Фармакогенетические подходы в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ших Надежда Валерьевна

• Ших Надежда Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ших Надежда Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуaльнocть вoпрocoв oптимизaции фaрмaкoтeрaпии АГ и прoблeмы aдeквaтнoгo кoнтрoля АД

1.2 Пeрcoнaлизирoвaннaя мeдицинa кaк рeaльный путь пoвышeния эффeктивнocти и бeзoпacнocти фaрмaкoтeрaпии

1.2.1 Клиничecкиe acпeкты функциoнирoвaния cиcтeмы цитoхрoмa Р-450

1.2.2 Сoврeмeнныe мeтoды oцeнки aктивнocти cиcтeмы изoфeрмeнтoв цитoхрoмa Р 450 в oргaнизмe чeлoвeкa

1.2.3 Клиничecкиe acпeкты функциoнирoвaния Р-гликoпрoтeинa и гeнa ABCB1

1.2.4 Клиничecкoe знaчeниe пoлимoрфизмoв геш АВСВ1

1.3 Антaгoниcты кaльция в лeчeнии АГ

1.3.1 Эффeктивнocть и бeзoпacнocть примeнeния aмлoдипинa для лeчeния пaциeнтoв c АГ

1.3.2 Оcoбeннocти мeтaбoлизмa aмлoдипинa c учacтиeм изoфeрмeнтoв цитoхрoмa Р-450

1.3.3 Фaрмaкoгeнeтичecкиe ocoбeннocти aмлoдипинa. Влиянда гeнeтичecких ocoбeннocтeй пaциeнтa нa фaрмaкoкинeтику и фaрмaкoдинaмику aмлoдипинa

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Схeмa oргaнизaции иccлeдoвaния

2.2 Хaрaктeриcтикa бoльных, включeнных в иccлeдoвaниe

2.3 Мeтoды иccлeдoвaния

2.3.1 Общeклиничecкиe мeтoды

2.3.2 Сутoчнoe мoнитoрирoвaниeaртeриaльнoгo дaвлeния (СМАД)

2.3.3 Спeциaльныe мeтoды иccлeдoвaния

2.3.4 Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена ЛБСБ1

2.3.5 Генотипирование по полиморфному маркеру ^776746 гена CYP3A557

2.3.6 Методика определения метаболической активности изофермента CYP3A4 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.4 Клинико фармакологическая характеристика амлодипина

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ВЛИЯНИЕ НА ПАРАМЕТРЫ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПРОФИЛЬ ПЕРЕНОСИМОСТИ АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ I-

II СТЕПЕНИ С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ АВСВ1 ПО

ПОЛИМОРФНОМУ МАРКЕРУ C3435T

3.1 Результаты генотипирования больных АГ 1-11 ст. по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1

3.2 Антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с различными генотипами АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т

3.3 Профиль переносимости амлодипина у больных с различными генотипами АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т

3.4 Ассоциация между носительством генотипов АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т, антигипертензивной эффективностью и профилем безопасности амлодипина у больных АГ 1-11 степени

Заключение

ГЛАВА 4. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ВЛИЯНИЕ НА ПАРАМЕТРЫ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПРОФИЛЬ ПЕРЕНОСИМОСТИ АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ III СТЕПЕНИ С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ CYP3A5 ПО ПОЛИМОРФНОМУ МАРКЕРУ A6986G

4.1 Результаты генотипирования больных АГ I-II ст. по полиморфному

маркеру А69860 гена СУР3А5

4.2 Антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с различными генотипами СУР3А5 по полиморфному маркеру А6986086

4.2.1 Динамика показателей по данным офисного измерения АД у

пациентов, включенных в исследование

4.3 Профиль переносимости амлодипина у больных с различными генотипами СУР3А5 по полиморфному маркеру А69860

4.4 Ассоциация между носительством СУР3А5 по полиморфному маркеру А69860, антигиперетензивной эффективностью и профилем безопасности амлодипина у больных АГ 1-11 степени

Заключение

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КУРСОВОГО ПРИЕМА АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АГ 1-11 СТЕПЕНИ НА АКТИВНОСТЬ СУР3А4 И ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ АКТИВНОСТЬЮ СУР3А И ПАРАМЕТРАМИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

5.1 Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ 1-11 степени на

активность CYP3A4

5.2 Динамика САД и ДАД у больных АГ I-II степени на фоне лечения

амлодипином в зависимости от активности CYP3A4

Заключение

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические подходы в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени»

Актуальность темы диссертации

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее важных факторов риска развития различных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хроническая болезнь почек (ХБП) [14;57;127].

Снижение уровня артериального давления (АД) у пациентов с разной степенью АГ позволяет уменьшить риск инсультов и инфарктов миокарда, а также значительно улучшить качество жизни пациентов [3;127;221]. Однако, несмотря на достаточно обширный выбор медикаментозных средств, имеющихся в арсенале врача, контроль над уровнем АД в ряде случаев остается неудовлетворительным и, с каждым годом количество людей с неконтролируемым АД увеличивается [8;57;247]. Так, по данным различных авторов, у 10-45% пациентов применение ЛС оказывается неэффективным.

В настоящее время известно множество причин, которые могут лежать в основе межиндивидуальных различий фармакологического ответа: пол, возраст, наличие вредных привычек, функциональное состояние органов и систем, прежде всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и крови, характер течения основного заболевания и его этиология, сопутствующая терапия, в том числе и медикаментозная, а также генетические особенности пациента и т.д. [5].

Отличительной особенностью генетических факторов, является их постоянство в течение всей жизни. Выявление генетических особенностей у больных позволяет спрогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство (ЛС), и, таким образом, повысить эффективность и безопасность применения ЛС, т.к. идентификация соответствующего аллельного варианта, приводящего к изменениям фармакокинетики и/или фармакодинамики у больного, требует коррекции фармакотерапии (доза,

кратность введения, путь введения, замена ЛС и т.д.). Поэтому, применение подобного подхода в клинической практике позволяет индивидуализировать фармакотерапию [43].

Антагонисты кальция (АК) используются в клинической практике уже около пятидесяти лет и, в настоящее время, это одна из наиболее часто назначаемых групп препаратов в кардиологии. АК представлены препаратами дигидропиридинового ряда (нифедипин, фелодипин, амлодипин), фенилалкиламинами (верапамил, галлопамил) и бензотиазепинами (дилтиазем, клентиазем) [35,48,51].

На сегодняшний день самым назначаемым представителем АК дигидропиридинового ряда является представитель третьего поколения препаратов этой группы-амлодипин. Преимущества эффективности и безопасности представителей третьего поколения у больных подтверждены результатами крупных рандомизированных исследований с амлодипином, таких как ASCOT-BPLA, ALLHAT, ACCOMPLISH.

С позиции клинической фармакокинетики среди всех антагонистов кальция амлодипин имеет наиболее высокую и стабильную биодоступность (составляет 65%), а такжеон характеризуется медленной скоростью достижения концентрации в плазме крови (через 6-12 часов) и максимальным периодом полувыведения (Т % около 40 часов), что обеспечивает стабильность плазменной концентрации при однократном приеме в сутки на протяжении более 24 часов [212,230]. Благодаря описанным выше особенностям фармакологических и фармакокинетических свойств амлодипин показывает наименьшие эквивалентные дозы для достижения гипотензивного эффекта в сравнении с другими антагонистами кальция.

Это находит отражение в клинических рекомендациях ведущихмировых сообществ кардиологов [52,127].

Известно, что амлодипин метаболизируется цитохромом Р450 (СТР) 3А в печени. У взрослых СТР3А включает в себя СТР3А4 и СТР3А5. Активность СТР3А может значительно варьировать у различных людей, что и определяет межиндивидуальные различия в эффективности и переносимости амлодипина

[4].

Согласно данным, опубликованным в литературе, для антагонистов кальция характерна прямая корреляционная связь между гипотензивным эффектом и плазменной концентрацией. Этапы фармакокинетики ЛС (всасывание, распределение, метаболизм/биотрансформация, выведение) находятся под контролем соответствующих генов, поэтому, полиморфизмы различных генов могут влиять на все вышеперечисленные фармакокинетические процессы, и как следствие, на параметры фармако динамики, эффективность и переносимость.

Важная роль в метаболизме амлодипина отводится ферментативной системе СТР3А5. По последним данным изофермент цитохрома Р-450 3А5 может играть существенную роль в метаболизме многих лекарственных средств. Необходимо отметить, что СТР3А5 экспрессируется в печени у 1030% взрослых людей и его активность у различных индивидуумов варьирует более чем в 30 раз.

Также амлодипин является субстратом гликопротеина Р, который имеет существенное значение в метаболизме амлодипина и активность которого кодируется геном АВСВ1 (Синонимы: МОЮ,Р^р,). Гликопротеин Р - это белок, расположенный внутри цитоплазматических мембран клеток, осуществляющий «выброс» (эффлюкс) ЛС из клеток. В ряде исследований установлено, что у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 активность гликопротеина Р, а скорее всего и его количество, на цитоплазматической мембране эндотелиоцитов ГЭБ, снижено.

Следовательно, у этой группы пациентов имеет место более медленное «выколачивание» ЛС-субстратов Р-гликопротеина из эндотелиоцита в кровь.

В связи с вышеизложенным, можно предположить, что внедрение в клиническую практику индивидуализированного подхода, основанного на оценке фенотипических признаков и генетических особенностей пациентов с АГ, позволит добиться повышения как эффективности, так и повышения безопасности фармакотерапии АГ амлодипином [10,11].

Данные исследований по фармакогенетике амлодипина малочисленны. Имеющиеся исследования проведены в азиатской популяции, в связи с чем результаты нельзя проецировать на лиц европиоидной расы [56,59].

Таким образом, актуальным на сегодняшний день является изучение у пациентов европиоидной расы ассоциаций между фармакодинамическими параметрами амлодипина у пациентов с АГ 1-11 степени, клинической эффективностью и генетическими особенностями пациентов (полиморфизм генов АВСВ1и СУР3А5 и активностью СУР3А4) с целью оптимизации фармакотерапии.

^ль иccлeдoвaния

Повышение эффективности и безопасности терапии у пациентов с АГ III степени путем персонализации выбора режима дозирования амлодипина на основе генотипирования по АВСВ1, СУР3А5 и фенотипирования по СУР3А.

Зaдaчи иccлeдoвaния

1. Изучить антигипертензивную эффективность и переносимость амлодипина у больных АГ 1-11 степени в зависимости от генотипов по полиморфным маркерам С3435Т гена АВСВ 1 и А69860 гена СУР3А5.

2. Изучить влияние курсового приема амлодипина у больных АГ 1-11 степени на активность СУР3А4 путем фенотипирование СУР3А (по

отношению концентрации кортизола к концентрации 6-^гидроксикортизолу в моче).

3. Оценить взаимосвязь между активностью СТР3А и параметрами антигипертензивной эффективности амлодипина у больных АГ 1-11 степени.

4. Оценить возможности использования генотипирования по АВСВ1 и СТР3А5, а также фенотипирования по СТР3А для прогнозирования антигипертензивной эффективности и переносимости амлодипина при его курсовом применении у пациентов с АГ 1-11 степени.

