Фармакокинетические и гемодинамические показатели у женщин с урогенитальным хламидиозом в процессе лечения препаратом "Джозамицин" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Смирнова, Анна Александровна

• Смирнова, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость и эпидемиологические особенности хламидийной инфекции. 11

1.2. Биологические свойства хламидий.15

1.3.Клинические проявления хламидийной инфекции у женщин.18

1.4. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции.21

1.5. Специальные дополнительные методы исследования. Эхографическое и допплерографическое исследования.25

1.6. Этиотропная терапия хламидийной инфекции.27

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.44

2.2. Микробиологические методы исследования.46

2.3. Методы фармакокинетического исследования.47

2.4. Методы электронно-микроскопического исследования.48

2.5. Специальные методы исследования.50

2.6. Статистические методы исследования.52

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

3.1 Анализ клинико-анамнестических данных пациенток с урогенитальной хламидийной инфекцией.55

3.2. Анализ результатов микробиологического обследования пациенток с урогенитальной хламидийной инфекцией.71

3.3. Анализ результатов эхографического и допплерографического исследования гемодинамики органов малого таза у пациенток с урогенитальной хламидийной инфекцией.74

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНЫМ ХЛАМИДИОЗОМ ПРЕПАРАТОМ ДЖОЗАМИЦИН.

4.1 .Результаты фармакокинетического исследования эффективности препарата джозамицин при хламидийной инфекции.76

4.2.0ценка результатов эффективности лечения больных урогенитальным хламидиозом препаратом джозамицин.91

4.3.Оценка результатов допплерографического исследования гемодинамики органов малого таза у пациенток с урогенитальной хламидийной инфекцией.96

4.4.Результаты электронно-микроскопического исследования действия препарата джозамицин при хламидийной инфекции.100

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетические и гемодинамические показатели у женщин с урогенитальным хламидиозом в процессе лечения препаратом "Джозамицин"»

В последние годы во всех регионах мира наблюдается рост инфекций, передаваемых половым путем (Hi И111), среди которых одно из первых мест занимает урогенитальный хламидиоз (Савичева A.M., 1998; Кубанова А.А.,2002). Считается, что число больных хламидиозом составляет около 1 млрд. человек в мире и ежегодно первично инфицируется 30-50 млн. (Mardh P. et. al, 1995; Domeika N. et. al. 2000).

Особое значение хламидийная инфекция имеет для женщин в связи с возможностью развития тяжелых нарушений репродуктивной функции, а также инфицирования плода и новорожденных (Никонов А.П., 1999; Simms I et. al., 2000; Курило Н.Ф., 2002;).

Первичный очаг хламидийной инфекции у женщин, как правило, локализуется в цервикальном канале и/или уретре, при этом цервицит у 2/3 пациенток протекает субъективно - асимптомно (Thorpe Е.М. et. al., 1996; Глазкова J1.K, 1997).

Восходящее распространение хламидийной инфекции из нижних отделов гениталий приводит к развитию воспалительного процесса в маточных трубах с последующей окклюзией и трубным бесплодием, в связи с чем, важное значение имеет своевременное выявление заболевания и оценка его клинического течения с использованием неинвазивных методов диагностики (Мавров Т.Н., 1994; Paavonen J. 1997,1998). Одним из признаков воспалительного процесса в матке и маточных трубах является нарушение регионарной гемодинамики, при этом большинство исследований посвящено изучению артериального звена кровотока, в то время как данные, характеризующие гемодинамику венозного русла малого таза при хламидийной инфекции, в литературе освещены недостаточно (Vonson S.C. et. al.,1998; Проскурякова ОБ.,2000).

Необходимость использования антибактериальных препаратов для этиотропного лечения хламидийной инфекции обусловливает поиск препаратов, которые обладали бы высокой активностью в отношении C.trachomatis, безопасностью и комплаентностью. Для лечения хламидийной инфекции в настоящее время используются следующие группы антибиотиков: тетрациклины фторхинолоны и макролиды (Handsfieed Н.Н. et. al.,1998). В клинической практике предпочтение отдаётся препаратам группы макролидов, обладающих фармакокинетическими свойствами (создание высоких тканевых концентраций и пролонгация в организме), необходимыми для оптимизации схем и сокращения сроков лечения хламидийной инфекции (Weber G.T. et. al.,1995; Сидоренко С.В.,2000; Яковлев В.П.,2001).

Среди макролидов внимание клиницистов привлекает джозамицин, обладающий широким спектром антибактериальной активности, в том числе, в отношении C.trachomatis. Важное значение при выборе антибиотиков имеют фармакокинетические показатели препарата, характеризующие процессы его всасывания, распределения и элиминации. Фармакокинетические данные необходимы для установления зависимости "концентрация-эффект", которая может быть использована для прогнозирования действия фармакологического средства, что в свою очередь позволяет выбрать ориентировочную схему дозирования лекарственного препарата (Фирсов А.А. и соавт., 2000).

С целью оценки влияния действия антибиотиков на структурно-функциональную характеристику C.trachomatis, выделенных из клинического материала больных урогенитальным хламидиозом, целесообразно использовать субмикроскопический метод, что является одним из обоснований разработки терапевтического воздействия изучаемого препарата.

Отсутствие единого научно-обоснованного подхода к назначению джозамицина при урогенитальном хламидиозе, побудило нас предпринять собственное исследование разработки рациональных схем его применения у женщин с использованием современных клинико-микробиологических, фармакокинетических, электронномикроскопических методов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать патогенетически обоснованные методы лечения хламидийной инфекции с использованием антибиотика из группы макролидов (джозамицин) на основании результатов клинико-микробиологических, фармакокинетических и электронно-микроскопических методов исследований.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Провести анализ клинического течения урогенитального хламидиоза у женщин в сопоставлении с показателями регионарной гемодинамики артериального и венозного звеньев кровотока нижних и верхних отделов половой системы с использованием допплерографического метода исследования.

• Изучить в динамике фармакокинетику джозамицина при приеме доз 500 и 1000 мг и оценить взаимосвязь между вводимой дозой и достижением терапевтически эффективных концентраций препарата в сыворотке крови пациенток.

• Изучить влияние антибиотика джозамицин на ультраструктуру возбудителя хламидийной инфекции с помощью электронно-микроскопического метода исследования.

• Разработать рациональные методы этиопатогенетического лечения урогенитального хламидиоза с использованием антибиотика из группы макролидов джозамицина и препаратов, воздействующих на состояние регионарной гемодинамики половой системы женщин с хламидийной инфекцией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

• Урогенитальный хламидиоз у женщин изученной популяции характеризуется преимущественно субъективно - асимптомным течением, смешанным характером инфицирования, вовлечением в воспалительный процесс верхних отделов половой системы.

• Выявлены корреляционные связи, подтверждающие зависимость гемодинамических нарушений как в артериальном, как и венозном отделах сосудистого русла половой системы с характером клинических проявлений хламидийного процесса у женщин.

• Проведенные фармакокинетические исследования джозамицина подтвердили обоснованность предложенных схем лечения больных урогенитальной хламидийной инфекцией нижних и верхних отделов мочеполовых путей

• Результаты клинико-микробиологических, фармакокинетических и электронно-микроскопических исследований позволили обосновать и разработать альтернативный метод лечения хламидийной инфекции у женщин, который обладает терапевтической эффективностью, не вызывает побочных явлений и осложнений, отличается хорошей переносимостью.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

• В результате проведённых исследований установлено, что урогенитальный хламидиоз у женщин изученной популяции характеризуется вовлечением в воспалительный процесс верхних отделов половой системы в 46,4% наблюдений, субъективно - асимптомным течением у 50,7% пациенток с хламидийным поражением нижних и у 68,97% - верхних отделов мочеполовой системы. Установлены статистически достоверные различия в частоте ассоциации С.trachomatis с другими инфекционными агентами при хламидийном поражении нижних и верхних отделов половой системы женщин: 43,3% и 67,2%, соответственно.

• Выявлены количественные изменения гемодинамических показателей артериального и венозного кровотока матки и придатков, которые коррелировали со степенью выраженности болевого тазового синдрома, длительностью и стадией воспалительного хламидийного процесса у обследованных женщин.

• В результате изучения фармакокинетики джозамицина при приеме доз 500 и 1000мг доказана линейная зависимость между уровнями препарата в сыворотке крови и вводимой дозой, а также получены фармакокинетические данные при многократном приеме препарата, подтверждающие обоснованность выбранной методики.

• С помощью электронно-микроскопического метода исследования показано бактерицидное действие препарата джозамицин на С. trachomatis: удалось обнаружить необратимые изменения хламидий после лечения.

