Фармакоэпидемиологические аспекты антимикробной терапии у больных мочекаменной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Смольянинова Дарья Сергеевна

• Смольянинова Дарья Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Смольянинова Дарья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ С МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Мочекаменная болезнь и особенности урологической инфекции

1.2 Механизмы антибиотикорезистентности микрофлоры

1.3. Современные методы контроля антибиотикорезистентности

1.4 Подходы к рациональному выбору противомикробной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Группы наблюдения

2.2 Микробиологическое исследование

2.3 Определение генов антибиотикорезистентности

2.4 Фармакоэпидемиологический анализ

2.5 Фармакоэкономический анализ

2.6 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Региональная структура возбудителей инфекции мочевыводящих путей за период 2014-2021 гг

3.2 Мониторирование антибиотикорезистентности уропатогенной микрофлоры у пациентов с мочекаменной болезнью

3.3 Определение генов антибиотикорезистентности при внебольничной инфекции мочевыводящих путей

3.4 Фармакоэпидемиологический анализ противомикробной терапии в реальной клинической практике

3.5 Антибиотикорезистентность и результаты стратификации пациентов по программе «Стратегия Контроля Антимикробной Терапии»

3.6 Разработка способа прогнозирования резистентности уропатогенной микрофлоры для пациентов с мочекаменной болезнью

3.7 Оптимизация противомикробной терапии на основе молекулярно-генетических методов контроля антибиотикорезистентности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Копия свидетельства о государственной регистрации базы данных

Приложение Б. Копия свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ

Приложение В. Копия патента на изобретение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиологические аспекты антимикробной терапии у больных мочекаменной болезнью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний в клинической практике. В мире регистрируется более чем 150 миллионов случаев ИМП в год, в Российской Федерации отмечено около 1000 - на 100 000 населения [Каприн А.Д., Аполихин О.И. и др., 2022]. По данным зарубежных авторов, в связи с инфекцией мочевыводящих путей за медицинской помощью ежегодно обращаются около 7 миллионов человек, а в госпитализации нуждаются примерно 100000 больных [Grabe M., Bartoletti R. et al., 2015, Horwitz D., McCue T. et al, 2015].

Мочекаменная болезнь является предрасполагающим фактором возникновения ИМП [European Association of Urology Guidelines on Urological Infections, 2022]. По данным статистических отчетов, заболеваемость уролитиазом в Российской Федерации отмечается не менее чем у 3% населения, в 2017 году составила 601,6 на 100000 населения [Morbidity of the entire population of Russia in 2017. Statistical data].

Структура возбудителей ИМП включает преимущественно грамотрицательную микрофлору. Исследования, проводимые в России и за рубежом за последние годы, показали ведущую роль энтеробактерий в формировании внебольничных и внутрибольничных инфекций [Хуснутдинова Т.А., Шипицына Е.В., 2021, Karki N., 2022].

У пациентов с МКБ возможно хроническое течение заболевания, повторные эпизоды ИМП, что создает условия для формирования штаммов микрофлоры, устойчивых к противомикробным препаратам [Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и др., 2020]. Рост резистентности патогенной микрофлоры к противомикробным препаратам отмечен по результатам многоцентровых исследований [Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В. и др., 2019, Палагин И.С., Сухорукова М.В. и др., 2020]. Самым частым механизмом устойчивости к антибиотикам является ферментативная инактивация [Mohebbi, N., 2021]. Бета-лактамазы расширенного действия разрушают III и IV поколение цефалоспоринов, пенициллины и

карбапенемы [M.W.McCarthy, 2020]. По данным литературных источников, в урологической практике бета-лактамазы расширенного спектра определяются у 40% штаммов E.coli, у 53% - Kl.pneumoniae [Клинические рекомендации. Мочекаменная болезнь, 2020, V. Silago, N. Moremi et al., 2022]. Микроорганизмы, способные образовывать БЛРС, постоянно увеличиваются [S.Wang, Y.Zhang et al., 2020].

Необходимость контроля носительства БЛРС у внебольничной микрофлоры делает актуальным исследование распространенности резистентных возбудителей у пациентов с МКБ. Оценка региональных данных мониторинга резистентности возбудителей ИМП [https://amrcloud.net/ru/] дает основание для обоснованного назначения противомикробной терапии.

Ежегодно на лечение инфекций мочевыводящих путей затрачиваются значительные ресурсы системы здравоохранения, связанные со структурой выделяемых микроорганизмов и антибиотикорезистентностью [Рафальский В.В., Моисеева Е.М., 2018]. Затраты на фармакотерапию ИМП существенно зависят от фенотипа возбудителя, клинического течения заболевания, рационального назначения противомикробных препаратов.

Актуальным является изучение реальной практики лечения ИМП у больных мочекаменной болезнью, определение механизмов антибиотикорезистентности внебольничных возбудителей, разработка новых алгоритмов выбора противомикробных препаратов, обоснование расходов на проведение эффективной фармакотерапии.

Степень разработанности проблемы. Значительная часть работ посвящена мониторированию структуры микрофлоры, вызывающей ИМП, резистентности микрофлоры при внебольничной инфекции [Яковлев С.В., Брико Н.И. и др., 2018, Рафальский В.В., Моисеева Е.М., 2018, Палагин И.С., Сухорукова М.В. и др., 2019, Хуснутдинова Т.А., Шипицина Е.В. и др., 2021] и внутрибольничной ИМП [Коза Н.М., 2015, Миртазаев О.М., Яковлев С.В., 2016, Симонова Н.С., Разумовский А.В. и др., 2019, Котов С.В., Пульбере С.А. и др., 2021]. В Российской Федерации эпидемиологические исследования по контролю резистентности возбудителей

выполнены при многоцентровом исследовании «ДАРМИС» (2009-2011 гг.) [Палагин И.С., Сухорукова М.В. и др., 2012] и «ДАРМИС-2018» (2017-2018 гг.) [Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В. и др., 2019]. Полученные данные свидетельствуют о росте резистентности к большинству противомикробных препаратов среди внебольничных возбудителей ИМП в России, Беларуси и Казахстане.

В 2015-2017 гг. проведено зарубежное исследование NoDARS-UTI (Northern Dimension Antibiotic Resistance Study on Urinary Tract Infection), которое включало территории шести стран (Финляндии, Германии, Латвии, Польши, России и Швеции). В результате получены данные, близкие к результатам исследования «ДАРМИС» в 2018 г.

Аналогичная структура возбудителей установлена при изучении ИМП у женщин репродуктивного возраста в Санкт-Петербурге [Хуснутдинова Т. А., Шипицына Е. В. и др., 2021] и Москве на базе городской клинической больницы № 1 им. Н. И. Пирогова и ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана [Котов С.В., Пульбере С.А. и др., 2020].

Внедрение в клиническую практику молекулярно-генетических методов позволило проводить исследование детерминант антибиотикорезистентности штаммов энтеробактерий [Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В. и др., 2019], внебольничных возбудителей ИМП у женщин [Хуснутдинова Т. А., Шипицына Е. В. и др., 2021] и у детей [Шедько Е.Д., Лазарева А.В. и др., 2021]. Результаты исследований указывают на возможность использования методов ускоренной лабораторной диагностики для разработки локальных протоколов противомикробной терапии при лечении ИМП.