Научная новизна

1. Впервые на российской популяции больных АГ 1-11 степени проведено комплексное клинико-инструментальное, лабораторное и фармакогенетическое исследование по оценке особенностей действия антагониста кальция амлодипина в зависимости от полиморфизмов генов АВСВ1 и СТР3А5, а также показателей активности СТР3А4.

2. Впервые изучены параметры антигипертензивной эффективности и профиль переносимости амлодипина у лиц европеоидной расы, страдающих АГ, в зависимости от генотипа гена АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и генотипа гена СТР3А5 по полиморфному маркеру А6986О.

3. Впервые на примере российской популяции доказано наличие достоверных межгрупповых различий между генотипами СС и СТ и генотипами СТ и ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 по антигипертензивной эффективности, степени снижения САД и ДАД, частоте достижения целевых значений АД и профилю переносимости антагониста кальция амлодипина.

4. Впервые на примере российской популяции доказано, что у больных с различными генотипами по полиморфному маркеру А6986О гена СТР3А5 имеет место разный профиль переносимости амлодипина - при генотипе АО частота НПР составляет 44% (преимущественно в виде отеков нижних

конечностей), при генотипе ОО - 11% (преимущественно в виде гиперемии кожных покровов).

5. Впервые доказано, что курсовой прием амлодипина у больных АГ 1-11 степени не оказывает влияния на показатели активности СУР3А4, оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче.

Тeoрeтичecкaя и прaктичecкaя знaчимocть рaбoты

Результаты, полученные в ходе исследования продемонстрировали, что в российской популяции пациентов, антигипертензивная эффективность амлодипина при его курсовом применении различается у пациентов с АГ 1-11 степени, имеющих генотипы СС, СТ, ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1. Эффективность амлодипина при его курсовом применении не различается у пациентов с АГ 1-11 степени, имеющих генотипы АО и полиморфному маркеру А6986О гена СУР3А5.

Установлено, что активность СУР3А не изменяется на фоне курсового применения амлодипина. Показано отсутствие корреляции между активностью СУР3А4, оцененной поотношение концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизола в моче и динамикой САД, ДАД.

Практическая значимость работы заключается в формировании фармакогенетического подхода к выбору режима дозирования амлодипина с целью повышения эффективности и безопасности его назначения у пациентов российской популяции.

В работе показано, что выявление генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 36,8% и специфичностью 90,3% прогнозирует отличную антигипертензивную эффективность амлодипина, в связи с чем начальная доза амлодипина у пациентов с этим генотипом может составлять 5 мг в сутки. Установлено, что выявление генотипа СС по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 32,7% и специфичностью 86,6% прогнозирует низкую антигипертензивную

эффективность, в связи с чему пациентов с этим генотипом целесообразно назначать амлодипин в начальной дозе 10 мг в сутки.

Также результаты проведенной работы показали, что чувствительностью 28,8% и специфичностью 92,7% можно прогнозировать НПР у пациентов с генотипом ОО в случае повышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг.

Возможные формы внедрения результатов исследования: 1) пособия и практические рекомендации для врачей по специальности клиническая фармакология, терапия и кардиология 2) методические рекомендации города Москвы касательно важных фармакологических аспектов применения лекарственных препаратов субстратов АБСБ1 у пациентов с АГ 1-11 степени; 3) разработка методического пособия и материалов для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты.

Соответствие паспорту специальности

Диссертационное исследование Ших Н.В., включающее вопросы совершенствования прогнозирования действия амлодипина с целью повышения эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у больных АГ 1-11 степени соответствует формуле специальности 14.03.06 -Фармакология, клиническая фармакология и областям исследований: п. № 4 -"Исследование взаимодействий между организмом и лекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция фармакологических параметров с биологических моделей на человека", п. № 7 - "Исследование фармакокинетики лекарственных средств у здоровых добровольцев и пациентов", и п. № 18 - "Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их

индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности)".

Мeтoдoлoгия и мeтoды диcceртaциoннoгo иccлeдoвaния

Теоретической базой исследования являются исследования предыдущих авторов, в которых получены данные о влиянии полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты биотрансформации (СУР3А4, СУР3А5) и белков-транспортеров лекарственных средств (АВСВ1), а также индукции/ингибирования изофермента СУР3А4 на фармакодинамику блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина, применяемого для снижения артериального давления у больных страдающих АГ. Однако, как было показано в последующих исследованиях, роль генетических факторов в прогнозировании фармакодинамического ответа на амлодипин может значительно варьироваться в различных этнических группах. Перечисленные обстоятельства послужили предпосылкой дальнейшего изучения распространенности полиморфных маркеров генов, изменения в которых влияют на ответ на лекарственное средство, а также возможности использования фенотипических методов прогнозирования эффективности амлодипина.

Мeтoдoлoгичecкoй бaзoй исследования является использование генетических (полимеразно-цепная реакция для определения аллельных вариантов генов СУР3А4, СУР3А5 и АВСВ1), фармакокинетических (высокоэффективная жидкостная хроматография для определения концентраций субстрата/метаболита изофермента СУР3А4), и лабораторно-инструментальных методов (общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, СМАД, ЭХО-КГ), для изучения роли генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 в прогнозировании антигипертензивного действия амлодипина у больных АГ 1-11 степени.

Прeдмeтoм иccлeдoвaния является проблема эффективности и безопасности применения блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией I-II степени, а так же особенности генетической предрасположенности к эффективности и безопасности амлодипина.

Объeкт иccлeдoвaния: 100 пациентов с подтвержденным диагнозом артериальной гипертензии I-II степени, находящиеся на стационарном лечении в УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Мeтoды иccлeдoвaния. Для оценки и описания состояния больного, проверки соблюдения критериев включения в исследование использовались клинические, биохимические и инструментальные методы. Носительство полиморфных маркеров генов CYP3A4 и ABCB1 определялось с помощью приборов CFX384 ТоисЬКеа1-Т1ше PCR DetertionSystem (Вю-КаёЬаЬога1;опе8, Мс., USA) и App1iedBiosystemsStepOne™ (ЫГеТесЬпо^1еБ, USA) методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени ^еа1-Т1те PCR). Содержание 6-бета-гидроксикортизола и кортизола в утренней мочеопределялось методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agi1ent G1978B Mu1timodeSoursefor 6410 Тпр1е0иаёе LC/MS (Agi1entTechno1ogies, !пс., USA)

Пoлoжeния, вынocимыe нa зaщиту

1. Носительство генотипов ТТ пополиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 и GG полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 ассоциировано с более выраженным антигипертензивным эффектом амлодипина у больных АГ I-II степени.

2. Носительство генотипов СС по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 и AG полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 ассоциировано с более частым развитие НПР при применении амлодипина у больных АГ I-II степени.

3. Курсовой прием амлодипина у больных АГ I-II степени не оказывает влияния на показатели активности CYP3A4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче).

4. Выявленные ассоциации между носительством различных генотипов по АВСВ1 и CYP3A5, параметрами антигипертензивной эффективности и профилем безопасности амлодипина при курсовом лечении позволяют предложить алгоритм персонализированного выбора режима дозированного амлодипина больных с АГ I-II степени.

CTeneHb дocтoвeрнocти и anpo6amm рeзультaтoв

Достоверность полученных результатов подтверждается тем, что результаты проведенного исследования получены на сертифицированном оборудовании, имеющем соответствующую правилам инструкции по эксплуатации приборов калибровку: 1) носительство полиморфных маркеров генов CYP3A4 и ABCB1 определялось с помощью приборов CFX 384 ТоисЬКеа1-Т1ше PCR Бе1есйоп8у81ет (В1о-КаёЬаЬога1ог1еБ, 1пс., USA, 2013) и АррНеёВю8у81етв81ерОпе™ (ЫГеТесЬпо^1еБ, USA, 2010); 2) содержание 6-бета-гидроксикортизола и кортизола в утренней мочеопределялось методом хромато-масс-спектрометрическогоанализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agi1ert G1978B Mu1timodeSoursefor 6410 Тпр1е0иаёе LC/MS (Agi1entTechno1ogies, 1пс., USA).

Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, подбора размеров групп с обоснованием выбора объекта исследования. Группы обследованных больных подобраны правильно, их численность достаточна для выработки обоснованных заключений. Использованные методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Обработка полученных данных проведена адекватными методами математической статистики. Научные положения,

выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достоверными результатами исследования

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль на всех этапах исследования: анализ литературы, набор больных после оценки соответствия критериям включения/невключения, набор биоматериала и проведение генотипирования по СУР3А4 и АБСБ1, набор биоматериала для фенотипирования по СУР3А4, статистическая обработка результатов, написание статей и всех глав диссертации.

Публикации по теме диссертации

12 печатных работ, из них 5 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 публикации в материалах зарубежных конгрессов, 4 публикации в материалах научно-практических конференций с международным участием.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 285 источников, в том числе 66 отечественных и 219 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 160 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 8 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуaльнocть вoпрocoв oптимизaции фaрмaкoтeрaпии АГ и прoблeмы aдeквaтнoгo кoнтрoля АД

Как одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертензия (АГ) является важным фактором риска развития различных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хроническая болезнь почек (ХБП) [14,57,127].

Снижение уровня артериального давления (АД) у пациентов с разной степенью АГ позволяет уменьшить риск инсультов и инфарктов миокарда, а также значительно улучшить качество жизни пациентов. Однако, несмотря на достаточно обширный выбор медикаментозных средств, имеющихся в арсенале врача, контроль над уровнем АД в ряде случаев остается неудовлетворительным и с каждым годом количество людей с неконтролируемым АД увеличивается [6;53]. Так, по данным различных авторов, у 10-45% пациентов применение ЛС оказывается неэффективным [8;11].

1.2 Пeрcoнaлизирoвaннaя мeдицинa ^к (^льныи путь пoвышeния эффeктивнocти и бeзoпacнocти фaрмaкoтeрaпии

В настоящее время известно множество причин, которые могут лежать в основе межиндивидуальных различий фармакологическогоответа: пол, возраст, наличие вредных привычек, функциональное состояние органов и систем, прежде всего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и крови, характер течения основного заболевания и его этиология, сопутствующая терапия, в том числе и медикаментозная, а также генетические особенности пациента и т.д. Именно генетические особенности являются

причиной от 20 до 95% всех неблагоприятных побочных реакций (НПР) организма человека на лекарственные средства (ЛС) [5,67,69,71].

Изучение генетических особенностей пациентов легло в основу развития фармакогенетики, а в дальнейшем и персонализированной медицины.

В настоящее время активно изучается новый подход в лечении пациентов, основанный на использовании принципов персонализированной медицины, который предполагает оценку индивидуальных особенностей организма [16;19;42].

Методы персонализированной терапии включают в себя, наряду с оценкой индивидуальной предрасположенности к различным заболеваниям, также определение различных биохимических маркеров и фармакогенетические подходы при выборе тактики назначения ряда лекарственных средств. Иными словами они позволяют индивидуализировать фармакотерапию с учетом генетических особенностей пациентов [43].