• Обоснованы разовые и курсовые дозы препарата джозамицин для лечения хламидийной инфекции у женщин на основании клиникомикробиологических, фармакокинетических, электронномикроскопических методов исследований.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработаны и внедрены в практику эффективные научно-обоснованные альтернативные методы терапии урогенитального хламидиоза на основании клинико-микробиологических, фармакокинетических, электронно-микроскопических методов исследований.

Показана необходимость включения в комплекс обследования женщин с хламидийной инфекцией современных неинвазивных методов диагностики.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИИ В ПРАКТИКУ:

Разработанный метод лечения урогенитальеного хламидиоза внедрен в практику учреждений: НКДО ГУ"ЦНИКВИ Минздрава РФ", 14 клинической больницы им. В.Г. Короленко, клинического госпиталя ГУВД г. Москвы, что позволило расширить терапевтические возможности лечения хламидийной инфекции, особенно среди определенных групп женщин (с непереносимостью лекарственных препаратов других фармакологических групп, с соматическими заболеваниями, беременных).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Результаты проведённого исследования доложены на: научно-практической конференции "Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога", Москва, 2001; межрегиональной научнопрактической конференции "Врач и общество", Москва, 2002; 1Усъезде дерматологов и венерологов Республики Беларусь, Гомель, 2001; IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2002.

ПУБЛИКАЦИИ;

По теме настоящей диссертации опубликовано 10 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 110 источников отечественных и 93 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Смирнова, Анна Александровна

ВЫВОДЫ:

1. При анализе клинического течения урогенитального хламидиоза у обследованных женщин установлено вовлечение в воспалительный процесс верхних отделов половой системы в 46,4% нгблюдений; субъективно - асимптомное течение заболевания у 50,7% и 68,97%, ассоциация с патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами - у 43,3% и 67,2% пациенток, с поражением нижних и верхних отделов мочеполовой системы, соответственно.

2. Выявлена прямая корреляционная связь между характером клинического течения хламидийного процесса в матке и придатках, с одной стороны, и показателями артериальной и венозной гемодинамики, с другой стороны. Кроме кого, установлена обратная корреляционная связь между степенью выраженности болевого тазового синдрома при вовлечении в воспалительный процесс придатков матки и максимальной линейной скоростью венозного кровотока в сосудах матки и придатков. Данные гемодинамические изменения потребовали включения в схему лечения ангиопротекторов (трентала в суточной дозировке 0,6г и детралекса в суточной дозировке 1г в течение 15 дней).

Динамическими фармакокинетическими исследованиями установлено содержание джозамицина в сыворотке крови в концентрациях 0,59 - 1,11 мкг/мл на протяжении всего предложенного курса лечения, что является оптимальным условием для достижения максимального терапевтического эффекта.

4. С помощью ультраструктурного анализа установлены особенности морфологии С.trachomatis и фагоцитарной реакции с клетками макроорганизма в материале пациенток с урогенитальным хламидиозом и показано бактерицидное действие джозамицина: лизис бактерий отмечен через 10 дней после терапии, что явилось одним из доказательств эффективности лечения.

5. Разработаны альтернативные методы лечения урогенитального хламидиоза с использованием препарата из группы макролидов джозамицин. Эффективность этиотропного лечения урогенитального хламидиоза нижних и верхних отделов мочеполовой системы составила 92,6%и 84,5%, соответственно. При включении в комплекс лечения хламидиоза вазоактивных препаратов (детралекс, трентал), улучшающих состояние регионарной гемодинамики, отмечена тенденция к нормализации показателей как артериального, так и венозного звеньев сосудистого русла верхних отделов половой системы женщин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Урогенитальная хламидийная инфекция в настоящее время имеет достаточно высокий удельный вес в общей структуре заболеваемости ШИШ, при этом вопросы, связанные с диагностикой и особенно с лечением этой патологии остаётся открытым (Скрипкин Ю.К.,1998;1999; Кубанова А. А.,2002).

Бессимптомность течения у женщин, как правило, приводит к поздней обращаемости за помощью, когда осложнения, вызываемые хламидийной инфекцией, уже возникли. Спектр осложнений, вызываемых хламидийной инфекцией у женщин достаточно широк: разнообразные воспалительные заболевания органов малого таза, нарушение репродуктивной функции, эктопическая беременность и многие другие (Есаулова И.Н, 1989; Miettinen A. et al.,1990; Paavonen J., 1993; Thorpe E.M. et. al., 1996; Глазкова Л.К., Герасимова H.M., 1998; Никонов А.П., 1999; Батыршина С.В., 2000; Simms I et. al., 2000; Курило Н.Ф., 2002).

Хламидийная инфекция может являться причиной невынашивания беременности, вызывает разнообразные нарушения гестационнс го периода (хорионамнионит, угроза прерывания беременности, аномалия родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод и другие). Инфицирование плода и новорожденных приводит к развитию тяжёлых, а порой и несовместимых с жизнью нарушений (JerantPatrik V.at.al,1993; Westrom L.,1995; Фомичева E.H., 1997).

Таким образом, хламидийная инфекция является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой, особенно в нашей стране, где в последние годы уровень рождаемости в целом чрезвычайно низок, а шанс рождения здорового потомства, необходимого для дальнейшего роста и процветания страны, катастрофически снижается.

Лечение урогенитальной хламидийной инфекции во всем мире проводится с использованием антибактериальных препаратов. Для лечения хламидийной инфекции в настоящее время используются следующие группы антибиотиков: тетрациклины фторхинолокы и макролиды В клинической практике предпочтение отдаётся препаратам группы макролидов, (Weber G.T. et. al.,1995; Handsfieed H.H. et. al.,1998; Сидоренко C.B.,2000; Яковлев В.П.,2001).

Благодаря улучшению фармакокинетических свойств новых синтезируемых макролидов, появилась возможность не только снизить вероятность возникновения резистентности организма к антибиотикам, но и в значительной мере уменьшить общее воздействие на организм при приеме этих далеко не безразличных для него химических агентов. Это достигается путем снижения общей суммарной дозы препарата и уменьшения курса лечения, не уменьшая эффективности проводимой терапии, что подтверждается и становится возможным благодаря проведению микробиологических, электронно-микроскопических и фармакокинетических методов исследования антибиотиков. Наше внимание привлёк джозамицин, препарат из группы макролидов, обладающий широким спектром антибактериальной активности, в том числе, в отношении C.trachomatis. Однако, отсутствие единого научно-обоснованного подхода к назначению джозамицина при урогениталыюм хламидиозе у женщин, побудило нас предпринять собственное исследование, целью которого явлась разработка патогенетически обоснованных методов лечения хламидийной инфекции с использованием джозамицина на основании результатов клинико-микробиологических, фармакокинетических и электронно-микроскопических методов исследований.

Исследование проводилось на базе ГУ'ЦНИКВИ Минздрава РФ"и клинического госпиталя ГУВД г. Москвы.

Проведено комплексное клинико-микробиологическое и инструментальное обследование и клиническое наблюдение 125 женщинам в возрасте от 18 до 48 лет, обратившихся в консультативно-диагностическое отделение ГУ'ЦНИКВИ Минздрава РФ".В соответствии с требованиями Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра, пациентки были разделены на 2 основные группы. В I группу вошли 67 пациенток с хламидийной инфекцией нижних отделов мочеполовой системы, во II группу - 58 пациенток с хламидийной инфекцией верхних отделов мочеполовой системы.

При анализе результатов комплексного клинико-микробиологического и инструментального обследования установлено, что большинство пациенток I и II групп относилось к возрастной группе 22-32 лет - 45 и 40 пациенток - 67,2% и 68,9%, соответственно. Указания в анамнезе на перенесенные урогенитальные инфекции имелись у 20(29,85%) и 24(41,4%) пациенток I и II группы, соответственно. Как известно, значительная часть ранних осложнений хламидийной инфекции у женщин (поражение матки, маточных труб, яичников) возникают вследствие каналикулярного распространения возбудителя при наличии определённых условий (Morton R.S., Kinghorn G.R., 1999), в связи с чем, нами была предпринята попытка сопоставить анамнестические и поведенческие характеристики пациенток обеих групп. Установлено, что имелись статистически достоверные различия (р<0.05) в частоте инвазивных лечебно - диагностических манипуляций (аборт, гистероскопия, установление внутриматочного контрацептива) - 8(11,9%) и 19(32,8%); 1(1,5%) и 12(20,7%); 8(12,0%) и 26(44,8%) у пациенток I и II групп, соответственно. Кроме этого, у пациенток II группы число и частота смены половых партнеров превышали аналогичные показатели для пациенток I группы в 1,3 раза, что увеличивает возможность неоднократного инфицирования C.trachomatis различных серотипов.

