Фармакогенетические особенности стероидочувствительности у больных хронической обструктивной болезнью лёгких, бронхиальной астмой и перекрёстным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Белаш, Василий Алексеевич
Белаш, Василий Алексеевич
кандидат наук
2017
- Специальность ВАК РФ14.01.25
- Количество страниц 175
Оглавление диссертации кандидат наук Белаш, Василий Алексеевич
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Перекрёстный синдром БА - ХОБЛ
1.2. Стероидочувствительность при хронических бронхо-обструктивных заболеваниях органов дыхания: БА, ХОБЛ и перекрёстном синдроме (ПС)
1.3. Молекулярные механизмы стероидорезистентности при БА, ХОБЛ
и ПС
1.3.1. Глюкокортикоидный рецептор. Структура, функции и участие ГРа, rPß в формировании стероидорезистентности
1.3.2. Молекулярные механизмы rPß - опосредованной стероидорезистентности
1.3.3. Влияние гена множественной лекарственной устойчивости на стероидочувствительность у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика обследованных лиц
2.2. Молекулярно-генетические исследования
2.3. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Клиническая характеристика ПС
3.2. Субфенотипы ПС
3.3. Клинико-патофизиологические особенности пациентов с ПС
3.4. Индекс BODE у пациентов с ПС
3.5. Особенности терапии пациентов с ПС
3.6. Встречаемость и клиническая роль полиморфизма С3435Т гена MDR1 у пациентов с ПС, БА и ХОБЛ
3.7. Экспрессия а и ß изоформ глюкокортикоидного рецептора у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
3.7.1. Ассоциация экспрессии ГРа, ГРр со стероидочувствительностью у
пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
3.7.2. Активность мРНК ГРа и ГРр у пациентов с ПС
3.7.3. Активность мРНК ГРа и ГРр у пациентов с БА
3.7.4. Активность мРНК ГРа и ГРр у пациентов с ХОБЛ
3.7.5. Показатели ГРа/ГРр и ГРа*/ГРр* у пациентов с ПС, БА и ХОБЛ
3.7.6. Соотношение активности мРНК ГРа и ГРр в обследуемых группах
3.7.7. Сравнительная оценка экспрессии ГРа и ГРр у пациентов с ХОБЛ и ПС
3.8. Влияние в/в ГКС терапии на экспрессию ГРа и ГРр
3.8.1. Клиническая характеристика пациентов в зависимости от
направления изменения активности мРНК ГРа и ГРр в процессе терапии
3.9. Ассоциация экспрессии ГРа и ГРр с некоторыми звеньями патогенеза БА, ХОБЛ и ПС: курением, дыхательной недостаточностью, сердечно-сосудистой патологией
3.10. Математическое моделирование эффективной дозы ИГКС у пациентов с ПС
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Список таблиц
Список рисунков
Приложение
ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и Бронхиальная астма (БА) относятся к группе мультифакторных заболеваний. Патогенез этих заболеваний ассоциирован с различными функционально взаимосвязанными генами, включающими наряду с главными генами, ответственными за начало болезни, второстепенные гены, так называемые гены-модификаторы, эффекты которых во многом определяются внешними факторами1-3.
Благодаря многочисленным противовоспалительным эффектам глюкокортикостероидных гормонов (ГКС), использование их в качестве базисной терапии БА в настоящее время считается общепризнанным. Однако, известно, что более половины больных БА не отвечают на ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)206. У большинства пациентов с ХОБЛ клинически наблюдается сниженная стероидочувствительность. Роль ГКС в терапии ХОБЛ неоднозначна и продолжает пересматриваться4, 5.
Характер воспаления у больных БА и ХОБЛ в значительной степени определяет чувствительность к терапии ГКС: при нейтрофильном воспалении дыхательных путей чувствительность к ГКС ниже, чем при эозинофильном воспалении. Эозинофилия крови наблюдается при ХОБЛ в 20-40%6, а нейтрофильный тип воспаления может быть ведущим при БА: так называемая «non Th-2 asthma»7.
В клинической практике нередко наблюдается сочетание классических признаков БА и ХОБЛ, получившее название «перекрёстный синдром» («Overlap Syndrome», "asthma-like COPD" (chronic obstructive pulmonary disease), "eosinophilic COPD" и др.). Этот фенотип наиболее характерен для пациентов пожилого возраста и часто обусловливает сложности в подборе терапии из-за развития вторичной стероидорезистентности, а также ГКС-асcоциированных осложнений8.
Для постановки диагноза перекрёстного синдрома (ПС), согласно «испанским» критериям, пациент должен соответствовать двум главным критериям или одному главному и двум малым критериям. Большие критерии: значительный прирост объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) > 400 мл и > 15%, эозинофилия мокроты или ранее диагностированная БА. Малые критерии: увеличение сывороточного иммуноглобулина-Е (IgE), атопия в анамнезе, прирост ОФВ1 > 200 мл и > 12% по крайней мере в двух измерениях9.
На сегодняшний день существуют разные точки зрения о фенотипе «overlap
syndrome». Согласно «Британской гипотезе» БА и ХОБЛ представляют собой два
различных заболевания и имеют собственные патогенетические механизмы1.
Согласно «Голландской гипотезе» БА и гиперреактивность бронхов
предрасполагают к появлению ХОБЛ в более позднем возрасте, что характеризует
эти состояния как проявления одного заболевания и подтверждается общностью
их генетической основы, а также последовательностью развития данных " 1
состояний'1 2.
На сегодняшний день очевидна важность выделения в клинической практике группы пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, так как эти больные требуют специального диагностического и лечебного подхода. Однако, необходимо отметить, что в настоящее время ПС изучен недостаточно. Это обусловлено тем, что пациенты данной группы ранее исключались из большинства исследований, поскольку не удовлетворяли критериям выборки. Так, например, нет длительных наблюдений за течением заболевания, особенностями клинической картины, таких как качество жизни, частота обострений, летальность и т.д. С диагностической точки зрения необходимо уточнение того, насколько применимы предложенные критерии на практике и не требуют ли они дополнений. Для разработки рекомендаций по лечению ПС крайне важно изучить профиль воспаления, а также особенности ответа на проводимую терапию.
Противовоспалительный эффект ГКС реализуется через взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором (ГР) и ядерную транслокацию комплекса ГКС-ГР, что приводит к изменению экспрессии генов, ассоциированных с
воспалением10. В результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) гена ГР (МК3С1), наряду с изоформой ГРа (опосредующей основные эффекты ГКС), формируется изоформа ГРр, которая является естественным ингибитором ГРа. При развитии воспаления в клетке активируется синтез ГРр, что приводит к подавлению ГРа и, соответственно, к снижению эффекта терапии ГКС (ГКТ). Также известно об ингибирующем воздействии ГРр на деацетилазу-2 гистонов (HDAC-2), которая вовлечена в ведущий механизм трансрепрессии провоспалительных генов глюкокортикостероидами, особенно у курящих больных БА, ХОБЛ11. Увеличение экспрессии ГРр при нейтрофильном типе воспаления, что приводит к уменьшению апоптоза нейтрофилов и, соответственно, снижению эффективности ГКС12. Однако, практически не изучено влияние ГКС на уровень экспрессии изоформ ГР, не определён вклад экспрессии изоформ ГР в формирование и тяжесть течения БА, ХОБЛ, нет данных о том, ассоциирована ли экспрессия изоформы ГРр со степенью чувствительности к ГКС у стероидочувствительных пациентов. Кроме того, экспрессия изоформ ГР при перекрёстном фенотипе БА-ХОБЛ не изучалась.
Актуальным также является изучение механизма генетического контроля транспорта ГКС и связанных с ним различий в стероидочувствительности. Ген мультилекарственной устойчивости (MDR1) кодирует транспортный белок P гликопротеин-170 (Pgp-170), который осуществляет эффлюкс липофильных молекул, в том числе ГКС13' 14. Исследования по изучению гена MDR1 при ХОБЛ единичны, а публикаций при ПС в доступной литературе мы не нашли.
Таким образом, представляется целесообразным изучение аллельных вариантов С3435Т гена MDR1, экспрессии мРНК изоформ ГР а и р и проведение оценки вклада вышеуказанных детерминант в формирование терапевтической резистентности у больных ХОБЛ, БА и ПС.
Цель работы
Оценить роль фармакогенетических факторов: глюкокортикоидных рецепторов а и в, аллельных вариантов С3435Т гена MDR1 в формировании стероидочувствительности с целью создания маркёрного профиля эффективности терапии глюкокортикостероидами у больных БА, ПС, ХОБЛ.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинической картины, диагностики, терапии ПС.
2. Определить уровень экспрессии мРНК ГРа и мРНК ГРр у больных БА, ПС, ХОБЛ до и после терапии внутривенными (в/в) ГКС в фазе обострения.
3. Определить частоту встречаемости аллельных вариантов С3435Т гена MDR1 у пациентов с БА, ПС, ХОБЛ.
4. Выявить связь аллельных вариантов С3435Т гена MDR1, изоформ ГРа и ГРр с патофизиологическими, клиническими признаками БА, ПС, ХОБЛ, а также их ассоциацию с ответом на терапию ГКС.
5. Разработать маркёрный профиль стероидочувствительности у больных БА, ПС, ХОБЛ.
Научная новизна
1. Впервые описаны два подтипа ПС: 1) пациенты с неблагоприятным прогнозом заболевания, среднего возраста с большим стажем курения и резко выраженной бронхообструкцией 2) пациенты с благоприятным прогнозом, пожилого возраста, некурящие или малокурящие со значительной бронхообструкцией.
2. Впервые у больных БА, ПС и ХОБЛ выявлена ассоциация экспрессии мРНК изоформ ГРа/р с основными патогенетическими фенотипами (эозинофильным и нейтрофильным воспалением в дыхательных путях), показателями функции внешнего дыхания, клиническими особенностями, длительностью и дозами глюкокортикостероидной терапии в динамике.
3. Впервые разработан маркёрный профиль эффективности терапии ГКС, включающий активность глюкокортикоидного рецептора и аллельных вариантов C3435T гена мультилекарственной устойчивости у больных с БА, ПС, ХОБЛ.
Практическая значимость
В настоящей работе дана детальная характеристика ПС с учётом комплексной оценки молекулярно-генетических маркёров, патогенеза и клинических признаков, а также создан маркёрный профиль, детерминирующий стероидочувствительность и позволяющий проводить дифференциальную диагностику с БА и ХОБЛ, прогнозировать эффективность ГКТ и обеспечивать персонификацию терапии.
Результаты работы внедрены в лечебную практику пульмонологического отделения №2, терапевтического отделения №2 клиники НИИ ревматологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» МЗ РФ (197022, СПб, ул. Льва Толстого, д. 6-8, тел. (812) 338-71-32, http: // www.spb-gmu.ru).
Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии имени академика М.В.Черноруцкого с клиникой в программах обучения студентов ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова, а также слушателей циклов последипломного образования.
Положения, выносимые на защиту
1. Пациенты с ПС - это гетерогенная группа больных, которая отличается от БА и ХОБЛ, включает два подтипа: 1) пациенты с неблагоприятным прогнозом заболевания, среднего возраста, с большим индексом курильщика, резкой бронхообструкцией; 2) пациенты с благоприятным прогнозом, пожилого возраста, не курящие или с низким значением индекса курильщика, с выраженной бронхообструкцией.
2. ПС - это мультифакторное заболевание, при котором эффективность ГКТ зависит от генетических детерминант: аллельных вариантов С3435Т гена MDR1, экспрессии изоформ ГР а и р.