Известно множество факторов которые влияют на параметры фармакокинетики ЛС, среди которых можно отметить активность печеночных ферментов биотрансформации ЛС, генетические особенности пациентов, гендерные и возрастные особенности, наличие сопутствующих заболеваний, лекарственные взаимодействия и пр. [19;20].

Наибольшее интерес с научной и практической точки зрения имеют генетические особенности пациентов, которые отличаются постоянством в течение жизни и на основании которых возможно прогнозировать фармакологический ответ на то или иное ЛС, тем самым способствуя проведению более эффективной и безопасной фармакотерапии [45,75].

В последнем десятилетии было проведено множество клинических исследований, показывающих, что наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм генов, контролирующих синтез и работу ферментов

биотрансформации ЛС, а также транспортных белков-переносчиков, то есть транспортеров, участвующих в их всасывании, распределении и выведении.

В настоящее время хорошо изучены и описаны в литературе межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС, которые позволяют выделить различные группы лиц. В зависимости от различий в скорости и активности метаболических процессов того или иного изофермента выделяют лиц с «нормальной» скоростью метаболизма определенных ЛС, так называемых экстенсивных метаболизаторов, к которым принадлежит большинство населения, и обычно они являются гомозиготами по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. При сниженной скорости метаболизма, что бывает у так называемых медленных метаболизаторов, ЛС накапливается в организме в высоких концентрациях, повышая риск развития НПР, что требует уменьшения дозировок ЛС. У лиц с повышенной скоростью метаболизма, или быстрых метаболизаторов, наоборот, требуются более высокие дозы, чем для меделенных метаболизаторов [22-27;43-46;55].

Значение генетического полиморфизма может играть важную роль в изменении активности различных ферментов, и прежде всего ферментов I фазы метаболизма, в частности изоферментов цитохрома Р-450, а также транспортеров ЛС, главным образом Р-гликопротеина [1;63;65;66;269;270].

1.2.1 Клиничecкиe acпeкты функциoнирoвaния cиcтeмы цитoхрoмa Р-450

Цитохром Р450 (СУР, цитохром Р-450 зависимая монооксигеназа) -общее название ферментов семейства Р-450. Цитохром Р-450, связанный с монооксидом углерода, имеет максимум поглощения света при длине волны 450 нм, что определило его название. Относится к классу гемопротеинов, семейству изоферментов, зачастую обладают малой субстратной

специфичностью [150;152;240]. Р-450 могут проявлять как монооксигеназную, так и оксигеназную активность, поэтому иногда относятся к оксидазам со смешанной функцией.

Цитохром Р-450 способен окислять химические соединения, как попадающие в организм из вне (лекарственные вещества, яды, токсины, пищевые добавки, атмосферные загрязнения), так и образующиеся в клетке (холестерин, билирубин, тироксин, жирные кислоты, простогландины, стероидные гормоны). Он является ключевым звеном в процессах детоксикации и выведения из организма вредных веществ, универсальным биологическим катализатором. Образованные в процессе окисления соединения становятся более гидрофильны, чем исходные, что облегчает их последующий метаболизм и удаление экскреторными органами. Удаление этих веществ из организма возможно благодаря наличию множественных изоформ цитохрома Р-450 [109;130;167].

В результате работ по расшифровке нуклеотидных последовательностей генома были идентифицированы 48 форм цитохрома Р-450. Но, несмотря на разнообразие цитохромов в организме человека, метаболизм лекарственных средств происходит с участием преимущественно ограниченного их количества и наиболее распространенными представителями являются: СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2Б6, СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Е1, СУР3А4, СУР3А5 [4;20;22;25;108;239]. Несмотря на то, что цитохром определяется в различных органах - надпочечниках, тонкой кишке,головном мозге - биотрансформация большинства ксенобиотиков происходит в печени. Основная метаболизирующая система расположена в микросомальном аппарате гепатоцитов, в гладкой эндоплазматической сети, на билиарном полюсе гепатоцита. Таким образом, цитохром Р-450 играет основную роль в процессах биологической трансформации ксенобиотиков и, соответственно, в эру развития и внедрения персонализированной медицины, прогноз

эффективности действия ЛС и скорость их метаболизма у каждого отдельного пациента, не может быть оценен без определения генетических и молекулярных особенностей уровней цитохрома Р-450 в организме пациента [27;130;167;233].

В работах Кукеса В.Г., Б. и Раи1иББеп С. суммированы

представления о содержании различных изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, а также их вклад в окисление лекарств неодинаковы (табл.1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ших Надежда Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев Р.М., Саркисова М.К.. Генетический полиморфизм и этническиеаспекты фармакогенетики. Медицинская генетика. Том 05/№6/2010, С. 11-15

2. Бадыкин Д.В. Новые возможности лечения артериальной гипертензии у пожилых пациентов. Новости медицины и фармации,№350, 2011,С. 42-44

3. Баланова Ю.А., Деев А. Д. Артериальная гипертензия среди мужчин и женщин москвы в различные временные периоды. Артериальная гипертензия. Том 19/№2/2013,С.102-108.

4. Бородулин В.Б.,Просненкова О.М., Саратцев А.В, Лосев О.Э. Ассоциация полиморфизма генов CYP2D6 и CYP2C9, кодирующих белки цитохрома Р-450,состепенью артериальной гипертензии. Том 08/№4/2011 С. 933-937

5. Бровкин А.Н. Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация генов- кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом. Диссертация насоискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва 2010.

6. Верещагина Г.Н., Изолированная систолическая артериальная гипертензия и сопутствующая патология у мужчин пожилого и старческого возраста. Сибирский медицинский журнал. Том 26/№1/2011, с.34-40

7. Галявич А.С. Применениеантагонистов кальция в кардиологии. Том 09/№ 11/2007, С. 49-52

8. Гапонова Н.И. ,Чумакова Е.А. Артериальная гипертензия, осложненная гипертоническими кризами: частота и особенности течения в Москве.Дневник казанской медицинской школы . №2, 2013, С. 51-55.

9. Головач И.Ю. Гипертофия левого желудочка и артериальная гипертензия: новые терапевтические концепции.СоивШиш Ме&сиш Том 15/№10/2013, С.12-17

10. Гортбат Т.В.,Ливенцева М.М., Коробко И.Ю. Артериальная гипертензия и гипомагниемия: патогенетические возможности эффективного контроля артериального давления. Лечебное дело: Научно -практический терапевтический журнал №1(41),2015,С 7-10.

11. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Шварц Е.И. Модифицирующее влияниеартериальной гипертензии и факторов риска на развитие инфаркта миокарда у пациентов с различными вариантами генетического полиморфизмаангиотензинпревращающего фермента и аполипопротеина Е. Артериальная гипертензия. Том 1У/№2/1998,С.25-32

12. Дрибноходова О.П., Дунаева Е.А., Шипулин Г.А. Полиморфизмы генов , кодирующих транспортеры лекарственных средств АВСВ1 и ЛВСО2 и исследование их методом пиросеквенирования. Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 75/№10,/2012, С. 29-36

13. Дядык А.И.,Яровая Н.Ф.. Артериальная гипертензия в 2014 г: классификация, диагностика и лечение. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького №18 (472),2013, С. 26-31

14. Ева Л.М., Артериальная гипертензия в старости. Артериальная гипертензия. №3(29), 2013, С. 21-28

15. Звартау Н.Э., Емельянов И.В.,. Открытоесравнительное контролируемое исследование применения антагонистов кальция нифедепина 8К/О1Т8 и амлодипина у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертензия. Том 10/№4/2004 С. 197-201

16. Игнатьев И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетическиеаспекты. Диссертация насоискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва 2007 год

17. Инжутова А.И. Положительные эффекты амлодипина в лечении пациентов пожилого возрастасартериальной гипертензией. ^шИшт Ме&сит. Том 14/№5/2012, С. 2-17.

18. Казаков Р.Е. Роль фармакогенетического тетирования в проведении клинических исследований новых лекарственных средств. Медицинская генетика. Том 14/№9(159)/2015, С. 18-23

19. Кантемирова Б.И., Шилова А.А. Изоферменты цитохрома Р450 3A4. Астраханский медицинский журнал . Том 6 /№3/2011, С. 15-18

20. Карпенко МА. Артериальная гипертензия: возрастные, половые и генетическиеособенности. Диссертация насоискание ученой степени доктора медицинских наук .Москва 2007 год.

21. Клиническая фармакология: учеб./ под ред. Парамонова Н.С., Харченко 0.Ф./ГЭ0ТАР-Медиа,2008.- стр.183-186.

22. Клиническая фармакология: учеб./под ред. В.Г. Кукеса.-4-е изд.,перераб. и доп.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008.- с. 229-230.

23. Кукес В. Г.,., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств как путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С.23-27

24. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологическиеаспекты. - М.: Реафарм, 2004г. - 144с

25. Кукес В.Г. Современные задачи клинической фармакологии: разработка методологии оценки активности изоферментов цитохромов P-450 с целью

персонализации фармакотерапии. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. №1, 2011, С. 32-35

26. Кукес В.Г., Казаков Р.Е.. Неассоциированность полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с хронической артериальной гипертонией у русских беременных женщин. Биомедицина №4, 2011, C. 98-100.

27. Кукес В .Г., Стародубцев В .К. Клиническая фармакология и фармакопея-4-ое издание.,перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 187-193

28. Леонова М.В. Клиническая фармакология амлодипина. Справочник поликлннического врача №4,2014, С.14-21

29. Леонова М.В. Современный взгляд наамлодипин и новые препараты S-амлодипина. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Том 10/№4/2011.,С. 117-120

30. Мусин А.Г., Константинова Е.Е., Гарипов М.Р. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов. Медицинский вестник Башкортостана. Том 9/№2/2014, С.211-216

31. Муслимова О.В. Влияние носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего транспортер лекарственных средств Р-глико протеин, наособенности течения ИБС. Диссертация насоискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2014 год.

32. Муслимова О.В., Козаков Р.Е. Полиморфизм гена MDR1 и риск развития острого инфаркта миокарда у больных ИБС. Биомедицина: Том 01/№4/2011,С. 109-113

33. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. Учебное пособие для мед. и биол. спец. вузов.-2-е изд., испр. и доп.-М.: Высш. шк. 2001.- с.170-184.

34. Окороков А.Н.. Диагностика болезней внутренних органов. Москва. Медицинская литература. Том 6,8 .2003 год.

35. Остроумова О.Д., Матвеев Л.Н. Амлодипин: современныеаспекты применения в клинической практике. Справочник поликлинического врача№6,2014, С.18-20

36. Преображенский Т.В., Патарая С. А., Талызина И.В. Антагонист кальция третьего поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и спектр терапевтического применения. Русский медицинский журнал: Том 19/№ 14/2011,С. 884-890

37. Прошин С.Н., Шикабаев Е.Б., Бименова Ж.Ж ,Жумаханова Р.М. Глушаков Р.И., Дементьева Н.В. Исследование полиморфизма генов ЬТБ и ОББ у млекопитающих методом ПЦР-ПДФ анализа для решения задач фармакогенетики. Том 6./№2/ 2013, С. 5538. Раменская Г.В, Файнштейн С. Л., Значение изменения функциональной активности экспрессируемого Р- гликопротеина в фармакокинетике лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 70/№1/2007, С. 72-80

39. Раменская Г.В. Диссертация насоискание ученой степени доктора фармацевтических наук. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств. Москва 2003 год.