Алгоритм выбора стартовой терапии внебольничной инфекции изложен в программе «Стратегия контроля антимикробной терапии» («СКАТ», 2018 г.) с выделением группы риска пациентов с полирезистентной флорой. Предложенный алгоритм широко используется в клинической практике для определения стартового противомикробного препарата.

В настоящее время требуется поиск способов коррекции стартовой эмпирической терапии ИМП на основе молекулярно-генетических методов диагностики фенотипической устойчивости уропатогенов.

На территории Воронежской области фармакоэпидемиологическое исследование структуры микрофлоры, вызывающей внебольничные ИМП у пациентов с мочекаменной болезнью, применение молекулярно-генетических методов определения механизмов антибиотикорезистентности с созданием алгоритма коррекции стартовой противомикробной терапии проводится впервые.

Цель исследования: повышение эффективности противомикробной фармакотерапии инфекций мочевыводящих путей у пациентов с мочекаменной болезнью.

Задачи исследования:

1. Определить региональные особенности структуры микрофлоры, выделенной у пациентов с мочекаменной болезнью, госпитализированных в урологические отделения стационаров г. Воронеж в 2014-2021 гг.

2. Оценить состояние резистентности микрофлоры, полученной от пациентов с мочекаменной болезнью при инфекции мочевыводящих путей.

3. Определить состав бета-лактамаз уропатогенов при использовании молекулярно-генетических методов диагностики.

4. Провести анализ врачебных назначений на основе ATC/DDD-методологии и расчета индекса лекарственной устойчивости.

5. Разработать способ прогноза риска антибиотикорезистентности у больных мочекаменной болезнью с учетом индивидуальных клинико-лабораторных показателей.

6. Создать алгоритм коррекции стартовой противомикробной терапии у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей и мочекаменной болезнью, обеспечивающий снижение затрат на фармакотерапию.

Научная новизна исследования. При мониторировании возбудителей внебольничной инфекции мочевыводящих путей за период с 2014 по 2021 гг. в урологических отделениях стационаров г. Воронеж у пациентов с мочекаменной

болезнью установлен рост полирезистентных штаммов E.coli с 7,13% до 35,51%, Kl. pneumoniae - с 16,67% до 23,81%, которые обладают устойчивостью к трем и более классам противомикробных препаратов.

При тестировании штаммов грамотрицательной микрофлоры, выделенной из мочевыводящих путей пациентов с мочекаменной болезнью, установлено наличие бета-лактамаз широкого спектра (CTX-M-1) у 54,54 % штаммов E.coli, 71,43 % штаммов Kl. pneumoniae, сочетание бета-лактамаз (CTX-M-1, TEM, SHV) - у 40,38% грамотрицательных возбудителей урологической инфекции, наличие карбапенемаз (тип NDM) - у 1,92% штаммов Kl. pneumoniae.

На основе ATC/DDD-методологии и сведений о резистентности возбудителей инфекции мочевыводящих путей получены региональные данные об увеличении индекса лекарственной устойчивости E.coli с 0,59 до 0,75, Kl.pneumoniae с 0,65 до 0,83.

В исследовании разработан новый показатель (коэффициент риска антибиотикорезистентности), который позволяет проводить стратификацию пациентов при инфекции мочевыводящих путей с учетом индивидуальных данных (возраст, наличие ХСН, СД, ХБП), результатов лабораторного обследования (количество лейкоцитов, уровень гликемии), оценки состояния функции почек (СКФ по формуле CKD-EPI) (патент на изобретение №2799822 от 12.07.2023).

На основании молекулярно-генетических методов контроля антибиотикорезистентности представлен алгоритм коррекции стартовой противомикробной терапии, при использовании которого затраты на противомикробную терапию снижаются на 7,97-13,58%.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Микробиологический мониторинг возбудителей инфекции мочевыводящих путей у пациентов с мочекаменной болезнью, проведенный за период 2014-2021 гг., позволил установить в урологических отделениях пяти стационаров г. Воронеж структуру ведущих уропатогенов внебольничной инфекции мочевыводящих путей (E.coli, Ent.faecalis, Kl.pneumoniae) с увеличением доли грамотрицательных

возбудителей, имеющих фенотип множественной резистентности, для E.coli до 35,51% штаммов и К1.рпеитошае - 23,81% штаммов.

В исследовании получены данные о механизмах антибиотикорезистентности (blaCTX-M-1, blaTEM, blaSHV, blaNDM) у возбудителей инфекции мочевыводящих путей (E.coli, Kl.pneumoniae, Pr.vulgaris, Enterobacter), что указывает на высокий риск снижения эффективности противомикробной терапии за счет образования БЛРС и карбапенемаз.

На основе клинико-лабораторных показателей пациентов, госпитализированных с инфекцией мочевыводящих путей на фоне мочекаменной болезни, разработан коэффициент риска антибиотикорезистентности (патент №2799822 от 12.07.2023) и создан алгоритм коррекции противомикробной терапии, включающий молекулярно-генетические методы диагностики.

Для регионального контроля резистентности уропатогенной микрофлоры разработана база данных «Мочекаменная болезнь населения Воронежской области» (свидетельство №2020621265 от 20.07.2020), в которой представлены сведения об уропатогенной микрофлоре, лабораторных показателях пациента, назначенной противомикробной терапии.

Для медицинских организаций создана программа «Расчет стоимости антибактериальной терапии при инфекции мочевыводящих путей» (свидетельство №2022614930 от 28.03.2022).

Результаты исследования представлены в методических рекомендациях «Контроль антибиотикорезистентности у пациентов с мочекаменной болезнью при инфекции мочевыводящих путей» (2023 г.).

Методология и методы исследования. В основе методологии выполнения исследования лежит сбор и анализ данных литературных источников о проводимых исследованиях зарубежных и отечественных ученых в области клинической фармакологии противомикробных препаратов, сведения о

фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследованиях.

При выполнении исследования использованы специальные методы (ретроспективный анализ медицинской документации, микробиологическое

исследование, выявление генов антибиотикорезистентности с помощью ПЦР-диагностики, АТС/DDD-технология, расчет индивидуальной стоимости фармакотерапии, определение индекса лекарственной устойчивости по программе «СКАТ», статистические методы).

Методология построена в соответствии с поставленной целью и данных анализа научной литературы по теме диссертационной работы. Полученные результаты подвергнуты анализу, систематизации и изложены в главах диссертационного исследования. На основании итоговых сведений сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Структура возбудителей инфекции мочевыводящих путей у пациентов с мочекаменной болезнью характеризуется ростом полирезистентных штаммов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae с увеличением индекса лекарственной устойчивости.

2. Стратификация пациентов с мочекаменной болезнью позволяет выделить группу высокого риска резистентной уропатогенной микрофлоры и осуществлять выбор противомикробной терапии.

3. Коррекция стартовой противомикробной терапии и снижение затрат на лечение инфекции мочевыводящих путей проводится на основании результатов молекулярно-генетических методов диагностики антибиотикорезистентности микрофлоры.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют пунктам 18, 19 и 20 паспорта научной специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология.