3. У пациентов с бронхообструкцией вне зависимости от диагноза (БА, ПС, ХОБЛ) изоформы ГРа и ГРр могут рассматриваться не только, как предикторы эффективности ГКТ, но и как маркёры, ассоциированные с патогенезом и степенью тяжести заболевания.
4. Внутривенное введение ГКС может изменять экспрессию изоформ ГР.
Апробация работы
Настоящая работа стала победителем конкурса научных работ молодых учёных ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (приказ и.о. ректора №139 от 12.04.2012г.) и финалистом конкурса Комитета по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга «Молодые, дерзкие, перспективные - 2014», удостоена диплома II степени на III Международном молодёжном конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» и диплома I степени на LXX научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2009» (Санкт-Петербург).
Результаты диссертации доложены на ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества в 2011 году (г. Амстердам), 2014 году (г. Мюнхен) и в 2015 году (г. Амстердам), а также - на XXV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в 2015 году (г. Москва), где работа была удостоена диплома первой степени.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Перекрёстный синдром БА - ХОБЛ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Пульмонология», 14.01.25 шифр ВАК
Механизмы стероидочувствительности у больных бронхиальной астмой в сочетании с ХОБЛ: роль экспрессии изоформ глюкокортикоидного рецептора α и β, деацетилазы 2 гистонов (HDAC2) и фосфоинозитид-3-киназы дельта (PI3Kδ)2017 год, кандидат наук Всеволодская, Елена Ивановна
Молекулярно-генетические аспекты терапевтической резистентности у больных бронхиальной астмой2012 год, доктор медицинских наук Миронова, Жанна Александровна
Ассоциация полиморфизма генов NR3C1 и MDR1 с терапевтической резистентностью и глюкокортикоидной терапией у больных бронхиальной астмой2011 год, кандидат медицинских наук Симакова, Мария Александровна
Клинико-генетические особенности тяжелой бронхиальной астмы2019 год, кандидат наук Гассан Дина Анатольевна
Вариабельность уровня эозинофилов крови при хронической обструктивной болезни легких и её значение в формировании клинико-функционального фенотипа и противовоспалительной терапии заболевания2022 год, кандидат наук Данилов Руслан Станиславович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические особенности стероидочувствительности у больных хронической обструктивной болезнью лёгких, бронхиальной астмой и перекрёстным синдромом»
Введение
БА и ХОБЛ - это самые распространённые на планете обструктивные заболевания дыхательной системы человека, имеющие высокую социальную значимость.
На Земле около 334 миллионов человек страдают БА. При этом заболеваемость БА неуклонно растёт. 2/3 пациентов с БА не достигают контроля над заболеванием15. Эпидемиологические исследования, выполненные в России, указывают на отсутствие контроля над БА у 86,1% пациентов16. Количество больных ХОБЛ, по некоторым оценкам, может составлять до 600 миллионов человек. Распространённость ХОБЛ в различных странах значительно варьирует: от 6% в Мексике до 20% в Чили17. По данным исследования, выполненного в Иркутской области, распространённость ХОБЛ увеличивается с возрастом от 3% в группе старше 18 лет до 50% у лиц старше 70 лет18. Исследование GARD показало, что в России истинная распространённость ХОБЛ (25,6%) значительно превышает официальные данные министерства здравоохранения (1,7%)19. Большинство больных БА и ХОБЛ не знают о своём заболевании и не получают необходимого лечения. В настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смертности по данным ВОЗ, а к 2020 году может выйти на третье место20. Ежегодно в мире от ХОБЛ умирает около 3 млн человек. Среди европейских стран наибольшая смертность от ХОБЛ наблюдается в Румынии и Украине (до 80 на 100.000), наименьшая - в Швеции, Норвегии, Исландии и Греции (0,20 на 100.000). С 1990 до 2000г летальность от ХОБЛ выросла на 25,5%. Наибольший её рост отмечен у женщин. Экономический ущерб ХОБЛ в развитых странах по прямым затратам занимает 1 место среди всех заболеваний и превосходит затраты на БА в 1,9 раза. В России общий экономический ущерб от ХОБЛ составляет ежегодно 24,1 млрд. рублей. Как при ХОБЛ, так и при БА приблизительно 2/3
расходов приходятся на стационарное лечение пациентов в фазе обострения заболевания19.
В большинстве случаев БА и ХОБЛ могут быть легко дифференцированы на основании анамнеза, объективного осмотра, данных спирометрии и цитологического исследования мокроты. Но в некоторых ситуациях, таких, как тяжёлое течение и длительный стаж заболевания, пожилой и старческий возраст, БА и ХОБЛ проявляются сходными нарушениями дыхательной функции лёгких и дифференциальная диагностика между ними может быть трудной задачей1, 2. Кроме того, нередко у одного пациента можно наблюдать проявления как БА, так и ХОБЛ. Данный феномен получил название «перекрёстный синдром БА-ХОБЛ» (ПС). В зарубежной литературе используются также термины: "mixed COPD-asthma phenotype", "asthma-like COPD", "hyperreactive COPD", "eosinophilic COPD", "overlap syndrome". Фенотипически это больные ХОБЛ с повышенной обратимостью бронхообструкции и эозинофилией мокроты, или курящие больные БА с частично обратимой бронхобструкцией. Отсутствие у некоторых больных ПС анамнеза БА, как и специфических биомаркёров ПС, затрудняет диагностику данного состояния.
В 2007 году в канадских национальных клинических рекомендациях по лечению ХОБЛ21 было отмечено, что у пациентов с ХОБЛ, имеющих «астматический компонент», может быть оправдано раннее назначение ИГКС. При ХОБЛ, согласно рекомендациям GOLD-2015, ИГКС в комбинации с бета2-агонистами или антихолинергическими препаратами являются препаратами выбора при лечении пациентов с тяжёлой бронхообструкцией, частыми обострениями, большой выраженностью симптомов (клиническая группа D). Поскольку для большинства пациентов с ХОБЛ характерен нейтрофильный тип воспаления, сопровождающийся низкой стероидочувствительностью, то длительное применение ИГКС в высоких дозах может приводить к значительному увеличению риска развития побочных эффектов22. Поэтому детальное изучение особенностей ПС имеет важное значение: это должно помочь выявлению среди
пациентов с ХОБЛ субпопуляции, в которой применение ИГКС будет эффективно и безопасно23.
Эпидемиология ПС
По данным Pleasants R.A. и соавторов, опубликованным в 2014 году, распространённость ПС в США составляет 2,4% (БА - 7,6%, ХОБЛ - 5,6%)29. Аналогичная распространённость ПС наблюдалась в Латинской Америке (1,8%) и в Республике Корея (2,3%)25. Принято считать, что количество пациентов с ПС увеличивается по мере старения больных БА или ХОБЛ. Так, например, в Италии распространённость ПС составила 1,6%, 2,1%, и 4,5% в возрастных группах населения 20-44, 45-64 и 65-84 года соответственно26. Soriano J.B. и соавторы установили, что встречаемость ПС у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 50 лет составляла 10%, тогда как в возрасте 80 лет и старше она увеличивалась до 50%26. Однако, по данным эпидемиологического исследования, проведённого в Польше в 2014 году, среди 12103 пациентов с ПС наибольшую подгруппу составили больные в возрасте 56-65 лет (36,0%), а подгруппа пациентов в возрасте старше 76 лет была наименьшей (8,9%)27.
Встречаемость ПС у пациентов с установленным диагнозом БА или ХОБЛ составляла 15—25%, а среди пациентов, направляемых к специалисту-пульмонологу - до 55%28, 29, 30. Это, вероятно, связано с тем, что на специализированное лечение направляются пациенты с частыми обострениями и выраженной сопутствующей патологией, что характерно именно для ПС24.
Сравнение распространённости ПС по результатам различных исследований часто затруднительно из-за отсутствия единых критериев диагностики ПС. В то же время, по итогам ряда исследований27,31,32,33, где использовались критерии испанского национального консенсуса 2012 года9, распространённость ПС у пациентов с ХОБЛ колебалась от 5 до 21,3%.
Диагностика ПС
В основе всех определений ПС лежит сочетание признаков БА и ХОБЛ. К настоящему времени было предложено множество определений ПС и критериев
для его диагностики. Некоторые авторы определяют ПС как повышенную вариабельность воздушного потока в сочетании с неполной обратимостью бронхообструкции33. Luie S. и соавторы рассматривали ПС как один из двух клинических фенотипов. Первый - это БА с частично обратимой бронхообструкцией с эмфиземой или без неё, или снижением диффузионной способности оксида углерода (DLCO). Второй фенотип - это ХОБЛ с эмфиземой в сочетании с обратимой или частично обратимой бронхообструкцией, экзогенной аллергией или без неё, и снижением DLCO34. Совместное руководство GINA-GOLD (2014) даёт следующее определение ПС: это персистирующее ограничение воздушного потока в сочетании с несколькими проявлениями, обычно характерными для БА, и несколькими проявлениями, обычно характерными для ХОБЛ35.
В основе диагностики ПС, согласно руководству GINA-GOLD 2014 г.,35 лежат критерии, типичные для БА или ХОБЛ. Выявление у пациента равного количества признаков, характерных для БА и ХОБЛ, позволяет диагностировать ПС. Простота в использовании и наглядность критериев являются бесспорным преимуществом данного подхода к диагностике ПС. Однако, эти критерии не учитывают значимость каждого из симптомов и не разграничивают главные факторы и второстепенные. Так, например, Miriam Barrecheguren и соавторы считают, что курение табака (или длительное воздействие газов, образующихся при сжигании биоорганического топлива) является обязательным компонентом диагностики ПС. При его отсутствии у больных БА со значением соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7 авторы предлагают диагностировать «БА с необратимой бронхообструкцией»36.
Другой распространённый подход к диагностике ПС был разработан испанскими пульмонологами в 2012 году9. Для постановки диагноза перекрёстного синдрома пациент с ХОБЛ должен соответствовать двум главным критериям или одному главному и двум малым критериям. Большие критерии: значительный прирост объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) > 400 мл и > 15%, эозинофилия мокроты или ранее диагностированная БА. Малые
критерии: увеличение сывороточного IgE, атопия в анамнезе, прирост ОФВ1 >200 мл и >12% по крайней мере в двух измерениях. Данный метод более консервативен, однако строгость критериев делает возможным получение достаточно однородной группы пациентов с ПС и позволяет сравнивать результаты различных исследований.
Клинически ПС часто ассоциируют с больными ХОБЛ, имеющими повышенную обратимость бронхообструкции, и с больными БА, являющимися курильщиками, у которых в пожилом возрасте развивается неполная обратимость бронхообструкции37, 38. Было показано, что сочетание активного курения и атопии при БА приводит к развитию необратимой бронхообструкции39. У таких пациентов часто выявляются проявления обоих заболеваний и в клинической практике сложно классифицировать их как пациентов с БА или с ХОБЛ40.
Некоторые характеристики являются ключевыми в диагностике ПС. Прежде всего - это высокий уровень обратимости бронхообструкции у пациентов с ХОБЛ42. Гиперреактивность бронхов типична для пациентов с БА, но также является фактором риска развития ХОБЛ34. Кроме того, она наблюдается у 2/3 пациентов с ХОБЛ43. Часто она асимптоматична, но возрастание степени гиперреактивности бронхов как при БА, так и при ХОБЛ, ассоциировано с большей выраженностью симптомов и прогрессированием снижения ОФВ1. Поэтому некоторые авторы предлагают использовать провокационные тесты с гистамином, маннитолом или гипертоническими солевыми растворами для диагностики ПС у пациентов с ХОБЛ44.