40. Светый Л.И. Фармакокинетика, фармакодинамика, взаимодействие и клиническая эффективность современных блокаторов медленных кальциевых каналов. Диссертация насоискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2013 год.

41. Седова Н.Н. Этические параметры персонализированной медицины. Биомедицина. №16,2015,С.23-28

42. Семенов А.В. Влияние генетического полиморфизма транспортеров лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями IIA и 11Б типа. Автореферат насоискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 200

43. Сычев Д.А. Доказательная фармакогенетика : а возможно ли это ? Биомедицина, №2, 2015, С. 12-25

44. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике врача. // Качественная клиническая практика, Ко1, 2011 г., стр. 3-10.

45. Сычев Д. А., Гаврисюк Е.В., Кукес В.Г. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация при применении лекарственных средств. TERRA MEDICA: №1, 2011, С. 4-9

46. Сычев Д.А., Игнатьев И.В.,. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-с. 96.

47. Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина -Р и фармакокинетика лекарственных средств. Биомедицина.№4, 2010, С. 24-32

48. Ташенова А.И., Полиморфизм гена MDR1, кодирующий гликопротеин -Р, и развитиесерьезных нежелательных побочных реакций при применении блокаторов медленных кальциевых каналов. Том 1/№2/ 2010. С .65-69

49. Тимофеева А.В.,Хаспеков Г.Л., Скамров А.В.,Талицкий К.А., Карпов Ю.А., Фармакогенетика и фармакогеномика в свете проблем, связанных с эссенциальной гипертонией. Кардиологический вестник. Том 2 /№1/

50. Ткачева О.Н. Артериальная гипертензия беременных. Диссертация насоискание кандидата медицинских наук. Москва 2010 год.

51. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Лечение пациентов c хронической ИБС в клинической практике по данным прогноза ИБС ( Часть 2). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. Том 9/№5/2013, С. 494-499

52. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Выпуск XIIII.,2012. с. 157-168

53. Фомин В.В. Артериальная гипертония высокого риска: на пути к оптимизации лечения. Фарматека. №20, 2011, С.11-15

54. Фомин В.В.,Соль-чувствительность и артериальная гипертензия: фундаментальная генетическая взаимосвязь- мишень для фармакологических воздействий. Системные гипертензии №1,2011, С.16-20

55. Хохлов А.Л, Рыбачкова Ю.В., Воронина Е.А. Значениеопределения полиморфизмов генов, отвечающих заактивность ангиотензинпревращающего фермента у больных сартериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для опт

56. Циган В.Н., Камилова Т.А., Кудлай О.А., Шайбакова Л.Р. Фармакогенетикасердечно-сосудистых болезней.Вестник военно-медицинской академии.№3, 2007 , С.134-142

57. Чазова И.Е., Разуваева М.А. Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертония: проблема XXII века. Фарматека. №5, 2011, С. 8-13

58. Чеча О. А. Исследованиеамлодипина хроматографическими методами и изучение их фармакогинетики. Диссертация насоискание ученой степени кандидата биологических наук.Москва 2011 год.

59. Шевченко О.В., Посненкова О.М., Богословская С.И. Значение фармакогенетических исследований с целью оптимизации антигипертензивной терапии., №3, 2012,С.95-100.

60. Шепотько И.В. Артериальная гипертония и ее факторы риска как причины смертности населения. Вестник новгородского государственного университета №32, 2005,С.85-87

61. Шилов А.М. Плейотропные эффекты блокаторов кальциевых каналов третьего поколения при лечении сердечно-сосудистых патологий, ассоциированных с метаболическим синдромом. Фарматека, №10 (263), 2013, С. 35-42

62. Шляхто Е.В., Большакова О.О. Артериальная гипертензия: стратегия и тактика лечения. Биомедицина.№2, 2008, С.45-47

63. Щулькин А.В., Попова Н.М. Poль гликопротеина -P в рациональной фармакотерапии в кардиологии. Национальная фармакотерапия в кардиологии. Том 9/№6/2013. С. 701-707

64. Якушева Е.Н., Попова Н.М., Структура, функции гликопротеина -P и его значение для рациональной фармакотерапии. Обзоры по клинической фармакологии и по лекарственной терапии. Том 12/№2/2014,С. 3-11

65. Якушева Е.Н., Бирюкова А.С. Характеристика гликопротеина-P как белка транспортера лекарственных веществ. Poccийcкий биологический вестник им. Академика И.П.Павлова,№3, 2011, С.142-148

66. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Гликопротеин-P: структура и физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности. Успехи физиологических наук. Том 45/№4/2014 С.89-98.

67. Aarnoudse AJ, Visser LE, Arp PP, , van Schaik RH, Molokhia M, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker BH. Common ATP-binding cassette B1 variants are associated with increased digoxini serum concentration. Pharmacogenetic Genomics. 2008

68. Abernethy DR. The pharmacokinetic! profile of amlodipine. And Heart J. 1989;118:1100-3

69. Abu-Qare AW, Abou-Doniuya MB. A role for MDR1 in environmental toxicology. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2003 May- Jun;6(3):279-88.

70. Aller SG, , Ward A, Chittaboina S, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G. Structure of MDR1 reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science. 2009 Mar 27;323(5922):1718-22.

71. Ambudkar S.V., Sauna Z.E., Gottesman M.M. MDR1 from genomics to mechanism.// Oncogene. 2003. Vol. 22(47). P. 7468-7485.

72. Ameyaw MM, Li T, Liu X, Tariq M, Thornton N, Folayan GO, Githang'a J, Indalo A, Ofori-Adjei D, McLeod HL. Pgp pharmacogenetics:frequency of the C3435T mutation in exon 28 is significantly influenced by ethnicity. Pharm

73. Andersen V, Christensen J, Overvad K, Vogel U. Polymorphisms in the xenobiotic Multidrug Resistance 3 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort

74. Arlt W. p 450 oxidoreductase deficiency and Antley-Bixler syndrome MDR1. Rev Endocr Metab Disord.2007;8:301-307. doi: 10.1007/s11154-007-9056-y.

75. Bachmakov I, Hofmann U, Fromm MF. Characterisation of (R/S)-propafenone and its metabolites as substrates and inhibitors of MDR1. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2005 Mar;371(3):195-201. Epub 2005 Apr 15.

76. Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF. Characterization of beta-adrenoceptori antagonists as inhibitors of the drug transporter MDR1. Fundam Clin Pharacol. 2006 Jun;20(3):273-82.

77. Bailey DG,.Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs.Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97.

78. Bainbridge AD, Meridith PA,Elliot HL. A comparative assessment of amlodipine and felodipine ER MDR1: pharmacokinetic in incitesuj. Eur. J. Clin. Pharmacol.,2003,45: 425-30

79. Balcerczak Ewa, Piaskowski Sylwester, Salagacka Aleksandra, and Mirowski Marek. MDR1 gene polymorphisms as a prognostici factors in colorectal cancer. Int J Colorectal 2010 October; 25(10): 1167-1176.

80. Balram C, , Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide Pgp genetic polymorphisms in an Asian population: phenotypic- genotypic correlates. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul;56(1):78-83.

81. Bani D, Axiotis CA, Bani-Sacchi T. Detection MDR1 on endothelial and endocrine cells of the human pancreatic islets by CT 494 monoclonal antibody. Histochemistry. 1992 Nov;98(4):207-9. ]

82. Batetta B, Dessi S, , Sanna F, Spano O, Mulas MF, Petruzzo P, Cappai A, Brotzu G. Pgp gene expression in normal and atherosclerotic human arteries(1). J Vasc Res. 1999 Jul-Aug;36(4):261-71.

83. Batetta B, Petruzzo P, Putzolu M, Bonatesta RR, Sanna F, Cappai A, Brotzu G, Dessi S. Opposite pattern of Pgp and caveolin-3 gene expression in human atherosclerotic lesns and proliferating smooth muscle cells. Cell Mol Life Sci. 2001 Jul;5

84. Bauer B, Miller DS. Tumor necrosis factor alpha and endothelin-3 increase MDR1 expression and transport activity at the blood-brain barrier. MolPharmacol. 2007 Mar;71(3):667-75.

85. Bebawy M, Lee E, Jaiswal R, Bonhoure A, Grau GE. Membrane microparticles mediate transfer of MDR1 to drug sensitive cancer MDR1 cells.Leukemia. 2009 Sep;23(9):1643-9. Epub 2009 Apr 16

86. Bello-Reuss E, Holland OB, Role of multidrug MDR1in the secretion of aldosterone by human adrenal NCITR-H256 cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Jun;278(6):C1256-65.

87. Bentires-Alj M, Fillet M, Chariot A, Jacobs N, Gielen J, Bours V. NFI-kappaB transcription factor induces DR through P-gp expression in cancer cells.Oncogene. 2003 Jan 9;22(1):90-7.

88. Benyamina A, Picard V, Sabbagh A, Blecha L, Rahioui H, Karila L, Lukasiewicz M, Farinytotti R, Picargd V, Marigll C, Reynaud M. Association between MDR1 C3435T polymorphism and increased risk of dependence. Prog Neuropsycho

89. Beringer P.M.,Picard V, Slaughter R.L. Transporters and their impact on drug disposition.// Ann. Pharmacother. 2005. Vol. 39(6). P. 1097-1108.

90. Biedler JL, Picard V, Cellular resistance to actinomycin R in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic, and cytogenetic studies. Cancer Res. 1970 Apr;30(4):1174-84.

91. Bleier BS.Slaughter R.L Regional expression of epithelial MDR1/P-glycoprotein in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis in autumn. Int Forum Allergy Rhinol. 2011 Dec 29. doi: 10.1002/alr.21004.

92. Bodor M, Ho RJ. Characterization of the human Pgp gene. AAPS J. 2005 Feb 16;7(1):E1-5. ]

93. Bogman K, Slaughter R.L Küsters E, Drewe J. HMG-CoA reductase inhibitors and MDR1 modulation. Br J Pharmacol. 2001 Mar;132(6):1183-92.

94. Bosch I, Dunussi-Joannopoulos K, Wu RL, Furlong ST, Croop J.Phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine behave as substrates of the human MDR1 P-glycoprotein.Biochemistry.1997 May 13;36(19):5685-94.

95. Bush JA, Li G.Regulation of the MDR1 isoforms in a p45-deficient mouse model.Carcinogenesis.2002 Oct;23(10):1603-7.

96. Canaparo R, Serpe L, Muntoni E,Bush JA Eandi M, Rane A, Zara GP. Expression of CYP3A isoforms and MDR1 in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(11):1138-44

97. Carter BL, Ardery G, Bush JA , James PA, Bergus GR, Doucette WR, et al. Physician and pharmacist collaboration to improve blood MDR1 pressure control. Arch Intern Med. 2009;169:1996-2002.