Степень достоверности и апробация результатов. Полученные результаты диссертационной работы представлены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: NOLI NOCERE!» (г. Казань, 2019 г.), XIV международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия «Золотая осень»» (г. Санкт-Петербург, 2019 г.), XIV Национальном конгрессе терапевтов с международным участием (г. Москва, 2019

г.), XIV Всероссийской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии - 2020» (г. Москва, 2020 г.), XIV Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков (г. Казань, 2020 г.), XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2020 г.), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: NOLI NOCERE!» (г. Казань, 2020 г.), Международной дистанционной конференции «Иностранные языки в здравоохранении: современные тенденции и перспективы» (г. Воронеж, 2020 г.), XXII Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (г. Москва, 2020 г.), XXVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2021 г.), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: NOLI nocere!» (г. Казань, 2021 г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы лекарственного обеспечения и контроль качества препаратов» (г. Воронеж, 2021 г.), XXIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2022 г.), XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2023 г.), XXV Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (г. Москва, 2023 г.).

Внедрение результатов научных исследований. Результаты исследования внедрены в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, клинической фармакологии, урологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, в лечебную деятельность урологического отделения ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Воронеж», БУЗ ВО ВГКБ .№3, БУЗ ВО ВГКБСМП №10, что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Личный вклад автора. Автором выполнялись планирование исследования, отбор пациентов для участия в исследовании согласно критериям включения и исключения, анализ первичной документации, заполнение индивидуальных карт фармакотерапии, координирование пациентов для своевременного взятия образцов

крови и мочи для проведения лабораторных исследований, анализ полученных данных, статистическая обработка и обобщение результатов.

Публикации по теме исследования. По результатам исследования опубликовано 33 работы, в том числе 7 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, включая 1 патент на изобретение, 1 свидетельство о регистрации программы для ЭВМ, 1 свидетельство о регистрации базы данных; 26 работ в других научных изданиях и сборниках материалов всероссийских и международных конференций.

В Федеральной службе по интеллектуальной собственности (Роспатент) зарегистрирована база данных «Мочекаменная болезнь населения Воронежской области» (свидетельство №2020621265 от 20.07.2020), программное обеспечение «Расчет стоимости антибактериальной терапии при инфекции мочевыводящих путей» (свидетельство №2022614930 от 28.03.2022), патент на изобретение «Способ выявления высокого риска антибиотикорезистентности у пациентов с мочекаменной болезнью при инфекции мочевыводящих путей» (патент №2799822 от 12.07.2023).

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 115 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 123 источника (55 - отечественных и 68 - зарубежных), и приложений. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 17 рисунками.

ГЛАВА 1. ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ С МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Мочекаменная болезнь и особенности урологической инфекции

Мочекаменная болезнь - полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием камней в почках. В настоящее время нефролитиаз признан хроническим системным состоянием и во всем мире имеет тенденцию к росту [97]. Заболеваемость МКБ зависит от географического расположения, социально-экономического статуса, пола и возраста.

Выделяют страны, которые являются эндемичными по данному заболеванию: страны Аравийского полуострова, Центральной Азии и Ближнего Востока [95]. В Западной Азии, Юго-Восточной Азии, Южной Азии, в отдельных развитых странах (Южная Корея и Япония) распространённость уролитиаза составляет 5 - 19,1%, в Восточной Азии и Северной Азии - 1-8% [78]. В США нефролитиазом страдает каждый 11 житель страны, при этом у мужского населения МКБ достигает 10,6%, у женщин - 7,1% [110]. В Канаде заболеваемость МКБ составляет 12%, в странах Западной Европы - 5-9%. Исследование уролитиаза, проведенное в Германии, также подтверждает, что у мужчин МКБ встречается чаще, чем у женщин - 9,7% и 5,9%, соответственно [123].

Немецкие ученые выделяют пик литогенеза у возрастной группы от 30 до 69 лет среди мужчин и от 60 до 69 лет среди женщин [91]. Во Франции образование камней мочевыводящих путей наиболее часто встречается у женщин в возрасте от 30 до 39 лет, у мужчин от 40 до 49 лет [79]. По мнению исследователей, до 60 лет риск уролитиаза выше у мужчин, а после 60 лет - у женщин [122].

Демографическое старение также является фактором, влияющим на рост пациентов, страдающих мочекаменной болезнью. Увеличение числа пожилых лиц приводит к росту заболевания в этой возрастной группе, частота рецидивов МКБ колеблется от 21 до 53% в течение 3-5 лет [44, 75, 123].

Анализ распространенности МКБ в России за период с 2005 по 2020 гг. показал прирост заболеваемости 35,4%. В 2005 году было зарегистрировано 656911 случаев МКБ, в 2020 году - 790330. Стоит отметить, что Воронежская область является одним из регионов по высокому уровню заболеваемости МКБ на 100000 человек [16].

Причины возникновения мочекаменной болезни делятся на экзогенные и эндогенные. Экзогенные факторы риска включают особенности биогеохимического состава почвы, воды, продуктов питания, образа жизни, производственные и бытовые условия, климат, национальные традиции приготовления пищи [27, 110].

Эндогенные факторы бывают врожденные (генетические) и приобретенные в течение жизни. К эндогенным факторам относятся аномалии почек и мочевых путей, сужения лоханочно-мочеточникового сегмента и мочеточника, нефроптоз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенные нарушения оттока мочи, отведение мочи в кишечные сегменты, длительное нахождение дренажей в мочевых путях, инфекция мочевыводящих путей. Кроме того, эндогенные факторы включают расстройство уродинамики мочевых путей, нарушение микроциркуляции в почках, изменение рН мочи, дисбаланс между ингибиторами и промоторами кристаллообразования.

Длительная иммобилизация при повреждении крупных костей, передозировка витамина Д и прием лекарственных препаратов (тетрациклины, антациды, ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, глюкокортикоиды) могут способствовать уролитиазу [68, 112].

Генетические факторы способствуют формированию камнеобразующих веществ и служат основой для создания благоприятных условий агрегации, кристаллизации и последующего камнеобразования. При этом ученые подчеркивают, что влияние генетических факторов на состав генома происходит медленно, и наследственная предрасположенность не является ведущей в возникновении уролитиаза [45].

Определение роли генетических факторов в развитии МКБ затруднено за счет многофакторной природы заболевания. Выделяют небольшое количество моногенных наследственных синдромов, которые относят к редким генетическим патологиям, способным вызывать уролитиаз [94].

В настоящее время учеными установлена роль микробиома в образовании мочевых камней. Кальций, содержащийся в организме, является фактором, от которого зависит всасывание оксалатов в кишечнике. Oxalobacter formigenes способен разлагать оксалаты, поступающие в толстый кишечник, и оказывать влияние на концентрацию оксалатов в плазме и моче [104].

Изменение микробиома оказывает влияние на деятельность пищеварительного тракта, способствует развитию ожирения, возникновению сахарного диабета, приводит к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, иммунологическим нарушениям, которые принимают участие в формировании МКБ [67].