Другим важным диагностическим признаком ПС является эозинофилия мокроты42. Если при БА типичным является эозинофильный тип воспаления, опосредованный CD4+ Т-лимфоцитами (ЛЦ), то при ХОБЛ отмечается нейтрофильный тип воспаления, индуцируемый CD8+ Т-ЛЦ42. Известно, что при сочетании БА с ХОБЛ, содержание эозинофилов в мокроте и крови значимо выше по сравнению с ХОБЛ46. Эозинофильный тип воспаления может быть выявлен косвенным путём, определением концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (eNO)45. В исследовании Chou K.T. и соавторов было показано, что
превышение еКО значения 23,5*10-9 ррт ассоциировано с уровнем эозинофилии в мокроте более 3%. Чувствительность метода составила 62,1%, а специфичность - 70,5%46.
В качестве других возможных биомаркёров ПС в мокроте и плазме крови изучались: белок сурфактанта А (БР-Л), растворимый рецептор конечных продуктов глубокого гликирования (вЯЛОБ), миелопероксидаза (МРОб), липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (КОЛЬ). При ПС отмечены более высокие уровни МРО в мокроте и БР-Л в плазме, по сравнению с БА и более высокие уровни КОЛЬ в мокроте по сравнению с ХОБЛ47.
В 2015 году были опубликованы результаты исследования, в котором у 385 пациентов с БА и ХОБЛ среднетяжёлого и тяжёлого течения на основании клинических данных и оценки концентрации в мокроте 24 медиаторов, связанных с ТИ-1 либо ТИ-2 механизмами воспалительного ответа, был выполнен кластерный анализ48. Он разделил пациентов на 3 группы: «БА», «ХОБЛ» и «ПС», включавшую пациентов с БА и ХОБЛ. Для ПС был характерен хронический бронхит, усиленная бактериальная колонизация бронхов, повышение уровня интерлейкина (ИЛ)-1р и туморнекротизирующего фактора-а (ТКЬ-а), а также нейтрофилёз в мокроте. Эозинофильный тип воспаления, в чистом виде, в данном кластере не был выявлен. Нейтрофильный тип воспаления был отмечен у 74%, смешанный - у 26% больных. Интересно, что у 5% пациентов, вошедших в кластер «БА», характеризовавшийся преимущественно ТИ-2 воспалением, была диагностирована ХОБЛ. Это указывает на возможность применения у данных пациентов антицитокиновой терапии, направленной на ТИ-2 звено иммунного ответа (анти-ИЛ-5 и ИЛ-13 - терапия)49-52.
Начато изучение наследственных факторов риска развития ПС. Генетический анализ выявил связь точечной мутации гена рецептора, ассоциированного с О-белком (ОРЯ65) с ПС у больных ХОБЛ, имеющих анамнез курения53. ОРЯ65 - рецептор, экспрессируемый эозинофилами, отвечающий за их жизнеспособность в условиях повышенной кислотности, наблюдаемой в очаге острого воспаления54.
Клинические особенности ПС
Вероятно, одна из главных отличительных особенностей ПС в сравнении с ХОБЛ - это высокая частота обострений55, 30, 25. У пациентов с ПС более выражены одышка и наличие хрипов (но не кашель и продукция мокроты) и снижена толерантность к физической нагрузке30. Кроме того, у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ хуже качество жизни25, 56, а затраты на лечение выше в 2 - 6 раз, чем при изолированной ХОБЛ57.
Лечение ПС
В настоящее время недостаточно информации об эффективности и безопасности применения стандартного лечения у пациентов с ПС. Это связано с тем, что ранее пациенты с ПС систематически исключались из клинических исследований лекарственных препаратов для лечения БА и ХОБЛ. Единственное исследование, включавшее 472 пациента с ПС было посвящено изучению влияния тиотропия бромида на показатели спирометрии58. Наблюдалось улучшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Однако, наибольший интерес представляет ответ на ГКС у пациентов с ПС.
В нескольких исследованиях было показано, что при ХОБЛ в сочетании с эозинофильным воспалением бронхов, применение ИГКС в значительной степени уменьшает выраженность воспаления в бронхах с улучшением спирометрических показателей59, 60. Более того, в двух рандомизированных исследованиях было показано, что назначение пациентам с ХОБЛ ИГКС или пероральных ГКС (тГКС), в зависимости от уровня эозинофилии в мокроте предупреждало и снижало частоту обострений, а также улучшало качество жизни61, 62. Таким образом, эозинофильное воспаление в сочетании с выраженной обратимостью бронхообструкции у пациентов с ПС являются достаточным основанием для применения в данной группе в качестве плановой терапии комбинации ИГКС с бронхолитиком длительного действия21, 23, 35, 36, 63.
Заключение
Само название ПС отражает то, что он не является одним из вариантов БА или ХОБЛ, но представляет собой сочетание двух заболеваний. Пациентов с ПС отличает высокая частота обострений, выраженная бронхообструкция и дыхательная недостаточность. Основное практическое значение выделения ПС в отдельную нозологическую единицу заключается в расширении показаний для назначения ИГКС, поскольку в данной группе они могут быть эффективны и относительно безопасны, несмотря на наличие ХОБЛ.
В 2014 году были опубликовали первые клинические рекомендации, посвящённые ПС (GINA совместно с GOLD). Эксперты склоняются к тому, что ПС, подобно БА и ХОБЛ, является гетерогенным заболеванием, имеющим ряд собственных патогенетических механизмов. Однако, данные механизмы практически не изучены и существующее описательное определение ПС как равновесного сочетания характеристик БА и ХОБЛ не удовлетворяет современным потребностям.
В определение ПС должен быть заложен ряд его фенотипов, которые могут быть выявлены при более детализированном описании ПС на основании клинических, патофизиологических и генетических детерминант64-66.
Авторы рекомендаций отмечают, что современное понимание ПС находится на начальном этапе, на что указывает большой спектр различных критериев для определения ПС, используемых в существующих исследованиях. Это обусловлено систематическим исключением пациентов с ПС из клинических исследований БА и ХОБЛ67, 68.
В настоящее время, по мнению экспертов, назрела «ургентная» необходимость в большем числе исследований ПС для лучшего понимания его диагностики и лечения. Они должны включать исследования клинических и физиологических характеристик ПС, биомаркёров, осложнений и патофизиологических механизмов. Дальнейшие исследования необходимы для создания более точного определения и классификации ПС, а также разработки специфических методов таргетной терапии.
1.2. Стероидочувствительность при хронических бронхообструктивных заболеваниях органов дыхания: БА, ХОБЛ и ПС
На сегодняшний день ГКС - это самые эффективные противовоспалительные средства для лечения БА. Но вместе с тем, они относительно не эффективны для лечения ХОБЛ69,70.
Клиническое применение ГКС при БА
ИГКС рекомендованы в качестве терапии первой линии у всех пациентов с персистирующим течением БА, включая детей71. ИГКС очень эффективны для контроля симптомов у пациентов с БА в любом возрасте и при любой тяжести заболевания. ИГКС улучшают качество жизни у пациентов с БА, позволяют снизить частоту обострений, улучшить лёгочную функцию и могут предотвращать ремоделирование лёгких72,73. В настоящее время только 1% пациентов с БА нуждается в назначении пероральных ГКС (так называемая «гормон-зависимая» БА). Хотя, короткие курсы пероральных или в/в стероидов по-прежнему востребованы для лечения обострений БА. Побочные эффекты ИГКС, такие как кандидоз ротовой полости и дисфония, редко становятся серьёзной проблемой. Системное побочное действие ИГКС не представляет проблемы у пациентов, получающих их в стандартных дозах, но может приобретать значение у пациентов с тяжёлой БА, требующих назначения высоких доз для контроля над БА.
Клиническое применение ГКС при ХОБЛ
Большинство пациентов с ХОБЛ по сравнению с БА плохо отвечают на терапию ГКС: функция внешнего дыхания и состояние больного улучшаются, как правило, незначительно74,75. Применение высоких доз ИГКС способно снизить частоту обострений у пациентов с тяжёлым течением заболевания на 20-25%, что является главным клиническим обоснованием их применения76. Однако, влияние ИГКС на обострения ХОБЛ часто подвергается сомнению, что объясняется погрешностями дизайна исследований74. Несколько больших исследований продемонстрировали, что ГКС не замедляют прогрессирование ХОБЛ (по степени
ежегодного снижения ОФВ1) и не уменьшают смертность77,78. Вероятно, это в какой-то степени отражает резистентность терапии ГКС у пациентов с ХОБЛ. Существующие клинические руководства рекомендуют назначение высоких доз ИГКС только у пациентов с тяжёлыми формами ХОБЛ (ОФВ1<50%), сопровождающимися частыми обострениями (> 2 в год). Около 10% пациентов с ХОБЛ соответствуют данным критериям, тогда как, по некоторым данным, высокие дозы ИГКС получают около 80% пациентов с диагнозом ХОБЛ75. Это чрезмерное и длительное использование глюкокортикостероидов может привести к появлению таких побочных эффектов, как остеопороз, диабет, катаракта, артериальная гипертензия и пневмония75.
Таким образом, пациенты с тяжёлым течением БА плохо отвечают на ГКС, что требует применения высоких доз ГКС, а совершенно резистентными оказываются очень немногие пациенты. Данная группа больных наиболее труднокурабельна из-за развития побочных эффектов от высоких доз ГКС, несмотря на их сниженную эффективность. У всех пациентов с ХОБЛ имеет место та или иная степень стероидорезистентности75. Курящие пациенты с БА также относительно стероидорезистентны и требуют повышенных доз ГКС для контроля над БА78,79. У пациентов с ПС эффективность, безопасность и целесообразность применения топических и системных ГКС малоизучена.
К настоящему времени выявлены молекулярные механизмы стероидорезистентности при тяжёлой БА и ХОБЛ80,81, которые могут сочетаться у одного пациента70,82,83, (таблица 1). В то же время, при различных воспалительных заболеваниях выявляются одинаковые молекулярные механизмы вторичной стероидорезистентности, что указывает на возможность создания единого терапевтического подхода к преодолению стероидорезистентности в будущем.
1.3. Основные молекулярные механизмы стероидорезистентности при
БА, ХОБЛ и ПС
Стероидорезистентность является частным случаем терапевтической резистентности и обусловливает более тяжёлое течение и худший прогноз при некоторых онкологических, хронических воспалительных заболеваниях, а также при трансплантации органов. В таблице 1 представлены основные молекулярные механизмы стероидорезистентности: воздействие провоспалительных факторов: экзогенных (инфекционные агенты, аллергены, поллютанты) и эндогенных (цитокины); сверхактивация провоспалительных транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор kB (NF-kB), активационный протеин-1 (AP-1), системы JAK-STAT, факторов GATA; подавление активности глюкокортикоидного рецептора; трансактивация и трансрепрессия генов-участников воспалительной реакции; изменение состояния хроматина; а также изменение фармакокинетики стероидов (Р-гликопротеин-170, цитохром Р-450).
Сигнальные системы про- и противовоспалительного ответа находятся в тесном взаимодействии и так или иначе влияют на функционирование глюкокортикоидного рецептора (ГР), посредством которого осуществляются эффекты ГКС.
