Фармакокинетика линкомицина, цефазолина и ампициллина при эндолимфатическом введении в терапии гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Таиров, Эмиль Камилович

• Таиров, Эмиль Камилович
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Таиров, Эмиль Камилович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1 Препараты, бактерии.

2.2 Выделение лейкоцитов из периферической крови человека.

2.3 Выделение альвеолярных макрофагов экспериментальных животных.

2.4 Изучение взаимодействия антибиотиков с изолированными клетками.

2.5 Моделирование абсцесса мягких тканей.

2.6 Эндолимфатическое введение антибиотиков экспериментальным животным.

2.7 Определение антибиотиков в биологических средах.

2.8 Статистический анализ полученных результатов.

ГЛАВА 3. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при эндолимфатическом способе введения.

3.1 Клиническая фармакокинетика линкомицина при эндолимфатическом способе введения.

3.2 Клиническая фармакокинетика цефазолина при эндолимфатическом способе введения.

3.3 Клиническая фармакокинетика ампициллина при эндолимфатическом способе ведения.

ГЛАВА 4. Клеточная фармакокинетика антибиотиков при эндолимфатическом способе введения

ГЛАВА 5. Экспериментальная фармакокинетика ампициллина, ассоциированного с наночастицами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика линкомицина, цефазолина и ампициллина при эндолимфатическом введении в терапии гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов»

Актуальность темы. Неудачи современной химиотерапии, основной причиной которых остаётся формирующаяся вследствие неразумного применения антибактериальных препаратов множественная лекарственная устойчивость микроорганизмов, ставят врача перед необходимостью выбора между назначением стандартных доз антибиотика, обеспечивающих зачастую заведомо низкий уровень активности его в очаге воспаления, и терапией максимально переносимыми дозами, что неизбежно влечёт за собой повышение риска развития побочных эффектов. Особое значение приобретает эта дилемма.в оториноларингологии в связи с чрезвычайной распространённостью инфекций уха, горла и носа /52; 51; 25; 43/.

Единственная возможность повысить концентрацию антибиотика в биофазе без изменения режима дозирования с перспективой увеличения эффективности химиотерапии при сохранённой выраженности её нежелательного воздействия связана с оптимизацией фармакокинетического профиля препарата /16; 18/. Её материализация вероятна при совершенствовании как способа введения, так и лекарственной формы антибактериального агента. Введение антибиотиков в периферические лимфатические сосуды и лимфатические узлы, пришедшее на смену прочим внутри- и внесосудистым способам введения, в ряде случаев обеспечивает значительное увеличение эффективности химиотерапии /37; 36/. Зафиксированы и существенные изменения фармакокинетики антибиотиков как следствие замены внутривенных вливаний эндолимфатиче-скими /38; 24/. Однако отсутствие полноценных и систематизированных сведений об особенностях фармакокинетики вводимых эндолимфатически препаратов затрудняет интерпретацию имеющихся данных и не позволяет отчётливо представить перспективы этого метода в оториноларингологии.

Увеличение эффективности антибактериальной химиотерапии за счёт повышения селективности распределения препаратов в организме может быть также достигнуто при помощи новой лекарственной формы - полимерных биодеградирующих и биосовместимых наночастиц, предварительные результаты исследования которой свидетельствуют о её несомненных достоинствах как системы направленного транспорта антибиотиков /20; 17/. Однако, данных об использовании фармакокинетических преимуществ эндолимфатического способа введения и полимерного носителя антибиотика при их сочетанном применении пока явно недостаточно и место внутрилимфатического введения нано-носителей в химиотерапии может быть определено только при наличии доказательных аргументов количественного характера из области фармакокинетики.

Цель исследования. Установление особенностей фармакокинетики антибиотиков при эндолимфатическом введении, имеющих значение в повышении химиотерапевтической эффективности лечения гнойно-воспалительных заболеваний JIOP-органов.

Задачи исследования:

1. Исследовать клиническую фармакокинетику линкомицина, цефазолина и ампициллина при эндолимфатическом введении больным с оториноларинго-логической инфекцией.

2. Определить показатели клеточной фармакокинетики, характеризующие связывание антибиотиков с клетками макроорганизма.

3. Изучить фармакокинетику ампициллина, связанного с наночастицами поли-н-бутилцианоакрилата, у животных с экспериментальной моделью гнойного воспаления.

