Фармакогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Шацкий Дмитрий Андреевич

• Шацкий Дмитрий Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шацкий Дмитрий Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ишемическая болезнь сердца. Эпидемиологические аспекты

1.2. Современные подходы к лечению ИБС

1.3. Периоперационная фармакотерапия в кардиохирургии у больных ИБС и потенциальные лекарственные взаимодействия

1.4. Кардиохирургические вмешательства у больных ИБС

1.5. Эпидемиологические аспекты болевого синдрома в хирургии

1.6. Клиническое значение болевого синдрома и послеоперационного обезболивания у хирургических больных

1.7. Патофизиологические механизмы развития болевого синдрома

1.8. Методы оценки болевого синдрома и принципы адекватного обезболивания

1.9. Методы послеоперационного обезболивания после кардиохирургических вмешательств

1.10. Фармакогенетические подходы как инструмент для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии

1.11. Фармакогенетика НПВП

1.12. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Послеоперационное обезболивание и периоперационная фармакотерапия у больных ИБС с показаниями для кардиохирургического лечения

2.4. Оценка интенсивности болевого синдрома

2.5. Количественная оценка коморбидного статуса

2.6. Оценка выраженности гастроэнтерологических симптомов и оценка частоты эпизодов острого почечного повреждения

2.7. Фармакогенетическое исследование

2.8. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ВЫРАЖЕННОСТИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ПРИЕМЕ КЕТОПРОФЕНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ

КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ С РАЗЛИЧНОЙ КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

3.1. Анализ коморбидного статуса у больных ишемической болезнью сердца после кардиохирургических вмешательств

3.2. Анализ выраженности послеоперационного болевого синдрома при приеме кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца после кардиохирургических вмешательств с различной коморбидной патологией

3.3. Анализ нежелательных реакций при приеме кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца с различной коморбидной патологией после кардиохирургических вмешательств

3.4. Заключение

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КЕТОПРОФЕНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ PTGS-1 ПО ПОЛИМОРФНЫМ МАРКЕРАМ Я810306135, Я812353214, РТС8-2 ПО

ПОЛИМОРФНОМУ МАРКЕРУ ЯБ20417

4.1. Результаты генотипирования у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств гена PTGS-1 по полиморфным маркерам ^10306135, ^12353214 и гена PTGS-2 по полиморфному маркеру ге20417

4.2. Эффективность кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств с различными генотипами PTGS-1 по полиморфным маркерам гб10306135, гб12353214 и PTGS-2 по полиморфному маркеру ^20417

4.3. Профиль переносимости кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств с различными генотипами PTGS-1 по полиморфным маркерам ^10306135, ^12353214 и PTGS-2 по полиморфному маркеру ге20417

4.4. Заключение

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КЕТОПРОФЕНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ CYP2C9 ПО ПОЛИМОРФНЫМ МАРКЕРАМ RS1799853 И RS1057910, CYP2D6 ПО ПОЛИМОРФНЫМ МАРКЕРАМ RS3892097 И RS1065852, CYP2C8 ПО

ПОЛИМОРФНЫМ МАРКЕРАМ RS10509681 И RS11572080

5.1. Результаты генотипирования у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств гена CYP2C9 по полиморфным маркерам ^1799853 и 057910, CYP2D6 по полиморфным маркерам rs3892097 и rs1065852, CYP2C8 по полиморфным маркерам ^10509681 и

5.2. Эффективность кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств с различными генотипами CYP2C9 по полиморфным маркерам ге1799853 и ге1057910, CYP2D6 по полиморфным маркерам ге3892097 и rs1065852, CYP2C8 по полиморфным маркерам rs10509681 и rs11572080

5.3. Профиль переносимости кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств с различными генотипами CYP2C9 по полиморфным маркерам ^1799853 и ^1057910, CYP2D6 по полиморфным

маркерам ^3892097 и ^1065852, CYP2C8 по полиморфным маркерам

и rs11572080

5.4. Заключение

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств»

Актуальность темы диссертации

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности по всему миру. Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации составляет 32,6 на 1000 человек по данным Росстата за 2020 г. При этом доля ежегодной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) среди всех причин достигает 27% в Российской Федерации. Ежегодно как в Российской Федерации, так и в других странах Европы и в США, увеличивается количество кардиохирургических операций, в том числе проводимых на открытом сердце. Малоинвазивные методики хирургического лечения постепенно внедряются в повседневную клиническую практику, однако классические открытые обширные пособия по-прежнему занимают ведущее место при необходимости оперативных вмешательств на сердце, аорте и коронарном русле [1, 2, 10, 36, 63].

На сегодняшний день отмечается как изменения профиля больных ишемической болезнью сердца (ИБС), так и объема вмешательств, у пациентов, которым показано кардиохирургическое лечение. Благодаря совершенствованию периоперационных методик ведения пациентов и технических аспектов оперативного лечения увеличивается количество оперируемых больных с рядом сопутствующих заболеваний, сахарным диабетом (СД), хронической болезнью почек, нарушениями ритма и проводимости, что позволяет улучшить качество жизни пациентов, а также улучшить прогноз при своевременности хирургического лечения [7, 45, 89, 129, 132].

Послеоперационный болевой синдром, возникающий после кардиохирургических вмешательств, оказывает значительное влияние на течение раннего послеоперационного периода, периода реабилитации. Болевой синдром может играть роль в декомпенсации ряда сопутствующих заболеваний за счет

активации механизмов симпатической регуляции и воздействия подобным путем на ряд органов и систем [118, 123, 144, 160].

Несмотря на достижения в разработке различных групп обезболивающих препаратов, универсальные методы послеоперационного обезболивания на текущий момент отсутствуют. Наличие стернотомной раны обуславливает развитие болевого синдрома различной степени интенсивности, который в ряде случаев требует назначения комбинированных схем послеоперационного обезболивания, в том числе с применением опиоидных анальгетиков [42, 116, 124].

Проблема послеоперационного обезболивания в кардиохирургии занимает особое место ввиду большого объема интраоперационной травматизации анатомических структур при различных типах оперативных вмешательств. Послеоперационный болевой синдром присутствует у значительной доли больных ИБС после кардиохирургических вмешательств, о чем свидетельствуют ряд зарубежных регистров и результатов исследований [60, 86].

Согласно общемировым принципам оказания медицинской помощи на сегодняшний день приоритетным является применение персонализированного подхода при использовании различных методик лечения. Фармакогенетика, представляющая собой общий раздел медицинской генетики и клинической фармакологии, позволяет прогнозировать и повысить эффективность и безопасность ряда лекарственных препаратов на основе выявления индивидуальных особенностей пациентов, в частности выявления однонуклеотидных полиморфизмов генов и ряда других технологий.

Наличие полиморфизма генов, которые кодируют изофермент цитохрома Р-450, участвующий в метаболизме нестероидных противовоспалительных препаратов и ряда других лекарственных средств, может сопровождаться изменением как ряда фармакокинетических характеристик, так и эффективности и безопасности. Кроме того, существуют ряд сообщений о генетическом полиморфизме циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, являющегося мишенью действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что также

играет существенную роль в фармакологическом ответе на терапию НПВП [19, 39, 78, 113, 174].