Инфекции мочевыводящих путей и мочекаменная болезнь могут сочетаться между собой и усугублять течение друг друга. В возникновении ИМП у пациентов с МКБ немалую роль играют камни, на поверхности или в криптах которых персистируют микроорганизмы [11, 35]. ИМП представляет воспалительную реакцию уротелия в ответ на бактериальную инвазию, сопровождающуюся пиурией и бактериурией [84].

В норме моча должна быть стерильной. Бактериурия у женщин молодого возраста встречается в 30 раз чаще, чем у мужчин. С течением возраста данное различие по половому признаку изменяется, и бактериурия наблюдается у 20% женщин и у 10% мужчин старше 65 лет [11].

Согласно данным Американского общества по инфекционным заболеваниям (Infectious Diseases Society of America - IDSA), 6,8 млн. пациентов обращаются в лечебное учреждение в плановом порядке с ИМП и около 1 млн. - по экстренной помощи [93]. В РФ распространённость ИМП составляет 1000 случаев на 100000 населения, занимая второе место в структуре общей инфекционной заболеваемости [46, 55, 90].

Бактериальная микрофлора мочи у больных с мочекаменной болезнью представлена преимущественно грамотрицательными микроорганизмами [10], которые могут длительно находиться в мочевыводящих путях [34]. В качестве патогенетических факторов возникновения МКБ выступают E.coli, Enterococcus spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, которые принимают участие в восходящем пути инфицирования. Микроорганизмы, способные образовывать уреазу, а именно группа Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, являются «местной» причиной вторичного образования камня. Микрофлора, не выделяющая уреазу (род Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Escherichia, Klebsiella), потенцирует камнеобразование в результате воспалительного процесса, увеличения содержания мукопротеидов, уростаза, нарушения транспорта камнеобразуюших веществ в канальцевой системе почек [9].

Существует патогенетическая связь между возникновением мочевых камней и хронической инфекцией мочевыводящих путей [49]. По локализации наиболее часто конкремент определяется в мочеточнике - более 50% случаев. Нахождение камня в чашечно-лоханочной системе имеет менее серьезные последствия, чем в верхних мочевыводящих путях. Конкремент даже небольшого размера, находясь в мочеточнике, может привести к препятствию оттоку мочи в связи с его анатомическими особенностями, тем самым способствуя развитию инфекционных осложнений, гидронефрозу, нарушению кровообращения, снижению концентрационной способности и гибели почки [31]. В клинической практике установлено: чем раньше ликвидирована обструкция мочеточника, тем меньше риск возникновения осложнений [109].

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza зафиксированы в гематогенном заносе бактерий из другого инфекционного очага. Лимфогенный путь инфицирования возможен на фоне кишечных инфекций [16].

Широкая распространенность МКБ среди популяции, тяжесть и длительность заболевания связана с хроническим течением болезни, высоким риском инфекции МВП [23, 42]. ИМП составляют 60-70% от всех заболеваний мочевыводящих путей, приводя к снижению работоспособности и инвалидизации

трудоспособного населения [80], более 150 млн. случаев инфекции мочевыводящих путей ежегодно регистрируются по всему миру [32], около 40% госпитальных инфекций составляет ИМП [84].

Учитывая распространенность ИМП, большинство стран систематически проводят эпидемиологические исследования по мониторингу резистентности возбудителей. Отечественное многоцентровое исследование «ДАРМИС» проходило в два этапа: «ДАРМИС» (2009-2011 гг.) и «ДАРМИС - 2018» (2017-2018 гг.) [3, 30, 47, 48, 54].

Первый этап длился в течение 3 лет (2009-2011 гг.), включал 28 центров, 20 городов. В исследовании принимали участие города России (Воронеж, Екатеринбург, Иркутск, Казань, Краснодар, Москва, Омск, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт- Петербург, Северск, Смоленск, Сургут, Томск, Тюмень, Уфа, Челябинск и Якутск), Беларуси (Гомель), Казахстана (Караганда).

В результате исследования проведен анализ 903 штаммов, полученных от детей и взрослых с ИМП. За 2009-2011 гг. лидирующим было семейство Enterobacteriaceae (85,4%), среди них Escherichia coli - 65,1%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смольянинова Дарья Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ антибиотикорезистентности основных грамотрицательных патогенов в стационарах Ростова-на-Дону и области / О. Ю. Куцевалова, Ю. Ю. Козель, Д. А. Розенко, Д. В. Мартынов, О. В. Коршункова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - №2. - С. 143-148.

2. Антибиотикорезистентность - новый вызов современной урологии / С. В. Котов, С. А. Пульбере, С. В. Беломытцев [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2020. - Том 13, № 5. - С. 113-119.

3. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018» / И. С. Палагин, М. В. Сухорукова, А. В. Дехнич [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2019. - № 21 (2). - С. 134-146.

4. Антибиотикорезистентность возбудителей мочевых инфекций в урологической клинике / О. В. Руина, Н. В. Саперкин, О. В. Мельниченко, Р. Р. Гайфутдинова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2023. - Том 25, Приложение 1. - С. 48.

5. Антибиотикорезистентность микрофлоры при мочекаменной болезни у жителей урбанизированного Севера / С. Д. Клюев, С. В. Онищенко, О. Е. Хорева [и др.] // Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере : сборник материалов VI Всероссийской научно-практической конференции, Сургут, 10 декабря 2021 года / под редакцией А. А. Исаева. - Сургут : Сургутский государственный университет, 2022. - С. 123-127.

6. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов ЕП;егоЬа^ега^ в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «Марафон 2015-2016» / М. В. Сухорукова, М. В. Эйдельштейн, Н. В. Иванчик [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Том 21, № 2. - С. 147-159.

7. Антибиотикорезистентность у урологических пациентов с воспалительными заболеваниями верхних мочевыводящих путей / А. Б. Бочкарев,

С. В. Костюков, Е. И. Шаматрина, Д. С. Меринов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2019. - № 2. - С. 106-110.

8. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов : федеральные клинические рекомендации / Т. С. Перепанова, Р. С. Козлов, В. А. Руднов [и др.]. - Москва, 2020. - 110 с.

9. Борисов, В. В. Диагностика и терапия инфекций мочевыводящих путей, о чем следует помнить всегда (клиническая лекция) / В. В. Борисов // Урологические ведомости. - 2017. - Том 7, № 3. - С. 52-59.

10. Видовая структура микроорганизмов, выделенных из мочи при мочекаменной болезни / М. Д. Кузьмин, Ю. И. Пешкова, Т. М. Пашкова [и др.] // Урология. - 2017. - № 4. - С. 18-21.

11. Видовой состав уропатогенов и диапазон чувствительности к антибиотикам основных возбудителей, выделенных из мочи больных с мочекаменной болезнью / Е. И. Васильева, В. И. Соколова, Д. А. Сычев, М. Б. Бабарина // Антибиотики и химиотерапия. - 2017. - Том 62, № 7-8. - С. 24-29.

12. Выявление генов резистентности у грамотрицательных микроорганизмов - вероятных продуцентов карбапенемаз / И. Р. Валиуллина, Г. Р. Бикчантаева, Т. Р. Тагирова, Е. И. Фрузенкова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2023. - Том 25, Приложение 1. - С. 16.

13. Галяутдинова, Ю. А. Гены резистентности бактерий к антибиотикам / Ю. А. Галяутдинова // Форум молодых ученых. - 2018. - № 12 (28). - С. 53-59.