Таблица 1 - Основные молекулярные механизмы стероидорезистентности при БА, ХОБЛ и ПС (по P.J.Barnes83)
Модификации ГР
A. Фосфорилирование: уменьшает ядерную транслокацию
• p38 MAP киназой в ответ на стимуляцию ИЛ-2 + ИЛ-4 или ИЛ-13 при тяжёлой БА
• p38 MAP киназой в ответ на стимуляцию MIF при различных воспалительных заболеваниях
• JNK в ответ на провоспалительные цитокины
• ERK в ответ на микробные суперантигены
Б. Нитрозилирование: усиление экспрессии NO индуцибельной синтазой NO
B. Убиквитинирование и SUMO-илирование: усиление протеосомной деградации ГР Г. Ацетилирование ГР: нарушается способность ГР ингибировать NF-kB
Усиление экспрессии ГРр
А. Альтернативный сплайсинг ГРа и ГРР Б. Альтернативная инициация трансляции Усиление экспрессии провоспалительных транскрипционных факторов
А. Активационный протеин-1 (AP-1), JNK
Б. STAT-5, JAK-3
Дефекты ацетилирования гистонов
А. Нарушение ацетилирования Лизина-5 в гистоне-4 Б. Снижение активности ацетилазы гистонов-2
• Оксидативный стресс
• Активация Фосфоинозитид-3-киназы-8 Повышение активности Р-гликопротеина-170
Усиление эффлюкса стероидов
ERK - внеклеточная сигнал-регулируемая киназа; ИЛ - интерлейкин; JNK - с-Jun-N-концевая киназа; MAP - митоген-активируемый протеин; MIF - фактор ингибирования миграции макрофагов; NO - оксид азота; STAT - транскрипционный фактор; JAK-3 -янус киназа 3 типа.
1.3.1. Глюкокортикоидный рецептор
Структура, функции и участие ГРа, ГРр в формировании стероидорезистентности
Принято считать, что все биологические функции эндогенных и экзогенных ГКС реализуются преимущественно через их взаимодействие с ГР. ГР был выделен и клонирован в 1986 году. Как и более 300 других известных членов надсемейства ядерных рецепторов, таких как рецепторы тиреоидных, половых гормонов, витамина D, ГР является транскрипционным фактором84. Связавшись со своим лигандом в цитоплазме клетки он перемещается в ядро, где присоединяется к последовательностям ДНК: GRE (glucocorticoid response elements), которые располагаются в промотерах контролируемых глюкокортикоидами генов. Это приводит либо к усилению, либо к ослаблению экспрессии данных генов. Также возможны белок-белковые взаимодействия ГР с другими транскрипционными факторами. В 1986 году было обнаружено, что ген ГР кодирует минимум 2 различных белка. Один из них, изоформа ГРа, обеспечивает эффекты ГКС. Тогда как роль другого, названного ГРр, оставалась не ясна, т.к. он определялся в клетке в крайне низких концентрациях, располагался не в цитоплазме, а в ядре и не связывался с ГКС85. Однако, постепенное накопление информации о ГРр привело к пониманию большой биологической и клинической значимости ГРр и позволяет рассматривать эту изоформу ГР в качестве прогностического маркёра при ряде заболеваний и мишени для терапевтического воздействия.
Ген глюкокортикоидного рецептора NR3C1
Ген NR3C1 располагается в локусе 5q3186,87 и состоит из 12 экзонов88, которые при альтернативном сплайсинге образуют различные изоформы ГР. Кроме 2-х сплайсинговых вариантов 9-го экзона (9а и 9Р) существуют три формы 1-го экзона: 1A, 1B, 1C90,91. Экзоны 1A, 1B ответственны за тканевую специфичность экспрессии NR3C1. Были открыты три сплайсинговых варианта экзона 1A: 1A1, 1A2 и 1A3, из которых 1A3 содержит в себе полный транскрипт
экзона 1A (2056 оснований). В транскрибируемой части экзона 1A располагается предполагаемый сайт, регулирующий связывание интерферона а (IFN-а), и GRE. Данный GRE также связывался с ГРр, обусловливая возможность контроля экспрессии гена по механизму отрицательной обратной связи90,92.
Экзон 1A может быть первоначально ответственным за изменение экспрессии NR3C1 в ответ на ГКС-терапию. Существование трёх форм 1-го экзона указывает на сложный профиль экспрессии гена NR3C1.
Доменная структура ГР
Глюкокортикоидный рецептор состоит из трёх функциональных и структурных доменов: 1) N-концевой (активация транскрипции), 2) ДНК-связывающий (специфическое связывание с ДНК, гомодимеризация и взаимодействие с другими белками), 3) гормон-связывающий домен, находится в С-концевой части белка, контролирует общую активность рецептора, подавляя её при связывании с белками теплового шока и циклофилинами, но стимулируя при взаимодействии с ГКС и коактиваторами93.
Транскрипционные изоформы ГР
В результате трансляции мРНК ГРа или ГРр образуется соответствующая белковая изоформа ГР, реализующая свою биологическую роль92 (рисунок 1).
a и р изоформы ГР
Анализ аминокислотных последовательностей показал, что изоформы а и р идентичны на протяжении первых 727 аминокислот, а далее а-изоформа ГР содержит в себе 50 аминокислот, участвующих в образовании 12-й петли, формирующей лиганд-связывающий домен, тогда как Р-изоформа только 15
97
негомологичных аминокислот97.
Формально ГРр не имеет лиганд-связывающего домена и, поэтому не взаимодействует с ГКС. Однако, на сегодня известна одна молекула, аффинная к ГРр: синтетический антагонист глюкокортикоидных гормонов RU-486. Афинность RU-486 к ГРр меньше, чем к ГРа. ГРр обладает самостоятельной
Похожие диссертационные работы по специальности «Пульмонология», 14.01.25 шифр ВАК
Роль активности воспаления в бронхах и на системном уровне в патогенезе ХОБЛ, а также при сочетании ХОБЛ и ИБС\n2015 год, кандидат наук Делиева Анна Николаевна
Нарушение функции нейтрофилов как один из механизмов формирования воспаления у больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких и внебольничной пневмонией2017 год, кандидат наук Негруца, Катрина Владимировна
Особенности экспрессии микроРНК у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ и сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ2021 год, кандидат наук Дьяченко Николай Александрович
Эндотелиальная дисфункция, нарушение гемодинамики, оценка контроля и терапии при клинических фенотипах бронхиальной астмы по данным регистра Курской области2018 год, кандидат наук Самосудова Лариса Васильевна
Характеристика биомаркеров воспаления в индуцированной мокроте больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне базисной терапии2011 год, кандидат медицинских наук Федосенко, Сергей Вячеславович
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белаш, Василий Алексеевич, 2017 год
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: http://www.ginasthma.Org/documents/4.
2. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD [Электронный ресурс]. -2105. - Режим доступа: http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html.
3. Yick C.Y., Zwinderman A.H., Kunst P.W. et al. Gene expression profiling of laser microdissected airway smooth muscle tissue in asthma and atopy.//Allergy.-2014.-Vol.69(9).-P.1233-40.
4. Quon B.S., Gan W.Q., Sin D.D. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis.//Chest.-2008.-Vol.133(3).-P.756-66.
5. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D. et al. Inhaled corticosteroids vs placebo for preventing COPD exacerbations: a systematic review and metaregression of randomized controlled trials.// Chest.-2010.-Vol.137(2).-P.318-25.
6. Saha S., Brightling C.E. Eosinophilic airway inflammation in COPD.//Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.-2006.-Vol.1(1).-P.39-47.
7. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches.//Nat Med.-2012.-Vol.18(5).-P.716-25.
8. Schuetz P., Christ-Crain M., Schild U. et al. Effect of a 14-day course of systemic corticosteroids on the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.//BMC Pulm Med.-2008.-Vol.8.-P.1.
9. J. J. Soler-CatalUna, B. Cosío, J. L. Izquierdo et al. Article Consensus Document on the Overlap Phenotype COPD-Asthma in COPD.//Arch Bronconeumol.-2012.-Vol.48(9).-P.331-337.
10. Barnes P.J. Glucocorticoids.//Chem Immunol Allergy.-2014.-Vol.100.-P.311-6.
11. Kelly A., Bowen H., Jee Y.K et al. The glucocorticoid receptor b isoform can mediate transcriptional repression by recruiting histone deacetylases.//J Allergy Clin Immunol.- 2008.-Vol.121.-P.203-208.
12. Strickland I., Kisich K., Hauk P.J. et al. High constitutive glucocorticoid receptor beta in human neutrophils enables them to reduce their spontaneous rate of cell death in response to corticosteroids.//J Exp Med.-2001.-Vol.193(5).-P.585-93.
13. Dean M., Hamon Y., Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily.//J Lipid Res.-2001.-Vol.42.-P.1007-17.
14. Scheffer G.L., Pijnenborg A.C., Smit E.F. et al. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung.//J Clin Pathol.-2002.-Vol.55.-P.332-9.
15. The Global Asthma Report 2014. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.globalasthmareport.org/index.php
16. Ленская, Людмила Геннадьевна. Менеджмент бронхиальной астмы в Томской области / Ленская Л. Г., Огородова Л. М., Малаховская М. В. - Томск: Печ. мануфактура, 2004. - 153 с.
17. Raherison C., Girodet P-O. Epidemiology of COPD.//Eur Respir Rev.- 2009.-Vol. 18(114).-P.213-221.
18. Пронина Е. Ю. Вершина айсберга: эпидемиология ХОБЛ (обзор литературы).// Вестник современной клинической медицины.-2011.-том 4(3).-С.18-23
19. ЧУЧАЛИН, А. Г. Международные проекты в России. Опыт GARD // материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». Москва. - 2012.
20. Bousquet J., Khaltaev N. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach [Электронный ресурс]. - World Health Organization. - 2007. Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43776/1/9789241563468 eng.pdf
21. O'Donnell D.E., Aaron S., Bourbeau J. et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease 2007 update.//Can Respir J.-2007.-Vol.14.-P.5-32.
22. Decramer M., Janssens W., Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease.//Lancet.- 2012.-Vol.379.-P.1341-1351.
23. Disantostefano R.L., Li H., Rubin D.B.et al. Which patients with chronic obstructive pulmonary disease benefit from the addition of an inhaled corticosteroid to their bronchodilator? A cluster analysis.//Br Med J 0pen.-2013.-Vol.3. - 9 Р.
24. Menezes A.M., de Oca M.M., Pe' rez-Padilla R. et al. Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype C0PDasthma.//Chest.-2014-Vol.145.-P.297-304.
25. Chung J.W., Kong K.A., Lee J.H. et al. Characteristics and self-rated health of overlap syndrome.//Int J Chron Obst Pulm Dis.-2014.-Vol.9.-P.795-804.
26. Soriano J.B., Davis K.J., Coleman B. et al. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease.//Chest. -2003. -Vol.124.-P .474-481.
27. Brzostek D., Kokot M. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome in Poland. Findings of an epidemiological study.//Postep Derm Alergol.-2014.-Vol.31(6).-P.372-379.
28. Marsh S.E., Travers J., Weatherall M. et al. Proportional classifications of COPD phenotypes.//Thorax .-2008. -Vol.63.-P.761-767.
29. Pleasants R.A., Ohar J.A., Croft J.B. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: patient characteristics and health impairment.//COPD.-2014.-Vol.11.-P.256-266.
30. Miravitlles M., Soriano J.B., Ancochea J. et al. Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype. Focus on physical activity and health status.//Respir Med.-2013.-Vol.107.-P.1053-1060.
31. Miravitlles M., Huerta A., Ferna' ndez-Villar J.A. et al. Generic utilities in chronic obstructive pulmonary disease patients stratified according to different staging systems.//Health Qual Life Outcomes.-2014.-Vol.12.-P.120.
32. Golpe R., Sanjua'n Lo' pez P., Cano Jime' nez E., et al. Distribution of clinical phenotypes in patients with chronic obstructive pulmonary disease caused by biomass and tobacco smoke.//Arch Bronconeumol .-2014. -Vol.50.-P.318-324.