В настоящий момент данные о распространенности полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2D6, CYP2C8, PTGS-1, PTGS-2 у больных ишемической болезнью сердца с показаниями для кардиохирургического лечения в российской популяции ограничены.

Ограниченные данные исследований, в которых изучались фармакогенетические аспекты послеоперационного обезболивания НПВП у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств и их взаимосвязь с эффективностью и безопасностью, диктуют необходимость детального изучения данной проблемы.

Степень разработанности проблемы

Аспектам коморбидности у больных ИБС посвящены работы отечественных и зарубежных исследователей (Сумин А.Н. и др. 2015; Болотнова Т.В. и др. 2016; Fowkes R. и др. 2016). Однако, число научных работ, затрагивающих вопросы влияния коморбидности на интенсивность послеоперационного болевого синдрома у пациентов с ИБС после кардиохирургических вмешательств, ограничено.

Вопросам оптимизации послеоперационного обезболивания и применения НПВП у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств посвящены работы отечественных и зарубежных ученых (Еременко А. А., и др. 2013; Аветисян М.И. 2009; Nussmeier N. A., и др. 2005; Sevuk U., Baysal и др. 2015; Eljezi V. и др. 2017). Однако, число научных работ, затрагивающих вопросы персонализированного клинико-фармакологического подхода с изучением фармакогенетических особенностей применения НПВП, ограничено.

В зарубежных научных работах активно изучается роль генетического полиморфизма генов PTGS-1 и PTGS-2, кодирующих ЦОГ, как в развитии ряда заболеваний, так и эффективности НПВП (Germaine и др. 2010; Nagao и др. 2013;

Lee и др. 2006). Аллельные варианты PTGS-1 и PTGS-2 достаточно хорошо изучены в американской, европейской и афроамериканской популяциях (Thorn C.F., и др. 2011). Однако, число научных работ, в которых рассматривается влияние генетического полиморфизма гена PTGS-1 и PTGS-2 на эффективность и безопасность кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств, ограничено.

Цель исследования

Разработать подход к прогнозированию индивидуального профиля эффективности и безопасности терапии послеоперационного болевого синдрома кетопрофеном у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

Задачи исследования

1. Провести оценку выраженности послеоперационного болевого синдрома у больных ишемической болезнью сердца с различной коморбидной патологией в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

2. Провести анализ нежелательных реакций при приеме кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств в зависимости от характера сопутствующей патологии.

3. Изучить параметры эффективности (по степени выраженности болевого синдрома) и профиль безопасности кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств в зависимости от полиморфизма генов PTGS-1, PTGS-2.

4. Изучить параметры эффективности (по степени выраженности болевого синдрома) и профиль безопасности кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств в зависимости от полиморфизма генов CYP2C9, CYP2D6, CYP2C8.

5. Разработать способ прогнозирования эффективности лекарственных препаратов при послеоперационном обезболивании пациентов после кардиохирургических вмешательств.

Научная новизна

Впервые проведено исследование по оценке влияния сопутствующей патологии у больных ишемической болезнью сердца на интенсивность послеоперационного болевого синдрома после кардиохирургических вмешательств.

Впервые было проведено исследование по оценке влияния полиморфизма генов СУР2С9, СУР2Б6, СУР2С8, РТОБ-1, РТ08-2 на эффективность и переносимость кетопрофена у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

Впервые доказано влияние полиморфизмов генов СУР2С9, СУР2Э6 на интенсивность болевого синдрома при послеоперационном обезболивании кетопрофеном у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

Впервые доказано влияние полиморфизмов генов СУР2С9, СУР2С8 на выраженность гастроэнтерологических симптомов при послеоперационном обезболивании кетопрофеном у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

Впервые определена распространенность аллелей и генотипов генов РТОБ-1, РТ08-2 у больных ишемической болезнью сердца с показаниями для кардиохирургического лечения в российской популяции.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены однонуклеотидные полиморфизмы генов, оказывающие влияние на эффективность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

Определены однонуклеотидные полиморфизмы генов, влияющие на безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

У пациентов с ИБС после кардиохирургических вмешательств для прогнозирования эффективности и безопасности послеоперационного обезболивания кетопрофеном следует использовать фармакогенетическое тестирование (с определением однонуклеотидных полиморфизмов генов СУР2С9, СУР206, СУР2С8) для определения оптимального состава комбинированной схемы мультимодальной анальгезии.

Методология и методы исследования

Проспективное несравнительное исследование по изучению влияния однонуклеотидных полиморфизмов на эффективность и безопасность кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

Теоретической базой исследования являлись результаты научных работ зарубежных и отечественных авторов, в которых получены данные о влиянии полиморфных маркеров генов, которые кодируют одноименные изоферменты цитохрома р-450 (CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6), а также генов, кодирующих фермент циклооксигеназу (PTGS-1, PTGS-2) на эффективность и безопасность НПВП.

Методологической базой являлись ряд генетических, лабораторно-инструментальных, клинических методов для оценки эффективности и безопасности послеоперационного обезболивания кетопрофеном.

Пoлoжeния, вы^^мь^ нa зaщиту

1. Степень коморбидности не оказывает влияния на интенсивность послеоперационного болевого синдрома у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

2. Наличие хронического гастрита и язвенной болезни желудка не влияет на выраженность гастроэнтерологических симптомов у больных в раннем

послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств на фоне обезболивания кетопрофеном.

3. Наличие аллельных вариантов РТОБ-1 гб10306135, РТОБ-1 гб12353214, РТОБ-2 гб20417 не влияет на интенсивность послеоперационного болевого синдрома на фоне обезболивания кетопрофеном и переносимость кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

4. Носительство генотипов АС по полиморфному маркеру СУР2С9*3 и GA по полиморфному маркеру СУР2Б6*4 ассоциировано с более низкой интенсивностью послеоперационного болевого синдрома на фоне обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

5. Носительство генотипа СТ по полиморфному маркеру СУР2С9*2, генотипа СТ по полиморфному маркеру СУР2С8 гб10509681 и генотипа СТ по полиморфному маркеру СУР2С8 гб11572080 ассоциировано с большей выраженностью гастроэнтерологических симптомов на фоне обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных данных определяется комплексным методологическим подходом, решением задач для достижения поставленной цели исследования, детальным анализом существующей теоретической базы и накопленных мировых данных по существующей проблеме послеоперационного обезболивания. Полученные данные в ходе исследования были обработаны с применением современных методик статистической обработки. Выводы сформулированы в соответствии с полученными результатами исследования и согласно поставленной цели и определенным задачам исследования.

Результаты исследования были доложены на научной конференции "IV Российская зимняя Школа молодых учёных по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии" (г. Москва, 2021 г.), XXVI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу" (г. Москва, 2021 г.), VII Ежегодном

Всероссийском конгрессе «Вотчаловские чтения» (г. Москва, 2021 г.), XXVI Международной научно-практической конференции: Пожилой больной. Качество жизни (г. Москва 2021 г), XVI Международный конгресс "Рациональная фармакотерапия "Золотая осень" (г. Санкт-Петербург, 2021 г.), Российский конгресс по клинической фармакогеномике (г. Москва, 2022 г.).