Научная новизна. Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры линкомицина, цефазолина и ампициллина при эндолимфатическом и внутримышечном способах введения на фоне гнойной патологии в оториноларингологии. Установлена связь между изменением кинетических характеристик линкомицина и цефазолина и эндолимфатическим способом введения этих препаратов. Своеобразие фармакокинетического поведения вводимых в лимфатическое русло цефазолина и линкомицина обусловлено особенностями взаимодействия их с макроорганизмом на клеточном уровне. Доказано, что способность препарата к внутриклеточному накоплению предопределяет выгодное изменение его фармакокинетики при эндолимфатическом способе введения. Впервые показано, что применение новой лекарственной формы - полимерных наночастиц, существенно меняет процесс распределения ампициллина (препарата, изначально лишённого способности к внутриклеточному накоплению, что также установлено впервые) в организме после введения в лимфатический узел.

Практическая значимость. Установлена причина повышенной эффективности эндолимфатической антибиотикотерапии цефазолином и линкомици-ном гнойно-воспалительных поражений уха, горла и носа. Выяснено также, отчего перемена внутримышечного способа введения ампициллина на эндолим-фатический не влияет на качество и продолжительность лечения.

Положения, выносимые на защиту. Эндолимфатическое введение меняет фармакокинетику антибиотика при условии, что препарат способен накапливаться во внутриклеточной среде.

Введение препарата в лимфатическое русло в этом случае обеспечивает высокий уровень антимикробной активности в очаге воспаления.

Полимерные наночастицы поли-н-бутилцианоакрилата, увеличивая способность ампициллина к внутриклеточному накоплению, меняют фармакокинетику препарата при эндолимфатическом введении.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на II региональной научно-методической конференции «Проблемы науки и образования» (г. Тараз, 2000 г.), 3-ем Российском научном форуме «Хирургия 2001» (г. Москва, 2001 г.), международной конференции «Новые технологии в медицине и фармации» (г. Астана, 2001 г.), заседании кафедр Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (г. Шымкент, 2001 г.).

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и указателя литературы. Общий объём диссертации - 141 страница. Текст документирован 17 таблицами, 54 рисунками. Указатель литературы содержит 151 наименование, включая отечественные и зарубежные источники.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Таиров, Эмиль Камилович

Практические рекомендации

1. Эндолимфатическая антибиотикотерапия линкомицином и цефазолином (с учётом чувствительности микрофлоры) может использоваться для улучшения результатов противомикробной химиотерапии у больных гнойно-воспалительными заболеваниями уха, горла и носа.

2. Полимерные биодеградируемые и биосовместимые наночастицы поли-н-бутилцианоакрилата рекомендуются для дальнейшего исследования в качестве лекарственной формы антибиотиков, предназначенной для эндо-лимфатического введения.

3. При эндолимфатической антибиотикотерапии оториноларингологической инфекции выбор препаратов должен основываться на результатах исследования взаимодействия их с гомогенатом лимфатических узлов: пригодны препараты, депонирующиеся в лимфоузлах (степень связывания - не менее 40% с возможностью диссоциации).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Таиров, Эмиль Камилович, 2002 год

1. Абеуов М.Е. Оптимизация методов антибактериальной терапии при гнойном холецистите и холангите: Автореф. дис. канд.- Алма-Ата, 1988.- 22 с.

2. Алиякпаров М.Т., Перельман М.И., Абишева А.Б. и др. Острые абсцессы лёгких. Алматы: Гылым, 1995.- 160 с.

3. Бисмильдин Х.Б., Морозов Е.С., Идрисов В.К. и др. Изменения в лимфатической системе конечностей в процессе эндолимфатической терапии. // Тезисы докладов на I региональной конф. «Актуальные вопросы лимфологин». Андижан, 1989. - С. 22-23.

4. Богомильский М.Р. Рациональная антибиотикотерапия острых синуситов у детей. // Материалы научн.-практ. конф. «Новые методы диагностики и лечения в оториноларингологии»,- М., 1998.- С.32.

5. Богомильский М.Р., Минасян B.C. Антибиотикотерапия амоксиклавом при остром и обострении хронического среднего отита и синусита у детей. // Вестн. оторинол.-1999.- №3. С. 19-21.

6. Бухарин О.В. Антилизоцимный признак бактерий и перспективы его практического использования. // Персистенция микроорганизмов. / Сб. научн. тр. Куйбышев, 1987. - С. 4-10.

7. Бухарин О.В., Чернова О.Л., Матюшина С.Б. и др. Связь биологических свойств стафилококков с течением гнойных синуситов. // Вестн. оторинол. 1998.- №5. - С.35-37.