33. Gibson P.G., Simpson J.L. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it?//Thorax.-2009.-Vol.64.-P.728-735.
34. Louie S., Zeki A.A., Schivo M. et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations.//Expert Rev Clin Pharmacol.-2013.-Vol.6.-P.197-219.
35. GINA-GOLD. Diagnosis of disease of chronic airflow limitation: asthma, COPD and asthma-COPD overlap syndrome (ACOS). [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.goldcopd.org/asthma-copd-overlap.html.
36. Barrecheguren M., Esquinas C., Miravitlles M.. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): opportunities and challenges.//Curr Opin Pulm Med.-2015.-Vol.21.-P.74-79
37. Lee H.Y., Kang J.Y., Yoon H.K. et al. Clinical characteristics of asthma combined with COPD feature.//Yonsei Med J.-2014.-Vol.55.-P.980-986.
38. Piras B., Miravitlles M. The overlap phenotype: the (missing) link between asthma and COPD.//Multidiscip Respir Med.-2012.-Vol.7.-P.8.
39. Perret J.L., Dharmage S.C., Matheson M.C. et al. The interplay between the effects of lifetime asthma, smoking, and atopy on fixed airflow obstruction in middle age.//Am J Respir Crit Care Med.-2013.-Vol.187.-P.42-48.
40. Miravitlles M., Andreu I., Romero Y. et al. Difficulties in differential diagnosis of COPD and asthma in primary care.//Br J Gen Pract.- 2012.-Vol.62.-P.68-75.
41. Kitaguchi Y., Komatsu Y., Fujimoto K. et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma.//Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.- 2012.-Vol.7.-P.283-289.
42. Nakawah M.O., Hawkins C., Barbandi F. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and the overlap syndrome.//J Am Board Fam Med.-2014.-Vol.26.-P.470-477.
43. Papaiwannou A., Zarogoulidis P., Porpodis K. et al. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): current literature review.//J Thorac Dis.-2014.-Vol.6 (1).-P.146-151.
44. Fabbri L.M., Romagnoli M., Corbetta L. et al. Differences in airway inflammation in patients with chronic fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease.//Am J Respir Crit Care Med.-2003.-Vol.167.-P.418-424.
45. Papi A., Romagnoli M., Baraldo S. et al. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease.//Am J Respir Crit Care Med.-2000.-Vol.162.-P.1773-1777.
46. Chou K.T., Su K.C., Huang S.F. et al. Exhaled nitric oxide predicts eosinophilic airway inflammation in C0PD.//Lung.-2014.-Vol.192.-P.499-504.
47. Iwamoto H., Gao J., Koskela J. et al. Differences in plasma and sputum biomarkers between COPD and COPD-asthma overlap.//Eur Respir J.-2014.-Vol.43.-P.421-429.
48. Ghebre M. A. Biological clustering supports both ''Dutch'' and ''British'' hypotheses of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.//J Allergy Clin Immunol.-2015.-Vol.135.-P.63-72.
49. Haldar P., Brightling C.E., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma.//New Engl J Med.-2009.-Vol.360.-P.973-84.
50. Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial.//Lancet.-2012.-Vol.380.-P.651-9.
51. Brasier A.R., Victor S., Boetticher G. et al. Molecular phenotyping of severe asthma using pattern recognition of bronchoalveolar lavage-derived cytokines.//J Allergy Clin Immunol.- 2008.-Vol.121.-P.30-7.
52. Piper E., Brightling C., Niven R. et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma.//Eur Respir J.-2013.-Vol.41.-P.330-8.
53. Hardin M., Cho M., McDonald M-L. et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome.//Eur Respir J.-2014.-Vol.44.-341-350.
54. Kottyan M.L.C., Collier A.R., Cao K.H. Eosinophil viability is increased by acidic pH in a cAMP-and GPR65-dependent.//Blood.-2009.-Vol.114(13).-P.2774-2782
55. Hardin M., Silverman E.K., Barr R.G. et al. The clinical features of overlap between COPD and asthma.//Respir Res.-2011.-Vol.12.-P.127.
56. Kauppi P., Kupiainen H., Lindqvist A., et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life.//J Asthma.-2011.-Vol.48.-P.279-285.
57. Shaya F.T., Dongyi D., Akazawa M.O. et al. Burden of concomitant asthma and COPD in a Medicaid population.//Chest.-2008.-Vol.134.-P.14-19.
58. Magnussen H., Bugnas B., van Noord J. et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma.//Respir Med.-2008.-Vol.102.-P.50-56.
59. Chanez P., Vignola A.M., O'Shaugnessy T. et al. Costicosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma.//Am J Respir Care Med.-1997.-Vol.155.-P.1529-1534.
60. Brightling C.E., Monteiro W., Ward R. et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial.//Lancet.-2000.-Vol.356.-P.1480-1485.
61. Siva R., Green R.H., Brightling C.E. et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial.//Eur Respir J.-2007.-Vol.29.-P.906-913.
62. McDonald V., Higgins I., Wood L., Gibson P. Multidimensional assessment and tailored interventions for COPD: respiratory utopia or common sense?//Thorax.-2013.-Vol.68.-P.691-694.
63. Kovizek V., Chlumsky J., Zindr V. et al. Chronic obstructive pulmonary disease: official diagnosis and treatment guidelines Biomed of the Czech Pneumological and Phthisiological society: a novel phenotypic approach to COPD with patient oriented care.//Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.-2013.-Vol.157.-P.189-201.
64. Carolan B.J., Sutherland E.R. Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease and asthma: recent advances.//J Allergy Clin Immunol.-2013.-Vol.131.-P.627-34.
65. Wardlaw A.J., Silverman M., Siva R.et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease.//Clin Exp Allergy.-2005.-Vol.35.-P.1254-62.
66. Hardin M., Silverman E.K., Barr P.G. et al. The clinical features of the overlap between COPD and asthma.//Respir Res.-2011.-Vol.12.-P.127.
67. Travers J., Marsh S., Caldwell B. et al. External validity of randomized trials in COPD.//Respir Med.-2007. -Vol.101.-P.1313-20.
68. Travers J., Marsh S., Williams M. et al. External validity of randomized trials in asthma: to whom do the results of the trials apply?//Thorax.-2007.-Vol.62.-P.219-23.
69. Barnes P.J. Glucocorticosteroids: current and future directions.//British Journal of Pharmacology.-2011.-Vol. 163.-P.29-43
70. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary.//Eur Respir J.- 2008.-Vol.31.-P.143-178.
71. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids: an update.//Am J Respir Crit Care Med.-1998.-Vol.157.-P.1-53.
72. O'Byrne P.M., Pedersen S., Busse W.W. et al. Effects of early intervention with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma.//Chest.-2006.-Vol.129.-P.1478-1485.
73. Suissa S., Barnes P.J. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against.//Eur Respir J.-2009.-Vol.34.-P.13-16.
74. Barnes P.J. Inhaled corticosteroids in COPD: a controversy.//Respiration.-2010.-Vol.80.- 89-95.
75. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A., Barnes P.J., et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD - 2006 Update.//Am J Respir Crit Care Med.-2007.-Vol.176.-P.532-555.
76. Yang I.A., Fong K.M., Sim E.H.et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease.//Cochrane Database Syst Rev.-2007.-№ 2: CD002991.
77. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.//N Engl J Med.-2007.-Vol.356.-P.775-789.
78. Polosa R., Thomson N.C. Smoking and asthma: dangerous liaisons.//Eur Respir J.-2012 .- № 41(3). - P. 716-26.
79. Murahidy A., Ito M., Adcock I.M. et al. Reduction is histone deacetylase expression and activity in smoking asthmatics: a mechanism of steroid resistance.//Proc Am Thorac Soc.-2005.-Vol.2.-P.889.
80. Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases.//Lancet.-2009.-Vol.342.-P.1905-17.
81. Barnes P.J.. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation.//J Steroid Biochem Mol Biol.-2010.-Vol.120.-P.76-85.
82. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids—new mechanisms for old drugs.//N Engl J Med.-2005.-Vol.353.-P.1711-23.
83. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease.//J Allergy Clin Immunol.-2013.-Vol.131(3).-P.636-45
84. Evans R. M. The Nuclear Receptor Superfamily: A Rosetta Stone for Physiology.//Molecular Endocrinology.- 2005.-Vol.19 (6).-P.1429-1438.
85. Lewis-Tuffin L.J., Cidlowski J.A. The physiology of human glucocorticoid receptor beta (hGRbeta) and glucocorticoid resistance.//Ann N Y Acad Sci.-2006. -Vol.1069.-P .1-9.
86. Francke L.I., Foellmer B.E. The glucocorticoid receptor gene is in 5q31-q32 [corrected].//Genomics.-1989.-Vol.4.-P.610-612.
87. Gehring, U. The structure of glucocorticoid receptors.// Slfwid Biodtcm. Mol. Biol.-1993.-Vol.45.-P.183-190
88. Leung D.Y., Bloom J.W. Update on glucocorticoid action and resistance.// Aller Clin. Immunol.-2003.-Vol.3.-P.3-22.
89. Breslin M.B., Geng CD , Vedeckis, W.V. Multiple promoters exist in the human GR gene, one of which is activated by glucocorticoids.//Mol. Endocrinol.-2001.-Vol.15.-P.1381-13
90. Nunez B.S. and Vedeckis W.V. Characterization of promoter IB in the human glucocorticoid receptor gene.//Mai Cell Endocrinol.-2002.-Vol.189.-P.191-199
91. Neeck C., Kluter A., Dotzlaw H. et al. Involvement of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.//Ann. N. Y. Acad. Sci.-2002.-Vol.966.-P.491 -495
92. B. Sa'nchez-Vega, N. Krett, S. T. Rosen et al. Glucocorticoid receptor transcriptional isoforms and resistance in multiple myeloma cells.//Mol Cancer Ther.-2006.-Vol.5(12) - P. 3062-70.
93. Beato M1, Herrlich P, Schütz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. // Cell.
- 1995. - № 15; 83(6). P. 851-7.
94. Gametchu B., Watson C. S., Shenhong W.J. Use of receptor antibodies to demonstrate membrane glucocorticoid receptor in cells from human leukemic patients.// FASEB J. - 1993. - №7(13). - P. 1283-92.
95. Spies CM, Bartholome B, Berki T, Burmester GR, Radbruch A, Scheffold A, Buttgereit F. Membrane glucocorticoid receptors (mGCR) on monocytes are up-regulated after vaccination.//Rheumatology.-2007.-Vol.46.-P.364-365.
96. Bartholome B., Spies C.M., Gaber T. et al. Membrane glucocorticoid receptors (mGCR) are expressed in normal human peripheral blood mononuclear cells and up-regulated after in vitro stimulation and in patients with rheumatoid arthritis.// The FASEB Journal.-2004.-Vol. 18.- P.70-80.
97. Oakley R.H., Sar M., Cidlowski J.A. The Human Glucocorticoid Receptor b Isoform expression, biochemical properties, and putative function.//The Journal Of Biological Chemistry.- 1996.-Vol.271(16).-P.9550-9559.
98. Lewis-Tuffin L.J., Jewell C.M., Bienstock R.J. et al. Human Glucocorticoid Receptor Binds RU-486 and Is Transcriptionally Active.//Mollecular And Cellular Biology.- 2007.-Vol. 27(6).-P. 22662282.
99. Luft FC. Glucocorticoid receptor function and clinical medicine. // J Mol Med Berl. - 2002. - №80.
- P.267-269.