Личный вклад автора

Автором исследования самостоятельно осуществлялось планирование исследования, организация его этапов, анализ существующей литературы по текущей проблеме. Самостоятельно выполнены этапы исследования, последующий анализ и обработка полученных результатов.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в лечебном процессе УКБ №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Акт № 60 от 26.04.2022. Результаты исследования также используются в образовательном процессе в ходе обучения студентов при преподавании дисциплины "Клиническая фармакология" на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Акт № 61 от 26.04.2022.

Соответствие паспорту специальности

Диссертация «Фармакогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств» соответствует паспортам специальности:

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки) и областям исследования: п. №18 "Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности

фармакотерапии (комплаентности)" и п. №14: "Исследование нежелательного действия лекарственных средств, разработка методов их профилактики и коррекции".

14.01.04 - Внутренние болезни (медицинские науки) и областям исследования: п. № 3 "Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов".

Публикации

По результатам исследования автором опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 научные статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; из них 2 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах Scopus, 3 иные публикации по результатам исследования, 3 публикации в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций (из них 1 зарубежной конференции).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, содержит 53 таблицы. Основные разделы включают введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 175 источников, их них 36 отечественных и 139 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ишемическая болезнь сердца. Эпидемиологические аспекты

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По оценкам ВОЗ, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30% всех глобальных случаев смерти. При этом по экспертным оценкам 7,3 миллиона случаев произошло в результате ишемической болезни сердца (ИБС) [10]. Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении ССЗ, смертность от них не уменьшается. Так, по прогнозам ВОЗ, к 2030 году от ССЗ количество умерших от ССЗ может достигнуть 23 миллионов человек [10]. В тоже время ежегодно как в Российской Федерации, так и в других странах Европы и в США, из-за роста заболеваемости ССЗ увеличивается и количество кардиохирургических операций.

Заболеваемость населения заболеваниями системы кровообращения за 2018 г составила 32,6 на 1000 человек [30]. При этом в Российской Федерации ИБС является ведущей причиной обращаемости (28% случаев) в медицинские учреждения среди всех ССЗ [12]. Зачастую первичное обращение в лечебно-профилактические учреждения представлено госпитализацией с клинической картиной острого инфаркта миокарда (ОИМ). Эффективность лечения больных с этой формой ИБС зависит от организации медицинской помощи таким больным, начиная с первого медицинского контакта (догоспитальный этап), определяющего своевременность госпитального этапа, применения высокотехнологичных современных методов лечения, а также рациональной фармакотерапии. По данным Росстата в России в 2015 году смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) составила 43,5 случаев на 100 тыс. населения, летальность в среднем по стране - 14,5% [30]. Очевидно, что ключевым условием для снижения смертности, связанной с этой и другими формами ИБС является своевременное

оказание медицинской помощи как на амбулаторном этапе, так и в ходе плановых госпитализаций.

Согласно определению ВОЗ, ИБС представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда, возникающую вследствие нарушения кровотока по коронарным артериям. Чаще всего нарушения в системе коронарного кровотока связаны со стенозирующими атеросклеротическими поражениями. Реже встречаются функциональные нарушения коронарного кровотока ввиду спазма и преходящей агрегации тромбоцитов и др. Кроме того, согласно литературным данным более чем у 18% больных ИБС отмечаются атеросклеротические поражения в других участках сосудистого русла, помимо коронарных артерий [8].

На текущий момент принято выделять стабильное течение ИБС и нестабильное, когда в клинической картине преобладают признаки тромбоза коронарных артерий и требуется неотложная медицинская помощь. В традиционном понимании стабильная ишемическая болезнь сердца - это заболевание, характеризующееся дискомфортом и/или болями в грудной клетке, обусловленное стенозом ствола левой коронарной артерии или нескольких крупных коронарных артерий [80]. В результате несоответствия между доставкой кислорода током крови и метаболическими потребностями возникает ишемия и гипоксия миокарда, что приводит к болевым ощущениям - стенокардии [63]. Распространенность стенокардии в популяции напрямую связана с возрастом у пациентов женского и мужского пола, и может достигать 14% у мужчин в возрасте от 65 до 84 лет [128].

Особые группы больных ИБС

Наличие ряда сопутствующих заболеваний оказывает существенное влияние на прогноз больных ИБС, а также их качество жизни. Актуальность проблемы коморбидности возрастает во всем мире и, как известно, ассоциирована с увеличением затрат на оказание медицинской помощи у данной группы больных [135]. Больные ИБС зачастую имеют целый ряд сопутствующих заболеваний на момент постановки диагноза.

Сахарный диабет второго типа, распространенность которого также ежегодно возрастает, увеличивает риск летального исхода у больных ИБС в 2-4 раза [94]. А наличие неалкогольной жировой болезни печени сопровождается увеличением риска фатальных сердечно-сосудистых событий даже при отсутствии других факторов риска [156]. Нарушения психоэмоциональной сферы также играют определенную роль у больных ИБС. Проявления депрессии сопровождаются осложненным течением ИБС, более частым госпитализациям и снижением качества жизни [34]. Хроническая обструктивная болезнь легких также повышает риск смерти от фатальных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС в 2-3 раза [117]. Хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori, может являться источником медиаторов воспаления и играть определенную роль в формировании атеросклеротических бляшек [41]. Так, по данным Kowalsi и соавт, в тканях атеросклеротических бляшек ДНК H. pylori была выявлена у 47,8% больных ИБС [105]. Хроническая болезнь почек является независимым фактором риска ССЗ и существенно повышает риск фатальных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС [168]. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73м*2 является независимым фактором риска летальности от сердечно-сосудистых заболеваний [62].

Наличие ряда сопутствующих заболеваний у больных ИБС зачастую ассоциировано с полипрагмазией, которая в свою очередь может снижать эффективность фармакотерапии у больных ИБС, повышать риск межлекарственных взаимодействий, приводить к ряду серьезных неблагоприятных побочных реакций, а также ассоциируется с увеличением затрат на оказание медицинской помощи [81].

1.2. Современные подходы к лечению ИБС

Ключевым принципом лечения больных стабильной ИБС является предотвращение сердечно-сосудистых событий, улучшение прогноза и улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности ангинозных приступов [8, 80].

Большая часть мер по профилактике ОИМ направлена на снижение частоты тромбозов в системе коронарного кровотока. Изменение образа жизни, фармакологическое лечение и хирургическое вмешательство являются основными инструментами для предотвращения тромботических осложнений. При этом у ряда пациентов с выраженными поражениями коронарного русла только комбинированная стратегия фармакотерапии и хирургической реваскуляризации позволяет достигать улучшения прогноза и качества жизни.

Объем медицинской помощи больным ИБС в амбулаторных и стационарных условиях определяется как величиной поражения коронарного русла, длительностью течения, клинической картиной, так и сопутствующими заболеваниями, влияющими на прогноз и исходы заболевания.