14. Гненная, Н. В. Механизмы приобретения микроорганизмами резистентности к антибиотикам / Н. В. Гненная, И. С. Сазыкин, М. А. Сазыкина // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю. А. Овчинникова. - 2018. - Том 14, № 1. - С. 77.

15. Динамика частоты встречаемости уропатогенов и антимикробных детерминант резистентности при детской значимой бактериурии в 2017 и 2019 годах: моноцентровое исследование / Е. Д. Шедько, А. В. Лазарева, С. Н. Зоркин [и др.] // Детские инфекции. - 2021. - Том 20, № 3 (76). - С. 11-17.

16. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации с 2005 по 2020 гг. / А. Д. Аполихин, А. В. Сивков, Н. В. Анохин [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2022. - Том 15, № 2. - С. 10-17.

17. Землянко, О. М. Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам / О. М. Землянко, Т. М. Рогоза, Г. А. Журавлева // Экологическая генетика. - 2018. - Том 16, № 3. - С. 4-17.

18. Изменение антибиотикорезистентности нозокомиальной микрофлоры: результаты внедрения стратегии контроля антимикробной терапии в многопрофильном стационаре / В. Г. Гусаров, Е. Е. Нестерова, Н. Н. Лашенкова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - Том 20, № 5. - С. 11-18.

19. Изменение структуры возбудителей калькулезного пиелонефрита, осложненного сахарным диабетом типа 2, в урологическом стационаре Волгограда / В. И. Петров, А. З. Винаров, М. А. Векильян, Н. Г. Кульченко // Урология. - 2016.

- № 4. - С. 58-62.

20. Карнаух, Э. В. Резистентность микроорганизмов к современным противомикробным лекарственным средствам / Э. В. Карнаух, Я. В. Летик // European student scientific journal. - 2014. - № 2. - С. 12.

21. Карноух, К. И. Индекс лекарственной устойчивости как критерий эффективности внедрения стратегии контроля антимикробной терапии / К. И. Карноух, Е. В. Ших, Н. Б. Лазарева // Клиническая фармакология и терапия. - 2022.

- Том 31, № 3. - С. 67-73.

22. Клинические рекомендации - Мочекаменная болезнь - 2020 / Утверждены Минздравом РФ 01.06.2020. - Текст : электронный. - URL: http://disuria.ru/_ld/7/733_kr20N20mz.pdf.

23. Курбанова, Д. А. Эпидемиология и этиологические факторы риска развития мочекаменной болезни в Дагестане / Д. А. Курбанова, Н. С. Омаров, Х. М. Омарова // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 11. - С. 120-124.

24. Лагун, Л. В. Бета-лактамазы расширенного спектра и их значение в формировании устойчивости возбудителей инфекций мочевыводящих путей к антибактериальным препаратам / Л. В. Лагун // Проблемы здоровья и экологии. -

2012. - № 3 (33). - С. 82-88.

25. Лазарева, И. В. Антибиотикорезистентность: роль карбапенемаз / И. В. Лазарева, В. А. Агеевец, С. В. Сидоренко // Медицина экстремальных ситуаций. -2018. - Том 20, № 3. - С. 320-328.

26. Методические рекомендации «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микрорганизмами». - 2022.

27. Организационные аспекты лечения мочекаменной болезни в условиях стационара / И. В. Зубков, Е. А. Жидкова, Ф. А. Севрюков [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2020. - Том 4, № 68. - С. 57-65.

28. Организация и ведение микробиологического мониторинга при реализации стратегии контроля антимикробной терапии в многопрофильном стационаре / А. Е. Митичкин, А. Р. Мелкумян, Н. В. Петрова, Г. К. Квитивадзе // Московская медицина. - 2019. - № 6 (34). - С. 71.

29. Ортенберг, Э. А. Цефотаксим/сульбактам: клинико-фармакологическая характеристика / Э. А. Ортенберг, А. В. Голуб // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Том 21, № 3. - С. 212-216.

30. Осложненные внебольничные инфекции мочевых путей у взрослых пациентов в России / И. С. Палагин, М. В. Сухорукова, А. В. Дехнич [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2014. - № 16 (1).

- С. 39-56.

31. Основы лучевой диагностики и терапии: национальное руководство / под редакцией С. К. Терновой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 765 с.

32. Очаковская, И. Н. Безопасность пациентов и стратегия контроля антимикробной терапии (СКАТ) / И. Н. Очаковская, О. Г. Ни, Н. Е. Шабанова // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. - 2019.

- Том 14, № 3. - С. 122-125.

33. Пай, Г. В. Изучение связи маркеров антибиотикорезистентности с маркерами вирулентности у ndm-положительных штаммов Klebsiella pneumoniae, циркулирующих в различных водах и локусах человека / Г. В. Пай, Д. В. Ракитина, М. А. Сухина, С. М. Юдин, В. В. Макаров, Т. Р. Мания, А. В. Загайнова // Гигиена

и санитария. - 2021. - № 12. - С. 1366-1371.

34. Пашкова, Т. М. Факторы персистенции неферментирующих микроорганизмов, выделенных из мочи при мочекаменной болезни / Т. М. Пашкова, О. Л. Карташова // Проблемы медицинской микологии. - 2017. - № 2. -С. 116.

35. Плеханов, А. Н. Инфекция мочевых путей: эпидемиология, этиология, патогенез, факторы риска, диагностика (обзор литературы) / А. Н. Плеханов, А. Б. Дамбаев // Acta Biomedica Scientifica. - 2016. - Том 1, № 1 (107). - С. 70-74.

36. Покудина, И. О. Резистентность к антибиотикам и распространенность в-лактамаз у амбулаторных изолятов Escherichia coli / И. О. Покудина, К. А. Коваленко // Молекулярная диагностика. - 2017. - № 12. - С. 238-239.

37. Попов, Д. А. Сравнительная характеристика современных методов определения продукции карбапенемаз / Д. А. Попов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Том 21, № 2. - С. 125-133.

38. Портнягина, Е. В. Рациональная антибактериальная терапия и вопросы предупреждения бактериальной резистентности: учебное пособие / Е. В. Портнягина, Г. Г. Раднаев ; Иркутский государственный медицинский университет, Кафедра эндокринологии, клинической фармакологии и иммунологии. - Иркутск : ИГМУ, 2022. - 135 с.

39. Проблема антибиотикорезистентности микроорганизмов у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей / С. В. Котов, С. А. Пульбере, Н. В. Алесина [и др.] // Урология. - 2021. - № 1. - С. 5-12.

40. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи : Российские клинические рекомендации / под редакцией С. В. Яковлева, Н. И. Брико, С. В. Сидоренко, Д. Н. Проценко. - Москва : Перо, 2018. - 156 с.

41. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи : методические рекомендации для лечебно-профилактических учреждений Москвы / С. В. Яковлев, М. В. Журавлева, Д. Н. Проценко [и др.] // Consilium Medicum. - 2017. - Том 19, № 7. - С. 15-51.

42. Просянников, М. Ю. Роль фитотерапии в метафилактике мочекаменной болезни / М. Ю. Просянников, О. В. Константинова, Н. В. Анохин // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 32. - С. 28-33.