98. Cascorbi I,Bush JA Johne A, Hoffmeyer S, Bergus GR, Eichelbaum M, Brinkmann U,. Frequency of nucleotide polymorphisms in t transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:1

99. Chaudhary PM, Bergus GR. Expression and activity of the multidrug resistance MDR1 in human peripheral blood lymphocytes. Blood. 1992 Dec 1;80(11):2735-9.

100. Chaudhary PM, Roninson IB. Expression and activity ofMDR1, a multidrug eflux pump, in human hematopoieticun stem cells. Cell. 1991 Jul 12;66(1):85-94. ]

101. Chen C, Roninson IB. Campbell SD, Bergus GR Mills JB, Xu JJ, Smolarek TA. Differential interaction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase inhibitors withMDR1, ABCFC2, and OP1B4. Drug Metab Dispos. 2005 Apr;33(4):537-46. Epub 2004 Dec 22.

102. Chen T. Overcoming drug resistance by regulating nuclear receptors.Adv Drug Deliv Rev. 2010 Oct 30;62(13):1257-64. Epub 2010 Aug 4

103. Chin J E, Campbell SD , and Roninson I B. Structure and expression of the human MDR1 gene family. MolT Cell Biol. 1989 September; 9(9): 3808-3820.

104. Chinn L.W., Campbell SD MDR1 pharmacogenetics: progrress, and promise.// Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81(2). P. 265-269.

105. Chiong M, Campbell SD Pedrozo Z, Troncoso R, Criollo A, Nemchenko A, Hill JA, Campbell WD Cardiomyocyte death: MDR1 mechanisms and translational implications. Cell Death Dis. 2011 Dec 22;2:e244. doi: 10.1038/cddis.2011.130.

106. Chobanian AV, Campbell SD,Black HR, et.al. Seventh report of MDR1 the joint national committee on prevention, detection, evalution, and a treatment of high blood pressure. Hypertension 2013;42:1206-53

107. Choudhuri S.,Black HR,. Structure, function, expression, genomic organization, and single nucleotide polymorphisms of human MDR1, AKKC (MRP2), and ABrR2 (BCRP1) efflux transporters.// Int. J. Toxicol. 2006. Vol. 25(4). P. 231-259.

108. Chowbay B, Li H, David M, Cheung YB, Lee EJ. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharmacol. 2005 Aug;60(2):159-71.

109. Collet J.P., Pena A., Villard E., Esteve J.B., Silvain J., Black HR, Brugier D., Cayla G., Beygui F.,Funck-Brentano C., Cytochrome P450 2C19 3A4 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: A cohort study. Lancet. 2009;373:309-317.

110. Comerford KM, Karhausen J, Louis NA, Colgan SP.Hypoxia-inducible factor-3-dependent regulation of the multidrug resistance (MDR1) gene.CancerRes. 2002 Jun 15;64(12):3347-94.

111. Cordon-Cardo C, Black HR, Casals D, Louis NA Biedler J L, Esteve J.B., Melamed M R, and Multidrug-resistance gene MDR1 is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 January; 86(2): 695-698.

112. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Esteve J.B., Casals D, Bertino JR, Melamed MR Expression of the multidrug resistance gene product MDR1 in human normal and tumor tissues. J Histochem Cytochem. 1990 Sep;38(9):1277-87.

113. Davis BR, Esteve J.B., Antihypertensive therapy, the a-adducin polymorphism, and cardiovascular disease in high-risk hypertensive persons: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment Study. Pharmacogenemics J. 2007;7:112-122.

114. De Moissac D, Esteve J.B., Zheng H, Kirshenbaum LADavis BR,. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia- mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol. 2000 Jan;32(1):53-63.

115. Debry P, Davis BR, Neklason DW, Metherall JE. Role of multidrug resistance MDR1 in cholesterol esterification. J Biol Chem. 1997 Jan 10;272(2):1026-31.

116. Demeule M, Neklason DW, Régina A, Béliveau R. Isolation of endothelial cells from brain, lung, and kidney: expression of the multidrug resistance MDR1 isoforms. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Mar 2;281(3):827-34.

117. Dergilev KV, Neklason DW, Tsokolaeva ZI, Régina A, Gmyzina AI, Kalinina NI, Beliavskaia TM, Akchurin RS, Parfenova EV, Tkachuk VA. [Left ventricular heart aneurisma--a new source of resident cardiac stem cells]. Tsitologiia. 2010;52(11):921-30.]

118. Dorn GW 3nd. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodelling. Cardiovasc Res. 2009 Feb 15;81(3):465-73. doi: 10.1093/cvr/cvn243. Epub 2008 Sep 8.

119. Drach D, Régina A, Drach J, Mahadevia R, Régina T, Huber H, Andreeff M. Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells how express a functional multidrug resistant phenotype. Blood. 1992 Dec 1;80(11):2729-34.]

120. Drach J, Gsur A, Régina A, Zhao S, Angerler JRégina A, Zojer N, Raderer M, Haberl I, Involvement of MDR1 in the transmembrane transport of interleukin-2 (IL-3), IL-2, and interferon- gamma in normal human T lymphocytes. J Blood.1996 Sep 1;88(5):1747-54.

121. Dresser M.J. The MDR1 C3435T polymorphism: effects on P-glycoprotein expression/function and clinical significance.// AAPS Pharm. Sci. 2001. Vol. 3(3). P. 1-3.

122. Drozdzik M, Régina A, Górnik W, Kurzawski M. Association of the MDR1 gene 3435C>T polymorphism with male infertility. Pharmacol Rep. 2009 Jul-Aug;61(4):690- 6.

123. Egashira M, Sugimoto K, Kaneko T,Régina A, Oshimi K. MDR1 expression on normal and abnormally expanded natural killer cells and inhibition of MDR1function by cyclosporin A and its analogue, PSC833. Blood. 1999 Jan 15;93(2):599-606. ]

124. Eichelbaum M., Kaneko T,Schwab M. Clinical aspects of the MDR1 gene polymorphism.// Ther. Drug. Monit. 2004. Vol. 26(2). P. 180-185.

125. Ernest S, Kaneko T,P-glycoprotein functions and substrates: possible roles of Pgp gene in the kidney. Kidney Int Suppl. 1998 Apr;65:S11-7. ]

126. Ernest S, Bello-Reuss E. Secretion of platelet-activating factor is mediated by P-gp in cultured human mesangial cells.JAmSocNephrol.1999 Nov;10(11):2306-13.

127. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J.Hypertens 2013: 31:1281-357

128. Evans W.E., 2003,Kaneko T,CepegeHHHC.E., 2004, Kalow W.,2005P-glycoprotein functions and substrates: possible roles of Pgp gene in the kidney. Kidney Int Suppl

129. Felix RA,Evans W.E., MDR1 expression in rat brain endothelial cells: evidence for regulation by transients oxidative stress. J Neurochem.2002 Jan;80(1):64-72.

130. Fiegenbaum M, Evans W.E., Van der Sand CR, Ferreira ME,Evans R.E.,. The role of common variants of MDR1, CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering

efficacy and safety of simvastatin treatment. Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):551-8. Epub 2005 Sep 26.

131. Finsterer J.R. Is atherosclerosis a mitochondrial disorder? JV asa.2007

132. Flescher E, Kwon P, Evans W.E Jaspers I, Cohen D. Aspirin enhances multidrug resistance gene 1 expression in human Mortt-5 T lymphoma cells.Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6B):4441-4.

133. Fluck CE, Evans W.E Clinical, structural and functional implications of mutations and polymorphisms in human p 450 oxidoreductase. Fundam Clin Pharmacol. 2007;21:399-410. doi: 10.1111/j.1472-8206.2007.00520.x.

134. Fogari R, Evans W.E Preti P, Malalamani GD, Mugellini A. Effects of MDR1 different dihydropyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in essential hypertension. J Hypertens.2000;18:1871-1875.

135. Fogari R, Evans W.E Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in MDR1 hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2007;21:220-224

136. Fojo A T, Fluck CE, Poplack D G, and Pastan R/I. Expression of a multidrug-resistance MDR1 gene in human tumors and tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 January; 84(1): 265-269. ]

137. Fojo A, Lebo R, SFluck CE, imizu N, Chin JE, Pastan Merlino GT, Gottesman MM, Pastan I. Localization of multidrug resistance-associated DRNA sequences to human chromosome 5. Somat Cell Mol Genet. 1986 Jul;12(4):415-20. ]

138. Foucaud-Vignault M, Pastan Menez C, Martin PG, Pastan I. Collet X, MDR1 dysfunction contributes to hepatic steatosis and obesity in mice. PLoS One. 2011;6(9):e23614. Epub 2011 Sep 16.

139. Frank MH, , Alexander SI, Khoury SJ, Pastan I. Briscoe DM. Specific MDR1 blockade inhibits human alloimmune T cell activation in vitro. J Immunol. 2001 Feb 15;166(4):2451-9.

140. Fromm MF. Pastan I. Importance of MDR1 at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci. 2004 Aug;25(8):423-9.

141. Fung KL, Gottesman MM. A synonymous polymorphism in a common MDR1 haplotype shapes protein function. Biochirm Biophrys Acta. 2009 May; 1794(5):860-71. Epub 2009 Mar 11

142. Garrigues A, Pastan I. The multidrug transporter MDR1, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug6;99(16):10347-52.

143. Gerloff T, Pastan I., Johne A, Oselin K,Roots I.Pgp genotypes do not influence in the absorption of a single oral dose of 1,5 mg digoxin in healthy white males. Br J Clin Pharmacol. 2002 Dec;54(6):610-6.

144. Girelli D, Pastan I. Peyvandi F, Genetic architecture of coronary artery disease in the genome-wide era: implications for the emerging "golden dozen"MDR1 loci. Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):671-82.

145. Goldstein LJ, Galski H, Pastan I., Johne ALai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM, Expression of a multidrug resistance gene MDR1 in human cancers. J Natl Cancer Inst. 1989 Jan 18;81(2):116-24.

146. Gollapud S, Gupta S. Anti-P-gl antibody-induced apoptosis of activated peripheral blood lymphocytes: a possible role of MDR1 in lymphocyte survival. J Clin Immunol. 2001 Nov;21(6):420-30.

147. Goto M, Johne ASaito H, Uemoto S, Gupta S ,Inui K. C3435T polymorphism in the MDR1gene affects the enterocyte expression level of CYP3A5 rather than MDR1 in recipients of living-donor liver transplantation. Pharmacogenetics. 2002 Aug;12(6):451-7.

148. Grube M, Gupta S Präger D, Uemoto S, Möritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Saito H Jedlitschky G,. Uptake of cardiovascular drugs into the human heart: expression, and function of the carnitine transporter OTN4 (SLC2A5). Circulation. 2006 Feb 28;113(8):1114-22. Epub 2006 Feb 20. ]

149. Gunilla Englund, Jedlitschky G,. Per Artursson, Präger D, and Hakan Melhus Association between the number of coadministered MDR1 inhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug monitoring. BMC Med. 2004; 2: 8.