Несмотря на текущие достижения в области фармакотерапии больных ИБС, существует необходимость поиска альтернативных путей интенсивного развития сердечно-сосудистой хирургии, с использованием современных кардиохирургических вмешательств, рентгенэндоваскулярной хирургии, новых лекарственных препаратов, а также активного просвещения населения по вопросам здорового образа жизни, физических нагрузок и правильного питания.

1.3. Периоперационная фармакотерапия в кардиохирургии у больных ИБС и потенциальные лекарственные взаимодействия

Согласно актуальным рекомендациям Европейского общества кардиологов, в перечень основных классов лекарственных препаратов, которые уменьшают риск сердечно-сосудистых событий у больных хронической ИБС, входят следующие основные группы: антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторы, гиполипидемические средства [65].

Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогрела (в случае непереносимости АСК) рекомендуется у пациентов после реваскуляризации, а также у перенесших инфаркт миокарда. Комбинацию двух антиагрегантных препаратов рекомендуется использовать у пациентов с высоким и умеренным риском ишемических событий, а также у больных, перенесших аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце (off-pump) или в сочетании АКШ с коронарной эндартерэктомией при отсутствии высокого риска кровотечения [65, 151].

Применение иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-2 (БРА), бета-адреноблокаторов рекомендуется осуществлять у больных ИБС при наличии дополнительных показаний (артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности) [65]. При этом возобновление приема этих препаратов после открытых операций на сердце (АКШ, МКШ) зависит от уровня артериального давления, фракции выброса (ФВ) левого желудочка, исходных целевых показателей и рекомендуется в послеоперационном периоде у большинства пациентов при отсутствии противопоказаний [151]. Так, по данным обзора Mangieri, применение иАПФ или БРА у больных после кардиохирургических вмешательств со сниженной ФВ левого желудочка сопровождается снижением частоты острого почечного повреждения в раннем послеоперационном периоде [119]. А применение бета-адреноблокаторов в раннем

послеоперационном периоде снижает 30-дневную летальность у пациентов после АКШ с ФВ менее 40% [114].

Целевой уровень липопротеидов низкой плотности у пациентов с ИБС после АКШ составляет менее 1,8 ммоль/л, что необходимо учитывать при возобновлении гиполипидемической терапии в послеоперационном периоде. По данным Shah и соавт. достижение целевых уровней липопротеидов низкой плотности у пациентов после АКШ сопровождалось уменьшением сердечно-сосудистых событий на 27% и снижало потребность в повторных реваскуляризациях на 30% при применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки [147].

Больные с фибрилляцией предсердий, перенесшие операции АКШ или МКШ, представляют особую сложность с точки зрения периоперационной фармакотерапии и риска кровотечений, учитывая необходимость приема антикоагулянтов [79]. ИБС страдают не менее 20% больных с фибрилляцией предсердий [96].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шацкий Дмитрий Андреевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акчурин Р.С., Ширяев А.А. Актуальные проблемы коронарной хирургии. -2004.

2. Акчурин Р.С. и др. Современные тенденции в коронарной хирургии // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017. № 3 (21).

3. Андрияшкин А. В. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. № 4 (2). С. 2.

4. Базылев В.В., Горностаев А.А., Фомина И.С., Щегольков Алексей Александрович, Булыгин А.В., Ермаков Е.Ю. Факторы риска острого почечного повреждения, требующие проведения заместительной почечной терапии после кардиохирургических операций // Анестезиология и реаниматология. 2017. № 5.

5. Балабанцева А.П. Генетический полиморфизм цитохрома СУР2С9 как фактор риска осложненных нпвп-гастропатий // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2018. № 1 (8).

6. Бокерия Л.А. и др. Отдаленные результаты аортокоронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста // Анналы хирургии. 2012. № 2.

7. Бокерия Л.А., Аронов Д.М. Российские клинические рекомендации Коронарное шунтирование больных ишемической болезнью сердца: реабилитация и вторичная профилактика // СаМюСоматика. 2016. № 3-4 (7).

8. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия - 2010. - Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2011. С. 192.

9. Брико Н. И. и др. Профилактика инфекций области хирургического вмешательства. Клинические рекомендации. - 2018.

10. Всемирная организация здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс]. https://www.who.int/cardiovascular_diseases/about_cvd/ru/

11. Давыдов О.С. Периферические и центральные механизмы перехода острой боли в хроническую и возможная роль ингибирования циклооксигеназы 2 в предотвращении хронизации болевого синдрома // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016. № 2 (8). С. 11-12

12. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2013 г. С. 7

13. Еременко А.А., Аветисян М.И. Применение комбинированных анальгетиков в ранние сроки после кардиохирургических операций // Хирургия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2005. № 2. С. 28-32.

14. Еременко А.А., Сорокина Л.С., Урбанов А.В. Послеоперационное обезболивание у кардиохирургических больных // Клиническая и экспериментальная хирургия. 2016. № 4 (4) С. 14.

15. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Кетонал // Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/

16. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Вольтарен // Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/

17. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // Научно-практическая ревматология. 2018. № 56. С. 1-29.

18. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. С. 304.

19. Кукес В.Г. и др. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. 2007. № 1.

20. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2010. № 1.

21. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. - Открытое акционерное общество Издательство Медицина, 2004.

22. Международная ассоциация по изучению боли [Электронный ресурс]. URL: https://www.iasp-pain.org/

23. Мирзаев К.В., Федоринов Д.С., Иващенко Д.В., Сычев Д.А. Мультиэтнический анализ кардиологических фармакогенетических маркеров генов цитохрома Р450 и мембранных транспортеров в российской популяции // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019. № 3

24. Морозова Т.Е., Вартанова О.А., Юдина И.Ю. Стратегия выбора фармакотерапии стабильной ишемической болезни сердца // Лечащий врач. 2017. № 2. С. 9.

25. Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Н.В., Ших Е.В., Андрущишина Т.Б., Лукина М.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Шуев Г.Н., Денисенко Н.П., Гришина Е.А., Сычев Д.А. Оценка влияния полиморфизмов CYP2C9*2, CYP2C9*3 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных после кардиохирургических вмешательств // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2021. № 4. С. 570-575.

26. Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Андрущишина Т.Б., Лукина М.В., Фисенко В.П., Сычев Д.А. Эффективность и переносимость кетопрофена у пациентов с ИБС в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств в зависимости от коморбидного статуса // Фарматека. 2022. № 29(3). С. 50-57

27. Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Н.В., Ших Е.В., Андрущишина Т.Б., Лукина М.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Шуев Г.Н., Денисенко Н.П., Гришина Е.А., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных кардиохирургического профиля // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021. № 17(5). С. 719-723

28. Овечкин А.М., Политов М.Е. Послеоперационное обезболивание с точки зрения доказательной медицины // Вестник интенсивной терапии. 2016. С. 51-60.

29. Овечкин А.М. и др. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации // Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова. 2019. № 4.

30. Росстат. Здравоохранение [Электронный ресурс]. URL: https://www.gks.ru/

31. Сивакова Н.А., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В. и др. Распространенность аллельных вариантов гена CYP2D6*10 (100C>T, rs1065852) у больных эпилепсией Северо-Западного региона и Сибири. Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2019. № 4.