При анализе результатов микробиологических исследований выявлены статистически достоверные различия (р<0.05) в частоте и характере ассоциации C.trachomatis с другими инфекционными агентами. Так, сочетание C.trachomatis с генитальными микоплазмами (U urealyticum и М. hominis в титре выше 104 ЦОЕ/мл) и/или БВ-ассоциированными микроорганизмами (G. vaginalis, Mobiluncus), составило в I группе у 29(43,3%) по сравнению с 39(67,2%) пациентками II группы; урогенитальный кандидоз выявлен у 4(5,9%) и 10(17,2%); аногенитальные бородавки - 3(4,5%) и 6(10,3%); генитальный герпес - у 2(2,99%) и 3(5,2%) пациенток I и II группы, соответственно. Кроме этого, у пациенток II группы выделены T.vaginalis в 4(6,9%) наблюдениях. Анализ состава выделенных условно - патогенных микроорганизмов показал достоверно статистические различия в обнаружении и количественном содержании представителей семейства Enterobacteriaceae: 10(14,9%) и 22(37,9%) у пациенток I и II групп, соответственно (р<0.05).

Полученные результаты согласуются с данными авторов о том, что для развития хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы женщин, необходимо наличие определенных условий, среди которых важное значение имеют такие факторы риска, как инвазивные лечебно-диагностические манипуляции, характер ассоциации микробных агентов и некоторые другие (Глазкова JI.K, 1993; Cohen C.R. et. al., 1999; Hughes G. et. al.,2001).

Клиническая картина хламидийной инфекции у обследованных женщин характеризовалась субъективно - асимптомным течением в 34(50,7%) и 40 (68,97%) наблюдениях в I и II группах соответственно (р>0.05). Среди субъективных симптомов у пациенток I группы превалировали выделения в 27(40,3%), диспареуния -в 6(8,95%), дизурия -в 3(4,5%) наблюдениях, в то время как во II группе больных первое место занимали умеренные (или слабые) боли в нижней части живота, периодические боли в пояснице в 18(31,0%) и метроррагии -в 10(17,2%) наблюдениях. Указания на вагинальные выделения имелись у 19(32,8%), дизурию - у 8(13,8%), диспареунию -у 8(13,8%) пациенток II группы.

Наличие объективных клинических признаков воспалительного процесса в нижних отделах мочеполовой системы женщин (уретра, шейка матки, влагалище, вульва) установлено в различных сочетаниях у 46(68,7%) и у 44(75,9%) пациенток I и II групп (разница статистически недостоверна р>0.05). В то же время, обращало внимание более частое выявление эктопии шейки матки у пациенток II группы по сравнению с пациентками I группы: 3(4,5%) и 13(22,4%) (разница статистически достоверна - р<0.05).

Клинические признаки торпидно-протекающего воспалительного процесса в матке и/или придатках имелись у 33(56,9%) пациенток II группы, при этом у 46(79,3%) пациенток II группы диагностировано двухстороннее поражение маточных труб, что указывает на необходимость своевременного лечения хламидийной инфекции для предупреждения таких осложнений, как трубное бесплодие.

Наряду с объективными клиническими симптомами, учитывали результаты комплексного ультразвукового метода исследования органов малого таза. Установлены эхографические признаки воспалительного процесса в шейке матки у 34(50,7%) пациенток I группы, в эндометрии и придатках матки - у 30(51,7%) пациенток II группы. При изучении гемодинамики органов малого таза выявлены изменения количественных показателей кровотока как в артериальных, так и венозных сосудах матки у 52(89,7%)) пациенток II группы, которые выражались в увеличении максимальной систолической и усреднённой максимальной систолической скоростей артериального кровотока (PSV, ТАМХ), снижении индексов периферического сосудистого сопротивления (SD, RI) и уменьшении максимальной линейной скорости венозного кровотока (Vmax).

Проведенный анализ клинического течения хламидийной инфекции и показателей регионарной гемодинамики свидетельствует о зависимости последних от характера и длительности воспалительного процесса, что обуславливает назначение, наряду с этиотропным лечением, вазоактивных препаратов, направленных на нормализацию гешдинамических показателей.

Для обоснования оптимальных разовых и курсовых доз джозамицина при лечения различных форм хламидийной инфекции проведено изучение фармакокинетических показателей содержания препарата в сыворотке крови в динамике (до 15 дней.). Как известно, МГ1К джозамицина в отношении C.trachomatis составляет 0,03 мкг/мл (Страчунский JI.C. и соавт.,1998), и для достижения бактерицидного действия необходимо приблизительно 20-кратное превышение МПК препарата к возбудителю

Навашин С.М. и соавт., 1982), в связи с чем было изучено содержание джозамицина в сыворотке крови пациентов после первоначальной дозы 1000 мг и 500 мг внутрь. Установлено, что Стах при приеме дозы 1000мг составляет в среднем 2,14 мкг/мл, для дозы 500 мг значение этого параметра составляет 0,97мкг/мл.

Джозамицин некоторое время циркулирует в организме, значение полупериода выведения препарата на терминальном участке фармакокинетической кривой при введении внутрь дозы 1000мг составляет t1/2p = 8,27ч, для дозы 500мг этот фармакокинетический параметр имеет значение ti/2p = 9,27ч. Величина стационарного объема распределения Vss, отражающего интенсивность распределения фармакологического средства между кровью и тканями организма, составляет для дозы 1000 мг 12,59 л/кг, для дозы 500 мг - 17,17 л/кг, следовательно, джозамицин после распределения находится в больших количествах в тканях организма.

Представленные данные убедительно доказали линейность в дозозависимых фармакокинетических параметрах таких, как площадь под фармакокинетической кривой. Если для дозы 1000 мг AUC=13,4 мкг*ч/мл, то уменьшение дозы в 2 раза изменяет площадь под концентрационной кривой соответственно до 5,84 мкг*ч/мл. В дозонезависимых параметрах достоверных различий обнаружено не было.

Установлено, что при приеме дозы 1000 мг джозамицина на протяжении 12 часов в крови пациентов сохраняется уровень содержания препарата, более чем в 20 раз превышающий минимальную подавляющую концентрацию. Также показана линейная зависимость концентраций джозамицина в сыворотке крови пациентов от введенной дозы, таким образом, целесообразно для поддержания терапевтически эффективной концентрации на протяжении всего периода лечения предложить следующую схему приема препарата джозамицин: первый прием препарата осуществляется в дозе 1000 мг, в дальнейшем, в течение 15 дней, каждые 12 часов - 500мг внутрь.

Теоретически рассчитанная кривая "концентрация-время" для многократного введения джозамицина продемонстрировала процессы всасывания, распределения и выведения препарата на протяжении пятнадцати суток.

Экспериментально найденные концентрации согласовались с теоретически рассчитанными значениями, отраженными на фармакокинетической кривой. Теоретический расчет фармакокинетической кривой производился по математически подобранной формуле, отвечающей однокомпонентной модели: С = 0,8468t+(0,3402+ 1,1321ё °'0498+t); t-время; е-основание натуральных логарифмов (2,71828).

Полученные эмпирические значения согласуются с теоретически рассчитанными данными, указывающими, что при многократном введении джозамицина его фармакокинетика не изменяется.

На протяжении всего предложенного курса лечения джозамицин содержится в крови в концентрациях 0,59 - 1,11 мкг/мл, что является оптимальным условием для достижения максимального терапевтического эффекта.

Для изучения эффективности джозамицина при лечении хламидийной инфекции больные I группы (с поражением нижних отделов мочеполовой системы) и II группы (с поражением верхних отделов мочеполовой системы) были разделены на две подгруппы: в I-A подгруппе джозамицин назначали по 500 мг с интервалом 12 часов в течение 10 дней, в I-Б - в течение 14 дней (первоначальная доза в обеих подгруппах составляла 1000 мг); во II-А и во П-Б подгруппах лечение джозамицином продолжалось в течение 15 дней на фоне применения антианаэробных препаратов (метронидазол по 500 мг 2 раза в день-14 суток), в связи с важной ролью анаэробных возбудителей в развитии воспалительных процессов верхних отделов половой системы женщин (SoperD.E. 1994; Тихомиров А.Л.,2001). Кроме этого, пациенткам П-Б подгруппы назначались вазоактивные препараты в стандартных терапевтических дозах: трентал, воздействующий преимущественно на артериальную гемодинамику и микроциркулярное русло (внутрь по 0,2г 3 раза в день в течение 15 дней), и детралекс, воздействующий преимущественно на венозный компонент сосудистого русла (внутрь по 0,5г 2 раза в день в течение 15 дней).

