Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Соколов Дмитрий Александрович

• Соколов Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Соколов Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПРОБЛЕМА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В ЕЕ РЕШЕНИИ (Обзор литературы)

1.1. Послеоперационная боль и проблема адекватности анальгезии. Место трамадола в послеоперационном обезболивании

1.2. Пациент как объект персонализированной медицины

1.3. Фармакогенетические аспекты анестезии и послеоперационного

обезболивания

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинический материал исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ АНАЛЬГЕЗИЯ

3.1. Результаты генетического типирования пациенток

3.2. Интенсивность послеоперационного болевого синдрома

3.3. Побочные эффекты, связанные с обезболиванием

Глава 4. ВЫРАЖЕННОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО СТРЕСС-ОТВЕТА

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ПАЦИЕНТОК

4.1. Показатели гемодинамики и нейровегетативного статуса

4.2. Эндокринно-метаболическая реакция на операцию

4.3. Изменения в системе гемостаза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии»

Актуальность темы

Проблема послеоперационного обезболивания по-прежнему актуальна и далека от разрешения, несмотря на совершенствование методик анальгезии и расширение спектра препаратов для купирования боли [33, 79]. Гинекологические операции, традиционно относимые к вмешательствам средней или низкой травматичности, могут сопровождаться весьма интенсивным болевым синдромом [143]. Развитие эндоскопической техники сделало возможным выполнение из лапароскопического доступа достаточно существенных по объему и продолжительности вмешательств, таких как консервативная миомэктомия и гистерэктомия. Хотя преимущества лапароскопической техники неоспоримы, различия с вмешательствами, выполненными из лапаротомного доступа, в отношении интенсивности послеоперационной боли могут быть не столь существенными [141].

При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многие авторы отмечают значительную вариабельность результатов [115, 151, 177]. Во многом это может быть связано с субъективными моментами, но известны и объективные факторы, определяющие эффективность обезболивания [98, 156]. Возможности прогнозирования интенсивности послеоперационного болевого синдрома в клинике ограничены; одним из вариантов решения данного вопроса может быть использование фармакогенетического подхода [47]. Так, продемонстрировано, что на чувствительность пациента к наркотическим анальгетикам могут влиять генетические факторы, определяющие их фармакодинамику [17, 41, 47]. Генетические особенности пациента могут определять и фармакокине-тику препаратов, в частности, их биотрансформацию с участием цито-хрома Р-450 [22, 169, 173].

Для лечения болевого синдрома после операций средней и малой травматичности рекомендуется использование слабых опиоидов, в частности, трамадола [54]. В биотрансформации трамадола участвует цито-хром Р-450 (изофермент CYP2D6); в реакции I фазы образуется активный метаболит, О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [169, 181]. С другой стороны, метаболит практически не обладает другими эффектами, присущими трамадолу, в частности, адренэргическим и серотонинэргическим [131]. При наличии у пациента полиморфизмов гена CYP2D6, снижающих активность изофермента (наиболее распространенными из которых являются G1846A и С100Т), плазменная концентрация О-десметилтрама-дола уменьшается [134], что может приводить к уменьшению эффективности обезболивания. Однако результаты клинических исследований эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6 весьма немногочисленны и разноречивы [134, 185].

В связи с этим, представляет интерес изучение индивидуальных особенностей эффективности и безопасности послеоперационной анальгезии в зависимости от генотипа пациента, что и определило актуальность темы исследования, а также его цель и задачи.

Степень разработанности темы исследования

Анализ научных материалов свидетельствует, что проблема послеоперационного обезболивания по-прежнему представляет интерес для практической анестезиологии и остается далекой от разрешения. На сегодняшний день влияние генетических факторов на эффективность анальгезии и течение послеоперационного периода в целом остается мало изученным.

В связи с этим, изучение генетических особенностей пациента, которые могут влиять на послеоперационную анальгезию и реабилитацию,

представляется целесообразным. В соответствии с этим были сформулированы следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и безопасности послеоперационной анальгезии на основе трамадола после эндоскопических вмешательств в гинекологии на основании исследования аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома Р-450.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность полиморфизмов G1846A и С100Т гена CYP2D6, замедляющих биотрансформацию трамадола, у пациенток, оперированных по поводу миомы матки.

2. Изучить эффективность послеоперационного обезболивания на основе трамадола, а также частоту развития побочных эффектов, связанных с анальгезией, у пациенток с указанными полиморфизмами и без них.

3. Определить влияние аллельных вариантов гена CYP2D6 на выраженность нейроэндокринной и метаболической реакции на оперативное вмешательство

4. Исследовать послеоперационные изменения гемостаза у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 и с нормальным генотипом.

5. Охарактеризовать эффекты послеоперационного применения трамадола в целом в зависимости от особенностей генотипа пациенток.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины, представляет собой проспективное обсервационное исследование «случай - контроль». Использовались генетические, клинические, лабораторные, функциональные и статистические методы,

направленные на изучение эффективности анальгезии на основе трама-дола в послеоперационном периоде, частоты возникновения побочных эффектов, выраженности основных компонентов хирургического стресс-ответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома Р-450.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведен анализ распространенности однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2D6 на территории Ярославской области и выяснено, что она может превышать уровень в 30% .

Впервые изучена адекватность послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6; установлено, что наличие полиморфизмов гена, снижающих активность фермента, сопровождается уменьшением эффективности обезболивания и снижению частоты послеоперационной тошноты и рвоты.

Впервые дана оценка выраженности основных проявлений хирургического стресс-ответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, у пациенток с наличием и отсутствием полиморфизмов G1846A и С100Т данного гена. В результате этого доказано, что у пациенток, имеющих указанные полиморфизмы, после операции отмечается симпатико-тония, несколько более выражена эндокринно-метаболическая реакция, а со стороны системы гемостаза отмечается относительная гипокоагуля-ция.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенный анализ индивидуального, генетически обусловленного, ответа на применение трамадола в послеоперационном периоде позволил выявить различия в эффективности анальгезии, частоте побочных

эффектов, выраженности хирургического стресс-ответа, а также в гемо-стазиологических изменениях.

Полученные данные могут быть использованы для создания персонализированной схемы послеоперационного обезболивания с более высокой эффективностью и меньшим риском нежелательных побочных эффектов. Это будет способствовать повышению адекватности анальгезии, снижению частоты осложнений и оптимизации послеоперационного восстановления в целом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность полиморфизмов G1846A и С100Т гена СУР2Э6, снижающих активность изофермента, у пациенток, оперированных по поводу миомы матки, составляет порядка 30%.

2. Эффективность послеоперационной анальгезии на основе трамадола при эндоскопических операциях в гинекологии зависит от генетических особенностей пациенток и снижена при наличии полиморфизмов G1846A и С100Т гена CYP2D6.

3. В послеоперационном периоде у носительниц указанных полиморфизмов ниже частота послеоперационной тошноты и рвоты. Также у них отмечается симпатикотония и тенденция к усилению эндокринного и метаболического ответа на операцию.

4. При назначении трамадола у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6, замедляющими биотрансформацию препарата, отмечаются умеренные гипокоагуляционные сдвиги в системе гемостаза.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений анестезиологии и реанимации Ярославского областного перинатального центра, Ярославской областной клинической больницы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов,

курсантов ИПДО кафедры анестезиологии и реаниматологии Ярославского государственного медицинского университета.

Личный вклад соискателя

Автором самостоятельно проведен информационный поиск, анализ научной литературы по выбранной теме, составлен план и дизайн исследования, совместно с научным руководителем определены цель и задачи работы. Автор принимал непосредственное участие в проведении большинства анестезий и послеоперационном лечении пациенток, лично выполнил все клинические исследования, провел оценку, систематизацию и статистическую обработку полученных результатов, сформулировал выводы работы и практические рекомендации.

Апробациярезультатов диссертации

Материалы работы доложены на следующих конференциях: XV съезде федерации анестезиологов и реаниматологов (17 - 20 сентября

2016 г., Москва), конференции Ярославской областной клинической больницы (7 ноября 2016 г., Ярославль), 65-м Всероссийском образовательном форуме «Теория и практика анестезии и интенсивной терапии в акушерстве и гинекологии» (22 - 23 декабря 2016 г., Ярославль), Ярославском научном обществе анестезиологов-реаниматологов (24 января 2017 г. Ярославль), Костромском научном обществе анестезиологов-реаниматологов (16 февраля 2017 г. Кострома), ХУШ сессии МНОАР (31 марта

2017 г., Голицыно), юбилейной научно-образовательной конференции «Современные проблемы и инновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии» (13 - 14 апреля 2017 г., Санкт-Петербург), XIV всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (13 - 15 мая 2017 г., Геленджик), II Московском городском съезде анестезиологов и реаниматологов «Междисциплинарный подход в анестезиологии и реанимато-

логии» (18 - 19 мая 2017 г., Москва), II съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада с участием медицинских сестер-анестезистов (4 -6 октября 2017 г., Санкт-Петербург), 19-й Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (19 - 20 октября 2017 г., Москва).

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедр анестезиологии и реаниматологии, общей хирургии, хирургии ИПДО и факультетской хирургии Ярославского государственного медицинского университета, протокол № 06-17 от 21.06.2017 г.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 1 2 научных работ в отечественной литературе, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций материалов диссертационных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, список литературы включает 188 источников (52 отечественных и 136 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 15 таблицами и 12 рисунками.

ГЛАВА 1

ПРОБЛЕМА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В ЕЁ РЕШЕНИИ

(обзор литературы)

1.1. Послеоперационная боль и проблема адекватности анальгезии. Место трамадола в послеоперационном обезболивании

Проблема послеоперационного обезболивания

Несмотря на совершенствование методик анальгезии, расширение спектра препаратов для купирования боли, проблема послеоперационного обезболивания остается актуальной по сей день, как в нашей стране, так и за рубежом [26, 33, 79].

Комиссия по исследованию боли в Великобритании, проанализировав порядка 20000 историй болезней пациентов хирургического стационара выявила, что один из десяти пациентов после плановых и экстренных оперативных вмешательств не удовлетворен обезболиванием и оценивает свою боль, как невыносимую, а около 30% пациентов испытывают болевые ощущения средней интенсивности [85].

Эти данные подтверждает исследование Sommer M. и соавторов (2008), проведенное в Германии, для оценки распространенности боли в послеоперационном периоде. Было установлено, что среди 1490 хирургических пациентов, получающих обезболивающую терапию по стандартным протоколам, 41% пациентов сразу после операций жаловались на умеренную и сильную боль, а в первые сутки около 30% пациентов отмечали неудовлетворенность качеством аналгезии [177].

Масштабное европейское исследование «PATHOS» (746 клиник, 7 стран Европы) также показало неудовлетворительное качество обезболивания в послеоперационном периоде и дало рекомендации по улучшению качества послеоперационного обезболивания [64].

Актуальность рассматриваемой проблемы отражена в работе Polomano R. - по статистике, в США около 2 миллионов человек ежегодно оценивают анальгезию после операций как неудовлетворительную [147]. Аналогичная ситуация отмечается и итальянскими специалистами [153]. Более 80% пациентов, перенесших хирургические операции, не были удовлетворены эффективностью обезболивания, из них около 75% оценивали боль как умеренную, тяжелую, или крайне тяжелую [115, 151]. О необходимости поиска и разработки новых направлений по повышению эффективности послеоперационного обезболивания заявлено в созданном в 2013г. Surgical Pain Congress [81].

К основным причинам неадекватности обезболивания относятся организационные проблемы (62,5%), дефицит времени медперсонала (61.9%), отсутствие мотивации (38,8%), несоблюдение принципа мульти-модального лечения боли (37,7%), трудности оценки боли (37%), недостаток знаний медперсонала (30%) [140, 142, 159, 166]. По данным ряда авторов от 35 до 55% медицинского персонала недооценивают интенсивность боли [102, 158]. Эти цифры не претерпели существенных изменений за последние годы.

Американский комитет по исследованию боли обращает внимание на важность индивидуального подхода к каждому пациенту в предоперационном периоде. Пациенту необходимо предоставлять информацию в соответствии с возрастом, уровнем общей грамотности в вопросах здоровья, культурной и языковой компетенции [32, 57].

Недостаточно купированный болевой синдром отрицательно влияет на качество жизни, функциональное восстановление, риск послеоперационных осложнений, а также риск развития хронического послеоперационного болевого синдрома [127]. Помимо уже перечисленных негативных последствий недостаточно купированного болевого синдрома, повышается летальность в послеоперационном периоде, что еще раз показывает необходимость эффективной анальгетической терапии [16].

В послеоперационном периоде ориентируются на максимально допустимый уровень интенсивности боли, например, по рекомендации ВОЗ и международной организации по изучению боли (IASP) максимально допустимой считается интенсивность боли в покое 3 балла по 10-балльной шкале, при движениях (кашель, повороты на бок) - 4 балла [34, 60, 128]. Субъективность оценки интенсивности послеоперационной боли и адекватности анальгезии исключить невозможно, поскольку лишь сам пациент может о ней судить [33], с другой стороны, это обуславливает значительную вариабельность таких оценок.

Роль боли в реализации хирургического стресс-ответа

Боль после операции оказывает неблагоприятное воздействие на различные органы и системы организма человека, вызывает ряд нейроэн-докринных, иммунологических и метаболических изменений. Все это рассматривается как стрессовая реакция на повреждение, или хирургический стресс-ответ [27, 35, 66, 109, 174].

Хирургический стресс-ответ - это комплекс изменений нейроэндо-кринного, метаболического и воспалительного характера, которые развиваются в результате хирургической травмы и ведут к изменению нормальной деятельности всех жизненно важных функциональных систем. В принципе данные изменения имеют защитно-приспособительный характер и направлены на мобилизацию компенсаторных резервов организма человека и локализацию повреждения, однако при массивной хирургической травме и / или недостаточно адекватной анестезиологической защите они приобретают патологическую направленность, приводя к повышению потребности миокарда в кислороде, нарушению гемореологии и микроциркуляции, респираторной дисфункции, парезу желудочно-кишечного тракта, гемостазиологическим нарушениям, и могут являться причиной развития осложнений и замедления послеоперационной реабилитации в

целом [34, 42]. Все вышеперечисленные факторы определяют необходимость поиска возможностей ограничения хирургического стресс-ответа.

В Таблице 1.1 представлено негативное влияние послеоперационной боли на органы и системы [33].

Таблица 1.1

Влияние послеоперационной боли на органы и системы

Система Эффект

Сердечно-сосудистая Тахикардия, гипертензия, аритмии, ишемия миокарда

Дыхательная Снижение дыхательного объема и жизненной емкости легких, нарушение дренажа мокроты, ателектазы, пневмонии, гипоксемия

Желудочно-кишечный тракт Парез кишечника, транслокация бактериальной флоры кишечника

Свертывание крови Гиперкоагуляция, тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии

Центральная нервная система Формирование хронического послеоперационного болевого синдрома

Боль, в первую очередь, за счет активации симпатической нервной системы, оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему - гипертензия, тахикардия, увеличение общего периферического сопротивления, которые особенно нежелательны у лиц, с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка. Недостаточно купированный болевой синдром повышает риск ишемии миокарда, за счет увеличения его потребности в кислороде. В первые трое суток после операции повышен риск развития острой ишемии миокарда, особенно у лиц со сниженными резервами сердечно-сосудистой системы. В дальнейшем

это может приводить к развитию различных сердечно-сосудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда. Доказано влияние боли на регионарные и системные нарушения микроциркуляции, что также неблагоприятно сказывается на всех органах и системах [18, 23, 30].

Одним из важных компонентов хирургического стресс-ответа является метаболическая реакция. Нейроэндокринные изменения, которыми сопровождается каждое оперативное вмешательство, приводят к значительным изменениям метаболизма.

Под влиянием «стрессовых» гормонов в послеоперационном периоде развивается гиперкатаболизм белков, аминокислоты используются в синтезе глюкозы, жирных кислот и белков острой фазы.

В ответ на любую хирургическую травму в больших количествах синтезируется пролактин и кортизол [35]. Уровень секреции кортизола возрастает с первых минут хирургического вмешательства и зависит от степени его травматичности.

При активации симпатической нервной системы повышается риск тромбоэмболических осложнений вследствие повышения в крови концентрация катехоламинов, которые являются прокоагулянтами [33].

В результате совместного действия катехоламинов, кортизола, глю-кагона и снижения секреции инсулина интра- и послеоперационно снижается скорость утилизация глюкозы периферическими тканями, активизируется глюконеогенез и гликогенолиз. Вследствие данных изменений развивается стрессовая гипергликемия, выраженность и длительность которой находится в зависимости от травматичности и длительности оперативного вмешательства [110]. Гликемический ответ протекает очень длительно, даже в отсутствие осложнений, его продолжительность может достигать 20 суток после рутинных вмешательств [58].

Именно уровень гликемии является наиболее изученным в плане его влияния на риск осложнений (и рутинно определяемым на практике в

любой лаборатории) проявлением метаболического ответа. Повышение уровня глюкозы в крови ассоциируется с 10-кратным повышением летальности пациентов многопрофильного стационара [30]. На сегодняшний день не вызывает сомнений неблагоприятное влиянии гипергликемии на результаты лечения.

Еще одним следствием недостаточной анальгезии является развитие хронической послеоперационной боли. Это боль, сохраняющаяся в течение более 3-х месяцев после операции. В зависимости от вида хирургического вмешательства частота встречаемости может варьировать от 5 до 60% и до 3% пациентов могут страдать от сильной боли в своей повседневной жизни. Патофизиологические механизмы развития хронического болевого синдрома, связанные с механизмами периферической и центральной сенситизации, формированием нейропатической боли, достаточно сложны и интенсивно изучаются [98].

Таким образом, последствиями недостаточной анальгезии и слабо контролируемого стресс-ответа являются увеличение числа осложнений, времени восстановления пациентов после операции и как следствие увеличение продолжительности госпитализации и экономических затрат на лечение [59].

Модуляция хирургического стресс-ответа стала основой концепции, которая получила название «быстрого пути» в хирургии (Fast-Track Surgery). Эта концепция, предложенная датским хирургом H.Kehlet, призвана уменьшить количество послеоперационных осложнений и сократить сроки пребывания пациента в стационаре [126]. Сегодня чаще используется термин «ускоренное восстановление после хирургических операций» (Enhanced Recovery After Surgery, ERAS). Данная программа включает в себя оценку наличия и степени выраженности сопутствующих заболеваний, минимизацию операционной травмы, оптимизацию ведения пациента в послеоперационном периоде. Программа ускоренного восстановления активно внедряется в современных российских клиниках [20, 37, 38, 50].

Интраоперационно в данной методике рекомендуется применение регионарных методов анестезии, анестетиков короткого действия, поддержание эуволемии и нормотермии, отказ от рутинного использования дренажей.

К обязательным мероприятиям, необходимым в послеоперационном периоде относятся эффективное обезболивание, профилактика послеоперационной тошноты и рвоты, проведение раннего энтерального питания, раннее удаление мочевого катетера, ранняя активизация пациентов [46].

Адекватному обезболиванию в послеоперационном ведении пациента отводится ведущая роль, так как болевой синдром ухудшает результаты лечения. Установлено, что наиболее эффективными в плане адекватности анальгезии и ограничения хирургического стресс-ответа являются методики регионарной, в первую очередь, нейроаксиальной анестезии. Однако при операциях умеренной и низкой травматичности их использование не оправдано; в практике доминирует системная анальгезия. Рекомендуется использование комбинаций наркотических и ненаркотических анальгетиков, регионарных методик, для снижения числа побочных эффектов [127].

Разумеется, на практике не всегда возможно выполнение всех пунктов. Это новая стремительно развивающаяся концепция, которая позволяет существенно снизить хирургический стресс-ответ. На пути у нее много препятствий, основным из которых является консерватизм врачей. Однако она построена на принципах скорейшего выздоровления пациента за счет использования современных методик с высоким уровнем доказательности [77].

Современные принципы послеоперационного обезболивания

По современным представлениям для эффективного послеоперационного обезболивания рекомендуется придерживаться принципа «муль-

тимодальной сбалансированной анальгезии», что предполагает одновременное применение препаратов с центральными и периферическими механизмами действия, которые могут иметь аддитивный или синергиче-ский эффект [113].

Для этого можно использовать комбинации нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), опиатов, регионарной анестезии [31, 89, 91]. Применение данного подхода повышает эффективность борьбы с послеоперационной болью и снижает частоту побочных эффектов [78].

Важным компонентом лечения послеоперационной боли, при любой степени ее выраженности являются неопиоидные анальгетики - нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2. Во многих клиниках мира в послеоперационном периоде данные препараты получают до 90% пациентов. Они являются неотъемлемым компонентом мультимодальной анальгезии [29].

Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов основан на угнетении синтеза простагландинов, являющихся основным медиатором воспаления, ферментом циклооксигеназой. Оправдано назначение комбинации нестероидных противовоспалительных препаратов и опиоидов, вследствие их разного механизма действия.

Несмотря на современную тенденцию к развитию безопиоидной анальгезии, наркотические анальгетики до сих пор остаются основой в лечении боли в хирургических, в том числе, гинекологических стационарах. Для обезболивания в послеоперационном периоде в 60% случаев используют опиоиды, однако в качестве монотерапии их эффективность не превышает 25% [31].

Использование НПВС в сочетании с опиатами значительно уменьшает послеоперационную боль и потребность в наркотических анальгетиках [167, 172]. Не обнаружено статистически значимых различий в ин-

тенсивности постоперационного болевого синдрома у пациентов, которые самостоятельно контролировали опиоидную анальгезию и пациентов, получающих обезболивание по стандартной схеме [135].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколов Дмитрий Александрович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, Р.М. Генетический полиморфизм и этнические аспекты фармакогенетики [Текст] / Р.М. Авдеев, А.Л. Пирузян, М.К. Саркисова // Медицинская генетика. - 2010. - Т.5,№ 6. - С. 11-15.

2. Ассоциация полиморфизмов генов eNOS и AGTR2 с дебютом ИБС: стабильной и нестабильной стенокардии, инфарктом миокарда [Текст] / А.Л. Хохлов [и др.] // Фармакогенетика и фармакогеномика. -2015. - №2. - С. 14-18

3. Баевский, Р.М. Проблема оценки и прогнозирования функционального организма и ее развитие в космической медицине [Текст] / Р.М. Баевский // Успехи физиологических наук. - 2006. - Т. 37, № 3. - C. 4257.

4. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] / В.С. Баранов. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

5. Большаков, В.В. Влияние комбинации дроперидола и трамадола на гемостаз кроликов [Текст] / В.В. Большаков, А.В. Сапожков, С.В. Денисова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. -Т.65,№5. - С. 50-52.

6. Бочков, Н.П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств [Текст] / Н.П. Бочков // Клинические исследования лекарственных средств в России. - М., 2000. - C.4-6.

7. Буланов, А.Ю. Тромбоэластография в современной клинической практике: атлас ТЭГ [Текст] / А.Ю. Буланов. - М.: НЬЮДИАМЕД, 2015. - 116 с.

8. Бунова, С.С. Влияние полиморфизма генов ADRB1, ADRB2 и CYP2D6 на эффективность и безопасность Р-блокаторов у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями [Текст] / С.С. Бунова, Е.В. Усачева,

О.В. Замахина // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 4. - С.5-10.

9. Бурлев, А.В. Фармакогенетические аспекты клинической анестезиологии [Текст] / А.В. Бурлев, Е.М. Шифман // Анестезиология и реаниматология. - 2010. - № 6. - С 83-86.

10. Вклад генетических маркеров в изменение терапевтической дозировки варфарина [Текст] / Н.В. Кох [и др.] // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. - Т. 9, вып. 4. - С 148-154.

11. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину [Текст] / В.В. Власов. - М.: Медиасфера, 2001.

12. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике [Текст] / В.В. Мороз [и др.] // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8, № 4. - С5. DOI:10.15360/1813-9779-2012-4-5

13. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктив-ной медицины [Текст] / под ред. В. С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009.

- 528 с.

14. Герасимова, К.В. Оценка экономического преимущества фарма-когенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционным [Текст] / К.В. Герасимова, М.В. Авксентьева, Д.А. Сычев // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 39-41.

15. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины [Текст] / Т. Гринхальх. - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 240 с.

16. Дунц, П.В. Клинико-экспериментальное обоснование выбора антиноцицетивной защиты при послеоперационном болевом синдроме: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.27 [Текст] / Дунц Павел Вадимович.

- Владивосток, 2007. - 23 с.

17. Женило, В.М. Влияние полиморфизма гена оргт1 118а^ на перцепцию боли и фармакодинамику наркотических аналгетиков [Текст] / В.М. Женило, О.А. Махарин // Общая реаниматология. - 2014. - Т.10, №1.

- С58-67. DOI:10.15360/1813-9779-2014-1-58-67

18. Заборина, И.А. Оптимизация антистрессового обеспечения гинекологических операций на основе модифицированной коррекции гемостаза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.20 [Текст] / Заборина Ирина Александровна. - Воронеж, 2015. - 20 с.

19. Зильбер, А.П. Этюды критической медицины [Текст] / А.П. Зильбер. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 568 с.

20. Зитта, Д.В. Клинико-биохимическая оценка эффективности программы оптимизации периоперационного ведения больных в плановой колоректальной хирургии [Текст] / Д.В. Зитта, Н.А. Трехина, В.М. Субботин // Колопроктология. - 2015. - №1. - С. 18-24.

21. Казаков, Р.Е. Роль фармакогенетического тестирования в проведении клинических исследований новых лекарственных средств [Текст] / Р.Е. Казаков, Д.А. Сычев // Медицинская генетика. - 2015. - Т.14, № 9 (159). - С. 18-23.

22. Клиническая фармакогенетика [Текст] / Д.А. Сычев [и др.]; под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: Гэотар-Медиа, 2007.

23. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» [Текст] / А.Е. Каратеев [и др.] // Современная ревматология. -2015. - № 1. - С. 4-23.

24. Кукес, В. Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности [Текст] / В. Кукес, Н. Палеев, Д. Сычев // Врач. - 2008. - № 1. - C.4-9.

25. Кукес, В.Г. Клиническая фармакогенетика: учебное пособие [Текст] / В.Г. Кукес, Н.П. Бочкова. - М.,2007. - 248 с.

26. Лесной, И.И. Острая послеоперационная боль, проблемы и пути решения [Текст] / И.И. Лесной, Е.Ю. Белка, Ю.Л. Кучин // Бшь, знеболю-вання i штенсивна терашя. - 2011. - №1. - С.22-29.

27. Любошевский, П.А. Возможности оценки и коррекции хирургического стресс-ответа при операциях высокой травматичности [Текст] /

П.А. Любошевский, А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т.8, №4. - С.5-21.

28. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины [Текст] / В.Г. Кукес [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2008.

29. Никода, В.В. Контролируемая пациентом анальгезия в раннем послеоперационном периоде [Текст] / В.В. Никода, Р.Б. Маячкин, А.В. Бондаренко // Регионарная анестезия и лечение боли. - М.; Тверь, 2004. -С. 80-84.

30. О патогенетической взаимосвязи нарушений метаболического статуса, клеточного состава и реологических свойств крови при поверхностной термической травме, их диагностическое и прогностическое значение [Текст] / Н.В. Полутова [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, № 4. - С. 795-800.

31. Овечкин, А.М. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы [Текст] / А.М. Овечкин, С.В. Свиридов // Медицина неотложных состояний. - 2011. - №6. - С.20.

32. Овечкин, А.М. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы [Текст] / А.М. Овечкин // Избранные лекции по регионарной анестезии и лечению послеоперационной боли / под ред. А.М. Овечкина, Е.С. Горобца, Е.М. Шифмана. - Петрозаводск: Ин-телТек, 2009. - С.297-326.

33. Овечкин, А.М. Послеоперационная боль: состояние проблемы и современные тенденции послеоперационного обезболивания [Текст] / А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2015. -Т. 9,№ 2. - С. 29-39.

34. Овечкин, А.М. Послеоперационное обезболивание в акушерстве и гинекологии [Текст] / А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т.8, №2. - С. 5-16.

35. Овечкин, А.М. Хирургический стресс-ответ, его патофизиологическая значимость и способы модуляции [Текст] / А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2008. - №2. - С. 49-62.

36. Пальцев, М. Персонифицированная медицина [Текст] / М. Пальцев // Наука в России. - 2011. - №1. - C.

37. Перспективы и становление программы «Fast track - Enhanced recovery program» в онкологической практике [Текст] / П.В. Мельников [и др.] // Колопроктология. - 2014. - №4(50). - С. 68-75.

38. Перспективы использования мультимодальной программы «Fast track surgery» в хирургическом лечении опухолей брюшной полости / И.Б. Щепотин [и др.] // Клиническая онкология. - 2012. - №2 5(1). - С. 2232.

39. Послеоперационная боль: руководство: пер. с англ. [Текст] / под ред. Ф.М. Ферранте, Т.Р. Вейд Бопкора. - М.: Медицина, 1998. - 640 с.

40. Потапов, А.Л. Полиморфизм генов ц1 -опиоидного рецептора и катехол-о-метилтрансферазы влияет на предоперационное психологическое состояние пациентов и эффективность послеоперационной анальгезии наркотическими 5 анальгетиками [Текст] / А.Л. Потапов, А.В. Бояр-кина // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - № 3. - С. 48-51.

41. Потапов, А.Л. Сравнительная оценка индивидуальной реакции пациентов на применение различных методов послеоперационной анал-гезии [Текст] / А.Л. Потапов // Медицина неотложных состояний. - 2013. - №6. - С.171-173.

42. Раваль, Н. Роль послеоперационной анальгезии при амбулаторных хирургических вмешательствах [Текст] / Н. Раваль // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: пер. с англ. / под ред. Э.В. Недашковского. - Архангельск: Тромсе, 2002. - С. 81-89.

43. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике [Текст] / С.Б. Се-реденин. - М.: МИА, 2004. - 303 с.

44. Синьков, С.В. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза [Текст] / С.В. Синьков, И.Б. Заболотских. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Практическая медицина, 2017. - 336 с.

45. Скворцовa, В.И. Доклад (18.03.2015) [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.ras.ru/news/shownews.aspx?id=0bb050ab-cfdf-4d23-9ea5-47f2b7c951e4

46. Современные подходы к ускоренному восстановлению пациентов после хирургических вмешательств [Текст] / И.Н. Пасечник1 [и др.] // Доктор.Ру. Anesthesiology and Critical Care Medicine | Anesthesiology and Critical Care Medicine. - 2015. - №15 (116) - № 16 (117) . - С.10-17.

47. Спасова, А.П. Полиморфизм гена катехол-О-метилтрансферазы и боль [Текст] / А.П.Спасова, О.Ю.Барышева, Г.П.Тихова // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2017. - №1. - С. 6-12.

48. Сычев, Д.А. Доказательная фармакогенетика: возможно ли это? [Текст] / Д.А. Сычев // Биомедицина. - 2015. - № 2. - С. 12-25.

49. Сычев, Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпрeтация результатов: рекомендации для практикующих врачей [Текст] / Д.А. Сычев. - М., 2011. - 89 c.

50. Уваров, Д.Н. Протоколы периоперационной анальгезии: методические рекомендации для врачей [Текст] / Д.Н. Уваров, Э.Э. Антипин, Ю.В. Суханов. - Архангельск, 2012. - 44с.

51. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств [Текст] / Д.А. Сычев [и др.] // Terra Medica. - 2011. - № 1. - С. 4-9.

52. Хохлов, А.Л. Клиническая фармакология: вчера, сегодня, завтра [Текст] / А.Л. Хохлов. - Ярославль: ЦМИК, 2017. - 43с.

53. A118G single nucleotide polymorphism of human mu-opioid receptor geneinfluences pain perception and patient-controlled intravenous morphine consumption after intrathecal morphine for postcesarean analgesia ^xt] / A.T. Sia fct al.] // Anesthesiology. - 2008. - Vol.109, №3. - P.520-526.

54. Acute Pain Management: Scientific Evidence [Text] / S.A. Schug [et al.]; Australian and New Zeland College of Anaesthetists. - 4rd ed. - Melbourne: ANZCA & FPM, 2015. - 648 p.

55. Al Mejade, A.H. Acute Pain Service: Operations Manual [Text] / A.H. Al Mejade, F. Jafri. - Kuwait, 2012. - 70p.

56. Alezander, J.I. Pain after laparoscopy [Text] / J.I. Alezander // Br J Anaesth. - 1997. - Vol. 79. - C.369.

57. American pain society recommendations for improving the quality of acute and cancer pain management: American Pain Society Quality of Care Task Force [Text] / D.B. Gordon [et al.] // Arch Intern Med. - 2005. - Vol.165, №14. - P.1574-1580.

58. Are even impaired fasting glucose levels preoperatively associated with increased mortality after CABG surgery [Text] / R.E. Anderson [et al.] // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 1513-1518.

59. Argoff, C.E. Recent management advances in acute postoperative pain [Text] / C.E. Argoff // Pain Pract. - 2014. - Vol. 14, № 5. - P. 477-87.

60. Assessment of pain [Text] / H. Breivik [et al.] // Br J Anaesth. - 2008. - Vol.101, №1. - P.17-24.

61. Association of mu-opioid receptor gene polymorphism (A118G) with variations in morphine consumption for analgesia after total knee arthroplasty [Text] / W.Y. Chou [et al.] // Acta Anaesthesiol Scand. - 2006. - Vol.50, №7. - P.787-792.

62. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism [Text] / M. Wadelius [et al.] // Human Genetics. - 2006. - Vol. 121. - P. 260.

63. Azari, L. Optimal pain management in total abdominal hysterectomy [Text] / L. Azari, J. Santoso, S. Osborne // Obstet. Gynecol. Survey. - 2013. -Vol. 68. - P. 215-227.

64. Benhamou, D. Postoperative analgesic therapy observational survey (PATHOS): a practice pattern study in 7 central / southern European countries

[Text] / D. Benhamou, M. Berti, G. Brodner // Pain. - 2008. - Vol. 136. - P. 134- 141.

65. Bertilsson, L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation: current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19 [Text] / L. Bertilsson // Clin. Pharmacokinet. - 1995. - Vol. 29. - P. 192-209.

66. Boezaart , A.P. Acute pain medicine in anesthesiology [Text] / A.P. Boezaart, A.P. Munro, P.J Tighe // F1000 Prime Rep. - 2013. - Vol.5. - P.1-6.

67. Bovill, J.G. Adverse drug interactions in anesthesia [Text] / J.G. Bo-vill // J Clin Anesth. - 1997. - Vol. 9. - P.23S-26S.

68. Brandsborg, B. Risk factors for chronic pain after hysterectomy: a Nationwide Questionnaire and Database Study [Text] / B. Brandsborg, L. Ni-kolajsen, C. Hansen // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106. - P. 1003-1012.

69. Brosen, K. Pharmacogenetics of drug oxidation via cytochrome P450 (CYP) in the populations of Denmark, Faroe Islands and Greenland [Text] / K. Brosen // Drug Metab Pers Ther. - 2015. - Vol. 30, № 3. - P. 14763.

70. Chan, I.S. Personalized medicine: progress and promise [Text] / I.S. Chan, G.S. Ginsburg // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2011. - Vol.12. -P.217-244.

71. Characteristics and prediction of early pain after laparoscopic cholecystectomy [Text] / T. Bisgaard [et al.] // Pain. - 2001. - Vol.90. - P.261.

72. Chronic stress is linked to 5-HT(1A) receptor changes and functional disintegration of the limbic networks [Text] / H. Jovanovic [et al.] // Neuroimage. - 2011. - Vol.55, №3. - P.1178-1188.

73. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit [Text] / J. Barr [et al.] // Crit Care Med. - 2013. - Vol.41, №1. - P.263-306.

74. Cochrane, A.J. Sickness in Salonika: my first, worst and most successful clinical trial [Text] / A.J. Cochrane // Br. Med. J. - 1984. - Vol. 289.

- P. 2229.

75. Combined catechol-O-methyltransferase and ^-opioid receptor gene polymorphisms affect morphine postoperative analgesia and central side effects [Text] / Y. Kolesnikov [et al.] // Pain Medicine. - 2011. - Vol.112, №2. -P.448-453.

76. Comparison of pulmonary function and postoperative pain after laparoscopic versus open gastric bypass: a randomized trial [Text] / N.T. Nguyen [et al.] // J Am Coll Surg. - 2001. - Vol.192. - P.469.

77. Consensus review of optimal perioperative care in colorectal surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Group recommendations [Text] / K. Lassen [et al.] // Arch. Surg. - 2009. -Vol. 144, № 10. - P. 961-969.

78. Controlling pain in the post-operative setting [Text] / R. Costantini [et al.] // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol.49, №116. - P.27.

79. Correlation of postoperative pain to quality of recovery in the immediate postoperative period [Text] / C.L. Wu [et al.] // Reg AnesthPain Med. -2005. - Vol.30, №6. - P.516-522.

80. CYP2D6 polymorphisms and codeine analgesia in postpartum pain management: a pilot study [Text] / Vaart S. Vander [et al.] // Ther Drug Monit.

- 2011. - Vol.33, №4. - P.425-432.

81. Defining new directions for more effective management of surgical pain in the United States: highlights of the inaugural surgical pain congress [Text] / G.P. Joshi [et al.] // The American Surgeon. - 2014. - Vol., №3. -P. 219-228.

82. Determinants of physician use of an ambulatory prescription expert system [Text] / J.M. Schectman [et al.] // Int. J. Med. Inform. - 2005. - Vol. 74, № 9. - P.711-717.

83. Discovery and verification of functional single nucleotide polymorphisms in regulatory genomic regions: current developing technologics [Text] / B.N. Chorley [et al.] // Mutat. Res. - 2008. - Vol. 659. - P. 147-157.

84. Does tramadol affect coagulation status of patients with malignancy? [Text] / A. Bilir [et al.] // Indian J Pharmacol. - 2014. - Vol.46. - P.413.

85. Dolin, S. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data [Text] / S. Dolin, J. Cashman, J. Bland // Br. J. Anaesth. - 2002. - Vol. 89. - P. 409-423.

86. Dose-response relationship for mivacurium in patients with pheno-typically abnormal plasma cholinesterase activity [Text] / D. Ostergaard [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1995. - Vol. 39. - P.1016-1018.

87. Effect of the gene dosage of CYP2C19 on diazepam metabolism in Chinese subjects [Text] / X.P. Qin [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1999. -Vol. 66. - P. 642-664.

88. Effects of CYP3A4 inhibition by diltiazem on pharmacokinetics and dynamics of diazepam in relation to CYP2C19 genotype status [Text] / K. Kosuge [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2001. - Vol. 29. - P.1284-1289.

89. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patient-controlled analgesia morphine side effects: meta-analysis of randomized controlled trials [Text] / E. Marret [et al.] // Anesthesiology. - 2005. - Vol.102, №6. - P.1249-1260.

90. Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tramadol [Text] / J. Kirchheiner [et al.] // J Clin Psy-chopharmacol. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P.78-83.

91. Elia, N. Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroi-dal antiinflammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and pa-tientcontrolled analgesia morphine offer advantages over morphine alone? Metaanalyses of randomized trials [Text] / N. Elia, C. Lysakowski, M.R. Tramer // Anesthesiology. - 2005. - Vol. 103, № 6. - P. 1296-1304.

92. Evans, W.E. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects [Text] / W.E. Evans, H.L. McLeod // N Engl J Med. - 2003. -Vol.348, № 6. - P. 538-549.

93. Fagerlund, T.H. No pain relief from codeine? An introduction to pharmacogenetics [Text] / T.H. Fagerlund, O. Braaten // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2001. - Vol. 45. - P.140-149.

94. Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis [Text] / A. Miguel [et al.] // Pharmacoepi-demiol Drug Saf. - 2012. - Vol. 21, № 11. - P. 1139-1154.

95. Genetic variability at COMT but not at OPRM1 and UGT2B7 loci modulates morphine analgesic response in acute postoperative pain [Text] / M. De Gregori [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. - 2013. - Vol.69, №9. - P.1651-1658.

96. Genetic variation in the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, rs25531) influences the analgesic response to the short acting opioid Remifen-tanil in humans [Text] / E. Kosek [et al.] // Mol. Pain. - 2009. - Vol.5. - P.1-7.

97. Genotype-phenotype comparison of the Swiss malignant hyperthermia population [Text] / T. Girard [et al.] // Hum. Mutat. - 2001. - Vol.18. - P. 357-358.

98. Gerbershagen, H.J. Ransition from acute to chronic postsurgical pain. Physiology, risk factors and prevention [Text] / H.J. Gerbershagen // Schmerz. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P.81-93.

99. Green, E.D. Human Genome Project: Twenty-five years of big biology [Text] / E.D. Green, J.D. Watson, F.S. Collins // Nature. - 2015. - Vol. 526, № 7571. - P.29-31.

100. Guidelines on pain management and palliative care [Text] / Borda A. Paez [et al.]; European Association of Urology. - 2013. - 96p.

101. Hamburg, M.A. The path to personalized medicine [Text] / M.A. Hamburg, F.S. Collins // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363, № 4. - P.301-304.

102. Hamill-Ruth, R.J. Evaluation of pain in the critically ill Patient [Text] / R.J. Hamill-Ruth, M.L. Marohn // Crit Care Clin. - 1999. - Vol.15, №1. - P.35-54.

103. Haynes, S.R. An assessment of the consistency of ASA physical status classification allocation [Text] / S.R. Haynes, P.G. Lawler // Anaesthesia. - 1995. - Vol. 50, № 3. - P. 195-199.

104. Heller, F. Genetics/genomics and drug effects [Text] / F. Heller // Acta Clin Belg. - 2013. - Vol.68, №2. - P.77-80.

105. Hodgson, D.R. Practical perspectives of personalized healthcare in oncology [Text] / D.R. Hodgson, R. Wellings, C. Harbron // N Biotechnol. - 2012. - Mar 15. (Epub ahead of print).

106. Hoggatt, J. Personalized medicine trends in molecular diagnostics: exponential growth expected in the next ten years [Text] / J. Hoggatt // Mol Diagn Ther. - 2011. - Vol.15, № 1. - P.53-55.

107. Hood, L. Revolutionizing medicine in the 21st century through systems approaches [Text] / L. Hood, R. Balling, C. Auffray // Biotechnol J. -2012. - Vol. 7, № 8. - P.992-1001.

108. Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patientcontrolled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy [Text] / W.Y. Chou [et al.] // Anesthesiology. - 2006. - Vol.105, №2. - P.334-337.

109. Hutchison, R.W. Challenges in acute post-operative pain management [Text] / R.W. Hutchison // Am J Health Syst Pharm. - 2007. - Vol.64, №6. - P.S2-S5.

110. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes [Text] / G.E. Umpierrez [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 87, № 3. - P. 978982.

111. Identification of the Arg1086His mutation in the alpha subunit of the voltage dependent calcium channel (CACNA1S) in a North American family with malignant hyperthermia [Text] / S.L. Stewart [et al.] // Clin. Genet. -2001. - Vol. 59. - P.178-184.

112. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia [Text] / U.M. Stamer [et al.] // Pain. - 2003. - Vol. 105, № 1-2. - P. 231-238.

113. Implementation of a standardized pain management in a pediatric surgery unit [Text] / B. Messerer [et al.] // Pediatr Surg Int. - 2010. - Vol.26, №9. - P.879-889.

114. In vitro effects of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors on human platelet adhesion and coagulation [Text] / I. Hallback [et al.] // Pharmacol Rep. - 2012. - Vol.64, №4. - P.979-983.

115. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of post-surgical pain: Results from a US national survey [Text] / T.J. Gan [et al.] // Curr Med Res Opin. - 2014. - Vol. 30. - P.149-160.

116. Increased sensitivity to thermal pain following a single opiate dose is influenced by the COMT val (158) met polymorphism [Text] / K.B. Jensen [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol.4, №6. - P.e6016.

117. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib [Text] / S.S. Brenner [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2003. - Vol. 42. - P. 283-292.

118. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites [Text] / J. Kirchheiner [et al.] // Pharmacogenetics. - 2003. - Vol. 13. - P. 473-480.

119. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms [Text] / E. García-Martín [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. -P.119-127.

120. Jain, K.K. Nanobiotechnology and personalized medicine [Text] / K.K. Jain // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2011. - Vol. 104. - P.325-354.

121. Jain, K.K. Personalized Medicine [Text] / K.K. Jain. - London: Informa Pharmaceutical Publications, 2001.

122. Jakeways, M.S. Metabolic and inflammatory responses after open or laparoscopic cholecystectomy [Text] / M.S. Jakeways, V. Mitchell, I.A. Hashim // Br J Surg. - 1994. - Vol. 81. - P. 127.

123. Jensen, F.S. Plasma cholinesterase and abnormal reaction to suc-cinylcholine: twenty years' experience with the Danish Cholinesterase Research Unit [Text] / F.S. Jensen, J. Viby-Mogensen // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1995. - Vol. 39. - P.150-156.

124. Joshi, G. Procedure-specific pain management: the road to improve postsurgical pain management? [Text] / G. Joshi, H. Kehlet // Anesthesiology. - 2013. - Vol. 118, № 4. - P. 780-782.

125. Kalow, W. The relation between dose of succinylcholine and duration of apnea in man [Text] / W. Kalow, D.R. Gunn // J Pharmacol Exp Ther. - 1957. - Vol. 120. - P. 203-214.

126. Kehlet, H. Multimodal approach to control postoperative pathophysiology and rehabilitation [Text] / H. Kehlet // Br. J. Anaesth. - 1997. -Vol. 78, № 5. - P.606-617.

127. Kehlet, H. Persistent postsurgical pain: Risk factors and prevention [Text] / H. Kehlet, T. Jensen, C. Woolf // Lancet. - 2006. - Vol. 367. -P. 1618-1625.

128. Kopf, A. Guide to pain management in low-resource settings [Text] / A. Kopf, N.B. Patel. - IASP Press, 2010. - 371p.

129. Lassen, D. The pharmacogenetics of tramadol [Text] / D. Lassen, P. Damkier, K. Brosen // Clin Pharmacokinet. - 2015. - Vol. 54, № 8. -P. 825-836.

130. Lawler, P.G. An assessment of the consistency of ASA physical status classification allocation [Text] / P.G. Lawler // Anaesthesia. - 1995. -Vol.50, №3. - P.195-199.

131. Leppert, W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain [Text] / W. Leppert // Pharmacology. - 2011. - Vol. 87. - P. 274-285.

132. Local analgesic effect of tramadol is mediated by opioid receptors in late postoperative pain after plantar incision in rats [Text] / de Oliveira Junior JO // J Pain Res. - 2016. - Vol. 17, № 9. - P. 797-802.

133. Loss-of-function polymorphisms in the organic cation transporter OCT1 are associated with reduced postoperative tramadol consumption [Text] / U.M. Stamer [et al.] // Pain. - 2016. - Vol. 157, № 11. - P. 2467-2475.

134. McGraw, J. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations [Text] / J. McGraw, D. Waller // Expert Opin Drug Metab Toxicol. -2012. - Vol. 8, № 3. - P. 371-382.

135. McNicol, E.D. Patient controlled opioid analgesia versus non-patient controlled opioid analgesia for postoperative pain [Text] / E.D. McNicol, M.C. Ferguson, J. Hudcova // Cochrane Database Syst Rev. - 2015.

- Vol. 6. - P. CD003348. doi: 10.1002/14651858.CD003348.pub3.

136. Minami, K. What is the main mechanism of tramadol? [Text] / K. Minami, J. Ogata, Y. Uezono // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.

- 2015. - Vol. 388, № 10. - P.999-1007.

137. Monitoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) [Text] / E.W. Ely [et al.] // JAMA. 2003. - Vol. 11, №289 (22). - P. 2983-2991.

138. Moraes, F. A decade of human genome project conclusion: Scientific diffusion about our genome knowledge [Text] / F. Moraes, A. Goes // Biochem Mol Biol Educ. - 2016. - Vol. 44, № 3. - P. 215-223.

139. Nishiyama, M. Personalized medicine and molecular targets of drugs [Text] / M. Nishiyama // Nihon Rinsho. - 2010. - Vol. 68, № 10. -P.1917-1922.

140. Nolli, M. Postoperative analgesia in Italy [Text] / M. Nolli, G. Apolone, F. Nicosia // Acta Anaesthesiol Scand. - 1997. - Vol. 41. - P. 573580.

141. Open versus laparoscopic surgery: does the surgical technique influence pain outcome? Results from an international registry [Text] / R. Allvin [et al.] // Pain Res Treat. - 2016. - Vol. 2016. doi: 10.1155/2016/4087325

142. Pain intensity and pain relief after surgery [Text] / C.E. Klopfenstein [et al.] // Acta Anaesthesiol Scand. - 2000. - Vol. 44, № 1. - P. 58-62.

143. Pain intensity on the first day after surgery [Text] / H. Gerbeshagen [et al.] // Anesthesiology. - 2013. - Vol.118. - P. 934-944.

144. Personalized medicine in the age of pharmacoproteomics: a close up on India and need for social science engagement for responsible innovation in post-proteomic biology [Text] / P.J. Reddy [et al.] // Curr Pharmacogenomics Person Med. - 2011. - Vol. 9, № 1. - P.67-75.

145. Personalized vascular medicine: individualizing drug therapy [Text] / E.M. De Goma [et al.] // Vascular Med. - 2011. - Vol.16, № 5. - P. 391-404.

146. Pharmacoenvironmentology - a component of pharmacovigilance [Text] / S.Z. Rahman [et al.] // Environmental Health. - 2007. - Vol.6, №1. -P.20.

147. Polomano, R. Perspective on pain management in the 21st century [Text] / R. Polomano, C. Dunwoody, D. Krenzischer // Pain Management Nurs. - 2008. - Vol. 9. - P. 3-10.

148. Polymorphic variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*5) and the F114L active site mutation of CYP2C9: effect on atypical kinetic metabolism profiles [Text] / T.S. Tracy [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2002. - Vol. 30, №4. -P.385-390.

149. Polymorphism of ^-opioid receptor gene (OPRM1:c.118A^G) does not protect against opioid-induced resiratory depression despite reduced

analgesic response [Text] / R.R. Romberg [et al.] // Anesthesiology. - 2005. -Vol. 102. - P.522-530.

150. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population [Text] / E.A. Gaikovitch [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. - 2003. - Vol. 59, № 4. - P.303-312.

151. Postoperative pain experience: Results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged [Text] / J.L. Apfelbaum [et al.] // Anesth Analg. - 2003. - Vol. 97. - P.534-540.

152. Postoperative pain management - good clinical practice [Text] / J.D. Andrés [et al.]; European society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy. - 2005. - 57 p.

153. Postoperative pain surveys in Italy from 2006 and 2012: (POPSI and POPSI-2) [Text] / F. Coluzzi [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2015.

- Vol. 19, № 22. - P.4261-4269.

154. Predictors of post-caesarean section pain and analgesic consumption [Text] / L. Buhaqiar [et al.] // J Anaesthesiol Clin Pharmacol - 2011. - Vol. 27, №2. - P.185-191.

155. Predictors of postoperative pain and analgesic consumption: a qualitative systematic review [Text] / H.Y. Ip [et al.] // Anesthesiology. - 2009.

- Vol. 111, № 3. - P.657-677.

156. Procedure-specific risk factor analysis for the development of severe postoperative pain [Text] / H. Gerbeshagen [et al.] // Anesthesiology. -2014. - Vol.120. - P. 1237-1245.

157. Prospective multicentre randomised controlled trial of early enteral nutrition for patients undergoing major upper gastrointestinal surgical resection [Text] / R. Barlow [et al.] // Clin. Nutr. - 2011. - Vol. 30, № 5. - P. 560-566.

158. Puntillo, K. Stitch, stitch ... creating an effective pain management program for critically ill patients [Text] / K. Puntillo // Am J Crit Care. - 1997.

- Vol.6, №4. - P.259-260.

159. Qualitats management am Beispiel der postoperativen Schmerztherapie [Text] / W. Meissner [et al.] // Anaesthesist. - 2001. - Bd. 50, № 9. -S. 661-670.

160. Reduced postoperative hospitalization after laparoscopic cholecystectomy [Text] / P.A. Grace [et al.] // Br J Surg. - 1991. - Vol.78. - P. 160.

161. Respiratory depression with tramadol in a patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication [Text] / U.M. Stamer [et al.] // Anesth Analg. - 2008. - Vol. 107, № 3. - P. 926-929.

162. Ross, J.R. Genetic variation and response to morphine in cancer patients: catechol-O-methyltransferase and multidrug resistance-1 gene polymorphisms are associated with central side effects [Text] / J.R. Ross, J. Riley, A.B. Taegetmeyer // Cancer. - 2008. - Vol.112, №6. - P.1390-1403.

163. Scudellari, M. Genomics contest underscores challenges of personalized medicine [Text] / M. Scudellari // Nat Med. - 2012. - Vol. 18, № 3.

- P. 326.

164. Searle, R. Pharmacogenomic variability and anaesthesia [Text] / R. Searle, P.M. Hopkins// Br J Anaesth. - 2009. - Vol.103, №1. - P.14-25.

165. Sequencing CYP2D6 for the detection of poor-metabolizers in post-mortem blood samples with tramadol [Text] / S. Fonseca [et al.] // Forensic Sci Int. - 2016. - Vol. 265. - P. 153-159.

166. Sessler, C.N. Evaluating and monitoring analgesia and sedation in the intensive care unit [Text] / C.N. Sessler, M.J. Grap, M.A.E. Ramsay // Crit Care. - 2008. - Vol.12. - P.1-13.

167. Single-dose intravenous paracetamol or propacetamol for prevention or treatment of postoperative pain: A systematic review and meta-analysis [Text] / E.D. McNicol [et al.] // Br J Anaesth. - 2011. - Vol. 106. - P. 764-775.

168. Snell, P. An exploratory study in the UK of the effectiveness of three different pain management regimens for post-caesarean section women [Text] / P. Snell, C. Hicks // Midwifery. - 2006. - Vol. 22. - P. 249-261.

169. Srinivas, N.R. Differential consequences of tramadol in overdosing: dilemma of a polymorphic cytochrome P450 2D6-mediated substrate [Text] / N.R. Srinivas // J Pain Palliat Care Pharmacother. - 2015. - Vol. 29, № 3. - P. 272-275.

170. Standardized treatment protocols in acute postoperative pain therapy: analysis of contents of standardized medicinal concepts [Text] / J. Erlenwein [et al.] // Anaesthesist. - 2015. - Vol. 64, № 3. - P. 218-226.

171. The 118A^G polymorphism in the human ^-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease [Text] / P. Klepstad [et al.] // Acta Anaesthesiol Scand. - 2004. - Vol. 48. - P. 1232-1239.

172. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy [Text] / O.U. Grundmann [et al.] // Anesth Analg. - 2006. - Vol. 103. - P. 217222.

173. The impact of CYP2D6 genetic polymorphisms on postoperative morphine consumption [Text] / K.A. Candiotti [et al.] // Pain Med. - 2009. -Vol. 10, № 5. - P.799-805.

174. The impact of early postoperative pain on health-related quality of life [Text] / R.S. Taylor [et al.] // Pain Pract. - 2013. - Vol.13, №7. - P.515-523.

175. The Influence of genotype polymorphism on morphine analgesic effect for postoperative pain in children [Text] / M.G. Lee [et al.] // Korean J Pain. - 2016. - Vol. 29, № 1. - P.34-39.

176. The P4 health spectrum - a predictive, preventive, personalized and participatory continuum for promoting healthspan [Text] / M. Sagner [et al.] // Prog Cardiovasc Dis. - 2016. - Aug 18.

177. The prevalence of postoperative pain in a sample of 1490 surgical inpatients [Text] / M. Sommer [et al.] // M Eur J Anaesthesiol. - 2008. - Vol.25, №4. - P.267-274.

178. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro [Text] / U. Yasar [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. -Vol. 57. - P.729-735.

179. Thomson, A. Why do therapeutic drug monitoring [Text] / A. Thomson // The Pharm. Journal. - 2004. - Vol. 273. - P.153-155.

180. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartan as probes of CYP2C9 activity in humans [Text] / C.R. Lee [et al.] // Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 43.

- P.84-91.

181. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms [Text] / O. Slanar [et al.] // Bratisl Lek-Listy. - 2012. - Vol.113, №3. - P.152-155.

182. Watson, J.D. Molecular structure of nucleic acids [Text] / J.D. Watson, F.H.C. Crick // Nature. - 1953. - Vol. 171. - P.738-740.

183. Weinshilboum, R. Inheritance and drug response [Text] / R. Weinshilboum // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348. - P.529-537.

184. White, P.F. Improving postoperative pain management: what are the unresolved issues? [Text] / P.F. White, H. Kehlet // Anesthesiology. - 2010.

- Vol.112, №1. - P.220-225.

185. Yiannakopoulou, E. Pharmacogenomics and opioid analgesics: clinical implications [Text] / E. Yiannakopoulou // Int J Genomics. - 2015; 2015: 368979. doi: 10.1155/2015/368979

186. Young, J. Pediatric proteomics: an introduction [Text] / J. Young, W.L. Stone // Front Biosci. - 2012. - Vol. 4. - P.1078-1087.

187. Zahari, Z. Influence of Cytochrome P450, Family 2, Subfamily D, Polypeptide 6 (CYP2D6) polymorphisms on pain sensitivity and clinical response to weak opioid analgesics [Text] / Z. Zahari, R. Ismail // Drug Metab Pharmacokinet. - 2014. - Vol. 29, №1. - P.29-43.

188. Zineh, I. Biomarkers in drug development and regulation: a paradigm for clinical implementation of personalized medicine [Text] / I. Zineh, S.M. Huang // Biomark Med. - 2011. - Vol. 5, № 6. - P.705-707