32. Смирнов А.В. и др. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть I // Нефрология. 2016. № 1 (20).

33. Смулевич А.Б. Депрессии при психических и соматических заболеваниях. 4-е изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2015. C 640.

34. Сычев Д.А., Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Е.В. Эффективность и безопасность фармакотерапии послеоперационной боли в кардиохирургии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. № 3 (20). С. 106-113.

35. Фургал А.А. и др. Инфекционные осложнения стернотомного доступа в кардиохирургической практике: сравнительный анализ различных методов лечения // Тихоокеанский медицинский журнал. 2018. № 1. C. 71.

36. Шальнова С.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. 2012. № 5. С. 6-11.

37. Acharya M., Dunning J. Does the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs after cardiac surgery increase the risk of renal failure? // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 2010. № 4 (11). С. 461-467.

38. Acharya M., Mishra S., Sahoo R.N., Mallick S. Infrared Spectroscopy for Analysis of Co-processed Ibuprofen and Magnesium Trisilicate at Milling and Freeze Drying // Acta Chimica Slovenica. 2017. № 1 (64). С. 45-54.

39. Agundez J., Garcia-Martin E., Martinez C. Genetically based impairment in CYP2C8-and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve

personalized medicine? // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2009. № 6 (5). C. 607-620.

40. Alexanian A, Sorokin A. Cyclooxygenase 2: protein-protein interactions and posttranslational modifications // Physiological Genomics. 2017. № 49 (11) C. 667-681.

41. Arbustini E. et al. From plaque biology to clinical setting // American Heart Journal. 1999. № 138 (2). C. 55-60.

42. Bainbridge D. et al. NSAID-analgesia, pain control and morbidity in cardiothoracic surgery // Canadian Journal of Anesthesia. 2006. № 1 (53). C. 46-59.

43. Bainbridge D. et al. Patient-controlled versus nurse-controlled analgesia after cardiac surgery—a meta-analysis // Canadian Journal of Anesthesia. 2006. № 5 (53). C. 492.

44. Barr J. et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit // Critical care medicine. 2013. № 1 (41). C. 263-306.

45. Baumgartner H. et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease // European heart journal. 2017. № 36. C. 2739-2791.

46. Beattie W.S. et al. Epidural analgesia reduces postoperative myocardial infarction: a meta-analysis // Anesthesia & Analgesia. 2001. №. 4. C. 853-858.

47. Bijur P.E. et al. Validation of a verbally administered numerical rating scale of acute pain for use in the emergency department // Academic Emergency Medicine. 2003. № 4 (10). C. 390-392.

48. Blanco G. et al. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding // Pharmacogenetics and genomics. 2008. № 1 (18). C. 37-43.

49. Booth D.C. et al. Quality of life after bypass surgery for unstable angina. 5-year follow-up results of a Veterans Affairs Cooperative Study // Circulation. 1991. № 1 (83). C. 87-95.

50. Botting R., Ayoub S.S. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen // Prostaglandins, leukotrienes and essential fatty acids. 2005. № 2 (72). C. 85-87.

51. Bove T. et al. The incidence and risk of acute renal failure after cardiac surgery // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2004. № 18 (4) C.442-445.

52. Brown J.R. et al; Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Multivariable prediction of renal insufficiency developing after cardiac surgery // Circulation. 2007. № 116(11): C. 139-43

53. Buvanendran A., Kroin J.S. Multimodal analgesia for controlling acute postoperative pain // Current opinion in Anesthesiology. 2009. № 5 (22). C. 588-593.

54. Caine N., Sharples L.D., Wallwork J. Prospective study of health related quality of life before and after coronary artery bypass grafting: outcome at five years // Heart. 1999. № 4 (81). C. 347-351.

55. Calvo A.M. et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9 // Journal of Pain Research. 2017. № 10. C. 1581-1589

56. Chan I.S., Ginsburg G.S. Personalized medicine: progress and promise // Annual review of genomics and human genetics. 2011. № 12. C. 217-244.

57. Chapman C.R. et al. Improving individual measurement of postoperative pain: the pain trajectory // The journal of Pain. 2011. № 2 (12). C. 257-262.

58. Charlson M. et al. Validation of a combined comorbidity index // Journal of clinical epidemiology. 1994. № 11 (47). C. 1245-1251

59. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. Journal of Chronic Diseases. 1987. № 40 (5). C. 373-83.

60. Choinière M. et al. Prevalence of and risk factors for persistent postoperative nonanginal pain after cardiac surgery: a 2-year prospective multicentre study. Canadian Medical Association Journal. 2014. № 186 (7). C. 213-223.

61. Chou R., et al. Management of Postoperative Pain: a clinical practice guideline from the American pain society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' committee on regional anesthesia, executive committee, and administrative council // The Journal of Pain. 2016. № 2 (17). C. 131-157

62. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010. № 375 (9731). C. 2073-2081.

63. Crea F. et al. Chronic ischaemic heart disease // ESC textbook of cardiology. -2009.

64. Cuschieri R. J. et al. Postoperative pain and pulmonary complications: comparison of three analgesic regimens // British journal of surgery. 1985. № 6. C. 495-498.

65. Czerny M., Delgado V., Dendale P. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes // European Heart Journal. 2020. № 41. C. 407-477.

66. de Souza Brito F. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and clinical outcomes in patients undergoing coronary artery bypass surgery // The American journal of medicine. 2017. № 4 (130). C. 462-468.

67. Desborough J.P. The stress response to trauma and surgery // British journal of anaesthesia. 2000. № 1 (85). C. 109-117.

68. Dolin S. et al. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data // British Journal of Anaesthesia. 2002. № 89. C. 409-423.

69. Dorado P. et al. Relationship between CYP2C8 genotypes and diclofenac 5-hydroxylation in healthy Spanish volunteers // European Journal of Clinical Pharmacology. 2008. № 64 (10). C. 967-970.

70. Dray A. Inflammatory mediators of pain // British journal of anaesthesia. 1995. № 2 (75). C. 125-131.

71. Duzhak T. et al. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1, GSTM1 and p53 genes in a unique Siberian population of Tundra Nentsi // Pharmacogenetics. 2000. № 10(6). C. 531-537.

72. Engoren M.C. et al. Postoperative analgesia with ketorolac is associated with decreased mortality after isolated coronary artery bypass graft surgery in patients already receiving aspirin: a propensity-matched study // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. 2007. № 6 (21). C. 820-826.

73. Esler M. et al. Mild high-renin essential hypertension: neurogenic human hypertension? // New England Journal of Medicine. 1977. № 8. C. 405-411.

74. Fayaz M.K. et al. Opioid-sparing effects of diclofenac and paracetamol lead to improved outcomes after cardiac surgery // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. 2004. №. 6 (18). C. 742-747.

75. Fedorinov D. et al. Pharmacogenetic testing by polymorphic markers G1846A (CYP2D6*4) and C100T (CYP2D6*10) of the CYP2D6 gene in coronary heart disease patients taking p-blockers in the Republic of Sakha (YAKUTIA) // Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2018. № 33(4). C. 195-200.