100. Bamberger C.M., Bamberger A.M., de Castro M. et al. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans.//J Clin Invest.-1995.-Vol.95(6).-P.2435-41.
101. Pujols L1, Mullol J, Roca-Ferrer J, Torrego A, Xaubet A, Cidlowski JA, Picado C. Expression of glucocorticoid receptor a and ß isoforms in human cells and tissues.//Am J Physiol Cell Physiol.-2002.-Vol.283.-P.1324-1331.
102. Honda M., Orii F., Ayabe T., Imai S. et al. Expression of glucocorticoid receptor beta in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis.//Gastroenterology.-2000.-Vol.118(5).-P.859-66.
103. Bamberger C., Else T., Bamberger A. et al. Regulation of the human interleukin-2 gene by the a and ß isoforms of the glucocorticoid receptor.//Mol Cell Endocrinol.-1997.-Vol.136.-P.23-28.
104. Hecht K., Carlstedt-Duke J., Stierna P. et al. Evidence that the ß-isoform of the human glucocorticoid receptor does not act as a physiologically significant repressor.//J Biol Chem.-1997.-Vol.272.-P.26659-26664.
105. Brogan I.J., Murray I.A., Cerillo G. et al. Interaction of glucocorticoid receptor isoforms with transcription factors AP-1 and NF-kappaB: lack of effect of glucocorticoid receptor ß.//Mol Cell Endocrinol.-1999. -Vol.157.-P.95-104.
106. de Lange P., Koper J.W., Brinkmann A.O., et al. Natural variants of the ß isoform of the human glucocorticoid receptor do not alter sensitivity to glucocorticoids.//Mol Cell Endocrinol.-1999.-Vol.153.-P.163-168.
107. Gagliardo R., Vignola A.M., Mathieu M.. Is there a role for glucocorticoid receptor beta in asthma?//Respir Res.-2001. -Vol.2( 1).-P.14.
108. Webster J.C., Oakley R.H., Jewell C.M. et al. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative b isoform: A mechanism for the generation of glucocorticoid resistance.//PNAS.- 2001.-Vol.98(12).-P.6865-6870.
109. M.J.M. Schaaf, D. Champagne, I.H.C. van Laanen et al. Discovery of a Functional Glucocorticoid Receptor ß-Isoform in Zebrafish.//Endocrinology.-2008.-Vol.149(4).-P.1591-1599.
110. P.J..Schoonheim, A. Chatzopoulou, M.J.M. Schaaf. The zebrafish asan in vivo model system for glucocorticoid resistance.//Elsevier Inc.-2010.- №75(12). - P.918-25.
111. Colli L.M., de Amaral F.C., Torres N. et al. Interindividual glucocorticoid sensitivity in young healthy subjects: the role of glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms ratio.//Horm Metab Res.-2007.-Vol.39(6).-P.425-9.
112. Leung D.Y., Hamid Q., Vottero A., Szefler S.J., Surs W., Minshall E., Chrousos G.P., Klemm D.J. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor beta.//J Exp Med.-1997.-Vol.186(9).-P.1567-74.
113. Sousa A.R., Lane S.J., Cidlowski J.A. et al. Glucocorticoid resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor beta-isoform.//J Allergy Clin Immunol.-2000. -Vol.105(5).-P.943-50.
114. Hamid Q.A., Wenzel S.E., Hauk P.J. et al. Increased glucocorticoid receptor beta in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma.//Am J Respir Crit Care Med.-1999.-Vol.159(5).-P.1600-4.
115. Goleva E., Li L.B., Eves P.T. et al. Increased glucocorticoid receptor beta alters steroid response in glucocorticoid-insensitive asthma.//Am J Respir Crit Care Med.-2006.-Vol.173(6).-P.607-16.
116. Bergeron C., Fukakusa M., Olivenstein R. et al. Increased glucocorticoid receptor-beta expression, but not decreased histone deacetylase 2, in severe asthma.//J Allergy Clin Immunol.-2006.-Vol.117(3).-P.703-5.
117. Christodoulopoulos P., Leung D.Y., Elliott M.W. et al. Increased number of glucocorticoid receptor-beta-expressing cells in the airways in fatal asthma.//J Allergy Clin Immunol.-2000.-Vol.106(3).-P.479-84.
118. Torrego A., Pujols L., Roca-Ferrer J. et al. Glucocorticoid receptor isoforms alpha and beta in in vitro cytokine-induced glucocorticoid insensitivity.//Am J Respir Crit Care Med.-2004.-Vol.170(4).-P.420-5.
119. Jakiela B., Bochenek G., Sanak M. Glucocorticoid receptor isoforms in steroid-dependent asthma.//Pol Arch Med Wewn.-2010.-Vol.120(6).-P.214-22.
120. Haarman E.G., Kaspers G.J., Pieters R. et al. Glucocorticoid receptor alpha, beta and gamma expression vs in vitro glucocorticod resistance in childhood leukemia.//Leukemia.-2004.-Vol.18(3).-P.530-7.
121. Tissing W.J., Lauten M., Meijerink J.P.et al. Expression of the glucocorticoid receptor and its isoforms in relation to glucocorticoid resistance in childhood acute lymphocytic leukemia.//Haematologica.-2005.-Vol.90(9).-P.1279-81.
122. Koga Y., Matsuzaki A., Suminoe A. et al. Differential mRNA expression of glucocorticoid receptor alpha and beta is associated with glucocorticoid sensitivity of acute lymphoblastic leukemia in children.//Pediatr Blood Cancer.-2005.-Vol.45(2).-P.121-7.
123. Lauten M., Fernandez-Munoz I., Gerdes K. et al. Kinetics of the in vivo expression of glucocorticoid receptor splice variants during prednisone treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia.//Pediatr Blood Cancer.-2009.-Vol.52(4).-P.459-63.
124. Longui C.A., Vottero A., Adamson P.C. et al. Low glucocorticoid receptor alpha/beta ratio in T-cell lymphoblastic leukemia.//Horm Metab Res.-2000.-Vol.32(10).-P.401-6.
125. Towers R., Naftali T., Gabay G. et al. High levels of glucocorticoid receptors in patients with active Crohn's disease may predict steroid resistance.//Clin Exp Immunol.-2005.-Vol.141(2).-P.357-62.
126. Zhang H., Ouyang Q., Wen Z.H. et al. Study on glucocorticoid receptor alpha and beta in colonic mucosal cell of patients with ulcerative colitis.//Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.-2004.-Vol.35(5).-P.630-3.
127. Orii F., Ashida T., Nomura M. et al. Quantitative analysis for human glucocorticoid receptor alpha/beta mRNA in IBD.//Biochem Biophys Res Commun.-2002.-Vol.296(5).-P.1286-94.
128. Zhao Y.H., Zhou J., Li X.X. A study on the relationship between alpha- and beta-isoform of glucocorticoid receptors and glucocorticoid-resistant idiopathic thrombocytopenia purpura.//Zhonghua Nei Ke Za Zhi.-2005.-Vol.44(5).-P.363-5.
129. Wang Y., Mai H.R., Lin L. et al. Relationship between glucocorticoid receptors and glucocorticoid resistance in children with idiopathic thrombocytopenia purpura.//Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.-2009.-Vol.11(9).-P.714-6. 9.
130. Xie Y.C., Jiao Y.J., Xu X.H. et al. The expression and clinical implications of glucocorticoid receptor isoforms in peripheral blood mononuclear cells in myasthenia gravis.//Zhonghua Nei Ke Za Zhi.-2007.-Vol.46(1).-P.56-9.
131. Lee C.K., Lee E.Y., Cho Y.S. et al. Increased expression of glucocorticoid receptor beta messenger RNA in patients with ankylosing spondylitis.//Korean J Intern Med.-2005.-Vol. 20(2).-P.146-51.
132. Choi B.R., Kwon J.H., Gong S.J. et al. Expression of glucocorticoid receptor mRNAs in glucocorticoid-resistant nasal polyps.//Exp Mol Med.-2006.-Vol.38(5).-P.466-73.
133. Hamilos D.L., Leung D.Y., Muro S. et al. GRbeta expression in nasal polyp inflammatory cells and its relationship to the anti-inflammatory effects of intranasal fluticasone.//J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol.108(1).-P.59-68.
134. De Bleecker J.L., De Paepe B., Vervaet V.L. et al. Distribution of glucocorticoid receptor alpha and beta subtypes in the idiopathic inflammatory myopathies.//Neuromuscul Disord.-2007.-Vol.17(2).-P.186-93..
135. Pujols L., Xaubet A., Ramirez J. et al. Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases.//Thorax.-2004.-Vol.59(8).-P.687-93.
136. van den Akker E.L., Koper J.W., Joosten K. et al. Glucocorticoid receptor mRNA levels are selectively decreased in neutrophils of children with sepsis.//Intensive Care Med.-2009.-Vol.35(7).-P.1247-54.
137. Liu Y., Song L., Li B. The expression of glucocorticoid receptor beta messenger RNA in peripheral white blood cells of hormone-resistant nephrotic syndrome patients.//Zhonghua Nei Ke Za Zhi.-2001.-Vol.40(11).-P.725-8.
138. An Z., Yu N., Wei S. et al. The expression of glucocorticold receptor isoform in peripheral blood mononuclear cell with Graves' ophthalmopathy.//Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao.-2002.-Vol.33(2).-P.241-3.]
139. Zhang X., Ognibene C.M., Clark A.F. et al. Dexamethasone inhibition of trabecular meshwork cell phagocytosis and its modulation by glucocorticoid receptor beta.//Exp Eye Res.-2007.-Vol.84(2).-P.275-84.
140. Hagendorf A., Koper J.W., de Jong F.H. et al. Expression of the human glucocorticoid receptor splice variants alpha, beta, and P in peripheral blood mononuclear leukocytes in healthy controls
and in patients with hyper- and hypocortisolism.//J Clin Endocrinol Metab.-2005.-Vol.90(11).-P.6237-43.
141. Shahidi H., Vottero A., Stratakis C.A. et al. Imbalanced expression of the glucocorticoid receptor isoforms in cultured lymphocytes from a patient with systemic glucocorticoid resistance and chronic lymphocytic leukemia.//Biochem Biophys Res Commun.-1999.-Vol.254(3).-P.559-65.
142. Xu Q., Leung D.Y.M., Kisich K.O. Serine-arginine-rich protein p30 directs alternative splicing of glucocorticoid receptor pre-mRNA to glucocorticoid receptor beta in neutrophils. // J Biol Chem. - 2003. - № 278(29). - P.27112-8.
143. Jain A., Wordinger R.J., Yorio T. et al. Spliceosome Protein (SRp) Regulation of Glucocorticoid Receptor Isoforms and Glucocorticoid Response in Human Trabecular Meshwork Cells.//Invest Ophthalmol Vis Sci.-2012.-Vol.53(2).-P.857-66.
144. The dominant negative _ isoform of the glucocorticoid receptor is uniquely expressed in erythroid cells expanded from polycythemia vera patients.// Blood.-2011. - №118(2). - P.425-36.
145. Goecke A., Alvarez C., Henr'iquez J. et al. Methotrexate regulates the expression of glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms in normal human peripheral mononuclear cells and human lymphocyte cell lines in vitro I.//Molecular Immunology.-2007.-Vol.44.-P.2115-2123.
146. Li L., Leung D.Y.M., Martin R.J.et al. Inhibition of Histone Deacetylase 2 Expression by Elevated Glucocorticoid Receptor b in Steroid-resistant Asthma.// Am J Respir Crit Care Med. -2010.- №182(7). - P.877-83.
147. Pujols L., Mullol J., Torrego A. et al. Glucocorticoid receptors in human airways.//Allergy.-2004.-Vol.59(10).-P.1042-52.