8. Воронкин В.Ф., Сергеев М.М., Перехода Д.А. Орбитальные и внутричерепные осложнения воспалительных заболеваний околоносовых пазух. // Вестн. оторинол. 1999. - №4. - С. 25-27.

9. Выренков Ю.Е., Щербакова Э.Г., Фещенко Ю.И. Экспериментальное и клинико-лабораторное обоснование эндолимфатического применения кла-форана. // Новый антибиотик клафоран в медицинской практике: материалы симпозиума. -Москва, 1982.-T-1/R-1-T-10/R-10.

10. Гаджимирзаев Г.А. Клиника и лечение отогенного сепсиса в эру антибиотиков. // Вестн. оторинол. 1999. - №6. - С. 24-27.

11. Гаджимирзаев Г.А. Современная оценка некоторых положений проблемы отогенных внутричерепных осложнений. // Вестн. оторинол. 1999.- №3.-С. 22-25.

12. Гамалея JI.A., Хохлов A.M., Стручков Ю.В. и др. Изменение структуры чувствительности к антибиотикам микрофлоры ран при хирургической инфекции мягких тканей. // Антибиотики.-1983.- №5.- С. 362-365.

13. Государственная Фармакопея СССР. XI издание. Т. 2.- М.: Медицина, 1990.-398 с.

14. Гров Д.С., Рендалл В.А. Руководство по лабораторным исследованиям антибиотиков. М.: Медгиз, 1958,- 296 с.

15. Гуляев А.Е. Клеточная фармакокинетика противомикробных химиотера-певтических средств и возможность её направленного изменения с целью оптимизации лечебного эффекта: Автореф. дис. докт.-Купавна, 1992.-38 с.

16. Гуляев А.Е., Гельперина С.Э., Скидан И.Н. и др. Полимерные наночастицы как транспортные системы для антибиотиков. // Тезисы докладов на VII Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 2000. - С. 490.

17. Гуляев А.Е., Кивман Г.Я. Клеточная фармакокинетика антибиотиков. // Тезисы докладов на I Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 1992. - С. 12.

18. Гуляев А.Е., Кивман Г.Я. Клеточная фармакокинетика: состояние, перспективы, прикладное значение (на примере химиотерапевтических препаратов). М.: ВНИИСЭНТИ, 1990. - Вып. 6. - С. 38.

19. Гуляев А.Е., Кивман Г.Я., Ермекбаева Б.А.и др. Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков. // Хим.-фарм. журнал. Москва, 1998.-№3.-С. 3-6.

20. Дербенёва М.Л. Клиника и лечение начальных проявлений отогенных внутричерепных осложнений. //Вестн. оторинол. 1999. - №3. - С. 26-30.

21. Дмитриева B.C., Семенов С.М. Микробиологический контроль активности антибактериальных препаратов. М.: Медицина, 1965.- 363 с.

22. Есипов С.Е., Жиркова Л.Л., Воронкова В.В. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №2. - С. 14 - 19.

23. Завадский Н.В. Острое воспаление среднего уха: этиология, патогенез и лечение. // Вестн. оторинол. 2000. - №1. - С. 4 - 6.

24. Звягин А.А., Светухин A.M., Жуков А.О. Принципы фармакотерапии хирургического сепсиса. // Тезисы докладов на III Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 1996.- С. 123.

25. Имшенская В.Ф. Антибиотикотерапия хирургических менингитов. // Тезисы докладов на III Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 1996. - С. 128.

26. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиотерапев-тических препаратов. М.: Медицина, 1982.- 255 с.

27. Кицера А.Е. Клиническая оториноларингология. Львов, 1996.- 413 с.

28. Клепацкий В.Г. Эндолимфатическая антибиотикотерапия в комплексном лечении перитонита: Автореф. дис. канд. Москва, 1988 - 21 с.

29. Кравченко Д.В., Кравченко А.В., Попадюк В.И. Некоторые результаты обследования и лечения больных с риносинусогенными орбитальными осложнениями. // Вестн. оторинол. 1999. - №2. - С. 23-25.

30. Кузин М.И., Вандяев Г.К. Современные тенденции применения антибиотиков в хирургии. // Тезисы докладов на Всес. конф. хирургов. Тула, 1984.-С.190-191.

31. Лохвицкий С.В. Активные методы лечения хирургической инфекции. // Активные методы лечения хирургической инфекции / Сб. научн. тр. Караганда, 1986,-С. 3-12.