При оценке эффективности разработанных схем лечения, наряду с клинико-микробиологическими методами, проводили электронно-микроскопическое исследование для изучения ультраструктуры C.trachomatis, клеток эукариот, вовлеченных в инфекционный процесс и оценки бактерицидного действия джозамицина в процессе терапии.

В результате ультраструктурных исследований продемонстрирован полиморфизм C.trachomatis, взаимодействие возбудителя с клетками-фагоцитами: макрофагами, эпителиальными и лимфоидными клетками, полиморфно-ядерными лейкоцитами. В соскобном материале эпителия шейки матки до терапевтических воздействий обнаружены хламидийные включения. В ряде случаев, наряду с мембраннотропным эффектом, удалось отметить внеклеточное расположение C.trachomatis. В процессе терапии на субмикроскопическом уровне установлены поврежденные ретикулярные и неизмененные элементарные тельца хламидий (через 5 дней), в то время как через 10 дней после окончания терапии джозамицином жизнеспособных (судя по структуре) C.trachomatis не отмечено, что свидетельствует о бактерицидном (литическом) действии препарата.

Микробиологический анализ результатов терапии пациенток1-А и I-Б подгрупп показал, что эрадикация C.trachomatis достигнута у 26(92,8%) и у 36(92,3%); клинические излечение - у 24(85,7%) и 34(87,2%), соответственно (разница статистически недостоверна - р > 0.05). По полученным результатам вычислен критерий %2 для проверки гипотезы о связи изучаемых различных схем лечения с достигнутым результатом (по эрадикации C.trachomatis), при этом гипотеза не подтверждена для 5-%го уровня значимости (р > 0.05), что позволяет использовать Юдневный курс для лечения хламидийной инфекции нижних отделов урогенитального тракта женщин.

Результаты этиологического излечения хламидийной инфекции у пациенток И-А и П-Б подгрупп не имели статистически значимых различий - 22(84,6%) и 27(84,4%) наблюдений.

В то же время, у 26(80%) пациенток П-Б подгруппы (с микробиологическим излечением) в процессе лечения наблюдалась тенденция к нормализации количественных гемодинамических показателей как артериального, так и венозного звеньев сосудистого русла, что выражалось в снижении линейных скоростей артериального кровотока (PSV, ТАМХ), увеличении индексов периферического сосудистого сопротивления (S/D, RI) и возрастания максимальной линейной скорости венозного кровотока (Vmax) (статистическая значимость различий по отношению к показателям до лечения и нормы р<0,05).

В процессе анализа результатов исследования были изучены корреляционные взаимоотношения между динамикой клинического течения и гемодинамическими показателями. Выявлена обратная корреляционная связь между выраженностью тазового болевого синдрома и максимальной линейной скоростью венозного кровотока в сосудах матки и придатков (г = - 0,82, р<0,05). Это подтверждает обоснованность назначения ангиопротекторов, в частности трентала и детралекса, при лечении воспалительных заболеваний верхних отделов половой системы женщин.

При анализе состава микрофлоры, выделенной из органов мочеполовой системы пациенток I и II групп после лечения установлена эрадикация (или снижение титра) генитальных микоплазм в 58,3% и 66,7%), БВ-ассоциированных микроорганизмов - в 88,9% и 83,3% наблюдений соответственно.

При сопоставлении данных о переносимости лечения оказалось, что побочные эффекты в процессе применения джозамицина имелись у 1(2,56%) пациентки I-Б, у 2(7,69%) - II-А и у 1(3,1%) -П-Б подгруппы, которые носили кратковременный характер и не повлекли за собой отмену препарата. Отдаленные результаты лечения хламидийной инфекции удалось проследить у 85% пациенток. Вновь C.trachcmatis обнаружена у 1(2,56%) и у 1(3,1%>) пациентки I-Б и П-Б подгрупп соответственно спустя 3 и 6 месяцев, однако не представляется возможным полностью исключить вероятность реинфекции в данных наблюдениях.

В процессе наблюдения через 6 и 9 месяцев после окончания лечения установлена дальнейшая положительная динамика гемодинамических показателей у пациенток II группы которая выражалась в нормализации PSV, ТАМХ, S/D, RI; в то время как максимальная линейная скорость венозного кровотока (Ушах) оставалась сниженной (в среднем на 30%) у 4(12,5%») пациенток П-Б подгруппы. Это потребовало проведения дополнительного краткосрочного (10-14 дней) патогенетического лечения вазоактивными препаратами (трентал, детралекс) в стандартных дозировках.

Таким образом, проведенные исследования с использованием клинико-инструментальных, фармакокинетических и электронномикроскопических методов позволили обосновать возможность применения джозамицина у женщин в качестве альтернативного метода этиотропного лечения различных формах хламидийной инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Анна Александровна, 2003 год

1. Андреева Н.Ю. Эпидемиологические и социально-поведенческие особенности распространения урогенитальной хламидийной инфекции в г. Москве: дис. . канд мед. наук. Москва, 1999г 171 с.

2. Аркелова О.Н., Данилов А.Ю., Панкратова В.Н. и др. Хламидийная инфекция у женщин при бесплодии воспалительного генеза // Акушерство и гинекология. 1989. - № 10. - С.62-63.

3. Батыршина С.В. Урогенитальный хламидиоз и репродуктивное здоровье женщин, лечение и реабилитация: дис. . д-ра мед. наук. -Екатеринбург, 2000. 449 с.

4. Беляева Н.В. Этиотропное и реабилитационное лечение женщин с урогенитальным хламидиозом: дис. . д-ра мед. наук. Ставрополь, 1997. -192 с.

5. Брагина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г.А. Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. атипичные формы существования (обзор литературы) // ЗППП. 1998. - № 1. - С.3-9.

6. Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А., Кисина В.И. Структурно-функциональные особенности жизненного цикла хламидий in vivo //Вестн. дерматол. венерол. 1995. - № 6. - С. 18-21.

7. Бурова А.А., Абдуллаева С.А., Торганова Е.Н. Основные свойства возбудителя хламидиоза и его роль в развитии инфекций урогенитального тракта // ЖМЭИ. 1999. - № 1. - С. 107-111.

8. Васильев М.М. Диагностика и лечение урогенитальной хламидийной инфекции // Рус. мед. журн. 2000. - Т.8,№ 6. - С.261-264.

9. Волков А.Е. Эхосимиотика варикозного расширения вен малого таза // Эхография. 2000. - № 1. - С.55-59.

10. Ю.Волков А.Е., Рымашевский Н.В., Михельсон А.Ф. и др. Место эхографии в диагностике причин синдрома тазовых болей // Ультрозвукования диагностика в акушерстве, гтнекологии и педиатрии. -2000. №1. - С. 62-66

11. П.Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В., Бажин Ю.А. Новая классификация хламидий и её значение для практики // ИППП. 2001. - № 1. - С. 1418.

12. Глазкова JI.K., Герасимова Н.М. Состояние факторов неспецифической защиты организма женщин при хламидиозе // Вестн. дерматол. венерол. 1998. - № 1. - С.7-9.

13. Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Урогенитальная хламидийная инфекция // Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. под ред. Соколовского Е.В. - С.Пб., 1998. - С.111-147.

14. Глазкова Л.К., Башмакова Н.В., Моторнюк Ю.И., Ремизова И.И. Особенности течения хламидийной инфекции у беременных, совершенствование диагностики и лечения // И111111. 2002. - № 2. -С. 15-20.

15. Глазкова Л.К., Герасимова Н.М., Терешина Л.П. Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекций. // Клин, мед.- 1997. №5 - С.75 - 76.

16. Гранитов В.М. Хламидиозы.- М.: Мед. Книга, Н.Новгород: Изд. Нгма, 2000, 192с.

17. Гуревич К.Г. Современная терапия хламидиоза // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С.18-19.

18. Делекторский В.В., Яшкова Г.Н., Мазурчук С.А., Галяутдинов Ш.Д. Лабораторная диагностика урогенитального хламидиоза // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - 36. - С.108-110.

19. Дмитриев Г.А. Инфекционный процесс урогенитального тракта и его морфофункциональные проявления: автореф. дис. . д-ра биол. наук. М.,1980. - 28 с.

20. Дмитриев Г.А. Урогенитальная хламидийная инфекция подходы к диагностики и терапии // ИППП. 2002. - № 2.- С.21-24.