148. Gagliardo R., Chanez P., Vignola A.M. et al. Glucocorticoid receptor alpha and beta in glucocorticoid dependent asthma.//Am J Respir Crit Care Med.-2000.-Vol.162(1).-P.7-13.
149. Milojkovica M., Milacicb N., Radovica J. et al. MDR1 gene polymorphisms and P-glycoprotein expression in respiratory diseases.//Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.-2014.-Vol.158(20).-P.1-6
150. Schinkel A.H., Mayer U., Wagenaar E. et al. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking MDR1-type (drug-transporting) Pglycoproteins.//Proc Natl Acad Sci USA.-1997.-Vol.94.-P.4028-33.
151. Van der Deen M., Timens W., Timmer-Bosscha H. et al. Reduced inflammatory response in cigarette smoke exposed Mrp1/Mdr1a/1b deficient mice.//Respir Res.-2007.-Vol.8.-P.49.
152. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo.//Proc Natl Acad Sci USA.-2000.-Vol.97.-P.3473-8.
153. Cascorbi I., Gerloff T., Johne A. et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects.//Clin Pharmacol Ther.-2001.-Vol.69.-P.169-74.
154. Kroetz D.L., Pauli-Magnus C., Hodges L.M. et al. Pharmacogenetics of Membrane Transporters Investigators: Sequence diversity and haplotype structure in the human ABCB1 (MDR1, multidrug resistance transporter) gene.//Pharmacogenetics.-2003.-Vol.13.-P.481-94.
155. Tang K., Wong L.P., Lee E.J. et al. Genomic evidence for recent positive selection at the human MDR1 gene locus.//Hum Mol Genet.-2004.-Vol.13.-P.783-97.
156. Milojkovic M., Stojnev S., Jovanovic I. et al. Frequency of the C1236T, G2677T/A and C3435T MDR1 gene polymorphisms in the Serbian population.//Pharmacol Rep.-2011.-Vol.63.-P.808-14.
157. Fung K.L., Gottesman M.M. A synonymous polymorphism in a common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function.//Biochimica Biophysica Acta.-2009.-Vol.1794.-P.860-71.
158. Ieri I. Functional significance of genetic polymorphisms in P-glycoprotein (MDR1, ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2).//Drug Metab Pharmacokinet.-2012.-Vol.27.-P.85-105
159. Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glycoprotein in blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs.//J Clin Invest.-1996.-Vol.97.-P.2517-24.
160. Yamagishi T., Sahni S., Sharp D.M. et al. P-glycoprotein mediates drug resistance via a novel mechanism involving lysosomal sequestration.//J Biol Chem.-2013.-Vol.288.-P.31761-71.
161. Schwab M., Eichelbaum M., Fromm M.F. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter.//Annu Rev Pharmacol Toxicol.-2003.-Vol.43.-P.285-307.
162. Kurata Y., Ieiri I., Kimura M. et al. Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin, a substrate of P-glycoprotein.//Clin Pharmacol Ther.-2002.-Vol.72.-P.209-19.
163. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrugresistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo.//Proc Natl AcadSci USA.-2000.-Vol.97.-P.3473-8.
164. Bazrafshani M.R., Poulton K.V., Mahmoodi M. A linkage and association analysis study in the multidrug resistance gene 1 (MDR1) in renal patients.//Int J Mol Epidemiol Genet.-2012.-Vol.3.-P.314-20.
165. Lechapt-Zalcman E., Hurbain I., Lacave R. et al. MDR1-Pgp 170 expression in human bronchus.//Eur Respir J.-1997.-Vol.10.-P.1837-43.
166. Wioland M.A., Fleury-Feith J., Corlieu P. et al. CFTR, MDR1, and MRP1 immunolocalization in normal human nasal respiratory mucosa.//J Histochem Cytochem.-2000.-Vol.48.-P.1215-22.
167. Campbell L., Abulrob A.N., Kandalaft L.E. et al. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures.//J Pharmacol Exp Ther.-2003.-Vol.304.-P.441-52.
168. Cordon-Cardo C., O'Brien J.P., Boccia J. et al. Expression of the multidrug resistance gene product (P glycoprotein) in human normal and tumor tissues.//J Histochem Cytochem.-1990.-Vol.38.-P.1277-87.
169. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem B. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA.//Science.-1989.-Vol.245.-P.1066-73.
170. Dogan O.T., Katrancioglu N., Karahan O. et al. Frequency of the MDR1 C>T gene polymorphism in patients with C0PD.//Clinics.-2010.-Vol.65.-P.1115-7.
171. Izzotti A., Cartiglia C., Longobardi M. et al. Alterations of gene expression in skin and lung of mice exposed to light and cigarette smoke.//FASEB J.-2004.-Vol.18.-P.1559-61.
172. Papp E., Gadawski I., Cote H.C. Longitudinal effects of thymidine analogue on mtDNA, mtRNA and multidrug resistance (MDR1) induction in cultured cells.//J Antimicrob Chemother.-2008.-Vol.61.-P.1048-52.
173. Van der Deen M., Marks H., Willemse B.W. et al. Diminished expression of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) in bronchial epithelium of COPD patients.//Virchows Arch.-2006.-Vol.449.-P.682-8.
174. Israeli D., Ziaei S., Gonin P. et al. A proposal for the physiological significance of mdr1 and Bcrp1/Abcg2 gene expression in normal tissue regeneration and after cancer therapy.//J Theor Biol.-2005.-Vol.232.-P.41-5.
175. Piquette-Miller M., Pak A., Shahzamani A. Decreased Expression and Activity of P-Glycoprotein in Rat Liver During Acute Inflamation.//Pharmaceut Res.-1998.-Vol.15.-P.706-11.
176. Симакова, М. А. Ассоциация полиморфизма генов NR3C1 и MDR1 с терапевтической резистентностью и глюкокортикоидной терапией у больных бронхиальной астмой: дис. ...канд. мед. наук: 14.01.25 / Симакова Мария Александровна. - СПб., - 2011. - 135с.
177. Миронова, Ж. А. Молекулярно-генетические аспекты терапевтической резистентности у больных бронхиальной астмой: дис. .д-ра мед. наук: 14.01.25 / Миронова Жанна Александровна. - СПб., - 2012. - 251с.
178. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction.//Anal Biochem.-1987.-Vol.162(1).-P.156-9.
179. Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J.I.J. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested.//J Biochem Biophys Methods.-1992.-Vol.25(4).-P.193-205.
180. Celli B.R., Halbert R.J., Nordyke R.J. et al. Airway obstruction in never smokers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.//Am J Med.-2005.-Vol.118(12).-P.1364-72.
181. Behrendt C.E. Mild and moderate-to-severe COPD in nonsmokers: distinct demographic profiles.//Chest.-2005.-Vol.128(3).-P.1239- 44.
182. Lamprecht B., Schirnhofer L., Kaiser B. et al. Non-reversible airway obstruction in never smokers: results from the Austrian BOLD study.//Respir Med.-2008.-Vol.102(12).-P.1833- 8.
183. Bridevaux P.O., Probst-Hensch N.M., Schindler C. et al. Prevalence of airflow obstruction in smokers and never-smokers in Switzerland.//Eur Respir J.-2010.-Vol.36 (6).-P.1259- 69.
184. Fukuchi Y., Nishimura M., Ichinose M., et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study.//Respirology.-2004.-Vol.9(4).-P.458- 65.
185. Fullerton D.G., Bruce N., Gordon S.B. Indoor air pollution from biomass fuel smoke is a major health concern in the developing world.//Trans R Soc Trop Med Hyg.-2008.-Vol.102(9).-P.843- 51.
186. Desai M.A., Mehta S., Smith K.R. Indoor smoke from solid fuels. [Электронный ресурс]: // Assessing the environmental burden of disease in Environmental burden of disease series. World Health Organization. - 2004. - №4. - Режим доступа: http://www.who.int/quantifying_ehimpacts/publications/9241591358/en/index.html.
187. Zhang J.J., Smith K.R. Household air pollution from coal and biomass fuels in China: measurements, health impacts, and interventions.//Environ Health Perspect.-2007.-Vol.115(6).-P.848- 55.
188. Hagstad S., Ekerljung L., Lindberg A. et al. COPD among non-smokers - report from the obstructive lung disease in Northern Sweden (OLIN) studies.//Respir Med.-2012.-Vol.106(7).-P.980- 8.
189. Kurmi O.P., Semple S., Simkhada P. et al. COPD and chronic bronchitis risk of indoor air pollution from solid fuel: a systematic review and meta-analysis.//Thorax.-2010.-Vol.65(3).-P.221-8.
190. Anthonisen N.R., Wright E.C., Hodgkin J.E. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease.//Am Rev Respir Dis.-1986.-Vol.133(1).-P.14-20.
191. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Негруца К.В. и др. Характеристика мокроты для оценки наличия и характера воспаления бронхолёгочного аппарата у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких.//Российский Аллергологический Журнал. -2015.-№1.-С.15-26.
192. Шишкина, Л.Н. Роль альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в развитии острой респираторной вирусной инфекции при использовании иммуномодуляторов. Дис. ... доктора биологических наук: 14.03.03 / Шишкина Лариса Николаевна. - Новосибирск, 2012. - 296 с.
193. Bartoli M.L., Bacci E., Carnevali S. et al. Clinical assessment of asthma severity partially corresponds to sputum eosinophilic airway inflammation.//Respir Med..-2004.-Vol.98(2).-P.184-93.
194. Fleming L., Wilson N., Regamey N. et al. Use of sputum eosinophil counts to guide management in children with severe asthma.//Thorax.-2012.-Vol.67(3).-P.193-8.
195. R.J. Hancox, D.C. Cowan, R.E. Aldrige et al. Asthma phenotypes: Consistency of classification using induced sputum.//Respirology.-2012.-Vol.17(3).-P.461-466.
196. Fabbri L.M., Romagnoli M., Corbetta L. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease.//Am J Respir Crit Care Med.-2003.-Vol.167(3).-P.418-24.
197. Fu J.J., Gibson P.G., Simpson J.L. et al. Longitudinal changes in clinical outcomes in older patients with asthma, COPD and asthma-COPD overlap syndrome.//Respiration.-2014.-Vol.87(1).-P.63-74.
198. Cote C.G., Celli B.R.. BODE index: a new tool to stage and monitor progression of chronic obstructive pulmonary disease.//Pneumonol Alergol Pol.-2009.-Vol.77(3).-P.305-13.
199. Пельс Я. Р., Марусин А. В., Спиридонова М. Г. и др. Полиморфизм гена MDR1 человека в популяциях Сибири и Средней Азии.//Молекулярная биологияю.-2007.-том 41(6).-С.982-988.
200. Y. Lia, Y. Wanga, J. et al. Distribution of the functional MDR1C3435T polymorphism in the Han population of China.//Swiss Med WKLY.-2006.-Vol.136.-P.377-382.
201. Drescher S., Schaeffeler E., Hitzl M. et al. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine.//Br J Clin Pharmacol..-2002.-Vol.53(5).-P.526-34.
202. Alzoubi K.H., Khabour O.F., Al-Azzam S.I. et al. The role of multidrug resistance-1 (MDR1) variants in response to fexofenadine among Jordanians.//Int J Clin Pharmacol Ther.-2013.-Vol.51(11).-P.880-7.
203. Baldissera V.D., de Mattos A.A., Coral G.P. et al. Evaluation of the C3435T polymorphism in the MDR1 gene in patients with hepatocellular carcinoma.//Ann Hepatol.-2012.-Vol.11(6).-P.899-906.
204. Leonard M.O., Godson C., Brady H.R. et al. Potentiation of Glucocorticoid Activity in Hypoxia through Induction of the Glucocorticoid Receptor.//Immunol.-2005.-Vol.174.-P.2250-2257.
205. Kozaci DL1, Chernajovsky Y, Chikanza IC. The differential expression of corticosteroid receptor isoforms in corticosteroid-resistant and -sensitive patients with rheumatoid arthritis.// Rheumatology (Oxford). - 2007. - Apr; 46 (4). - Р.579-85.
206. Симакова М.А., Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Янчина Е.Д., Дубина М.В. «Терапевтическая резистентность» у больных тяжёлой бронхиальной астмой. // Пульмонология. - 2010. - № 2. - С. 108-113.
207. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Симакова М.А., Янчина Е.Д., Дубина М.В. Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) - маркёр терапевтической резистентности и степени тяжести заболеваний. // Российский аллергологический журнал. -2010. - № 3. - С. 9-13.
208. Симакова М.А. Ассоциация полиморфизма генов пг3с1 и mdr1 с терапевтической резистентностью и глюкокортикоидной терапией у больных бронхиальной астмой. // Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук / Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова. -Санкт-Петербург. - 2011.
209. Симакова М.А., Трофимов В.И., Миронова Ж.А., Янчина Е.Д., Дубина М.В. Ассоциация полиморфизма с3435т гена mdr1 со степенью тяжести бронхиальной астмы. // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. Серия: Естественные и технические науки. -2010. - № 6. - С. 34-37.
46
47
Список иллюстрированного материала Список таблиц
№ Название таблицы стр
1 Основные молекулярные механизмы стероидорезистентности при БА, ХОБЛ и
21
ПС
2 Изменение экспрессии цитокинов, ассоциированное с активностью ГРР 36
3 Критерии диагностики ПС 43
4 Средний возраст в изучаемых группах (года) 45
5 Возраст начала и длительность заболевания у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС 45
6 Частота обострений и связанных с ними госпитализаций у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
7 Встречаемость различных от клинико-патогенетических вариантов БА у пациентов групп БА и ПС
8 Осложнения и сопутствующая патология у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС 49
9 Наследственный и аллергологический анамнез пациентов с БА, ХОБЛ и ПС 51
10 Показатели ФВД у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС 51
11 Показатели цитологического исследования мокроты у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
12 Показатели цитологического исследования мокроты у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
13 Терапия больных БА, ПС, ХОБЛ 54
14 Состав амплификационной смеси для ПЦР в режиме реального времени 60
15 Температурный режим проведения ПЦР в режиме реального времени 60
16 Параметры ПЦР в реальном времени: структура и температура отжига
61
праймеров и TaqMan-зондов
17 Сводные данные результатов парных сравнений ПС с БА и ПС с ХОБЛ 64
18 Корреляционные связи с диагнозом по основным группам изучаемых показателей у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
19 Распределение по возрастным группам пациентов с ПС, БА, ХОБЛ и лиц контрольной группы
20 Конечные центры кластеров 74
21 Распределение женщин с ПС в зависимости от курения и длительности
76
заболевания
22 Корреляция различных показателей у больных ПС с полом 77
52
53
68
71
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
78
Сводные данные различий между мужчинами и женщинами с ПС по количественным показателям
Корреляция уровней гемоглобина и эритроцитов крови с некоторыми показателями у пациентов с ПС
Корреляционный анализ клеточного состава мокроты у больных ПС 78
Корреляция выраженности бронхообструкции с количеством обострений и
79
терапией больных ПС
Корреляция значения ¡БОБЕ с некоторыми показателями у больных ПС 81
Корреляционный анализ показателей терапии у больных ПС 82
Корреляции показателей ГКС-терапии с клиническими параметрами у
83
пациентов с ХОБЛ (ХОБЛ+ПС)
Корреляционный анализ показателей терапии пациентов с ХОБЛ 84
Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма С3435Т МОЮ у пациентов с ХОБЛ, БА, ПС и лиц контрольной группы
Анализ соответствия распределения генотипов С3435Т гена МОЮ закону Харди-Вайнберга в изучаемых группах
Ассоциация аллеля С3435 МБЮ с некоторыми показателями ФВД вне зависимости от диагноза
Ассоциация полиморфных вариантов С3435Т гена МБЮ с заболеваниями гепато-билиарной зоны и ЛОР-органов у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС Экспрессия ГРа и ГРР у пациентов с БА, ХОБЛ, ПС и в группе контроля 92
Активность мРНК ГРа и ГРР в зависимости от различных клиникопатофизиологических показателей у пациентов с ПС Активность мРНК ГРа и ГРР в зависимости от различных клинических показателей у пациентов с БА
Активность мРНК ГРа и ГРР в зависимости от различных клинических показателей у пациентов с ХОБЛ
Соотношение ГРа/ГРр и ГРа*/ГРр* в зависимости от различных клинических показателей у пациентов с ПС, БА и ХОБЛ
Клинические различия между группами, составленными на основании общности профиля экспрессии ГРа и ГРР у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС Распределение пациентов с БА, ХОБЛ, ПС и группы контроля в зависимости от преобладания активности мРНК ГРа или ГРР
Корреляции активности мРНК ГРа и ГРР у пациентов с ХОБЛ (группы ХОБЛ+ПС) с некоторыми клиническими показателями
88
89
90
91
94
95
100
102
105
107
42 Распределение пациентов с БА, ХОБЛ и ПС в зависимости от направления
изменения активности ГРа и ГРР
43 Активность мРНК ГРа и ГРР до и после курса лечения внутривенными ГКС у пациентов, увеличивающих или уменьшающих экспрессию изоформ ГР в 110 процессе ГКТ
44 Направление изменения экспрессии ГРа и ГРР у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС в процессе лечения
45 Связь направления изменения экспрессии ГРР в процессе лечения с
116
изучаемыми показателями у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС
46 Экспрессия ГРа и ГРР у пациентов с БА и ПС при сочетании с сердечно-
121
сосудистыми заболеваниями
47 Значения реальной и расчётных доз ИГКС у пациентки С.Т.В., мкг/сут в
128
пересчёте на беклометазон
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Название рисунка
Изоформы глюкокортикоидного рецептора.
Механизмы вторичной стероидорезистентности при ХОБЛ, тяжёлой БА и ПС (по Barnes P.J., 2010).
Взаимодействие сисемы Jak-STAT с ГРа и ГРр.
Схема участия ГРа и ГРР в поддержании ремиссии и развитии обострений при хронических воспалительных заболеваниях. Гендерный состав изучаемых групп.
Встречаемость курения при БА, ХОБЛ и ПС.
Распределение по клиническим группам (GOLD, 2013) пациентов с ХОБЛ и ПС.
Результаты тестов ACT, mMRC, CAT у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС.
Тест 6-минутной ходьбы у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС.
Определение аллельных варирисунок Зантов С3435Т гена MDR1:
Доля курящих и не курящих пациентов с ПС в различных возрастных группах.
Распределение курящих и не курящих пациентов с ПС различного пола в различных возрастных группах в зависимости от пола.
Распределение генотипов полиморфизма C3435T MDR1 у пациентов с ХОБЛ, БА, ПС и лиц контрольной группы.
Наличие аллеля С полиморфизма C3435T MDR1 у обследованных мужчин и женщин.
Распределение генотипов C3435T гена MDR1 у пациентов с ПС в зависимости от терапевтической резистентности.
Графическое изображение профиля экспрессии ГРа и ГРр у пациентов с БА, ХОБЛ и ПС.
Активность ГРЬ* в зависимости от уровня бронхоспазма у пациентов ПАГРа.
Активность ГРЬ* в зависимости от уровня бронхоспазма у пациентов САГРа.
Уровень ДОФВ1 у пациентов с ПС в зависимости от направления изменения экспрессии ГРа в процессе лечения.
Изменение активности ГРЬ в процессе лечения у пациентов с различной частотой обострений вне зависимости от диагноза.
Активность ГРа в зависимости от наличия гипоксемии в покое у пациентов группы ПС+БА+ХОБЛ.
Изменение активности ГРа (ЬпдГРа) и ГРР (Ьпдгрр) в результате лечения в зависимости от стадии ДН у пациентов объединённой группы БА+ХОБЛ+ПС. Патофизиологическая связь ДН и экспрессии ГРа при БА, ХОБЛ, ПС.
24 Рисунок 24 - Ассоциация курения с развитием ГРР-опосредованной
стероидорезистентности у больных с БА, ХОБЛ и ПС.
Клиническое описание ПС, развившегося у пациента с ХОБЛ.
Пациент А.А. 56 лет. Без наследственной отягощённости по аллергическим заболеваниям, без признаков бытовой, пыльцевой или иных видов сенсибилизации. Родился в Ленинграде в семье рабочих. Окончил техникум. В детском возрасте часто болел простудными заболеваниями и неоднократно -пневмонией. Курил с 14 лет в среднем по 20 сигарет в день. Полностью отказался от курения в возрасте 55 лет. Стаж курения составил таким образом 41 пачка/год. С 14 лет трудился разнорабочим: слесарем, сантехником, газоэлектросварщиком. В настоящее время нетрудоспособен, имеет инвалидность II группы. Женат.
В течение многих лет (примерно с двадцатилетнего возраста) отмечает кашель, преимущественно в утреннее время с отхождением небольшого количества вязкой слизистой мокроты. В возрасте 44 лет начал отмечать появление одышки, возраставшей при умеренной физической нагрузке. В возрасте 47 лет впервые обратился за медицинской помощью по поводу одышки. Была диагностирована ХОБЛ. В последующие годы многократно госпитализировался в стационары Санкт-Петербурга в связи с обострениями заболевания, возникавшими преимущественно весной и осенью, часто связанными с эпизодами переохлаждения и с острыми респираторными вирусными инфекциями. Помимо значительного нарастания одышки и усиления отхождения слизисто-гнойной мокроты для обострений у данного пациента характерна ярко выраженная обратимость обструкции бронхов по данным ФВД и эозинофилия мокроты. Это, вероятно, и послужило основанием для диагностики у больного бронхиальной астмы в одну из очередных госпитализаций.
При обследовании пациента обращают на себя внимание центральный цианоз и значительная гипоксемия (Р02=70 мм рт ст), эмфизема, сухие разнотональные хрипы над всеми лёгочными полями, крепитация и немногочисленные влажные хрипы в нижних отделах обоих лёгких, акцент II сердечного тона на лёгочной артерии и ЭКГ-признаки увеличения нагрузки на правые отделы сердца.
При исследовании крови нейтрофильный без сдвига лейкоцитоз 12,1*10 9/л, гемоглобин 162 г/л, эритроциты 4,6*1012/л, СОЭ 3 мм/ч. По данным ФВД индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ) 26,34%, ОФВ1 после бронхолитика 32,0%, прирост ОФВ1 20,41% и 200 мл. по данным анализа мокроты выраженная воспалительная реакция, лейкоциты 20-25-30 в п/з, нейтрофилы 47%, умеренная эозинофилия 16%. Рентгенологические признаки увеличения размеров сердца, эмфиземы.
В качестве базисной терапии получает ИГКС в комбинации с адреномиметиками и холинолитиками длительного действия: серетид 50/250 по 2 вдоха 2 раза в день, спирива 18 мкг в сутки и беродуал в режиме «по требованию».
Пациент отнесён в группу ПС, поскольку у него выполняется условие соответствия 1 большому критерию (наличие диагноза БА в анамнезе) и двум малым (прирост ОФВ1 более 12% и 200 мл и эозинофилия мокроты).
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.