150. Gutierrez A, Präger D, Electron transfer in human cytochrome P 450 3A4 reductase. Biochem Soc Trans. 2003;31:497-501. doi: 10.1042/BST0310497.

151. Haenisch S, Zimmermann U, Dazert E, Wruck CJ, Dazert P, Siegmund W, Kroemer HK, Warzok RW, Cascorbi I. Influence of polymorphisms of ABCB1 and ABCC2 on mRNA and protein expression in normal and cancerous kidney cortex. Pharmacogenomics J. 2007 Feb;7(1):56-65. Epub 2006 Jun 20.

152. Han H, Long H, Wang H, Wang J, Zhang Y, Wang Z. Progressive apoptotic cell death triggered by transient oxidative insult in H9c2 rat ventricular cells: a novel pattern of apoptosis and the mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Jun;286(6):H2169-82. Epub 2004 Jan 22.

153. Han JY, Lim HS, Yoo YK, Shin ES, Park YH, Lee SY, Lee JE, Lee DH, Kim HT, Lee JS. Associations of ABCB1, ABCC2, and ABCG2 polymorphisms with irinotecan-pharmacokinetics and clinical outcome in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2007 Jul 1;110(1):138-47

154. Han Li, Zhang Yan, Wang Ning, Guo Xiao-Juan, Zang Cai-Hong, Jiang Jin-Hua, Ma Fang, and Wang Qing-Duan. Using Rhodamine 123 Accumulation in CD8+ Cells as a Surrogate Indicator to Study the P- Glycoprotein Modulating Effect of Cepharanthine Hydrochloride In Vivo. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 281651

155. Harjai K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen. Ann Intern Med 1999;131:376-86)

156. Hartmann G, Kim H, Piquette-Miller M.Regulation of the hepatic multidrug resistance gene expression by endotoxin and inflammatory cytokines in mice.Intlmmunopharmacol. 2001 Feb;1(2):189-99.

157. Hitzl M, Drescher S, van der Kuip H, Schäffeler E, Fischer J, Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics. 2001 Jun;11(4):293-8.

158. Hitzl M, Schaeffeler E, Hocher B, Slowinski T, Halle H, Eichelbaum M, Kaufmann P, Fritz P, Fromm MF, Schwab M. Variable expression of P- glycoprotein in the human placenta and its association with mutations of the multidrug resistance 1 gene (MDR1, ABCB1). Pharmacogenetics. 2004 May;14(5):309-18.

159. HodgesLM, MarkovaSM, ChinnLW, GowJM, KroetzDL, KleinTE, AltmanRB.Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein).Pharmacogenet Genomics. 2011 Mar;21(3):152-61.

160. Hodgson D.R. Wellings R. Harbron C. Practical perspectives of personalized healthecare in oncology. N.Biotechnol 2012: Mar 15.(Epub ahead of print)

161. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A,Cascorbi I, Gerloff T, Roots I, Eichelbaum M, Brinkmann U. Functionalpolymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Mar 28;97(7):3473-8.

162. Huang JS, Zhang XJ, Xu X, Guan M, Zhou YL, Lü L, Zou HJ. [Influence of MDR1 gene C3435T on peripheral white blood cell counts in workers exposed to

benzene]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2011 Jan;29(1):20-3.

163. Huls M, Kramers C, Levtchenko EN, et al. P-glycoprotein-deficient mice have proximal tubule dysfunction but protected against ischemic renal injury. Kidney Int. 2007;72:1233-41.

164. Huls M, Russel FG, Masereeuw R. The role of ATP binding cassette transporters in tissue defense and organ regeneration. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jan;328(1):3-9. Epub 2008 Sep 12

165. Ito K, Nguyen HT, Kato Y, Wakayama T, Kubo Y, Iseki S, Tsuji A. Pglycoprotein (Abcb1) is involved in absorptive drug transport in skin. J Control Release. 2008 Nov 12;131(3):198-204. Epub 2008 Aug 12

166. Jeannesson E, Siest G, Bastien B, Albertini L, Aslanidis C, Schmitz G, Visvikis-Siest S.Clin Chim Acta. Association of ABCB1 gene polymorphisms with plasma lipid and apolipoprotein concentrations in the STANISLAS cohort. 2009 May;403(1-2):198-202. Epub 2009 Mar 11

167. Jessica L. Mega, MD, MPH, Sandra L. Close, PhD, Stephen D. Wiviott, MD, Lei Shen, PhD, Joseph R. Walker, PharmD, Tabassome Simone, MD, PhD, Elliott M. Antman, MD, Eugene Braunwald, MD, and Marc S. Sabatine, MD, MPH Genetic Variants in ABCB1, CYP2C19, and Cardiovascular Outcomes Following Treatment with Clopidogrel and Prasugrel.Lancet. 2010 October 16; 376(9749): 1312-1319

168. Juliano RL, Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 11;455(1): 152-62.

169. Kamau SW, Krämer SD, Günthert M, Wunderli-Allenspach H. Effect of the modulation of the membrane lipid composition on the localization and function of P-glycoprotein in MDR1-MDCK cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2005 Jul-Aug;41(7):207-16.

170. Kanagasabai R, Krishnamurthy K, Druhan LJ, Ilangovan GJ Biol Chem.Forced expression of heat shock protein 27 (Hsp27) reverses P- glycoprotein (ABCB1)-mediated drug efflux and MDR1 gene expression in Adriamycin-resistant human breast cancer cells.2011 Sep 23;286(38):33289- 300. Epub 2011 Jul 22.

171. Kanemura Y. Development of cell-processing systems for human stem cells (neural stem cells, mesenchymal stem cells, and iPS cells) for regenerative medicine. Keio J Med. 2010;59(2):35-45. ]

172. Kannan P, John C, Zoghbi SS, Halldin C, Gottesman MM, Innis RB, and HallImaging MD the Function of P-Glycoprotein With Radiotracers: Pharmacokinetics and In VivoApplicationsClinPharmacolTher. 2009 October; 86(4): 368-377.

173. Karssen AM, Meijer OC, van der Sandt IC, de Lange EC, de Boer AG, de Cloet ER. Multidrug resistance P-glycoprotein hampers the access of cortisol but not of corticosterone to mouse and human brain. Endocrinology. 2001 June; 142(6):2686-94.

174. Kim KA, et al. Effect of CYP3A5*3 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in healthy Korean subjects. Clin Pharmacol Ther. 2006;80:646-656.

175. Kim RB, Leake BF, Choo EF, Dresser GK, Kubba SV, Schwarz UI, Taylor A, Xie HG, McKinsey J, Zhou S, Lan LB, Schuetz JD, Schuetz EG, Wilkinson GR. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin Pharmacol Ther. 2001;70:189-99.

176. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., Sauna Z.E., Calcagno A.M., Ambudkar S.V., Gottesman M.M. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity.// Science. 2007. Vol. 315(5811). P. 525-528.

177. Klaassen CD, Aleksunes LM. Xenobiotic, bile acid, and cholesterol transporters: function and regulation. Pharmacol Rev. 2010 Mar;62(1):1-96. Epub 2010 Jan 26.

178. Knaapen MW, Davies MJ, De Bie M, Haven AJ, Martinet W, Kockx MM. Apoptotic versus autophagic cell death in heart failure. Cardiovasc Res. 2001 Aug 1;51(2):304-12

179. Kooij G, Backer R, Koning JJ, Reijerkerk A, van Horssen J, van der Pol SM, Drexhage J, Schinkel A, Dijkstra CD, den Haan JM, Geijtenbeek TB, de Vries HE. P-glycoprotein acts as an immunomodulator during neuroinflammation. PLoS One. 2009 Dec 8;4(12):e8212.

180. Kuhnke D, Jedlitschky G, Grube M, Krohn M, Jucker M, Mosyagin I, Cascorbi I, Walker LC, Kroemer HK, Warzok RW, Vogelgesang S.MDR1-P-Glycoprotein (ABCB1) Mediates Transport of Alzheimer's amyloid-beta peptides--implications for the mechanisms of Abeta clearance at the blood- brain barrier.BrainPathol. 2007 Oct;17(4):347-53.

181. Kurata Y, Ieiri I, Kimura M, Morita T, Irie S, Urae A, Ohdo S, Ohtani H, Sawada Y, Higuchi S, Otsubo K. Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin, a substrate of P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):209-19.

182. Kurose K, Saeki M, Tohkin M, Hasegawa R. Thyroid hormone receptor mediates human MDR1 gene expression-Identification of the response region essential for gene expression.ArchBiochemBiophys. 2008 Jun 1;474(1):82-90. Epub 2008 Mar 25

183. Kurzawski M, Bartnicka L, Florczak M, Gornik W, Drozdzik M. Impact ofABCB1 (MDR1) gene polymorphism and P-glycoprotein inhibitors on digoxin serum concentration in congestive heart failure patients. Pharmacol Rep. 2007 Jan-Feb;59(1):107-11

184. Kuzuya T., Kobayashi T., Moriyama N.,Nagasaka T., Yokoyama I., Uchida K., NakaoA., Nabeshima T. Amlodipine, but not MDR1 polymorphisms, alters the pharmacokinetics of cyclosporine A in Japanese kidney transplant recipients//Transplantation. 2003. Vol.76, №5. P. 865-868

185. Lacchini R, Fiqueiredo VN, Demacq C, Coeli-Lacchini FB, Martins LC, Yuqar-Toledo J, Coca A, Tanus-Santos JE, Moreno H Jr. MDR-1 C3435T polymorphism may affect blood pressure in resistant hypertensive patients independently of its effects on aldosterone release. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012 Nov 16.

186. Lam FC, Liu R, Lu P, Shapiro AB, Renoir JM, Sharom FJ, Reiner PB.beta-Amyloid efflux mediated by p-glycoprotein. J Neurochem. 2001 Feb;76(4): 1121-8.

187. Lamb RE, Bradford MJ. Controlling hypertension to reduce the risk of stroke. Prog Cardiovasc Nurs.2002;17:186-191. doi: 10.1111/j.0889-7204.2002.01543.x. ).

188. Larsen UL, Hyldahl Olesen L, Guldborg Nyvold C, Eriksen J, Jakobsen P, 0stergaard M, Autrup H, Andersen V.. Human intestinal P-glycoprotein activity estimated by the model substrate digoxin. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(2):123-34.

189. Lee S.S., Kim S.Y., Kim W.Y., Thi-Le H., Yoon Y.R., Yea S.S., Shin J.G. MDR1 genetic polymorphisms and comparison of MDR1 haplotype profiles in Korean and Vietnamese populations.// Ther. Drug. Monit. 2005. Vol. 27(4). P. 531535.

190. Leslie EM, Deeley RG, Cole SP. Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol Appl Pharmacol. 2005 May 1;204(3):216-37.