43. Профили и генетические детерминанты антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей у женщин репродуктивного возраста / Т. А. Хуснутдинова, Е. В. Шипицына, А. А. Крысанова, А. М. Савичева // Медицинский алфавит. - 2021. - № 18. - С. 12-15.

44. Рафальский, В. В. Эпидемиология неосложненных внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Российской Федерации / В. В. Рафальский, Е. М. Моисеева // Вестник урологии. - 2018. - № 6 (2). - С. 30-37.

45. Саенко, В. С. Современный взгляд на механизмы образования мочевых камней и принципы общей метафилактики мочекаменной болезни / В. С. Саенко, С. В. Песегов, С. В. Вовденко // Справочник поликлинического врача. - 2018. - № 1. - С. 33-38.

46. Система поддержки принятия врачебных решений. Урология: Клинические протоколы лечения / Составители: Д. Ю. Пушкарь, С. В. Котов, В. Б. Матвеев [и др.] - М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2021. - 110 с.

47. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011) / И. С. Палагин, М. В. Сухорукова, А. В. Дехнич [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2012. - № 14 (4). - С. 280-302.

48. Состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей в России, Беларуси и Казахстане: результаты многоцентрового международного исследования «ДАРМИС-2018» / И. С. Палагин, М. В. Сухорукова, А. В. Дехнич [и др.] // Урология. - 2020. - № 1. - С. 19-31.

49. Спивак, Л. Г. Опыт применения препарата Фитолизин в комплексной терапии хронического цистита у больных уратным нефролитиазом / Л. Г. Спивак, Д. В. Еникеев, Д. В. Платонова // Урология. - 2017. - № 4. - С. 32-36.

50. Уровень антибиотикорезистентности возбудителей калькулезного

пиелонефрита в отделении урологического профиля города Волгограда в 2013 г. / О. Н. Барканова, М. А. Векильян, Е. В. Реброва, Ю. Б. Шепелева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - № 4 (60). - С. 13-16.

51. Урология. Российские клинические рекомендации / под ред. Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкаря. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2017. - 544 с.

52. Фармакология с рецептурой : учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования / под редакцией В. М. Виноградова. - 6-е изд., испр. и доп. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2016. - 649 с.

53. Шлык, И. В. Опыт внедрения системы контроля антимикробной терапии в многопрофильном стационаре / И. В. Шлык // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - Том 16, № 6. - С. 60-66.

54. Эмпирический выбор антимикробных препаратов при неосложненной инфекции нижних мочевых путей: исследование резистентности возбудителей «ДАРМИС» / Т. С. Перепанова, Р. С. Козлов, А. В. Дехнич [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - № 2. - С. 78-83.

55. Яковлев, С. В. Новая концепция рационального применения антибиотиков в амбулаторной практике / С. В. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - № 64. - С. 3-4.

56. An evaluation of multidrug-resistant (MDR) bacteria in patients with urinary stone disease: data from a high-volume stone management center / S. Wang, Y. Zhang, X. Zhang, J. Li // World Journal of Urology. - 2020. - Volume 38, № 2. - P. 425-432.

57. A mathematical model for predicting the development of bacterial resistance based on the relationship between the level of antimicrobial resistance and the volume of antibiotic consumption / M. A. Arepyeva, A. S. Kolbin, S. V. Sidorenko [et al.] // Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2017. - № 8. - Р. 148-156.

58. A rapid matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry-based method for single-plasmid tracking in an outbreak of carbapenemresistant Enterobacteriaceae / A. F. Lau, H. Wang, R. A. Weingarten [et al.]

// Journal of Clinical Microbiology. - 2014. - № 52 (8). - Р. 2804-2812.

59. A review on antibiotic resistance: alarm bells are ringing / S. B. Zaman, M. A. Hussain, R. Nye [et al.] // Cureus. - 2017. - Volume 9, № 6. - P. 9.

60. Adherence to European Association of Urology Guidelines on prophylactic antibiotics: an important step in antimicrobial stew ardship / T. Cai, P. Verze, A. Brugnolli [et al.] // European Urology. - 2016. - № 69 (2). - Р. 276-283.

61. AMRmap - система мониторинга антибиотикорезистентности в России / А. Ю. Кузьменков, А. Г. Виноградова, И. В. Трушин [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2021. - Том 23, № 2. - С. 198204.

62. AMS strategy (Antimicrobial Stewardship Strategy) in the provision of inpatient medical care : Russian clinical recommendations / S. V. Yakovlev, N. I. Briko, S. V. Sidorenko, D. N. Protsenko. - Moscow : Pero, 2018. - 156 p.

63. Antimicrobial resistance is a global health emergency / E. Toner, A. Adalja, G. K. Gronvall [et al.] // Health security. - 2015. - № 13 (3). - Р. 153-155.

64. Antimicrobial resistance of Escherichia coli isolates from outpatient urinary tract infections in women in six European countries including Russia / S. Ny, P. Edquist, U. Dumpis [et al.] // Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2019. - № 17. - Р. 25-34.

65. Antimicrobial resistance prevalence, rates of hospitalization with septicemia and rates of mortality with sepsis in adults in different US states / E. Goldstein, D. R. MacFadden, Z. Karaca [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2019. -№ 54 (1). - Р. 23-34.

66. Attributable clinical and economic burden of carbapenem-non-susceptible Gram-negative infections in patients hospitalized with complicated urinary tract infections / Y. P. Tabak, A. H. Sung, G. Ye [et al.] // Journal of Hospital Infection. -2019. - № 102 (1). - Р. 37-44.

67. Berer, K, Microbial view of central nervous system autoimmunity / K. Berer, G. Krishnamoorthy // FEBS Letters. - 2014. - № 588 (22). - Р. 4207-4213.

68. Bird, V. Y. How do stones form? Is unification of theories on stone formation

possible? / V. Y. Bird, S. R. Khan // Archivos Espanoles de Urologia. - 2017. - Volume 70, № 1. - P. 12-27.

69. Bush, K. Past and Present Perspectives on ß-Lactamases / K. Bush // Antimicrob Agents Chemother. - 2018. - № 62 (10). - P. 1076-1118.

70. Campanella, T. A. A Clinical Review and Critical Evaluation of Imipenem - Relebactam: Evidence to Date / T. A. Campanella, J. C. Gallagher // Infection and Drug Resistance. - 2020. - Volume 13. - P. 4297-4308.

71. Ceftolozane/tazobactam: place in therapy / D. R. Giacobbe, M. Bassetti, F. G. De Rosa [et al.] // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2018. - Volume 16. -P. 307-320.

72. Decreased microbiota diversity associated with urinary tract infection in a trail of bacterial interference / D. Horwitz, T. McCue, A. C. Mapes [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2015. - № 71 (3). - P. 358-367.

73. Detection of ESBLs and NDM-1 genes among urinary Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from healthy students in Niger Delta University, Amassoma, Bayelsa State, Nigeria / A. Onanuga, D. Eboh, B. Odetoyin, O. Adamu // PAMJ-OH. -2020. - № 2. - P. 12.