21. Дорохина О.В. Лечение гонореи, хламидиоза и гонорейно-хламидийной инфекции современными препаратами: цефалоспоринами, макролидами, и фторхинолонами: автореф. дис. . кан. мед.наук-М. 2000.-182 с.

22. Дюдюн А.Д., Федотов В.П., Полион Н.Н., Франкенберг А.А. Лечение больных ургенитальным хламидиозом вильпрафеном (джозамицином) // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. 2000. - № 2(3).- С.216-218.

23. Ерёмин В.Ф., Барабанов Л.Г., Гасич Е.А., Шиманская И.Г., Дубойская Г.П. Серологическая и молекулярно-биологическая диагностика инфекций, передаваемых половым путём // Вестн. дерматол. венерол. 2002. - № 1. - С.22-29.

24. Иванюта Л.И., Руденко А.В., Ромащенко О.В. Роль хламидийной инфекции в этиологии трубного бесплодия // Акушерство и гинекология. 1988. - № 8. - С.37-40.

25. Кисина В.И. О тактике терапии урогенитального хламидиоза // Вестн. дерматол. венерол. 1998. - № 3. - С.12-14.

26. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. С.пб.: Изд. "Ольга", 2000. - 572 с.

27. Кубанова А.А. Стратегия и переспектива развития дерматовенерологической службы российской федерации в 2001-2005 г. (материалы доклада на VIII съезде дерматовенерологов россии) // Вестн. дерматол. и венерол. 2002. - № 1. - С.4-8.

28. Кулагин В.И., Пономарев Б.А., Селисский Б.А., Зуева И.В. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в г. Москве в 1990-1998 гг. // ИППП. 2000. - № 1. - С.34-37.

29. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Сидорова Л.А. и др. Применение джозамицина (вильпрафена) в терапии больных с урогенитальной хламидийной и уреаплазменной инфекцией // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2001.- №1. 64 с.

30. Курило Л.Ф. Инфекции, передаваемые половым путём и генетическое здоровье населения // ИППП. 2002. - № 2. - С.7-9.

31. Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1995. - № 3. - С.65-71.

32. Лисеева З.А. Хламидийная инфекция в акушерстве и гинекологии // Акушерство и гинекология. 1989. - № 10. - С.8-11.

33. Лыкова С.Г., Харин А.А. Урогенитальный хламидиоз. // Методическое пособие. Новосибирск. -1998. 34 с.

34. Мавров Г.И. Клинико-морфологическая характеристика хламидийного сальпингита // Вестн. дерматол. венерол. 1994. - № 4. -С. 18-22.

35. Мавров И.И., Клетной А.Г. Лечение осложненных урогенитальных инфекций // Хламидийные инфекции. М.,1986.- С.82-85.

36. Максимовский Э. Проститутки москвы.- М.:юстиция,1997. 42 с.

37. Малинина Э.В. Сравнительная оценка различных методов диаг-ностикии терапии урогенитального хламидиоза у женщин репродуктивного возраста: дис. . канд. мед. наук. М.,1997.- 110 с.

38. Малова И.О. Клинические Особенности и принципы лечения урогенитального хламидиоза у девочек // Вестн. дерматол. венерол. -1998.- № 6. С.44-47.

39. Манухин И.Б., Пашинян М.Г. Опыт лечения урогенитального хламидиоза вильпрафеном // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1. -С.40-41.

40. Мариновичев И.А. Клинико-фармакокинетическое обоснование лечения хламидийных уретритов у мужчин: автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 1995. - 12с.

41. Мартынова В.Р., Колкова Н.И., Шаткин А.А. Хламидии и хламидиозы: клиника, биология и диагностика // российские медицинские вести. 1997. - № 3. - С.49-55.

42. Михалко О. Е. Влияние урогентальной хламидийной инфекции на состояние слизистой оболочки щейки матки): дис. канд. мед. наук. -М.,2001.- 174 с.

43. Минкевич К.В., Зайцев А.А. Применение макролида нового поколения Вильпрафена для лечения генитального хламидиоза у женщин // Акушерство и гинекология. -2001. №.8. С.14-18.

44. Мозес В.Г., Розенберг А.Б. Опыт консервативного лечения варикозного расширения вен малого таза у женщин, перенесших воспалительный процесс внутренних гениталий // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. -2000. №4. -С. 297-298

45. Молочков В.А., Мостакова Н.Н. Вильпрафен (джозамицин) в терапии хронического хламидийного простатита//Вестн. дерматол. венерол. -2000.-№6.-С.61-62.

46. Мортон Р.С., Кингхорн Дж.Р. Урогенитальная хламидийная инфекция: переоценка данных и гипотезы // ИППП. 2000. - № 2. -С.4-15.

47. Навашин С.М., Навашин П.С. Фармакокинетические показатели антибиотиков и их значение при разработке схем антибактериальной терапии, прогнозе эффективности // Антибиотики и химиотерапия. -1993. Т.38,№ 10-11. -С.30-31.

48. Овчинников Н.М., Делекторский В.В. Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и её клиническое значение. М.:медицина, 1986.-224 с.57.0риэл Дж Д., Риджуэй Дж. Л. Хламидиоз. М.:Медицина,1984. - 191 с.

49. Попкова A.M., Вёрткин А.Л., Колобов С.В. Макролиды. М.: диалог МГУ, 2000.-107 с.

50. Потекаев Н.С., Пашинян М.Г., Пашинян А.Г., Потекаев Н.Н., Львов А.Н. Джозамицин (вильпрафен) в терапии урогенитального хламидиоза//Вестн. дерматол. венерол. 2000. - № 1.- С.48-50.

51. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Устюжанина Л.А. Хламидийная инфекция в гинекологии. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 4. - С.11-14.

52. Прохоронков В.И., Шапран М.В. О Классификации урогенитального хламидиоза // ИППП. 2002. - № 2. - С.3-6.

53. Проскурякова О.В. Ультразвуковое исследование при расширении вен малого таза у женщин // Эхография. 2000. - Т.1№ 3. - С.257-262.

54. Проскурякова О.В.,Зыкин Б.И. Допплерог>. рия матки. в книге "Допплерография в гинекологии" -М., 2000.-С.3545.

55. Проскурякова О.В., Лелюк С.Э. Ультразвуковое исследование венозных сосудов неизменных внутренних половых органов женщины // Эхография. -2000. Т.1 №1. - С.115-121

56. Ремезов А.П., Неверов В.А., Семенов Н.В. Хламидийные инфекции (клиника, диагностика, лечение). СПб.- 1995. 43 с.

57. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.:ЗАО "Информационно-Издательское Агентство", 2000.- 398с.

58. Рымашевский Н.В., Волков А.Е., Михельсон А.Ф. и др. ультразвуковые критерии эффективности противовоспалительной терапии в гинекологической клинике // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1999. - № 3. - С.202-204.

59. Савичева A.M. Урогенитальный хламидиоз и репродуктивное здоровье женщин. // Тез. докл. VII съезда дерматол.-венерол. Казань. -1996.-4.3: -С.121

60. Савичева A.M., Башмакова М.А. -Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия- Н.Новгород.: Изд. нгма, 1998.-182с.

61. Савичева A.M., Чхартишвили М.Г., Аржанова О.Н. Применение вильпрафена (джозамицин) при лечении генитальной хламидийной инфекции у беременных женщин // ЗППП. 1999. - № 4.- С.35-37.

62. Сапрыкин Ю.О., Навашин П.С. Современные проблемы комбинированной антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т.38,№ 4-5. - С.25-27.

63. Серов В.Н., Краснопольский В.И. и др. Хламидиоз (клиника, диагностика, лечение). // Метод, реком. М. - 1996.- 22 с.

64. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия инфекций, вызыиаемых chlamydia trachomatis //Антибиотики и химиотерапия. 2001.- Т.46,№ 2. - С.3-9.

65. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. эффективность комплексной терапии урогенитального хламидиоза с применением иммунокорригирующих препаратов // Антибиотики и химиотерапия. -2002. -№2.-38-41.

66. Сидорович С.Ю. Культура клеток как инструмен для определения хламидийной инфекции // Вестн. дерматол. и венерологии. 2001. -№ 6 - С.20-25.

67. Стари А. Европейское руководство по ведению больных с хламидийной инфекцией // ИППП 2002. - № 1. - С.25-29

68. Стентон Гланц Медико-биологическая статистика. М.: Изд. "практика", 1999.- 460 с.