191. Letrent SP, Polli JW, Humphreys JE, Pollack GM, Brouwer KR, Brouwer KL P-glycoprotein-mediated transport of morphine in brain capillary endothelial cells. Biochem Pharmacol. 1999

192. Li D., Zhang G.L., Lou Y.Q., Li Q., Wang X., Bu X.Y. Genetic polymorphisms in MDR1 and CYP3A5 and MDR1 haplotype in mainland Chinese Han, Uygur and Kazakh ethnic groups.// J Clin Pharm Ther. 2007. Vol. 32(1). P. 8995.

193. Li WW, Wallhagen MI, Froelicher ES. Hypertension control, predictors for medication adherence and gender differences in older Chinese immigrants. J Adv Nurs. 2008;61:326-335. doi: 10.1111/j.1365-2648.2007.04537

194. Li Y., Wang Y., Sun J., Li Y., Yang L. Distribution of the functional MDR1 C3435T polymorphism in the Han population of China.// Swiss Med. Wkly. 2006. Vol. 136(23-24). P. 377-382.

195. Liu B, Qu L, Tao H.Cyclo-oxygenase 2 up-regulates the effect of multidrug resistance.Cell Biol Int. 2009 Dec 16;34(1):21-5.

196. LiuH,LiuW,LiaoY,ChengL,LiuQ,RenX,ShiL,TuX,WangQ, Guo AY. CADgene: a comprehensive database for coronary artery disease genes. Nucleic Acids Res. 2011 Jan;39.

197. Luker GD, Dahlheimer JL, Ostlund RE Jr, Piwnica-Worms D. Decreased hepatic accumulation and enhanced esterification of cholesterol in mice deficient in mdr1a and mdr1b P-glycoproteins. J Lipid Res. 2001 Sep;42(9):1389-94.

198. MacFarland A, Abramovich DR, Ewen SW, Pearson CK. Stage-specific distribution of P-glycoprotein in first-trimester and full-term human placenta. Histochem J. 1994 May;26(5):417-23.

199. MacKenzie SM, Freel EM, Fraser R, Davies E. A lifetime of aldosterone excess: long-term consequences of altered regulation of aldosterone production for cardiovascular function. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):133-54.

200. Magiakou MA, Smyrnaki P, Chrousos GP. Hypertension in Cushing s syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep; 20(3):467-82.

201. Maier P, Fleckenstein K, Li L, Laufs S, Zeller WJ, Baum C, Fruehauf S, Herskind C, Wenz F. Overexpression of MDR1 using a retroviral vector differentially regulates genes involved in detoxification and apoptosis and confers radioprotection. Radiat Res. 2006 Sep;166(3):463-73137.

202. Marchi N, Hallene KL, Kight KM, Cucullo L, Moddel G, Bingaman W, Dini G, Vezzani A, Janigro D. Significance of MDR1 and multiple drug resistance in refractory human epileptic brain. BMC Med. 2004 Oct 9;2:37.

203. Markova S, Nakamura T, Sakaeda T, Makimoto H, Uchiyama H, Okamura N, Okumura K. Genotype-dependent down-regulation of gene expression and function of MDR1 in human peripheral blood mononuclear cells under acute inflammation. Drug Metab Pharmacokinet. 2006 Jun;21(3):194-200.

204. Marzocchetti A, Schwarz J, Di Giambenedetto S, Colafigli M, Bracciale L, Fabbiani M, Fantoni M, Trecarichi E, Cauda R, De Luca A. The effect of polymorphisms in candidate genes on the long-term risk of lipodystrophy and dyslipidemia in HIV-infected white patients starting antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Dec;27(12):1299-309. doi: 10.1089/aid.2010.0172.

205. Masunaga Y, Noto T, Suzuki K, Takahashi K, Shimizu Y, Morokata T. Expression profiles of cytokines and chemokines in murine MDR1a-/- colitis. J Inflamm Res.2007 Nov;56(11):439-46.

206. Mealey K.L. Therapeutic implications of the MDR1 gene.// J. Vet. Pharmacol. Therap. 2004. Vol. 27. P. 257-264.

207. Mechetner E B and Roninson I B.Efficient inhibition of P-glycoproteinmediated multidrug resistance with a monoclonal antibody.ProcNatlAcadSci U S A. 1992 July 1; 89(13): 5824-5828

208. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., Shen L., Hockett R.D., Brandt J.T., Walker J.R., Antman E.M., Macias W., Braunwald E., Sabatine M.S. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354-362.

209. Meijer OC, Karssen AM, de Kloet ER. Cell- and tIssue-specific effects of corticosteroids in relation to glucocorticoid resistance: examples from the brain. J Endocrinol. 2003 Jul;178(1):13-8

210. Meisel P., Giebel J., Kunert-Keil C„ Dazert P., Kroemer H.K., Kocher T. MDR1 gene polymorphisms and risk of gingival hyperplasia induced by calcium antagonists.// Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79(1). P. 62-71.

211. Meissner K, Sperker B, Karsten C, Meyer Zu Schwabedissen H, Seeland U, Böhm M, Bien S, Dazert P, Kunert-Keil C, Vogelgesang S, Warzok R, Siegmund W, Cascorbi I, Wendt M, Kroemer HK. Expression and localization of P-glycoprotein in human heart: effects of cardiomyopathy. J Histochem Cytochem. 2002 Oct;50(10):1351-6

212. Meredith PA, Elliott HL. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clin Pharmacokinet. 1992;22:22-31.

213. Metherall JE, Li H, Waugh K. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol biosynthesis. J Biol Chem. 1996 Feb 2;271(5):2634-40.

214. Miller DS, Bauer B, Hartz AM. Modulation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacol Rev. 2008 Jun;60(2):196-209.

215. Miller DS.Xenobiotic export pumps, endothelin signaling, and tubular nephrotoxicants--a case of molecular hijacking. JBiochemMolToxicol. 2002;16(3):121-7.

216. Miura M, Satoh S, Inoue K, Saito M, Habuchi T, Suzuki T. Telmisartan pharmacokinetics in Japanese renal transplant recipients. Clin Chim Acta. 2009 Jan;399(1-2):83-7. Epub 2008 Sep 22.

217. Morgado M, Rolo S, Macedo AF, et al. Predictors of uncontrolled hypertension and antihypertensive medication nonadherence. J Cardiovasc Dis Res. 2010;1:196-202. doi: 10.4103/0975-3583.74

218. Morita N., Yasumori T., Nakayama K. Human MDR1 polymorphism: G2677T/A and C3435T have no effect on MDR1 transport activities.// Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 65(11). P. 1843-1852.

219. Moriya Y, Nakamura T, Horinouchi M, Sakaeda T, Tamura T, Aoyama N, Shirakawa T, Gotoh A, Fujimoto S, Matsuo M, Kasuga M, Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. Biol Pharm Bull. 2002 0ct;25(10):1356-9.

220. Mrozikiewicz PM, Seremak-Mrozikiewicz A, Semczuk A, Landt O, Breborowicz GH, Drews K. The significance of C3435T point mutation of the MDR1 gene in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007 May- Jun;17(3):728-31. Epub 2007 Feb 9.

221. Mughal W, Kirshenbaum LA. Cell death signalling mechanisms in heart failure. Exp Clin Cardiol. 2011 Winter;16(4):102-8.

222. Munteanu E, Verdier M, Grandjean-Forestier F, Stenger C, Jayat-Vignoles C, Huet S, Robert J, Ratinaud MH. Mitochondrial localization and activity of P-glycoprotein in doxorubicin-resistant K562 cells. Biochem Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1162-74. Epub 2006 Feb 24.

223. Mutoh K, Mitsuhashi J, Kimura Y, Tsukahara S, Ishikawa E, Sai K, Ozawa S, Sawada J, Ueda K, Katayama K, Sugimoto Y. A T3587G germ-line mutation of

the MDR1 gene encodes a nonfunctional P-glycoprotein. Mol Cancer Ther. 2006 Apr;5(4):877-84.

224. Nakamura T, Okamura N, Yagi M, Omatsu H, Yamamori M, Kuwahara A, Nishiguchi K, Horinouchi M, Okumura K, Sakaeda T. Effects of ABCB1 3435C>T genotype on serum levels of cortisol and aldosterone in women with normal menstrual cycles. Genet Mol Res. 2009 Apr 7;8(2):397-403.

225. Nakamura T, Sakaeda T, Horinouchi M, Tamura T, Aoyama N, Shirakawa T, Matsuo M, Kasuga M, Okumura K. Effect of the mutation (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Apr;71(4):297-303.

226. Nizar M Mhaidat, Osama Y Alshogran, Omar F Khabour, Karem H Alzoubi, Ismail I Matalka, William J Haddadin, Ibraheem O Mahasneh, and Ahmad N Aldaher. Multi-drug resistance 1 genetic polymorphism and prediction of chemotherapy response in Hodgkin's Lymphoma. J Exp Clin Cancer Res. 2011; 30(1): 68

227. Nobili S, Landini I, Mazzei T, Mini E.Overcoming tumor multidrug resistance using drugs able to evade P-glycoprotein or to exploit its expression.MedResRev. 2011 Mar 3. doi: 10.1002/med.20239.Nov;36(4):229-40.

228. Nwaozuzu OM, Sellers LA, Barrand MA. Signalling pathways influencing basal and H(2)O(2)-induced P-glycoprotein expression in endothelial cells derived from the blood-brain barrier J Neurochem.2003 Nov;87(4):1043-51..

229. Ogura J, Kobayashi M, Itagaki S, Hirano T, Iseki K.Alteration of Mrp2 and P-gp expression, including expression in remote organs, after intestinal ischemia-reperfusion.LifeSci. 2008 Jun 20;82(25-26):1242-8.

230. Opie LH. Calcium channel antagonists. Part IV: Side effects and contraindications drug interactions and combinations. Cardiovasc Drugs Ther. 1988;2:177-189.

231. Ostrovsky O., Nagler A., Korostishevsky M., Gazit E., and Galski H. Genotype and Allele Frequencies of C3435T Polymorphism of the MDR1 Gene in Various Jewish Populations of Israel.// Ther Drug Monit. 2004. Vol. 26(6). P. 679684.

232. Owen A., Goldring C., Morgan P., Chadwick D., Park B.K., Pirmohamed M. Relationship between the C3435T and G2677T(A) polymorphisms in the ABCB1 gene and P-glycoprotein expression in human liver.// Br. J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 59(3). P. 365-370.

233. Ozawa S, Soyama A, Saeki M, Fukushima-Uesaka H, Itoda M, Koyano S, Sai K, Ohno Y, Saito Y, Sawada J. Ethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP2C19, CYP3As and MDR1/ABCB1. Drug Metab Pharmacokinet. 2004;19:83-95

234. Pallis M, Turzanski J, Grundy M, Seedhouse C, Russell N. Resistance to spontaneous apoptosis in acute myeloid leukaemia blasts is associated with p-glycoprotein expression and function, but not with the presence of FLT3 internal tandem duplications. Br J Haematol. 2003 Mar;120(6):1009-16.

235. Park H.J., Shinn H.K., Ryu S.H., Lee H.S., Park C.S., Kang J.H. Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the effects of fentanyl in Koreans.// Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81(4). P. 539-546.