32. Лохвицкий С.В., Альбертон И.Н. и др. Эндолимфатическая терапия тяжёлых форм острой хирургической инфекции. Метод, рекоменд. Караганда, -1991.

33. Лохвицкий С.В., Альбертон И.Н., Гуляев А.Е. и др. Антибактериальная эндолимфатическая терапия в абдоминальной хирургии. // Тезисы докладов на Всес. съезде хирургов «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии». -Ленинград, 1989. С. 73-74.

34. Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков и связанные с этим феноменом изменения фармакокинетики препаратов. // Тезисы докладов на III Всес. конф. по фармакокинетике,-Москва. 1991.-С. 91 -92.

35. Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е., Ермекбаева Б.А. Направленный транспорт антибиотиков: варианты в эксперименте и клинике. // Тезисы докладов на IV Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 1997. - С. 255.

36. Лохвицкий С.В., Шептунов Ю.М. Эндолимфатическая терапия при гнойно-воспалительных заболеваниях конечностей и таза. // Хирургия. 1984.-№11.-С. 129-132.

37. Лукомский Г.И. Общие принципы лечения неспецифических гнойно-деструктивных процессов лёгких и плевры. Острые неспецифические заболевания лёгких. М., 1983.- С. 68-75.

38. Лучихин Л.А., Гилазетдинов К.С., Завгородний А.Э. Пре- и постсепталь-ные орбитальные риносинусогенные осложнения. // Вестн. оторинол. -2000. №2. - С. 23 - 27.

39. Малета Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: МГУ, 1981.- 179 с.

40. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука, 1986.- 240 с.

41. Морозов Е.С. Коррекция нарушений лимфооттока в комплексном лечении трофических язв нижних конечностей: Автореф. дис. канд. Алма-Ата, 1989.- 18 с.

42. Морозов Е.С., Шептунов Ю.М. Лазерное облучение и эндолимфатическое введение препаратов в комплексном лечении трофических язв нижних конечностей. // Активные методы лечения хир. инф. / Сб. научн. тр. Караганда, - 1986. - С. 41-44.

43. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О., Навашин П.С. Множественная антибиоти-корезистентность новые механизмы. // Тезисы докладов на III Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». - Москва, 1996. -С. 172.

44. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982.-496 с.

45. Никитин А.В. Антибиотики и иммунитет. // Тезисы докладов на III Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Москва, 1996. -С. 173.

46. Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, Кислова Н.М. Ургентные заболевания гортани и глотки (сравнительные статистические данные). // Вестн. оторинол. 1999.- №6.-С. 4- 10.

47. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Кислова Н.М. Ургентные заболевания уха (сравнительные статистические данные). // Вестн. оторинол. 1998. - №6. -С. 4-10.

48. Пальчун В.Т., Крюков А.И. Риногенные орбитальные осложнения. В кн. Оториноларингология. Курск, 1997.- С. 433-435.

49. Пальчун В.Т., Крюков А.И., Кунельская H.JI. Полякова Г.С. Острое воспаление среднего уха. // Вестн. оторинол.-1997,- №6. С.7-11.

50. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А. Паратонзиллит особенности лечебной тактики. // Вестн. оторинол. - 1999.- №3. - С. 19-21.

51. Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В. Эндолимфатическая антибио-тикотерапия. М., 1984. - 240 с.

52. Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В. и др. Эндолимфатическое введение антибиотиков в комплексном лечении перитонита. // Вестник хирургии. 1982. - №5 - С. 6-10.

53. Преображенский С.Н., Репин B.C., Иванов В.О. Липопротеины низкой плотности как средства направленного транспорта лекарств в зоны атеро-склеротических поражений. // Журнал Всес. хим. общества им. Менделеева. 1987. - Т. 32, №5. С. 67-70.

54. Рингедорф Г., Шмидт Б. Системы полимерных носителей лекарств. // Журнал Всес. хим. общества им. Менделеева. 1987.- Т. 32, №5.- С. 7-21.

55. Саатов Т.С., Исаев Э.Н., Бурханов С.А. Транспорт аутологичных липосом в организме. // Журнал Всес. хим. общества им. Менделеева. 1987. Т. 32, №6,- С. 42-47.

56. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Трескина О.С. Антибактериальная терапия; Руководство по неотложной хирургии брюшной полости.-1986.-С. 79-109.

57. Самохин Г.П., Домогатский С.П. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов. // Журнал Всесоюзного химического общества им. Менделеева.- 1987.- Т. 32, №5. с. 47-67.

58. Скопина Э.Л. Некоторые проблемы хронического гнойного среднего отита. //Вестн. оторинол.-1999.-№9.- С.51-52.

59. Соловьёв В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: руководство. -М., 1980. 423 с.

60. Стручков Ю.В., Гостищев В.К. Хирургическая инфекция (Руководство для врачей). Москва, 1991.- 560 с.

61. Тарасова Г.Д., Строганов В.П., Омельяновский В.В. Принципы антибактериальной терапии в оториноларингологии. // Вестн. оторинол.-1997.- №6.-С.4-6.

62. Тарасова Г.Д., Строганов В.П., Омельяновский В.В., Пекли Ф.Ф. Антибио-тикотерапия воспалений среднего уха в детском возрасте. // Вестн. отори-нол.-1997.- №6.- С.12-13.

63. Тебякина А.Е., Дружинина Е.И. Микробиологические методы определения активности антибиотиков и испытание их стерильности. // Методы экспериментальной химиотерапии. М., 1971.- С. 507-523.

64. Торчилин В.П., Клибанов А.П., Липосомы как средства направленного транспорта лекарств. // Журнал Всес. хим. общества им. Менделеева-1987.- №32,- С. 22-34.

65. Фирсов А.А. Зависимость «концентрация эффект» применительно к анализу антимикробного действия антибиотиков. // Фармакокинетические исследования при создании лекарств. - Каунас, 1987.-ч.1.- С. 24-28.

66. Фирсов А.А., Назаров А.Д., Черных В.М. Фармакокинетические подходы к оптимизации химиотерапии. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. фармакология, химиотерапевтические средства.-1989.-С. 1-219.

67. Фрик Г., Преиснер Э. Иммунологические методы. Под редакцией X. Фри-меля. М.: Мир, 1979.- 472 с.

68. Холодов J1.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина. -1985.- 464 с.

69. Шептунов Ю.М. Прямая эндолимфатическая гнойно-воспалительных заболеваний конечностей и таза: Автореф. дис. канд. Москва, 1986 - 23 с.

70. Bakker-Woudrnberg I. A. J., Lokerse A. F. et al. Free versus liposome-en-trapped ampicillin in treatment of infection due to Listeria monocytogenes in normal and nude mice. // J. Infect. Dis.-1985.- P. 917-924.

71. Bargoni A., Cavalli R., Caputo O., et. al. Solid lipid nanoparticles in lymph after duodenal administration to rats. // Pharm. Res. 1998,- Vol. 15, №5.- P.745-750.

72. Barratt G. Long-circulating drug delivery systems. // Adv. Drug Del. Rev.-1995.- Vol. 16.-P. 125-348.

73. Berton M., Benimetskaya L., Alleman E. Uptake of oligonucleotide-loaded nanoparticles in prostatic cancer cells and their intracellular localization.// Eur. J. Pharm. Biopharm.- 1999,- Vol. 47, №2.- P. 119-123.

74. Borchard G., Kreuter J. The role of serum complement on the organ distribution of intravenously administered poly-methylmethacrylate nanoparticles: effects ofpre-coating with serum complement. // Pharm. Res. 1996.- Vol. 13.- P. 10551058.

75. Borchard G, Kreuter J. Interaction of serum components with poly-methyl-cyanoacrilate nanoparticles and the resulting body distribution after intravenous injection in rats. // J. Drug. Target. 1993.- Vol. 1.- P. 15-22.

76. Botha Т.Н., Angorn J.B., Leary W.P. Antimicrobials in management of surgical infections. // S.A.J. Confm. Med. Educ. -1986,-Vol. 4, №6. P.95-99.

77. Bousquet Y., Swart P.J., Schmitt-Colin N. et al. Molecular mechanisms of the adsorption of a model protein (human serum albumin) on poly-(methylidene-malonate-2.1.2) nanoparticles. // Pharm. Res.- 1999. Vol. 16.- P. 141-147.

78. Conh A.Z., Wiener E. The particulate hydrolases of macrophages: comparative enzymology, isolation and properties. // J. Exp. Med. -1963.- Vol. 118. P. 9911008.

79. Cruz Т., Gaspar R., Donato A., Lopes C. Interaction between polyalkyl-cyanoacrylate nanoparticles and peritoneal macrophages : MTT metabolism, NBT reduction, and NO production. // Pharm. Res. 1997.- Vol. 14. - P. 73-79.

80. Couvreur P., Fattal E., Alphandary H., et al. Intracellular targeting of antibiotics by means of biodegradable nanoparticles. // J. Control. Rel. 1992. - Vol. 19. -P. 259- 264.

81. Couvreur P., Kante В., Roland M., Speiser P. Adsorption of antineoplastic drugs to polyalkylcyanoacrylate nanoparticles and their release in calf serum. // J. Pharm. Sci. 1979. - Vol. 68. - P. 1521-1527.

82. Demoy M., Andreux J.P., Weingarten C., et al. Spleen capture of nanoparticles: influence of animal species and surface characteristics. // Pharm. Res. 1999 .Vol. 16.-P. 37-41.

83. Demoy M., Gibaud S., Andreux J.P. et al. Spleen trapping of nanoparticles: complementary approaches for in studies. // Pharm. Res. 1997 .- Vol. 14,- P. 463-468.

84. Desai M. P., Labhasetwar V., Amidon G. L., Levy R. J. Gastrointestinal uptake of biodegradable microparticles: effect of particle size. // Pharm. Res. 1996.-Yol. 13.-P. 1883-1845.

85. Duchene D., Wouessidjewe D., Ponchel G. Cyclodextrins and carrier systems. // J. Control. Rel.- 1999,- Vol. 62, №(1-2). P. 263-268.

86. Fattal E., Rojas J., Andremont A., Couvreur P. Liposome entrapped ampicillin in the treatment of experimental murine listeriosis and salmonellosis. // Antim-icrob. Agents Chemother. - 1991.- Vol. 35. - P. 770-777.

87. Fernandes Urrusino R., Fattal E., Rodrigues J. M. et al. Effect of polymeric nanoparticle administration on the clearance activity of the mononuclear phagocyte system in mice. // J. Biomed. Mater. Res. - 1996,- Vol. 31.- P. 401- 408.

88. Fessi H., Puisieux F., Devissaguet J. Ph., Ammoury N., Benita S. Nanocapsule formation by interfacial polymer deposition following solvent displacement. // Int. J. Pharm. 1989.- Vol. 55. - P. 1-6.

89. Fontana G., Pitaressi G., Tomarchio V., et. al. Preparation, characterization and in vitro antimicrobial activity of ampicillin-loaded polyethylcyanoacrylate nanoparticles. //Biomaterials .- 1998,- Vol. 19, № (11-12).- P. 1009-1017.

90. Fresta M., Puglisi G., Giammona G., et al. Pefloxacine mesilate- and ofloxacin -loaded polyethylcyanoacrylate nanoparticles: characterization of the colloidal drug carrier formulation. // J. Pharm. Sci. 1995.- Vol. 84. - P. 895 - 902.

91. Frien D.K., Panburn Sh. Site-specific drug delivery // Med. Res. Rev.-1987.-№1,- P. 53-106.

92. Gillissen G. Influence of antibiotics on immunological infections. 11 Drugs, exp. and clin. res.-1984,- Vol. 10, №11. P. 813 - 819.

93. Gipps E. M., Groscurth P., Kreuter J., Speiser P. P. The effects of polyalkyl-cyanoacrilate nanoparticles on human normal and malignant mesenchymal cells in vitro. // Int. J. Pharm. 1987.- Vol. 40.- P. 23 - 31.

94. Gref R., Minamitake Y., Peracchia M.T. et al. Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres. // Science.- 1994.- №263.- P. 1600-1603.

95. Grislain L., Couvreur P., Lenaerts V., et al. Pharmacokinetics and distribution of biodegradable drug- carrier. // Int. J. Pharm. 1983.- Vol. 15. - P. 335-342.

96. Harnisch S., Muller R. H. Plasma protein adsorption pattern on emulsion for parenteral administration: establishment of a protocol for two-dimensional poly-acrylamide electrophoresis. // Electrophoresis .- 1998.- Vol. 19, №2,- P. 349-354.

97. Hoffmann F., Cinatl J., Kreuter J., Stieneker F. Preparation, characterization and cytotoxicity of methylmethacrylate copolymer nanoparticles with a permanent positive surface charge. // Int. J. Pharm. 1997,- Vol. 157, №2,- P. 189-198.

98. Ilium L., Davis S. S., Muller R. H., Мак E., and West P. The organ distribution and circulation time of intravenously injected colloidal carriers sterically stabilized with a blockcopokymer poloxamine 908. // Life. Set.- 1987,- Vol. 40,- P. 367-371.

99. Jabor M. A., Amedee R. G. Orbital complications of sinusitis. // J. La-state-Med-Soc.- 1997.-Vol. 149, №4.-P. 105-108.

100. Jani P., Halbert G. W., Langridge J., Florence A. T. Nanoparticle uptake by the rat gastrointestinal mucosa: quantitation and particle size dependency. // J. Pharm. Pharmacol. 1990.- № 42,- P. 821-826.

101. Ketai L. H., Muggenberg B. A., Mclntire G. L., et. al. CT imaging of intrathoracic lymph nodes with bronchoscopically administered iodinated nanoparticles. // Acad. Radiol.- 1999.- Vol 6, №1. P. 49 - 54.

102. Kitzes R. The pharmakodinamics of antiinfective agents ((3-lactames and amirdnoglycosides). // Abstr. 3 Jerusalem conference on pharmaceutical sciences and clinical pharmacology Jerusalem, Israel, 1996. - P. 18.

103. Known G. S. Diblock copolymer nanoparticles for drug delivery. // Crit. Rev. Ther. Carrier Syst. 1998.-Vol. 15, №5,-P. 481-512.

104. Kreuter J. Colloidal drug delivery systems. N.Y.: Marcel Dekker INC, 1994.352 p.

105. Kreuter J. Drug targeting with nanoparticles. // Eur. J. Drug Metab. Pharma-cokinet. 1994,- Vol. 19,- P. 253-256.

106. Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug-delivery systems. I. Preparation methods. // Pharm. ActaHelv. 1983.- Vol. 58.- P. 196 - 199.

107. Kreuter J. Factors influencing the body distribution of polyacrylic nanoparticles. // Drug Targeting (P. Buri, A. Gumma , eds.). Amsterdam: Elsiver, 1985.- P. 51-68.

108. Kreuter J. Nanoparticles preparation and applications. - Fla.: CRC Press.-1992.- 125 p.

109. Kreuter J. Physicochemical characterization of nanoparticles and their potential for vaccine preparation. // Vaccine Res. -1992.-Vol. 1.-P. 93-101.

110. Labro M. T. Effects of cefotaxime and ceftazidime on human granulocyte functions in vitro. // J. Antimicrob. chemother. 1986,- Vol. 18, №2,- P. 233-237.

111. Lamprecht A., Ubrich N., Hombreiro Perez M., Lehr C., Hoffman M., Maincent P. Biodegradable monodispersed nanoparticles prepared by pressure homogeniza-tion-emulsification. // Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 184. - P. 97-105.

112. Leo E., Arletti R., Forni F., Cameroni R. General and cardiac toxicity of doxoru-bicin-loaded gelatin nanoparticles. // Pharmaco. 1997. - Vol. 52, №(6-7).- P. 385-388.

113. Lherm C., Couvreur P., Loiseau P., et al. Unloaded polyisobutylcyanoacrylate nanoparticles: Efficacy against bloodstream trypanosomes. // J. Pharm. Pharmacol. 1987. - Vol. 39. - P. 650-655.

114. Maincent P., Thouvenot P., Amicable C., et al. Lymphatic targeting of polymeric nanoparticles after intraperitoneal administration in rats. // Pharm. Res. 1992.-Vol. 9.-P. 1534-1539.

115. Mandell G. L. Interaction of intraleukocytic bacteria and antibiotics. // J. Clin. Invest. 1973,- Vol. 52. - P. 1673-1679.

116. Matsumoto J., Nakada Y., Sakurai K., Nakamura Т., Takahashi Y. Preparation of nanoparticles consisted of poly-(L-lactide)-poly(ethylene glycol)-poly-(L-lactide) and their evaluation in vitro. // Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 185, №1.-P.93-101.

117. McClean S., Prosser E., Meehan E. et al. Binding and uptake of biodegradable poly-DL-lactide micro and nanoparticles in intestinal epithelia. // Eur. J. Pharm. Sci. 1998. -Vol. 6, №2.-P. 153 - 163.

118. Mclntire G. L., Bacon E. R., Toner J. L., et al. Pulmonary delivery of nanoparticles of insoluble, iodinated CT X-ray contrast agents to lung draining lymph nodes in dogs. // J. Pharm. Sci. 1998,-Vol. 87, №11.-P. 1466-1470.

119. Muller R. H., Lherm C., Herbot J. et al. Alkylcyanoacrylate drug carrier. // Int. J. Pharm. 1992.-Vol. 84.-P. 1-8.

120. Osvald P. Clement O. Chabon C. et al. Liver positive enhancement after injection of superparamagnetic nanoparticles: respective role of circulating and up-taken particles. // Magn. Reson. Imaging. 1997. - Vol. 15, № 9. - P.1025- 1031.

121. Rahman А. К., Seuthilnayagam W. Prophylactic antibacterial agents in surgical practice. // Antiseptic.-1985.- May. P. 270-274.

122. Page-Clisson M. E., Pinto-Alphandary H., Ourevitch M., et al. Development of cip-rofloxacin-loaded nanoparticles: physicochemical study of the drug carrier. // J. Control. Rel. 1998. - Vol. 4, №(1-3).- P. 23 - 32.

123. Page-Clisson M. E., Pinto-Alphandary H, Chachaty E., et al. Drug targeting by polyalkylcyanoacrylate nanoparticles is not efficient against persistent Salmonella. // Pharm. Res.- 1998. Vol.15, № 4.- P. 544-549.

124. Passirani C., Barratt G., Devissaguet J. P., Labarre D. Interactions of nanoparticles bearing heparin or dextran covalently bound to poly-(methyl methacrilate) with the complement system. // Life Sci.- 1998. Vol. 62, № 8.- P. 775 - 785.

125. Roser M., Fischer D., Kissel T. Surface-modified biodegradable albumin nano-and microspheres: effect of surface charges on in vitro phagocytosis and bio-distribution in rats. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998. - Vol. 46, №3,- P. 255263.

126. Sanderson P. J. Antibiotics for surgical infections. England: Research Studies Press. - 1984. -262 p.

127. Schafer V., Briesen H., Rubsamen-Waigmann H. et al. Phagocytosis and degradation of human microphages. // J. Microencapsul. 1994. - Vol. 67.- P. 18-23.

128. Schmidt D., Morenz E., Morenz J. Eifuss von Arzneimittel auf die superoxid-bildung der neutophilen Glanuloryten. // Allerg. Immunol. 1987.-Vol. 33, № 2,-P. 95-100.

129. Schroeder U., Sabel B.A., Schroeder H. Diffusion enhancement of drugs by loaded nanoparticles in vitro. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.-1999.- Vol. 23, №5.- P. 941-949.

130. Scieszka J. F., Maggiora L. L., Wright S. D. et al. Role of complements C3 and C5 in the phagocytosis of liposomes by human neutrophils. // Pharm. Res. -1991.-Vol. 8,-P. 65-71.

131. Sen N., Samanta A., Baidya S., et al. Development of amphotericin В loaded nanoparticles. // Boll. Chem. Pharm. 1998. - Vol. 137, № 8,- P. 295-297.

132. Simionova M., Chorbadjiev К., Antcheva M. Study of the effect of polybutyl-cyanoacrylate nanoparticles and their metabolism on the primary immune response in mice to sheep red blood cells. // Biomaterials. 1998 .- Vol. 19, №23. -P. 2187-2193.

133. Takimoto M., Voshioka H. Two dimensional diffusional methods for determining antimicrobial agents. // Jap. J. Antibiot. 1979. - Vol. 32,- P. 630 - 635.

134. Tice T. R., Gilley R. M. Preparation of injectable controlledrelease microcapsules by a solvent-evaporation process. // J. Control. Rel. 1985.-№ 2,- P. 343345.

135. Torchilin V. P. Polymer-coated long-circulating microparticulate pharmaceuticals.//J. Microencapsul. 1998.-Vol. 15, №1,-P. 1-19.

136. Tribet C. Hydrophobically driven attachment of synthetic polymers onto surfaces of biological interest: lipid bilayers and globular proteins. // Bioch.- 1998. Vol. 80, №(5-6).-P. 461-473.

137. Troster S. D., Kreuter J. Contact angles of surfactants with a potential to alter the body distribution of colloidal drug carriers on poly-(methylmetacrylate) surfaces. // Int. J. Pharm. 1988. - Vol. 45.- P. 91-98.

138. Tulkens P. M., Troulet A. Uptake and intracellular localization of streptomicin in the lyposomes of cultured fibroblasts. // Arch. inf. Phisiol. Bioch. 1972. -Vol. 80. - P. 623-624.

139. Zhang Q., Liao G.T. Studies on in vitro release kinetics of gentamicin sulfate polybutylcyanoacrylate nanoparticles. // Yao. Hsueh. Hsueh. Pao.- 1995,- Vol. 30. . P. 459-465