69. Скаглионе Ф., Россони Г. Сравнительная противовоспалительная активность рокситромицина, азитромицина и кларитромицина //Клиническая фармакология и терапия. 1998. - Т.7,№ . - С. 1-6.

70. Скидан Н.И., Кононенко Е.В., Аковбян В.А. Структурные характеристики жидкокристаллических фаз секрета предстательной железы при простатите хламидийной этиологии // Вестн. дерматол. венерол. 1998.-№ 1.-С.11-14.

71. Скрипкин Ю.К., Пашинян М.Г. Лечение джозамицином (вильпрафеном) больных урогенитальным хламидиозом // Вестн. дерматол. венерол. 2000. - № 2. - С.49-50.

72. Скрипкин Ю.К., Аковбян В.А., Тихонова Л.И. Общество и инфекции, передаваемые половым путем: поиск решений // Вестн. дерматол. венерол. 1998. - № 6. - С.20-22.

73. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Аковбян В.А. и др. Проблемы диагностики и лечения урогенитального хламидиоза в россии // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т.41,№ 2. - С.5-8.

74. Скрипкин Ю.К. и др. Современные подходы к диагностике хламидиоза // Вестн. дерматол. венерол. 1996. - № 4.- С.26-29.

75. Скрипкин Ю.К., Самсонов В.А., Селисский Г.Д., Гомберг М.А. Современные проблемы дерматовенерологии // Вестн. дерматол. венерол. 1997. - № 6. - С.4-6.

76. Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М., Давыдов А.И., и др. Доплерометрический мониторирнг терапии воспалительных заболеваний предатков матки // Акушерство и гинекология. 1991. -№ 10. - С.38-41.

77. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Подзолкова Н.М. Эхографические аспекты дифферинциальной диагностики воспалительных заболеваний придатков матки // Акушерство и гинекология. 1990,№ 10. - С.63-67.

78. Страчунский Л. С. , Козлов С.Н. Клиническая фармакология макролидов // Рус. мед. журн. -1997. Т.5,№ 21. - С.5-21.

79. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в клинической практике- Смоленск: Русич, 1998. -304 с.

80. Таха Т.В. Распрстранённость, диагностика и лечение урогенитального хламидиоза у подростков: дис. . канд. мед. наук. -М.,1997. 119 с.

81. Тищенко А.Л., Умеренков М.Г. Терапия смешанной урогенитальной инфекции вильрафеном (джозамицином) // Вестн. дерматол. венерол. -2002.-№4.-С.44-45.

82. Томчина А.В. Роль хламидий в возникновении воспалительных заболеваний половых органов у женщин: дис. . канд. мед. наук. -Смоленск, 1997. 132 с.

83. Трофимова М.Е., Киселев В.И., Солдатова С.И. Детекция Chlamydia Trachomatis методом полимеразной цепной реакции // ЖМЭИ. 1994.- № 6. С.38-39.

84. Тэйлор-Робинсон Д., Рентой А. Какие тесты для диагностики инфекций, передаваемых половым путем, следует использовать в индустриально развитых странах // 3111Ш. 1998. - № 5. - С.23-26.

85. Устюжанина JI.A. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: клиника, диагностика, лечение: автореф. Дис. . Канд. Мед. Наук. М., 1999. - 18 с.

86. Фёдорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии. М.: Видар М, 2002. -98 с.

87. Фомичева Е.Н. Урогенитальный хламидиоз: особенности течения беременности, родов, послеродового периода и перинатальные исходы: автореф. Дис. Канд. Мед. Наук. М.,1997. - 24 с.

88. Фомичева Е.Н., Зарубина Е.Н. Перинатальные исходы в зависимости от сроков проведения этиотропного лечения урогенитального хламидиоза у беременных женщин // Кремлевская медицина. 1998. -№ 1. - С.72-74.

89. Хамидуллин Р.Ф. Опыт применения препарата "вильпрафен" (джозамицин) в комплексном лечении урогенитальной хламидийной инфекции // ИППП 2000. - № 6. - С.63-65.

90. Хачкурузов С.Г. Узи в гинекологии. Симптоматика диагностич

91. Хламидийная инфекция. Особенности и диагностические возможности. Под. ред. Гомберга М.А. и Орловой О.Е. Москва.1997.-31 с.

92. Хрянин А.А., Лыкова С.Г. Лечение урогенитального хламидиоза // Вестн. Дерматол. Венерол. 1998. № 4. - С.46-47.

93. Чураков А.А., Куличенко А.Н., Попов Ю.А. и др. Оптимизация основанного на полимеразной цепной реакции метода детекции хламидий в материале от больных // Вестн. Дерматол. Венерол.1998.-№3.-С.17-18.

94. Шахтмейстер И .Я., Цветаева Ю.С, Опыт применения виль-прафена (джозамицина) для лечения хламидийной инфекции // мед. Помощь. 2000. - № 5. - С.49-50.

95. Швеглер Ф. Клиническое применение вильпрафена // Материалы симпозиума "применение нового антибиотика вильпрафена (джозамицина) в клинической практике. М., 1994.-С. 18-22.

96. Шупенько Н.М., Федорич П.В., Коган Б .Г., Струць С.В. Вильпрафен (джозамицин) в комплексном лечении урогенитального хламидиоза // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. -2000. -№ 2(3). -С.212-215.

97. Эделыптейн И. А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка clamydiales // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999. - Т.1, № 1. - С.5-11.

98. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. М.: Медицина, 2000.- 172 с.

99. Яковлев В., Яковлев С.В. антибактериальные препараты: современное состояние и перспективы // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т.46,№ 11.- С. 19-22.

100. Якубович, А.И., Чуприн А.Е., Ракитин Д.А. Этиотропное лечение урогенитального хламидиоза вильпрафеноМ.-2001. Рус. журн. кож. и вен. болезней - 2001. - № 5. -С.65-67.

101. Alexander I.I., Treiman К., Clarke Н. A national survey of nurse practitioner chlamydia Knowledge And Treatment Practices Of Female Patients //Nurse Practitioer. 1996. - Vol.21, N 5. - P.48, 51-54.

102. Ault K. Et Al. Numor Necrosis Factoralpfa Response To Infections With Chlamidia Trachomatis In Human Fallopian Tube Organ Culture // J. Obstet. Ginecol. 1996. - Vol.175,N 5. - P.P.1242-1245.

103. Bai H., Dong J., Ning B. Suscthtibility Study On Urogenital Chlamydia Trachomatis To 19 Kinds Of Antibiotics // Chung Hua I Hsuch Tsa Chin. 1995.-Vol.75,N 1.-P. 11-14.

104. Batteiger B.T. The Major Outer Membrane Proiein Of A Single Chlamydia Trachomatis Serovar Can Possess More Than One Serovar-Specific Epitope // Infect. Immun. 1996. - Vol.64. - P.542-547.

105. Bell T.A. Chronic Chlamydia Trachomatis Infections In Infants // Jama. 1992. - Vol.267. - P.400-410.

106. Bell N.F., Stamm W.E., Kuo C.C. Et AL Risk Of Perinatal Transmission Of Chlamydia Trachomatis By Mode Of Delivery // J. Infect. -1994. Vol.29,N 2. - P.164-169.

107. Black C.M. Current Methods Of Laboratory Diagnosis Of Chlamydia Tra-Chomatis Infections // Clin. Microbiol. 1997. - Vol.10. -P.160-184.

108. Blomer R., Bruch K., Klose U. Ofloxacin In The Treatment Of Gonococcal And Chlamydial Urethritis // Clin. Ther. 1998. - Vol.10. -P.263-265.

109. Boslego J.W., Hicks C.B., Greenup R. Et Al. F Prospective Randomized Trail Of Ofloxacin Vs. Doxycyclin In The Treatment Of Uncomplicated Male Urethritis // Sex. Transm. Dis. 1988. - Vol.15. -P.186-191.

110. Brunham R., Binns В., Mcdowell J. Et Al. Chlamydia Trachomatis Infection In Women With Ectopic Pregnancy // Obstet. Gynecol. 1988. -Vol.159.-P.722-726.

111. Calzolari E., Ciampaglia Q., Steffe M Et Al. The Efficacy Of Claryrhro-Mycin (A-56268 Te-031) In The Treatment Of Genital Chlamydial Infection // Drugs Exp. Clin. Res. 1992. - Vol.l8,N 10. -P.427-430.

112. Ceballos A., Devito C., Pampuro S. Et Al. Tvaluation Of Indirect Immunofluorescence As A Supplementary Test For The Diagnosis Of Hiv-1 Infection // Rev. Argent. Microbiol. 1998. - Vol.2. - N 59-63.