76. Fields H.L. et al. Neurotransmitters in nociceptive modulatory circuits // Annual review of neuroscience. 1991. № 1 (14). C. 219-245.

77. Figueiras A. et al. CYP2C9 variants as a risk modifier of NSAID-related gastrointestinal bleeding: a case-control study // Pharmacogenetics and genomics. 2016. № 2 (26). C. 66.

78. Germaine C. et al. Genetic polymorphisms and the cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // The American journal of cardiology. 2010. № 12 (105). C. 1740-1745.

79. Gialdini G. et al. Perioperative atrial fibrillation and the long-term risk of ischemic stroke // JAMA. 2014. № 6 (312). C. 616-622.

80. Gilles M. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // European heart journal. 2013. № 38 (34). C. 2949-3003.

81. Gnjidic D. Polypharmacy cutoff and outcomes: five or more medicines were used to identify community-dwelling older men at risk of different adverse outcomes // Journal of Clinical Epidemiology. 2012. № 65(9) C. 989-995.

82. Goryachkina K. et al. CYP2D6 is a major determinant of metoprolol disposition and effects in hospitalized Russian patients treated for acute myocardial infarction // European Journal of Clinical Pharmacology. 2008. № 64 (12). C. 1163-73.

83. Goryachkina K. et al. Inhibition of metoprolol metabolism and potentiation of its effects by paroxetine in routinely treated patients with acute myocardial infarction (AMI) // European Journal of Clinical Pharmacology. 2007. № 64(3) C. 275-282.

84. Graham M. M. et al. Quality of life after coronary revascularization in the elderly // European heart journal. 2006. № 14 (27). C. 1690-1698.

85. Gregory J., McGowan L. An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review // Journal of Clinical Nursing. 2016. №25. C. 583-598.

86. Guimaraes-Pereira L. et al. Persistent postoperative pain after cardiac surgery: a systematic review with meta-analysis regarding incidence and pain intensity // Pain. 2017. № 158(10). C. 1869-1885.

87. Haga S.B., Burke W. Using pharmacogenetics to improve drug safety and efficacy // JAMA. 2004. № 23 (291). C. 2869-2871.

88. Head S.J. et al. Coronary artery bypass grafting: part 1—the evolution over the first 50 years // European heart journal. 2013. № 37 (34). C. 2862-2872.

89. Head S.J. et al. Current practice of state-of-theart surgical coronary revascularization // Circulation. 2017. № 136. C. 1331-1345.

90. Hicks C.L. et al. The Faces Pain Scale-Revised: toward a common metric in pediatric pain measurement // Pain. 2001. № 2 (93). C. 173-183.

91. Hjermstad M.J. et al. Studies comparing Numerical Rating Scales, Verbal Rating Scales, and Visual Analogue Scales for assessment of pain intensity in adults: a systematic literature review // Journal of pain and symptom management. 2011. № 6 (41). C. 1073-1093.

92. Hodgson D.R., Wellings R., Harbron C. Practical perspectives of personalized healthcare in oncology // New biotechnology. 2012. № 6 (29). C. 656-664.

93. Hoste E.A. et al. The epidemiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury // The International Journal of Artificial Organs. 2008. №31. C.158-165.

94. Huxley R., Barzi F., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies // British Medical Journal. 2006. № 332 (7533). C. 73-78

95. Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptors and their ligands // Current topics in medicinal chemistry. 2004. № 1 (4). C. 1 -17.

96. January C. T. et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society // Journal of the American College of Cardiology. 2014. № 21 (64). C. 1-76.

97. Jensen M.P. et al. Interpretation of visual analog scale ratings and change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain // The Journal of pain. 2003. № 7 (4). C. 407-414.

98. Kalso E. et al. Pain after thoracic surgery // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 1992. № 36. C. 96-100.

99. Kang J.S., Lee M.H. Overview of therapeutic drug monitoring // The Korean journal of internal medicine. 2009. № 1 (24). C. 1.

100. Kassahun K. et al. Role of human liver cytochrome P4503A in the metabolism of etoricoxib, a novel cyclooxygenase-2 selective inhibitor // Drug Metab Dispos. 2001 № 29 (6). C. 813-820.

101. Eknoyan G. et al. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease // Kidney International. 2013. № 1 (3). C. 5-14.

102. Khwaja A. et al. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury // Nephron Clinical Practice. 2012. № 4 (120). C. 179-184.

103. Ko T. et al. Impact of acute kidney injury on early to long-term outcomes in patients who underwent surgery for type A acute aortic dissection // American Journal of Cardiology. 2015. № 116(3). C. 463-468.

104. Konstantinides S.V. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC) // European Respiratory Journal. 2019. № 3 (54).

105. Kowalski M. et al. Detection of Helicobacter pylori specific DNA in human atheromatous coronary arteries and its association to prior myocardial infarction and unstable angina // Digestive and Liver Disease. 2002. № 34 (6). C. 398-402.

106. Kulich KR, Madisch A, Pacini F, et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: a six-country study // Health Qual Life Outcomes. 2008. № 31(6). C. 12.

107. Lafci G. et al. A novel modified Robicsek technique for sternal closure: "Double-check" // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2013. №6. C. 758-760

108. Landoni G. et al. Benefits and risks of epidural analgesia in cardiac surgery // British journal of anaesthesia. 2015. № 1 (115). C. 25-32.

109. Lapi F. et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study // British Medical Journal. 2013. № 346.

110. Latremoliere A., Woolf C.J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity // The Journal of Pain. 2009. № 9 (10). C. 895-926.

111. Lazarska K.E., Dekker S.J., Vermeulen N.P., Commandeur J.N. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism // Toxicology Letters. 2018. № 284. C. 70-78.

112. Lee C.R. et al. Cyclooxygenase polymorphisms and risk of cardiovascular events: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2008. № 83(1). C. 52-60.

113. Lee Y.S. et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2006. № 5 (79). C. 407-418.

114. Lin T. et al. Mortality Reduction With P-Blockers in Ischemic Cardiomyopathy Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting // Congestive Heart Failure. 2010. № 4 (16). C. 170-174.

115. Mack M. et al. Analysis of stroke occurring in the syntax (synergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery) trial comparing coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the treatment

of complex coronary artery disease // JACC: Cardiovascular Interventions. 2013. C. 111.

116. Mamoun N.F. et al. Intravenous acetaminophen analgesia after cardiac surgery: A randomized, blinded, controlled superiority trial // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2016. № 3 (152). C. 881-889.

117. Man S.F., Leipsic J.A., Man J.P., Sin D.D. Is atherosclerotic heart disease in COPD a distinct phenotype? // Chest. 2011. № 140 (3). C. 569-71.

118. Mancia G. et al. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage // Hypertension. 1999. №. 4. C. 724-728.

119. Mangieri A. Renin-angiotensin system blockers in cardiac surgery // Journal of critical care. 2015. № 3 (30). C. 613-618.

120. Martinez C. et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use // British Journal of Pharmacology. 2004. № 141(2). C. 205-208

121. Martinez C. et al. The effect of the cytochrome P450 CYP2C8 polymorphism on the disposition of (R)-ibuprofen enantiomer in healthy subjects // British Journal of Pharmacology. 2005. № 59(1) C. 62-69.

122. McAdam B.F. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999. № 1 (96). C. 272-277.

123. Meredith I.T. et al. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patients with sustained ventricular arrhythmias // New England Journal of Medicine. 1991. № 9. C. 618-624.

124. Mishriky B.M., Waldron N.H., Habib A.S. Impact of pregabalin on acute and persistent postoperative pain: a systematic review and meta-analysis // British journal of anaesthesia. 2015. № 1 (114). C. 10-31.

125. Mohr F.W. et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial // The Lancet. 2013. № 9867 (381). C. 629-638.

126. Muraoka N. et al. Role of cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2-prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming // Nature Communications. 2019. № 10 (1). C. 674.

127. Nagao M., Sato Y., Yamauchi A. A meta-analysis of PTGS1 and PTGS2 polymorphisms and NSAID intake on the risk of developing cancer // PLOS one. 2013. №. 8 (8).

128. National Institutes of Health et al. Morbidity & mortality: 2012 chart book on cardiovascular, lung, and blood diseases // Retrieved May. 2012. № 15.

129. Neumann F.J. et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization // European heart journal. 2019. № 40 (2). C. 87-165.

130. Ng R.R. et al. The association of acute kidney injury and atrial fibrillation after cardiac surgery in an Asian prospective cohort study // Medicine (Baltimore). 2016. № 95(12).

131. Nussmeier N.A. et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery // New England Journal of Medicine. 2005. № 11 (352). C. 1081-1091.

132. Osnabrugge R.L., Kappetein A.P., Head S.J., Kolh P. Doing better in more complex patients: leading the way for QUIP // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016. № 49(2). C. 397-398.

133. Ott E. et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2003. № 6 (125). C. 1481-1492.

134. Park W.Y. et al. Effect of epidural anesthesia and analgesia on perioperative outcome: a randomized, controlled Veterans Affairs cooperative study // Annals of surgery. 2001. №. 4. C. 560.

135. Pefoyo A.J. et al. The increasing burden and complexity of multimorbidity // BMC Public Health. 2015. № 15. C. 415.

136. Penning-van Beest F. et al. Main comedications associated with major bleeding during anticoagulant therapy with coumarins // European journal of clinical pharmacology. 2005. № 5-6 (61). C. 439-444.

137. PharmGKB - интернет ресурс URL : https://www.pharmgkb.org/variant/PA166157837

138. Pilotto A. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms // Gastroenterology. 2007. Т. № 2 (133). С. 465-471.

139. Polonikov A., Ivanov V., Solodilova M. Genetic variation of genes for xenobiotic-metabolizing enzymes and risk of bronchial asthma: the importance of gene-gene and gene-environment interactions for disease susceptibility // Journal of Human Genetics. 2009. № 54(8). С. 440-449.

140. Prieto-Pérez R. et al. Evaluation of the relationship between polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9 and the pharmacokinetics of celecoxib // The Journal of Clinical Pharmacology. 2013. № 53(12). С. 1261-1267.

141. Regnier S.M., Khatibi B., Gabriel R.A. Association of diabetes mellitus with postoperative opioid consumption in patients undergoing primary unilateral hip arthroplasty // Journal of Perioperative Practice. 2021. № 31(3). С. 96-101.

142. Roffi M. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // European heart journal. 2016. № 3 (37). С. 267-315.

143. Roth-Isigkeit A. et al. Persistent endocrine stress response in patients undergoing cardiac surgery // Journal of endocrinological investigation. 1998. № 1 (21). С. 12-19.

144. Schlereth T., Birklein F. The sympathetic nervous system and pain. Neuromolecular medicine. 2008. № 10. С. 141-147.

145. Schug S.A., Zech D., Grond S. Adverse effects of systemic opioid analgesics // Drug Safety. 1992. № 3 (7). С. 200-213.

146. Seibert K. et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1994. № 25 (91). С. 12013-12017.

147. Shah S. J. et al. Intensive lipid-lowering with atorvastatin for secondary prevention in patients after coronary artery bypass surgery // Journal of the American College of Cardiology. 2008. № 20 (51). C. 1938-1943.

148. Shiotani A. et al. Novel single nucleotide polymorphism markers for low dose aspirin-associated small bowel bleeding // PLoS One. 2013. № 8(12).

149. Sills G.J. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin // Current opinion in pharmacology. 2006. № 1 (6). C. 108-113.

150. Sommer M. et al. The prevalence of postoperative pain in a sample of 1490 surgical inpatients // European Journal of Anaesthesiology. 2008. № 25. C. 267-274.

151. Sousa-Uva M. et al. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2018. № 1 (53). C. 533.

152. Stafford-Smith M. et al. Genome-wide association study of acute kidney injury after coronary bypass graft surgery identifies susceptibility loci // Kidney International. 2015. № 88(4). C. 823-832.

153. Stallwood M.I., Grayson A.D., Mills K., Scawn N.D. Acute renal failure in coronary artery bypass surgery: independent effect of cardiopulmonary bypass // The Annals of Thoracic Surgery. 2004. № 77(3). C. 968-72.

154. Swegle J. M., Logemann C.D. Management of common opioid-induced adverse effects // American family physician. 2006. № 8 (74). C. 1347-1354.

155. Taenzer P. et al. Influence of psychological factors on postoperative pain, mood and analgesic requirements // Pain. 1986. № 3 (24). C. 331-342.

156. Targher G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis // Journal of Hepatology. 2016. № 65. C. 589-600

157. Thorn C.F., Grosser T., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for PTGS2 // Pharmacogenetics and Genomics. 2011. № 9 (21). C.607-613.

158. Tiili E. et al. Effect of genotype and methylation of CYP2D6 on smoking behavior // Pharmacogenetics and Genomics. 2015. № 25(11). C. 531-540.

159. Toth C. et al. Neuropathic Pain: Causes, Management, and Understanding // Cambridge University Press. 2013. C. 51-64.

160. Tuman K.J. et al. Effects of epidural anesthesia and analgesia on coagulation and outcome after major vascular surgery // Anesthesia and Analgesia. 1991. № 6. C. 696704.

161. Tzortzopoulou A. et al. Single dose intravenous propacetamol or intravenous paracetamol for postoperative pain // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. №. 10.

162. Ulrich C.M., et al. Cyclooxygenase 1 (COX1) polymorphisms in African-American and Caucasian populations // Human Mutation. 2002. № 20(5). C. 409-410

163. van Dijk G.M. et al. Comorbidity, limitations in activities and pain in patients with osteoarthritis of the hip or knee // BMC Musculoskeletal Disorders. 2008. №9. C. 95.

164. van Oijen M.G. et al. Effect of a specific cyclooxygenase-gene polymorphism (A-842G/C50T) on the occurrence of peptic ulcer hemorrhage // Digestive Diseases and Sciences. 2006. № 51(12). C. 2348-2352.

165. Villa J. et al. Clinical relevance of drug interactions between nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and antihypertensives // Atencion primaria. 2014. № 9 (46). C. 464-474.

166. Wang H. et al. The COX-2 rs20417 polymorphism and risk of coronary artery disease: evidence from 17,621 subjects // Heart, Lung and Circulation. 2014. № 23(6). C. 572-577.

167. Wang Y. et al. The effects of postoperative pain and its management on postoperative cognitive dysfunction // The American journal of geriatric psychiatry. 2007. № 1. C. 50-59.

168. Wanner C. et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. KDIGO clinical practice guideline for lipid management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient // Kidney International. 2014. № 6 (85). C. 1303-9.

169. Wolfe F. et al. The Relation of Physical Comorbidity and Multimorbidity to Fibromyalgia, Widespread Pain, and Fibromyalgia-related Variables // The Journal of Rheumatology. 2020. № 47 (4). C. 624-631.

170. Yeager M.P. et al. Epidural anesthesia and analgesia in high-risk surgical patients // Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists. 1987. № 6. C. 729-736.

171. Yeung J. et al. Paravertebral block versus thoracic epidural for patients undergoing thoracotomy // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. № 2.

172. Yuan S.M. Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: Risk Factors and Novel Biomarkers // Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. 2019. № 34 (3). C. 352-360.

173. Zanardo G. et al. Acute renal failure in the patient undergoing cardiac operation. Prevalence, mortality rate, and main risk factors // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1994. № 107(6). C. 1489-1495.

174. Zhou S.F., Zhou Z.W., Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance // Toxicology. 2010. № 2 (278). C. 165-188.

175. Zhou Y, Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017. № 102(4). C. 688-700.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Опросник выраженности гастроэнтерологических симптомов (GSRS)

(русскоязычная версия, созданная и рекомендованная МЦИКЖ).

Прочтите перед заполнением.

Предложенные вопросы касаются Вашего самочувствия в течение прошлой недели. На каждый вопрос предлагается один вариант ответа. Выберите тот ответ, который кажется Вам наиболее подходящим, и отметьте его крестиком в

соответствующем квадрате.

1. Беспокоила ли Вас боль в верхней части живота или под ложечкой в течение прошедшей недели? (подразумеваются все виды болей).

□ не беспокоили

□ почти не беспокоили

□ немного беспокоили

□ беспокоили умеренно

□ беспокоили значительно

□ беспокоили сильно

□ беспокоили очень сильно

2. Беспокоила ли Вас изжога в течение прошедшей недели? (Под изжогой подразумевается ощущение жжения в груди).

□ не беспокоила

□ почти не беспокоила

□ немного беспокоила

□ беспокоила умеренно

□ беспокоила значительно

□ беспокоила сильно

□ беспокоила очень сильно

3. Беспокоила ли Вас отрыжка с кислым или горьким привкусом в течение прошедшей недели?

□ не беспокоила

□ почти не беспокоила

□ немного беспокоила

□ беспокоила умеренно

□ беспокоила значительно

□ беспокоила сильно

□ беспокоила очень сильно

4. Беспокоили ли Вас за прошедшую неделю боли в животе натощак, сопровождающиеся желанием поесть?

□ не беспокоили

□ почти не беспокоили

□ немного беспокоили

□ беспокоили умеренно

□ беспокоили значительно

□ беспокоили сильно

□ беспокоили очень сильно

5. Беспокоила ли Вас за прошедшую неделю тошнота? (Под тошнотой понимается неприютное ощущение, которое может привести к рвоте).

□ не беспокоила

□ почти не беспокоила

□ немного беспокоила

□ беспокоила умеренно

□ беспокоила значительно

□ беспокоила сильно

□ беспокоила очень сильно

6. Беспокоило ли Вас в течение последней недели урчание в животе?

□ не беспокоило

□ почти не беспокоило

□ немного беспокоило

□ беспокоило умеренно

□ беспокоило значительно

□ беспокоило сильно

□ беспокоило очень сильно

7. Беспокоило ли Вас чувство распирания, переполнения, вздутие живота за прошедшую неделю?

□ не беспокоило

□ почти не беспокоило

□ немного беспокоило

□ беспокоило умеренно

□ беспокоило значительно

□ беспокоило сильно

□ беспокоило очень сильно

8. Беспокоила ли Вас за прошедшую неделю отрыжка воздухом? (Эта отрыжка часто сочетается с уменьшением чувства вздутия, переполнения в животе).

□ не беспокоила

□ почти не беспокоила

□ немного беспокоила

□ беспокоила умеренно

□ беспокоила значительно

□ беспокоила сильно

□ беспокоила очень сильно

9. Беспокоило ли Вас в течение прошедшей недели отхождение газов через кишечник, которое сопровождается уменьшением чувства вздутия живота?

□ не беспокоило

□ почти не беспокоило

□ немного беспокоило

□ беспокоило умеренно

□ беспокоило значительно

□ беспокоило сильно

□ беспокоило очень сильно

10. Беспокоили ли Вас запоры в течение прошедшей недели (затруднение при попытках опорожнить кишечник)?

□ не беспокоили

□ почти не беспокоили

□ немного беспокоили

□ беспокоили умеренно

□ беспокоили значительно

□ беспокоили сильно

□ беспокоили очень сильно

11. Беспокоило ли Вас учащение стула за прошедшую неделю?

□ не беспокоило

□ почти не беспокоило

□ немного беспокоило

□ беспокоило умеренно

□ беспокоило значительно

□ беспокоило сильно

□ беспокоило очень сильно

12. Беспокоил ли Вас в течение прошедшей недели неоформленный (кашицеобразный, размягченный, разжиженный) стул? Если у Вас бывает чередование неоформленного и жесткого стула, то при ответе на этот вопрос оцените только то, насколько Вас беспокоил неоформленный стул.

□ не беспокоил

□ почти не беспокоил

□ немного беспокоил

□ беспокоил умеренно

□ беспокоил значительно

□ беспокоил сильно

□ беспокоил очень сильно

13. Беспокоил ли Вас в течение прошедшей недели жесткий (крепкий, твердый) стул? Если у Вас бывает чередование неоформленного и жесткого стула, то при ответе на этот вопрос оцените только то, насколько Вас беспокоил жесткий стул.

□ не беспокоил

□ почти не беспокоил

□ немного беспокоил

□ беспокоил умеренно

□ беспокоил значительно

□ беспокоил сильно

□ беспокоил очень сильно

14. Беспокоила ли Вас за прошедшую неделю потребность безотлагательно опорожнить кишечник (желание немедленно сходить в туалет, которым Вам трудно управлять)?

□ не беспокоила

□ почти не беспокоила

□ немного беспокоила

□ беспокоила умеренно

□ беспокоила значительно

□ беспокоила сильно

□ беспокоила очень сильно

15. Беспокоило ли Вас в течение прошедшей недели ощущение того, что Вы не можете полностью опорожнить кишечник? (Ощущение того, что после окончания дефекации кишечник не полностью пустой, несмотря на все усилия).

□ не беспокоило

□ почти не беспокоило

□ немного беспокоило

□ беспокоило умеренно

□ беспокоило значительно

□ беспокоило сильно

□ беспокоило очень сильно