236. Park JY, Kim KA, Lee GS, Park PW, Kim SL, Lee YS, Lee YW, Shin EK. Randomized, open-label, two-period crossover comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two amlodipine formulations in healthy adult male Korean subjects. Clin Ther. 2004;26:715-23

237. Parker RB, Yates CR, Laizure SC, Weber KT. P-glycoprotein modulates aldosterone plasma disposition and tissue uptake. J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Jan;47(1):55-9. ]

238. Patak P, Jin F, Schäfer ST, Metzen E, Hermann DM. The ATP-binding cassette transporters ABCB1 and ABCC1 are not regulated by hypoxia in immortalised human brain microvascular endothelial cells.ExpTranslStrokeMed. 2011 Oct 26;3:12.

239. Patel VA, Dunn MJ, Sorokin A.Regulation of MDR-1 (P-glycoprotein) by cyclooxygenase-2.JBiolChem. 2002 Oct 11;277(41):38915-20.

240. Paulussen ncoaBT. (2000): (Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature // DNA. - 1987. - Vol. 6 - P. 111

241. Pawlik A, Baskiewicz-Masiuk M, Machalinski B, Gawronska-Szklarz B. Involvement of P-gp in the process of apoptosis in peripheral blood mononuclear cells. Int Immunopharmacol. 2005 May;5(5):821-8. Epub 2005 Jan 21.

242. Peters BJ, Rodin AS, Klungel OH, van Duijn CM, Stricker BH, van't Slot R, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Pharmacogenetic interactions between ABCB1 and SLCO1B1 tagging SNPs and the effectiveness of statins in the prevention of myocardial infarction. Pharmacogenomics. 2010 Aug;11(8):1065-76. Source: Faculty of Science, Division of Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands.

243. Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther.2007;29:563-580. doi: 10.1016/j.clinthera.2007.03.018

244. Rosenberg MF, Callaghan R, Ford RC, Higgins CF. Structure of the multidrug resistance P-glycoprotein to 2.5 nm resolution determined by electron microscopy and image analysis. J Biol Chem. 1997 Apr 18;272(16):10685-94. ]

245. S. Miller, Björn Bauer, and Anika M.S. Hartz Modulation of P- glycoprotein at the Blood-Brain Barrier: Opportunities to Improve CNS Pharmacotherapy. PharmacolRev. 2008 June; 60(2): 196-209.David

246. Sabahi Z, Salek R, Heravi RE, Mosaffa F, Avanaki ZJ, Behravan J. Association of gastric cancer incidence with MDR1 gene polymorphism in an ethnic Iranian population. Indian J Cancer. 2010Jul-Sep;47(3):317-21.)

247. Safford MM, et al. Understanding racial disparities in hypertension control: intensity of hypertension medication treatment in the REGARDS study. Ethn Dis. 2007;17:421-426.

248. Sakaeda T. MDR1 genotype-related pharmacokinetics: fact or fiction? Drug Metab Pharmacokinet. 2005 Dec;20(6):391-414.

249. Seelig A, Landwojtowicz E.Structure-activity relationship of P-glycoprotein substrates and modifiers.EurJPharmSci.2000 Nov;12(1):31-40.

250. Seigneuret M, Garnier-Suillerot A. A structural model for the open conformation of the mdr1 P-glycoprotein based on the MsbA crystal structure. J Biol Chem. 2003 Aug 8;278(32):30115-24. Epub 2003 May 30. ]

251. Seo T, Ishitsu T, Ueda N, Nakada N, Yurube K, Ueda K, Nakagawa K. ABCB1 polymorphisms influence the response to antiepileptic drugs in Japanese epilepsy patients. Pharmacogenomics. 2006 Jun;7(4):551-61.

252. Siegmund W, Ludwig K, Giessmann T, Dazert P, Schroeder E, Sperker B, Warzok R, Kroemer HK, Cascorbi I. The effects of the human MDR1 genotype on the expression of duodenal P-glycoprotein and disposition of the probe drug talinolol. Clin Pharmacol Ther. 2002 Nov;72(5):572-83.

253. Sills GJ, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S, Collier L, Wilson EA, Brodie MJ. Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment. Epilepsia. 2005 May;46(5):643-7.

254. Singh D, Alexander J, Owen A, Rustom R, Bone M, Hammad A, Roberts N, Park K, Pirmohamed M. Whole-blood cultures from renal-transplant patients stimulated ex vivo show that the effects of cyclosporine on lymphocyte proliferation are related to P-glycoprotein expression. Transplantation. 2004 Feb 27;77(4):557-61.

255. Smyth MJ, Krasovskis E, Sutton VR, Johnstone RW. The drug efflux protein, P-glycoprotein, additionally protects drug-resistant tumor cells from multiple forms of caspase-dependent apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jun 9;95(12):7024-9.

256. Spiewak M, Malek LA, Kostrzewa G, Kisiel B, Serafin A, Filipiak KJ, Ploski R, Opolski G. Influence of C3435T multidrug resistance gene-1 (MDR- 1) polymorphism on platelet reactivity and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Kardiol Pol. 2009 Aug;67(8):827-34.

257. Sugawara I, Akiyama S, Scheper RJ, Itoyama S. Lung resistance protein (LRP) expression in human normal tissues in comparison with that of MDR1 and MRP. Cancer Lett. 1997 Jan 15;112(1):23-

258. Sun M, Kingdom J, Baczyk D, Lye SJ, Matthews SG, Gibb W. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein, (ABCB1 glycoprotein) in the human placenta decreases with advancing gestation. Placenta. 2006 Jun- Jul;27(6-7):602-9. Epub 2005 Sep 6.

259. Synold TW, Dussault I, Forman BM. The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux.Nat Med. 2001 May;7(5):584-90.

260. Takara K, Kakumoto M, Tanigawara Y, Funakoshi J, Sakaeda T, Okumura K.Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDR1.Life Sci.2002 Feb 15;70(13):1491-500.

261. Takara K, Sakaeda T, Kakumoto M, Tanigawara Y, Kobayashi H, Okumura K, Ohnishi N, Yokoyama T. Effects of alpha-adrenoceptor antagonist doxazosin on MDR1-mediated multidrug resistance and transcellular transport. Oncol Res. 2009;17(11-12):527-33

262. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, Kastrati A, Schomig A, Schomig E. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):486-501.

263. Terao T, Hisanaga E, Sai Y, Tamai I, Tsuji A. Active secretion of drugs from the small intestinal epithelium in rats by P-glycoprotein functioning as an absorption barrier. J Pharm Pharmacol. 1996 Oct;48(10):1083-9

264. Tessner TG, Stenson WF. Overexpression of MDR1 in an intestinal cell line results in increased cholesterol uptake from micelles. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Jan 19;267(2):565-71.

265. Thevenod F, Friedmann JM, Katsen AD, Hauser IA. Up-regulation of multidrug resistance P-glycoprotein via nuclear factor-kappaB activation protects kidney proximal tubule cells from cadmium- and reactive oxygen species-induced apoptosis.JBiolChem. 2000 Jan 21;275(3):1887-96.

266. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P- glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Nov;84(21):7735-8.

267. Thomson A. Why do therapeutic drug monitoring. The Pharm. Journal 2004 :273:153-155

268. Thorn M, Finnstrom N, Lundgren S, Rane A, Loof L. Cytochromes P450 and MDR1 mRNA expression along the human gastrointestinal tract. Br J Clin

Pharmacol. 2005 Jul;60(1):54-60. (66 ) (Fromm MF. Importance of P- glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci. 2004 Aug;25(8):423-9. ]

269. Ueda K, Okamura N, Hirai M, Tanigawara Y, Saeki T, Kioka N, Komano T, Hori R. Human P-glycoprotein transports cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone. J Biol Chem. 1992 Dec 5;267(34):24248-52.

270. Uhr M, Holsboer F, Müller MB. Penetration of endogenous steroid hormones corticosterone, cortisol, aldosterone and progesterone into the brain is enhanced in mice deficient for both mdrla and mdrlb P-glycoproteins. J Neuroendocrinol. 2002 Sep;14(9):753-9.

271. Van der Holt B, Van den Heuvel-Eibrink MM, Van Schaik RH, van der Heiden IP, Wiemer EA, Vossebeld PJ, Löwenberg B, Sonneveld P. ABCB1 gene polymorphisms are not associated with treatment outcome in elderly acute myeloid leukemia patients. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):427-39.

272. Van Der Vring J.A. et al. Combination of calcium channel blockers and beta-adrenoreceptor blockers for patients with exercise induced angina pectoris: a doubleblind parallel-group comparison of different classes of calcium channel blockers. Netherlands Working Group of Cardiovascular Research (WCN). British J Clin Pharmacol 1999 47(5) 493-8

273. Vibeke Andersen, Mette 0stergaard, Jane Christensen, Kim Overvad, Anne Tj0nneland, and Ulla Vogel Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study. BMC Cancer. 2009; 9: 407.

274. Vignalou JB, Huerre Y, de la Briolle A, Allanic F, Beygui F, Barthélémy O, Montalescot G, Collet JP. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis. JAMA. 2011 Oct 26;306(16):1765-74.

275. Vilaboa NE, Galán A, Troyano A, de Blas E, Aller P. Regulation of multidrug resistance 1 (MDR1)/P-glycoprotein gene expression and activity by heat-shock transcription factor 1 (HSFl).JBiolChem. 2000 Aug 11;275(32):24970-6.

276. Wang D., Johnson A.D., Papp A.C., Kroetz D.L., Sadee W. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>Taffects mRNA stability.// Pharmacogenet. Genomics. 2005. Vol. 15(10). P. 693-704.

277. Weisburg JH, Curcio M, Caron PC, Raghu G, Mechetner EB, Roepe PD, Scheinberg DA The multidrug resistance phenotype confers immunological resistance. J Exp Med. 1996 Jun 1;183(6):2699-704.

278. Winkelmann B., Hager J., Kraus W. et al. Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles // Am Heart J.- 2000.- Vol. 140.-No4.

279. Winkelmann BR, Hager J.. Genetic variation in coronary heart disease and myocardial infarction: methodological overview and clinical evidence. J.Pharmacogenomics. 2000 Feb;1(1):73-94.

280. Xie Y, Liu J, Liu Y, Klaassen CD, Waalkes MP. Toxicokinetic and genomic analysis of chronic arsenic exposure in multidrug-resistance mdr1a/1b(-/-) double knockout mice. Mol Cell Biochem. 2004 Jan; 255(1-2):11-8.

281. Zhang Y, Jiang XH, Hu YQ, Li ZR, Su L, Wang ZG, Ma G. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 600 mg valacyclovir in healthy Chinese Han ethnic males. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):247-54. Epub 2008 May 6

282. Zhao Y, Zhai D, He H, Li T, Chen X, Ji H. Effects of CYP3A5, MDR1 and CACNA1C polymorphisms on the oral disposition and response of nimodipine in a Chinese cohort. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jun;65(6):579-84.

283. Zhou SF.Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition.Xenobiotica. 2008 Jul;38(7-8):802-32.