113. Chernesky M.A., Lee H., Schachter J. Et Al. Diagnosis Of Chlamydial Trachomatis Urethral Infection In Symptovatic And Asymptomatic Men By Testing First-Void Urine In A Ligase Chain Reaction Assay//J. Infect. Dis. 1994. - Vol.170,N 5. - P.l 308-1311.

114. Chernesky M.A., Jang D., Lee H. Et Al. Diagnosis Of Chlamydia Trachomatis Infections In Men And Women By Testing First-Void Urine

115. By Ligase Chain Reaction // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol.32,N 11.=-P.2682-2685.

116. Cohen I., Veille J.C., Calkins B.M. Improved Pregnancy Outcome Following Successful Treatment Of Chlamydial Infection // Jama. 1990. - Vol.263.-P.3160-3168.

117. Cowan F.M., French R., Johanson A.M. The Role Undeffectiveness Of Partner Notinfication In Std Control: A Review // Genitourin. Med. -1996. -Vol.72. -P.247-252.

118. Crervenka K., Heuss F., Hosmann J. Et Al. Salpingitis Caused By Chlamydia Trachomatis And Its Significance For Infertility // Acta Obstet. Gynecol. 1994. - Vol.73,N 9. - P.711-715.

119. Davies Y.D., Wang E.E. Periodic Health Examination, 1996 Update: 2. Screening For Chlamydial Infections Canadian Task Force On Thr Periodic Health Examination // Can. Med. Assoc. J. 1996. - Vol.7,N 1. -P.237-255.

120. Di Nola, F., Bramato, C.: Pharmacokinetics and clinical utilization of anew macrolide, josamycin. Drugs Exptl. Clin. Res. 8 (3), 1982,309.

121. Division Of Std Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillanse, 1999. Supplement< Chlamydia Prevalence Monitoring Project. Ibid, Atlanta 2000; Sept.

122. Division Of Std Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillanse, 1999. U.S. Department Of Health And Human Services, Atlanta 2000; Npv.

123. Douvier S., Sainte-Barbe C., Oudot C. Et Al. L'infection A Chlamydia Trachomatis: Facteurs De Resques // Contracept. Fertil. Sex. -1996. Vol.24, N 5. - P.391-398.

124. Eraschini, F., Braga, P. C., Biella, G., Scaglione, F., Montoli, C., Scarpazza, G.: Pharmacokinetics and Sputum Levels of Josamycin after Single and Multiple Administrations in Brqpchopneumatic Patients. Int. J. Clin. Pharm. Res. 3 (3), 1983, 203.

125. Everett K.D.E. Et Al. Phylogenic Analysis Of The Coding Genes Support The New Chlamydial Taxonomy // 4th European Chlamydia Congress "Chlamydia1 2000": Abstract Book. Helsinki, 2000. - P.42.

126. Everett K.D.E. Et Al. The Ribosomal Intergenic Spacer And Domian I Of The 23s Rrna Gene Are Phylogenetic Markers For Chlamydia Spp. // Intern. J. Syst. Bacteriol. 1997. - Vol.47. - P.461-473.

127. Fernando N.V., Erkel G.A., Movat H.Z. The fine structure of connective tissues // Exp. Mol. Pathol.-1994.-Vol.3.-P.535-541.

128. Ferreira N. Sexially Transmitted Chlamydia Trachomatis // Nurse Practitioner Forum. 1996. - Vol.7,N 1. - P.40-46. - Ref.43.

129. Fourtillan, J. В., Lebfevre, M. A., Gobin, P.: Josamycin chemical determination in biological fluids. Giornale Italiano de Chemoterpia 29 (1), 103-108.

130. Gerbase A.C., Rowley J.M., Mertens Т.Е. Global Epydemiology Of Sexual Transmitted Diseases // Lancet. 1998. - Vol.351.- P.2-4.

131. Goldstein S.R., Timor-Tritsch I.E. Ultrasound In Gynecology. L.: Churchill Livingstone Inc., 1995. - P.60-61.

132. Gunby P. Chlamydia Trachomatis Diseases Are On The Rise // Jama. 1979. - Vol.242. - P.2520-2521.

133. Han Y., Coles F.B., Hipp S. Screening Criteria For Chlamydia Trachomatis Planning Clinics: Accounting For Prevalence And Clients Characteristics //Fav. Plann. Perspect. 1997. - Vol.29,N 4. - P.163-166.

134. Heinchich I. Et Al. Chlamydien Infektion Und Cin // Zentralbl. Gynakol. 1994. - Vol.116,N 7. - P.410-415.

135. Henry-Suchet J., Catalan F., Loffredo V. Et Al., Chlamydia Trachomatis Associated With Chronic Inflammation In Abdominal Speciments From Women Selected For Tuboplasty // Fertil. A. Steril. -1981. Vol.36,N 5-6. - P.599-605.

136. Hillis S.D. Et Al. Recurrent Chlamydial Infections Increase The Risks Of Hospitalization For Ectopic Pregnancy And Pelvic Inflammatory Disease//Amtr.J.Obstet.Gynecol. -1997. Vol. 176,N l,Pt.l. - P. 103-107.

137. Hooton T.M., Rogers M.T., Medina T.G. Et Al. Ciprofloxacin Compared With Doxycycline For Nongonococcal Urethritis // Jama. -1990.-Vol.264.-P.1418-1421.

138. Hocking J.C. Trends In Ectopic Pregnancy In Canada // Can. Med. Ass. J. 1984. - Vol.131. - P.737-740.

139. Jakeshott В., Hay P. General Practice Update: Chlamydial Infection In Women // Brit. J. Gen. Pract. 1995. - Vol.45,N 400. - P.615-620.

140. Jerant-Patic V., Ziramov J., Vujkov V. Et Al. Chlamydia Trachomatis Kao Uzrocnic Infekcija U Zena // Med. Pregl. 1993. -Vol.46,N 5-6.-P.209-212.

141. Johson S.C., Esclapas M. Sonography Of Postpartum Ovarian Vein Thromboyhlebitis // J. Clin. Ultrasoand. 1998. - Vol.26,N 3. - P.143-149.

142. Kellogg J.A., Vanderhoff B.T., Seiple J.W., Hick M.E. Comparison Of First-Voided Urine Specimens With Endocervical Swab Specimens

143. For Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Detection Of Chlamydia Trachomatis In Women // Arch. Fam. Med. 1994. - Vol.3,N 8. - P.672-675.

144. Krohn M.A. Hiller S.L. The Bacterial Etiology Of Conjunctivities In Early Infancy// Fnn.J.Epidemiol. 1993. - Vol.138. - P.326-332.

145. Lefevre J.C., Lepargneur J.P. Comparative In Vitro Susceptibility Of A Tetracycline-Resistant Chlamydia Trachomatis Strain Isolated In Toulouse (France) // Sex. Transm. Dis. 1998. - Vol.25. - P.350-352.

146. Lunenfeld E., Shapiro В., Sarov B. Et Al. The Association Between Chlamydial-Speciflc Igg And Iga Antibodies And Pregnancy Outcome In An In Vitro Fertilization Program // J. In Vitro Fertil. Embryo Transfer. -1989.-Vol.6.-P.222-227.

147. Mardh P.A., Domeika M.A. Prevention Of Inflammatory Disease By Reducing The Prevalence Of Causative Agents By Screening Strategies // Prevention Of Pelvic Infection / Ed. F.Templeton. LondonA Rcod Press, 1996. - P. 154.

148. Maureen G. Et А1/ Serologic Evidence For Infection With Simkania Negevensis In Denmark And Its Possible Association With Chronic Cough // 4th European Chlamydia Congress "Chlamydia' 2000": Abstract Book. Helsinki, 2000. - P.283.

149. Medly G. Cytological Diagnosis Of Chlamydial Infection Of Femaly Genital Tract // Lfncet. 1983. - N 8339. - P. 1449.

150. Meijer F. Use Of The Broad Range Per Assay For The Identification And Classification Of Bacteria In The Order Chlamydiales // 4th European Chlamydia Congress "Chlamydia' 2000": Abstract Book. -Helsinki, 2000:46.

151. Moller B.R., Taylor-Robinson D., Furr R.M. Serologic Evidence That Chlamydial And Mycoplasmas Are Inrolved In Infertility // J. Reprod. Fertil. 1985. - Vol.73. - P.237-240.

152. Mollenhauer H.H. Plastic encbedding mixtures for use in electron microscopy // Stain Technol.-1994.-Vol.39.-P.-l 11-116

153. Oakeshott P., Hay P. General Practice update: cllamydiae infection in women // Br. J.Gen.Prsct. 1995 - Vol 45-№ 400. - P.615-620

154. Osser S., Person R., Liedholm P. Tubal Infertility And Silent Chlamydial Salpingitis // Hum. Report. 1989. - Vol.4. - P.280-284.

155. Ostergaard L.J., Moller J.K., Andersen В., Olesen F. Diagnosis Of Urogenital Chlamydia Trachomatis Infection In Women Based On Mailed Samples Obtained At Home: Multipractice Comparative Study // Brit. Med. J. 1996. - Vol.313,N 7066. - P. 1186-1189.

156. Ostergaard L.J., Moller J.K., Andersen В., Olesen F. Selvtagne Og Postfremsendte Prover Til Diagnostik Af Urogenital Chlamydia Trachomatis-Infektion Hos Kvinder // Ugeskr. Laeger. -1997. Vol. 159,N 34. - P.5089-5092.

157. Paavonen J. Chlamydia Trachomatis A Major Theat To Reproduction // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1993. -Vol.49,N 1. -P.23-27.

158. Paavonen J. Genital Chlamydia Trachomatis Infections In The Female //J. Infect. 1992. - Vol.25, Suppl.l. - P.39-45.

159. Paavonen J. Pelvic Inflammatory Disease. From Diagnosis To Prevention // Dermatol. Clin. 1998. - Vol.l6,N 4. - P.747-756.

160. Paavonen J. Pelvic Inflammatory Disease A Global Medical Emergence // Int. Congr. Std 12 Meet. Progr. And Abstr. - Seville, 1997. -P.72-74.

161. Palayekar V. Et Al. Chlamydia Trachomatis Detected In Cervical Smears From Coppert Users By Dfa Test // Adv. Contracept. 1996. -Vol.12,N 2.-P.145-152.

162. Palva F., Korpela K., Lassus F., Ranki M. Detection Of Chlamydia Trachomatis From Genito-Urinare Specimens Be Improved Nukleic Acid Sandwich Hybridization // Fems Microbiol. Letts. 1987. - Vol.40. -P.211-217.

163. Patrusheva E.N. Influence Of The Prenatal Chlamydial Infection On The Infant Growtth During The Ferst Year Of Life // European Societe For Chlamedial Research Proceedings. Sweden, 1995. - P 155.

164. Patton D.L., Askienazy-Elbhar M., Henry-Suchet J. Et Al. Detection Of Chlamydia Trachomatis In Fallopian Tube Tissue In Women With Postinfectious Tubal Infertility // Fmer. J. Obstet. Gyntcol. 1994. -Vol.171.-P.95-101.

165. Paukku V., Puolakkainen M., Apter D. Et Al. First-Void Urine Testing For Chlamydia Trachomatis By Polymerase Chain Reaction In

166. Asymptomatic Women // Sex. Transm. Dis. 1997. - Vol.24,N 6. - P.343-346.

167. Pavletic A.J., Wolner Hanssen P. Et Al. Infertility Following Pelvic Inflammatory Disese // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.7,N 3. -P.145-152.

168. Pazos C., Hermando S., Molina L. Et Al. Chlamydia Trachomatis And Cervical Cancer // Intern J.Std & Aids. 2001. - Vol.12, Suppl.l. -P.122.

169. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high PH as an electronapaque stait in electron microscopy // Y. Cell. Bio. 1963-Vol. 17.- P.208-211.

170. Rimbach S., Wallwiener D., Baier S. Et Al. Chlamidial Trachomatis Screening Im Rahmen Der Schwangerenvorsorge Und Schnell-Nachweis Bei Drohender Fruhgeburt // Zentralbe Genakol. 1993. - Vol. 115,N 11. -P.478-482.

171. Rodriguez P., De-Barbeyrac B, Persson K. Et Al. Evaluation Of Molecular Typing For Epidemiological Study Of Chlamidia Trachomatis Genital Infections // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol.31,N 8. - P.2238-2240.

172. Saiki R.K., Schaft S., Faloona F. Et Al. // Sciense. 1985. -Vol.230.-P.1350-1354.

173. Sanders J.W., Hook E.W., Welsh L.E. Et Al. Evaluation Of An Enzyme Immynoassay For Detection Of Chlamydia Trachomatis In Urine Of Assymptotic Men // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol.32,N . - P.24-27.

174. Schiller I. Et Al. Polymerase Chane Reaction (Per) Detection Of Porcine Chlamydia Trachomatis And Ruminant Chlamydia Pcittaci Serovar I Dna In Formalin-Fixed Intestinal Specimens From Swine // J. Vet. Ved. Ser. B. 1997. - Vol.44. - P. 185-191.

175. Sessa R., Latino M.A., Mtgliano E.M. Et Al. Epidemiology Of Urogenital Infections Caused By Chlamydia Trachomatis And Qutline Of Characteristic Features Of Patients At Risk // J. Med. Vicrobiol. 1994. -Vol.41,N 3. - P.168-172.

176. Sieper J., Fendler C., Laitko S. Et Al. No Benefit Of Long-Term Ciprofloxacin Treatment In Patient With Reactive Arthritis And Undifferentiated Oligoarthritis // Arthr. Rheum. 1999. - Vol.42. -P.1386-1396.

177. Simms I., Mallinson H., Peeling R.W. Et Al. Evaluation Of Risk Factor Associated With Pid: A Uk Study // Pros. Meet. Eur. Soc. Chlam. Res. Helsinki, 2000. - P.347.

178. Smith J.R., Taylor-Robinson D. Infection Due To Chlamydia Trachomatis In Pregnancy And The New Born // Obstet.Gynaecol. 1993. - Vol.7,N 1. - P.237-255.

179. Sobel J.D. Vaginal Infection In Adult Women // Med. Clin. North Amer. 1990. - Vol.74, N 6. - P. 1573-1601.

180. Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B. Et Al. Bedeutung Der Dossie-Rung Von Josamycin Bei Der Behanglung Von Chlamydien-Infizierten Schwangeren // Zschr.Hautkr. 1989/ - Bd.64,Hf.2. - S.129-131.

181. Somani J., Bhullar V.B., Workowski K.A. Et Al. Multiple Drug Resistant Chlamydia Trachomatis Associated With Clinical Treatment Failure // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181. - P.1421-1427.

182. Stamm W.E. Chlamydia Trachomatis Infection: Progress And Problems // J. Infect. Dis. 1999. - Vol.179, Suppl.2. - P.S380-383.

183. Stary A., Moritz A.J. Josamycin-Therapie Bie Genitalen Chlamwdienin-Fection // Aktuelle Deermatologie. 1985. - Vol.11. -S. 187-222.

184. Stary A., Najim В., Lee H.H. Vulval Swabs As Alternative Specimens For Ligase Chain Reaction Deltction Of Genital Chlamedial Infection In Women // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol.35,N 4. - P.836-838.

185. Stokes T. Screening For Chlamydia In General Practice: A Literature Review And Summary Of The Evidence // J. Public.Health Med. 1997. - P.222-232.

186. Tong C.Y., Donnelly C., Hood N. Lovering The Cutoff Value Of An Automated Chlamydia Enzyme Immunoassay And Confirmation By Per And Direct Immunofluorescent Antibody // J. Clin. Pathol. 1997. -Vol.50,N 8. - P.681-685.

187. Van Der Willigen F.Y., Polak-Vogelzang F.F., Habbema L., Waagenvoort J.H.T. Clinical Efficace Of Ciprofloxacin Versus Doxycycline In Treatment Of Njngonococcal Urethritis In Males // Europ. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1988. - Vol.7. - P.658-661.

188. Van Hoogdalem E.J., Terpstra I.J., Krauwinkel W.J.J. Et Al. Multiple Dose Bioequivalence Dtudy With Josamycin Propionate, A Drug With Highly Variable Kinetics, In Healthy Volunteers // Intern. J. Clin. Pharm. Ther. 1996. - Vol.34,N 5. - P.202-207.

189. Westrom L.V. Chlamydia And Its Effects On Reproduction // J. Brit. Fertil.Soc. 1996. -N 1. - P.23-30.

190. Westrom L. Consequence Of Genital Chlamydial Infections In Women // Europ. J.Infect. And Immunol. Dis. In Obstet. Gynecol. 1995. -Nl.-P.91.

191. Zahn I., Szeredi L. Et Al. Immunohistochemical Determination Of Chlamydia Psittaci/Pecorum And C.Trachomatis In The Piglet Gut // J. Vet. Ved. Ser.B. 1995. - Vol.42. - P.266-276.