74. Duration of exposure to antipseudomonal beta-lactam antibiotics in the critically ill and development of new resistance / B. F. Teshome, S. M. Vouri, N. Hampton [et al.] // Pharmacotherapy. - 2019. - № 39 (3). - P. 261-270.

75. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam

2022.

76. Effect of antibiotic stewardship on the incidence of infection and colonisation with antibiotic-resistant bacteria and Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis / D. Baur, B. P. Gladstone, F. Burkert [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2017. - № 17 (9). - P. 990-1001.

77. Emerging carriage of NDM-5 and MCR-1 in Escherichia coli from healthy people in multiple regions in China: A Cross Sectional Observational Study / Z. Shen, Y. Hu, Q. Sun [et al.] // ClinicalMedicine. - 2018. - № 6. - P. 11-20.

78. Epidemiology of urolithiasis in Asia / Y. Liu, Y. Chen, B. Liao [et al.] //

Asian Journal of Urology. - 2018. - № 5 (4). - P. 205-214.

79. Epidemiology of urolithiasis in south of France: A retrospective monocentric study / O. Menard, T. Murez, J. Bertrand [et al.] // Prog Urol. - 2016. - Volume 26, № 6. - P. 339-345.

80. Epidemiology, diagnostics, therapy, prevention and management of uncomplicated bacterial outpatient acguired urinary tract infections in adult patients: Update 2017 of the interdisciplinary AW MF S3 guideline / J. Kranz, S. Schmidt, C. Lebert [et al.] // Urologe A. - 2017. - № 56 (6). - P. 746-758.

81. ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in two major Lebanese hospitals: molecular epidemiology and correlation with consumption / A. Obeid, P. Maliha, S. Abdallah [et al.] // Journal of Infection in Developing Countries. -2018. - № 12. - P. 16.

82. European Survey of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) working group. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015 / B. Albiger, C. Glasner, M. J. Straelens [et al.] // Eurosurveillance. - 2015. - № 20 (45). - P. 49.

83. Evaluation of ROSCO Neo-Sensitabs for phenotypic detection and subgrouping of ESBL-, AmpC- and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / F. Hansen, A. M. Hammerum, R. L. Skov [et al.] // APMIS. - 2012. - № 120. - P. 724-732.

84. Flores-Mireles, A. L. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options / A. L. Flores-Mireles, J. N. Walker, M. Caparon // Nature Reviews Microbiology. - 2015. - № 13 (5). - P. 269-284.

85. Hargreaves, S. Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) Report / S. Hargreaves, L. Nellums. - Switzerland : World Health Organization, 2018. - 268 p.

86. Healthcare-associated infections due to multidrug-resistant organisms: a surveillance study on extra hospital stay and direct costs / G. Giraldi, M. Montesano, C. Napoli [et al.] // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2019. - № 20 (8). - P. 643652.

87. International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). New Drugs for Multidrug-Resistant Gram-Negative Organisms: Time for Stewardship / S. S. Jean, I. M. Gould, W. S. Lee, P. R. Hsueh // Drugs. - 2019. - Volume 79. - P. 705-714.

88. Impact on morbidity, mortality, and length of stay of hospital-acquired infections by resistant microorganisms / J. I. Barrasa-Villar, C. Aibar-Remón, P. Prieto-Andrés [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2017. - № 65 (4). - P. 644-652.

89. Implementing an antibiotic stewardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America / T. F. Barlam, S. E. Cosgrove, L. M. Abbo [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2016. - № 62 (10). - P. 51-77.

90. Interventions to improve antibiotic pre scribing practices for hospital inpatients / P. Davey, C. A. Marwick, C. L. Scott [et al.] // Cochrane database of systematic reviews. - 2017. - № 2 (2). - P. 3543.

91. Karki, N, Struvite and Triple Phosphate Renal Calculi / N. Karki, S. W. Leslie // StatPearls. - 2022. - № 1. - P. 12-18.

92. Ku, Y. H. Cefoperazone/sulbactam: New composites against multiresistant gram negative bacteria? / Y. H. Ku, W. L. Yu // Infection, Genetics and Evolution. -2021. - Volume 88. - 104707.

93. McCarthy, M. W. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imipenem-Cilastatin/Relebactam Combination Therapy / M. W. McCarthy // Clinical Pharmacokinetics. - 2020. - Volume 59. - P. 567-573.

94. Modeling microbial drug-resistance: from mathematics to pharmacoeconomics / Y. M. Gomon, M. A. Arepyeva, Y. E. Balykina [et al.] // Farmakojekonomika. Sovremennaja farmakojekonomika i farmakojepidemiologija. -2018. - № 11 (1). - P. 27-36.

95. Mohebbi, N. Risk factors for urolithiasis / N. Mohebbi // Therapeutische Umschau. - 2021. - № 78 (5). - C. 223-227.

96. Molecular mechanisms of antibiotic resistance / J. M. Blair, M. A. Webber, A. J. Baylay [et al.] // Nature reviews microbiology. - 2015. - Volume 13, № 1. - P. 42.

97. Morgan, M. S. Medical management of renal stones / M. S. Morgan, M. S.

Pearle // British Medical Journal. - 2016. - № 352. - P. 52.

98. Multidrug-Resistant Uropathogens Causing Community Acquired Urinary Tract Infections among Patients Attending Health Facilities in Mwanza and Dar es Salaam, Tanzania / V. Silago, N. Moremi, M. Mtebe // Antibiotics (Basel). - 2022. -Volume 29, № 11(12). - 1718.

99. Multiple antibiotic resistance as a risk factor for mortality and prolonged hospital stay: A cohort study among neonatal intensive care patients with hospital acquired infections caused by gram-negative bacteria in Vietnam / L. Peters, L. Olson, D. Khu [et al.] // PLOS One. - 2019. - № 14 (5). - P. 5666.

100. New ß-lactam-ß-lactamase inhibitor combinations / D. Yahav, C. G. Giske, A. Grämatniece [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2020. - Volume 34, № 1.

101. Old and new beta-lactamase inhibitors: molecular structure, mechanism of action, and clinical use / D. Carcione, C. Siracusa, A. Sulejmani [et al.] // Antibiotics. -2021. - Volume 10, № 8. - P. 995.

102. O'Neill, J. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations / J. O'Neill. - London : Review on Antimicrobial Resistance, 2014. -16 p.

103. Oral amoxicillin and amoxicillin-clavulanic acid: properties, indications and usage / A. Huttner, J. Bielicki, M. N. Clements [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2020. - Volume 26, № 7. - P. 871-879.

104. Oxalobacter formigenes-associated host features and microbial community structures examined using the American Gut Project / M. Liu, H. Koh, Z. D. Kurtz [et al.] // Microbiome. - 2017. - № 5 (1). - P. 108.

105. Pharmacodynamic evaluation of meropenem, cefepime, or aztreonam combined with a novel ß-lactamase inhibitor, nacubactam, against carbapenem-resistant and/or carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli using a murine thigh-infection model / M. Hagihara, H. Kato, T. Sugano [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2021. - Volume 57. - 106330.

106. Pitout, J. D. Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae, a Key Pathogen Set for Global Nosocomial Dominance / J. D. Pitout, P. Nordmann, L. Poirel //

Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - № 59 (10). - P. 5873-8584.

107. Pollack, L. A. Core elements of hospital antibiotic stewardship programs from the Centers for Disease Control and Prevention / L. A. Pollack, A. Srinivasan // Clinical Infection Disease. - 2014. - P. 97-100.

108. Popov, D. A. Experience of using real-time PCR for the detection of genetic markers of antibiotic resistance : proceedings of the XXIII Annual Session "A. N. Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery" with the All-Russian Conference of Young Scientists, Moscow, May 19-21 / D. A. Popov. - Moscow : A. N. Bakulev National Medical Research Center for Cardiovascular Surgery, 2019. -P. 136.

109. Possible Relationship between Metabolic Syndrome Traits and Nephrolithiasis: Incidence for 15 Years According to Gender / H. S. Jung, I. H. Chang, K. D. Kim [et al.] // Korean Journal of Urology. - 2011. - № 8 (52). - P. 548-553.

110. Prevalence of kidney stones in the United States / C. D. Scales, A. C. Smith, J. M. Hanley [et al.] // European Urology. - 2012. - № 62. - P. 160-165.

111. Prognostic model of microbial resistance based on the relationship between antibiotic resistance and consumption / M. A. Arepyeva, A. S. Kolbin, S. V. Sidorenko [et al.] // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. - 2016. - № 18 (3). - P. 200-211.

112. Raman chemical imaging, a new tool in kidney stone structure analysis: Case-study and comparison to Fourier Transform Infrared spectroscopy / V. Castiglione, P.Y. Sacré, E. Cavalier [et al.] // PLOS One. - 2018. - Volume 13, № 8. - P. 201460.

113. Safety and efficacy study of cefepime/VNRX-5133 in patients with complicated urinary tract infections. - Text: electronic. - URL: https://trialbulletin.com/lib/entry/ct-03840148.

114. Safety and Pharmacokinetic Characterization of Nacubactam, a Novel P-Lactamase Inhibitor, Alone and in Combination with Meropenem, in Healthy Volunteers / N. L. Mallalieu, E. Winter, S. Fettner [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2020. - Volume 64. - e02229-19.

115. Santajit, S. Mechanisms of antimicrobial resistance in ESKAPE pathogens /

S. Santajit, N. Indrawattana // BioMed research international. - 2016. - № 5. - P. 8.

116. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Sulbactam-ETX2514 in the Treatment of Patients with Infections Caused by Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus Complex. - Text: electronic. - URL: https://trialbulletin.com/lib/entry/ct-03894046.

117. Surveillance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in Chinese hospitals - A five-year retrospective study / X. Qu, H. Wang, C. Chen [et al.] // Journal of Infection in Developing Countries. - 2019. - № 13 (12). - P. 1101-1107.

118. Systematic review and meta-analysis of clinical and economic outcomes from the implementation of hospital-based antimicrobial stewardship programs / S. Karanika, S. Paudel, C. Grigoras [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2016. - № 60 (8). - P. 4840-4852.

119. The analysis of microbial spectrum and antibiotic resistance of uropathogens isolated from patients with urinary stones / D. Chen, Y. Zhang, J. Huang [et al.] // International Journal of Clinical Practice. - 2018. - Volume 72, № 6. - e13205.

120. The carbapenem inactivation method (CIM), a simple and low-cost alternative for the Carba NP test to assess phenotypic carbapenemase activity in gramnegative rods / K. Zwaluw, A. Haan, G. N. Pluister [et al.] // PLOS One. - 2015. - № 10 (3). - P. 690.

121. The role of whole genome sequenc-ing in antimicrobial susceptibility testing of bacteria: report from the EUCAST Subcommittee / M. J. Ellington, O. Ekelund, F. M. Aarestrup [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2017. - № 23 (1). - P. 2-22.

122. Thongprayoon, C. Determining the true burden of kidney stone disease / C. Thongprayoon, A. E. Krambeck, A. D. Rule // Nature Reviews Nephrology. - 2020. - № 16 (12). - P. 736-746.

123. Urolithiasis-an interdisciplinary diagnostic, therapeutic and secondary preventive challenge / C. Fisang, R. Anding, S. C. Müller [et al.] // Deutsches Arzteblatt International. - 2015. - № 112 (6). - P. 83-91.

Приложение А. Копия свидетельства о государственной регистрации

базы данных

тетежкоиш фвдиращжж

жжжжжж

ж ж ж

ж ж

ж

ж

ж

жжжжжж

СВИДЕТЕЛЬСТВО

о государственной регистрации базы данных

№ 2020621265

Мочекаменная болезнь населения Воронежской области

Правообладатель: Смолъянинова Дарья Сергеевна (Яи)

Авторы: Смолъянинова Дарья Сергеевна (1(11), Батищева Галина Александровна (Я17), Батищев Сергей Александрович (1111), Гончарова Наталия Юрьевна (Я11), Габбасова Наталия Вадимовна (Я11)

Заявках» 2020621108

Дата поступления 10 ИЮЛЯ 2020 Г. Дата государственной регистрации в Реестре баз данных 20 ИЮЛЯ 2020 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности

>

Г.П. Ивлиев

ЖЖЖжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжж

Приложение Б. Копия свидетельства о государственной регистрации

программы для ЭВМ

ФВДШРМРШ

Й й й й й й fl

ш $

»

Й

й »

ш й ш ш

№ »

ш й Й й т

ш »

й й й

й »

й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й

СВИДЕТЕЛЬСТВО

о государственной регистрации программы для ЭВМ

№ 2022614930

Расчет стоимости антибактериальной терапии при инфекции мочевыводящих путей

Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RV)

Авторы Смольянинова Дарья Сергеевна (RU), Смольянинов Сергей Сергеевич (RU), Батищева Галина,Александровна (RU), Гончарова Наталия Юрьевна (RU), Батищев Сергей Александрович (RU)

Заявка №2022613887

Дата поступления 18 марта 2022 г. Дата государственной регистрации

в Реестре программ для эвм 28 марта 2022 г.

Ру ководитель Федеральной службы по инте.пектуальной собственности

ДОКУМЕНТ noemtCAM эйсмтрояно* подписью

с«г~»«.»г 66b80077,.J.w-(04J9-t«lb<J24145dSc7

im W -lytKiN Юрии C*pf > > I I M

с }%ЖМ по a 05Í02 J

й й й й Й Й 1й Й й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й •2 Й Й Й Й к й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й Й

Ю.С. Зубов

5£ЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙЙ§4

Приложение В. Копия патента на изобретение

ж жжжжж

ж

ж ж

ж

жжжжжж

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2799822

Способ выявления высокого риска антибиотикорезистентности у пациентов с мочекаменной болезнью при инфекции мочевыводящих

путей

Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет им. H.H. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Авторы: Смольянинова Дарья Сергеевна (RU), Еатищева Галина Александровна (RD'), Батищев Сергей Александрович (RU), Рябчунова Людмила Валериановна (RU)

Заявка №2023106242

Приоритет изобретения 16 марта 2023 г. Дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 12 ИЮЛЯ 2023 Г. Срок действия исключительного права на изобретение истекает 16 марта 2043 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности

Ю.С. Зубов

Ж

ж ж ж ж ж ж

ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж

жжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжжж«