Фармакоэкономическое обоснование применения блинатумомаба в терапии консолидации у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шифрин Юрий Александрович

• Шифрин Юрий Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Шифрин Юрий Александрович

Введение

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ТЕРАПИИ И СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность острого лимфобластного лейкоза

1.2 Классификация ОЛЛ

1.3 История терапии ОЛЛ

1.4 Протокол ALL-MB

1.5 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в терапии ОЛЛ

1.6 Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ)

1.7 Прогноз при ОЛЛ

1.8 Отдаленные эффекты проводимого лечения

1.9 Передовые технологии - молекулярная таргетная терапия

1.10 Иммунотерапия - инновационный подход к терапии ОЛЛ

1.11 Методы фармакоэкономического анализа

1.12 Стоимость терапии ОЛЛ

1.13 Обоснования фармакоэкономической оценки применения иммунотерапии в терапии ОЛЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Соблюдение этических принципов проведения клинического исследования

2.3 Краткое описание протокола клинического исследования

2.4 Краткая фармакологическая характеристика использованных в протоколах противоопухолевых лекарственных средств

2.5 Методы контроля клинической конечной точки

2.5 Описание методов фармакоэкономического анализа

2.7 Методы представления и статистического анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка стоимости терапии пациентов контрольной группы

3.2 Оценка стоимости терапии пациентов экспериментальной группы

3.3 Фармакоэкономический анализ экспериментальной группы и группы контроля

3.4 Обоснование клинической точки

3.5 Фармакоэкономический анализ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Расхождения стоимости терапии экспериментальной и контрольной группы стандартной модели и реальной практики

4.2 Особенности изменения структуры затрат при сравнительном анализе экспериментальной и контрольной группы

4.3 Исследования стоимости терапии ОЛЛ у детей и подростков

4.4 Особенности проведения фармакоэкономического анализа

4.5 Инструменты финансирования медицинской помощи

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэкономическое обоснование применения блинатумомаба в терапии консолидации у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования (ЗНО) у детей являются орфанными болезнями с заболеваемостью от 50 до 200 случаев на 1 млн. детского населения [1]. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) составляет около 25% от всех злокачественных опухолей у пациентов в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста [4, 119]. В России ежегодно регистрируется 1100-1200 новых случаев ОЛЛ у детей, а заболеваемость во всем мире, по последним данным, составляет 3,5-4 на 100 000 пациентов детского возраста. [4, 154, 172]

В последнее время достигнут большой успех в области лечения ОЛЛ у детей. Успехи в понимании биологии опухоли и в разработке новых лекарственных препаратов, схем комбинированной терапии, а также применении адекватной сопроводительной терапии позволили кардинально улучшить прогноз пациентов с ОЛЛ: в настоящее время бессобытийная выживаемость составляет более 90% в то время, как 40 лет назад показатель в России составлял не более 10-15% [13, 119]. Таких результатов удалось достичь благодаря применению методов комбинированной полихимиотерапии, обладающих при этом существенными недостатками в виде токсичности, большой длительности терапии и невозможности достижения ремиссии у ряда пациентов [112]. Так, при использовании только химиотерапевтических методов, около 20% случаев остаются рефрактерными к проведенному лечению; в такой когорте пациентов частота достижения второй ремиссии составляет 30-40%, а ОВ не превышает 9 мес. [148].

Одним из передовых методов терапии ОЛЛ является применение методов иммунотерапии, к которым относится использование антитела-конструкта, селективно связывающегося с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток -блинатумомаба. Применение блинатумомаба у взрослых пациентов с рефрактерным и рецидивным ОЛЛ, по сравнению со стандартом терапии (СТ),

позволило увеличить ОВ на 3,7 месяца, частоту полной ремиссии с полным гематологическим ответом на 18% [76]. По прогнозам проведенного фармакоэкономического анализа в исследовании [76], применение блинатумомаба позволит получить 1,92 дополнительных года жизни и 1,64 дополнительных года жизни с поправкой на качество (QALY) по сравнению со стандартом терапии при инкрементных затратах 180 642 долларов США (110 108 долларов США / QALY), что было ниже порога готовности платить, равного 150 000 долларов США / QALY.

Учитывая успехи применения МА в терапии первичных взрослых пациентов с ОЛЛ с редукцией химиотерапии, учеными ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России был разработан и реализован инновационный протокол клинической апробации (ПКА) «Метод лечения детей и подростков с В-линейным острым лимфобластным лейкозом с включением блинатумомаба». Объем финансовых затрат на оказание медицинской помощи по данному протоколу рассчитывался на основании идеальной модели пациента с массой тела равной 30 кг и площадью поверхности тела (BSA) - 1 м2. Анализ проспективной фармакоэкономической модели применения моноклональных анти-СО3/СВ19 антител у взрослых пациентов позволил доказать экономическую эффективность инновационной лечебной стратегии на примере популяции США [72, 76]. Тем не менее, среди пациентов детского возраста с первичным ОЛЛ не было проведено подобного клинико-экономического анализа, что обусловливает актуальность и своевременность настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы исследования

Использование метода применения блинатумомаба для терапии острого лимфобластного лейкоза у взрослых пациентов с рефрактерным острым лимфобластным лейкозом является экономически обоснованной терапией, в том числе по сравнению с другими методами иммунотерапии [72, 76]. У пациентов детского возраста применение данного метода также является обоснованным с клинической точки зрения при рецидивах или рефрактерности заболевания, ряд исследований это убедительно демонстрирует [17, 45, 47, 149, 155].

Тем не менее, не было проведено исследований, описывающих эффективность применения блинатумомаба у пациентов с первичным В-линейным ОЛЛ. Кроме того, неизвестна стоимость лечения ОЛЛ, характер структуры затрат при данном заболевании.

На данный момент в нашей стране не существует опыта проведения фармакоэкономического анализа лечения злокачественных новообразований у детей. Тем важнее представляется проведение данного исследования, которое позволит выявить структуру затрат при терапии детей и подростков с ОЛЛ, а также сравнит классический метод терапии и инновационный с применением биспецифического активатора Т-клеток с позиций клинической и экономической эффективности, с учетом различных смоделированных сценариев.

Цель исследования

Обосновать клинико-экономическую целесообразность применения препарата биспецифического активатора Т-клеток - блинатумомаба, в составе первой линии комплексной терапии детей и подростков с В-линейным острым лимфобластным лейкозом на основе фармакоэкономического анализа и моделирования.

Задачи исследования

1. Определить и валидировать клиническую конечную точку, применяемую для проведения клинико-экономического анализа инновационного протокола терапии педиатрических пациентов с В-линейным ОЛЛ с включением блинатумомаба.

2. Определить структуру прямых и непрямых затрат по стандартному протоколу лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ ^^-^8-2015 и оптимизированному инновационному протоколу лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ с включением блинатумомаба.

3. Провести расчет стоимости терапии и изучить особенности изменения структуры и величины затрат при лечении детей и подростков с В-линейным ОЛЛ пациентов по стандартному протоколу лечения детей и подростков с В-линейным

ОЛЛ ALL-MB-2015 и по инновационному протоколу с включением блинатумомаба.

4. Проанализировать экономический эффект от оптимизации протокола лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ методом «затраты-эффективность».

5. Провести оценку долгосрочной клинико-экономической эффективности использования блинатумомаба в рамках протоколов лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ в модельной системе.

Научная новизна исследования

1. Определены и валидированы клинические конечные точки, применяемые для проведения клинико-экономического анализа инновационного протокола терапии педиатрических пациентов с В-линейным ОЛЛ с включением блинатумомаба. Рецидивы заболевания - клиническая конечная точка -использованы для выбора фармакоэкономического метода и его проведения; потребность в проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток -суррогатная конечная точка - применена в модельной системе.

2. При определении структуры прямых медицинских и немедицинских затрат по стандартному протоколу лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ ALL-MB-2015 и оптимизированному инновационному протоколу лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ с включением блинатумомаба показано, что в обоих протоколах основную часть затрат составили прямые медицинские затраты, представленные тратами на диагностические исследования и лекарственную терапию (специфическую, противоинфекционную и сопроводительную). Прямые немедицинские затраты были представлены стоимостью стационарного пребывания и являлись значимыми в структуре затрат.

3. При проведении расчета стоимости терапии и изучении особенностей изменения структуры и величины затрат при лечении детей и подростков с В-линейным ОЛЛ было выявлено, что медиана затраты на терапию одного пациента по протоколу с включением блинатумомаба на 14,7% ниже, чем медиана затрат на терапию одного пациента по протоколу «ALL-MB 2015». Показано, что снижение

затрат обусловлено более высокой стоимостью стационарного пребывания, что связано с более длительным периодом госпитализации, затратами на диагностические мероприятия, а также на сопроводительную терапию

4. Впервые доказано, что эффективность терапии пациентов по протоколу с применением блинатумомаба, с учетом клинической конечной и суррогатной точки выше на 10,9% по сравнению с протоколом «ALL-MB 2015», что в связи с более высокой эффективностью и более низкой стоимостью убедительно демонстрирует клинико-экономическое преимущество данного метода.

5. Проведена оценка долгосрочной клинико-экономической эффективности использования блинатумомаба в рамках протоколов лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ в модельной системе. Было выявлено, что наибольшей клинико-экономической эффективности можно добиться при выборе метода терапии с применением блинатумомаба, в том случае, если на этапе консолидации пациенты получают терапию в условиях стационара кратковременного лечения.

Научно-практическая значимость работы

Впервые проведен анализ величины и структуры затрат в стоимости терапии В-линейного ОЛЛ у детей и подростков в рамках стандартного протокола лечения ALL-MB-2015 и инновационного протокола с включением блинатумомаба, что позволит внести необходимые изменения при составлении и планировании последующих протоколов терапии.

Впервые были определены клинико-экономические характеристики стандартного протокола ALL-MB-2015 и оптимизированного инновационного протокола лечения детей и подростков с В-линейным ОЛЛ с включением блинатумомаба, а также разработан комплексный клинико-экономический прогноз динамики затрат на лечение пациентов с В-линейным ОЛЛ по инновационному протоколу с включением блинатумомаба с учетом социально-экономических и медико-демографических тенденций в России. Определение клинико-экономической характеристики позволит принять решение об экономической целесообразности выбора варианта терапии.

Комплексный клинико-экономический прогноз позволит спрогнозировать долгосрочные эффекты выбранного варианта терапии.

Методология и методы исследования

Исследование носит ретроспективный характер, всего в него включено 285 пациентов. Диссертационная работа разделена на 5 частей: формирование базы прямых медицинских и немедицинских затрат для протоколов с включением блинатумомаба и «ALL-MB 2015», осуществление расчета стоимости терапии пациентов по протоколу с включением блинатумомаба, осуществление расчета стоимости терапии пациентов по стандартному протоколу «ALL-MB 2015», фармакоэкономическое моделирование методом «минимизации затрат» и фармакоэкономическое моделирование методом «затраты - эффективность», с определением наиболее достоверной клинической конечной точки, за которую была приняты частота рецидивов, корригированная на потребность в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

По полученным результатам данного анализа была проведена оценка долгосрочной клинико-экономической эффективности использования блинатумомаба в рамках протоколов лечения детей и подростков с В-линейным острым лимфобластным лейкозом в модельной системе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В реальной практике стоимость терапии по протоколу ALL-MB 2015 выше расчетных значений, в то время как реальная практика терапии по протоколу с применением блинатумомаба соответствует расчетным значениям.

2. Терапия по инновационному протоколу с применением блинатумомаба является клинически эффективной и экономически более выгодной альтернативой терапии стандартному протоколу «ALL-MB 2015».

3. Терапия по протоколу с применением блинатумомаба сокращает сроки госпитализации и длительность проводимого лечения, что, в конечном итоге, позволяет сократить прямые медицинские расходы на диагностические мероприятия и сопроводительную терапию, а также немедицинские расходы на

длительность стационарного пребывания, повысить эффективность использования коечного фонда, увеличивая оборот койки

4. Выявленные расхождения между расчетной стоимостью протокола и реальной практикой обусловлены условиями оказания медицинской помощи (в условиях круглосуточного стационара, стационара кратковременного пребывания), а также частотой возникновения осложнений терапии основного заболевания в реальной клинической практике; их необходимо учесть при планировании новых и обновлении текущих стандартов терапии.

Степень достоверности и обоснованности полученных результатов Степень достоверности результатов диссертации подтверждается большим количеством пациентов, включенных в исследование — 285 пациента детского возраста с первичным В-линейным острым лимфобластным лейкозом, распределенных в соотношении 2:1 в контрольной и исследуемой группах, подобранные методом МРА и сопоставимых по возрасту, полу, клиническим характеристикам. В работе использовались актуальные методы фармакоэкономического анализа. Результаты исследования статистически обработаны с применением актуальных подходов биомедицинской статистики.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенного исследования используются в клинической работе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и в работе по обновлению стандартов медицинской помощи детям и подросткам с первичным В-линейным острым лимфобластным лейкозом.

Апробация диссертационного исследования Апробация настоящей диссертационной работы проведена на совместном расширенном заседании отделов исследования острой лимфобластной лейкемии, молекулярной и клинической фармакологии, научного проектирования и контролируемых клинических исследований ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, протокол № 1 от 28 мая 2024 года.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на IX Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные

вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств и клинических испытаний медицинских изделий» (Санкт-Петербург, апрель 2022), Всероссийском конгрессе с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике» (Москва, июнь 2023 г.), IV объединенном конгрессе РОДОГ «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2023» (Москва, ноябрь 2023), VI Российском съезде фармакологов (Москва, ноябрь 2023), ХХХ1 Национальном конгрессе «Человек и лекарство-2024» (Москва, апрель 2024).

Личное участие автора в получении результатов исследования Автор самостоятельно предложил и обосновал научную концепцию представленной работы, участвовал в ее планировании, постановке цели и задач исследования; самостоятельно выбрал адекватные поставленным цели и задачам методы исследования, сформировал базу данных пациентов, самостоятельно провел все вычисления по определению стоимости медицинской помощи, проанализировал полученные данные.

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертаций, в том числе 1 из них - в журналах, индексируемых базой данных Scopus.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, и 30 рисунками. Диссертационная работа состоит из четырёх глав. Первая глава содержит введение, обзор литературы по теме диссертации, вторая глава содержат информацию о материалах и методах исследования, в третьей главе приведены собственные результаты, в четвертой - обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации, список использованной литературы и приложение. Библиография включает 214 источников литературы (25 отечественных, 189 зарубежных).

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ТЕРАПИИ И СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Распространенность острого лимфобластного лейкоза

Острый лимфобластный лейкоз - наиболее частый гемобластоз детского возраста, составляющий 75% случаев всех впервые диагностированных лейкозов [11] и около 25% от всех злокачественных новообразование (ЗНО) у детей [119], тем самым являясь самым частым ЗНО в данной возрастной группе. В России ежегодно регистрируется 1100-1200 новых случаев ОЛЛ у пациентов детского возраста, а заболеваемость во всем мире, по последним данным, составляет 3,5-4 на 100 000 пациентов детского возраста. [4, 154, 172]. При этом заболеваемость ОЛЛ имеет бимодальный тип распределения, со вторым пиком в возрасте 50 лет [152].

Использование только химиотерапевтических подходов приводит к стабильно хорошим результатам, в виде достижения высокой частоты полного ответа. Однако селекция резистентных к химиотерапии опухолевых клонов, персистенция стволовых опухолевых клеток (приводящая к реальному потенциалу рецидивирования и сохранению минимальной остаточной болезни), иммунологическая толерантность и биологические особенности опухоли могут приводить к развитию рецидивов, что приводит к тому, что результаты лечения до 20% детей химиопрепаратами остаются неудовлетворительными [18].

1.2 Классификация ОЛЛ По иммунофенотипическим характеристикам, ОЛЛ можно подразделить на В-клеточный (85% всех случаев) и Т-клеточный вариант [24, 119]. Для В-клеточного ОЛЛ характерна экспрессия маркеров КСЛ-ОК, ТёТ, СБ34, СБ 19, CD20, CD22, CD24 и CD79a [24]. При B-ОЛЛ лимфобласты почти всегда экспрессируют В-клеточный маркер CD19, цитоплазматический CD79a и цитоплазматический CD22; ни один из этих маркеров сам по себе не является специфичным для диагноза, но сочетание их экспрессии или высокая интенсивность подтверждают его [187].

T-ОЛЛ составляет приблизительно от 12% до 15% ОЛЛ у детей и характеризуется экспрессией маркеров: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. При данном иммунофенотипе заболеваемость среди мальчиков в два-три раза выше, чем среди девочек; характерен инициальный гиперлейкоцитоз и более высокая частота поражения средостения и ЦНС [190, 191].

У 5% больных может быть недифференцированный тип ОЛЛ (отсутствует экспрессия антигенов, связанных с Т-, В- и миелоидной дифференцировкой), либо бифенотипический вариант (присутствие антигенов, характерных для обоих фенотипов дифференцировки) [24].

Данные о иммунофенотипе вкупе с цитогенетическими аномалиями, геномными изменениями и клиническими данными позволяют распределять пациентов по разным группам риска и назначать соответствующую терапию. Группы риска и лечение могут отличаться в зависимости от исследовательского протокола, так, в США, по результатам геномных нарушений пациенты детского возраста распределяются на более чем 30 генетических подгрупп, которые могут требовать индивидуального подхода в терапии [63, 153, 204].

1.3 История терапии ОЛЛ

За последние десятилетия результаты терапии ОЛЛ претерпели революционные изменения. Исторически первые успехи в лечении острого лейкоза были достигнуты в 50-х годах ХХ века, когда был впервые опробован аминоптерин (антиметаболит - аналог метотрексата) у детей с острой лейкемией [97]. Дальнейшие исследования открыли противолейкемический эффект меркаптопурина, гидрокортизона и адренокортикотропного гормона, что привело к увеличению общей выживаемости (ОВ) до 20% [186, 198]. Тем не менее, несмотря на появление нескольких новых антилейкемических препаратов, у подавляющего большинства пациентов течение ОЛЛ продолжало оставаться фатальным. С целью улучшения результатов проводимого лечения был предложен принципиально новый метод, заключающийся в поликомпонентной химиотерапии и облучении ЦНС - «тотальная терапия» [157]. Впечатляющие результаты схемы Total Therapy Study V, 1967-68 гг. (излечилась примерно половина из 35 пациентов) привели к

проведению подобных клинических испытаний по всему миру, а два основополагающих исследования в 1970-х годах показали, что интенсификация терапии сразу после индукции ремиссии может повысить частоту излечения почти до 70% [59, 194]. Дальнейшее развитие терапия ОЛЛ получила благодаря нескольким важным улучшениям, в том числе применение фазы реиндукции и использованию аспарагиназы [123].

Для минимизации осложнений лучевой терапии, несущий риски задержки роста, полового созревания и эндокринных нарушений, пришлось прибегнуть к снижению ее доз, что привело к разработке введения интратекального триплета химиопрепаратов: метотрексат, цитарабин, гидрокортизон. Последующее исследование показало, что дексаметазон более эффективен, чем преднизолон, в предотвращении ЦНС-рецидивов [133]. Эти новаторские исследования продемонстрировали важность эффективной системной химиотерапии при проведении тройной интратекальной терапии, направленной на ЦНС и эффективность более высоких доз внутривенного метотрексата для снижения частоты системных и тестикулярных рецидивов [58, 66, 95, 208]. В совокупности эти достижения открыли путь к успешному отказу от профилактического краниального облучения у всех пациентов с ОЛЛ, получающих эффективную системную и интратекальную терапию [205].

Еще одним ключевым моментом в развитии терапии ОЛЛ стало открытие, что системное воздействие метотрексата (равновесная концентрация в сыворотке крови) коррелирует с результатами лечения [62]. В дальнейшем, рандомизированное исследование показало, что применение высоких доз метотрексата, тенипозида и цитарабина, рассчитанных с учетом индивидуальных особенностей пациентов, может привести к улучшению результатов лечения, тем самым подтвердив принцип "персонализированного дозирования" в терапии ЗНО [69]. Эти данные также показали, что, возможно, некоторые пациенты не излечиваются потому, что их опухолевые клетки подвергаются воздействию неоптимальных концентраций антилейкемических агентов, а не из-за химиорезистентности, а также обосновали индивидуальное дозирование

метотрексата у пациентов в зависимости от фенотипа и генотипа опухоли и меркаптопурина в зависимости от фармакогенетических особенностей [27].

Современная терапия ОЛЛ является длительным процессом и включает в себя несколько этапов: индукция, консолидация и поддерживающая терапия (рисунок 1). Целью этапа индукции является максимальное снижение опухолевого клона, восстановление нормального гемопоэза и достижения полной ремиссии [108, 134]. Режим индукции базируется на комбинации химиотерапии, обычно включающей в себя глюкокортикоиды, винкристин, аспарагиназу и антрациклины. Следующим этапом терапии является консолидация, целью которой является еще большая редукция субмикроскопической лейкемии. Эта фаза обычно включает в себя метотрексат, аспарагиназу, винкристин, дексаметазон и состоит из нескольких последовательных курсов, затем следует длительная фаза поддержки, занимающая обычно 2-3 года, целью которой служит окончательная элиминация опухолевых клеток. Компонентами химиотерапии на этапе поддержки являются меркаптопурин, метотрексат, глюкокортикостероиды и винкристин.

Индукция \ Консолидация \ Поддерживающая *

\ терапия '

• Винкристин \ ■ Аспарагиназа '' , • Винкристин V

• ГКС \ • Винкристин \ ■ ГКС к

• Даунорубицин \ • ГКС \ • Меркаптопурин

• Пэгаспаргаза / • Даунорубицин / • Метотрексат к

• ТИТ / • Меркаптопурин / • ТИТ ¥

/ ■ Метотрексат / 7

/ • ТИТ / к

Рисунок 1 - Примерная схема терапии ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 по [128]: ГКС - глюкокортикостероиды, ТИТ - тройная интратекальная химиотерапия

Благодарю лучшему пониманию биологии ОЛЛ, геномных особенностей, в настоящее время разрабатываются и применяются подходы, направленные на основную генетическую мутацию и/или связанный с ней сигнальный путь. Более направленные методы лечения, такие как: таргетная и иммунотерапия,

привлекательны тем, что они могут улучшить результаты или вовсе заменить стандартную химиотерапию, имея более благоприятный профиль безопасности.

1.4 Протокол ALL-MB Применение опыта западных коллег в терапии острого лимфобластного лейкоза на территории Российской Федерации позволил достичь сопоставимых результатов выживаемости детей с ОЛЛ. Одним из широко применяемых методов лечения стал протокол немецко-австрийской группы BFM (Berlin-Frankfurt -Munster) [60, 171], вариант ALL-BFM 90 был адаптирован для терапии на территории России, в связи с потенциальными рисками повышенной токсичности, требующей длительной дорогостоящей сопроводительной терапии. Первым оригинальным вариантом стал протокол «Москва-Берлин»: ALL-MB 91 , в котором удалось избежать облучения у большей части больных, отказаться от применения высокодозной интенсивной химиотерапии; уменьшить потребность в заместительных гемотрансфузиях [13].

Важным отличием нового протокола являлся отказ от применения циклофосфамида, высокодозированного метотрексата и цитарабина, снижение кумулятивных доз антрациклинов. С учетом научной концепции о преобладающем значении нейролейкемии для возникновения рецидива, в протоколе была произведена замена преднизолона на дексаметазон, внедрена длительная терапия аспарагиназой, профилактика нейролейкемии путем тройной интратекальной терапии в составе метотрексата, цитарабина и преднизолона [14].

Последней действующей версией протокола в настоящее время является «ALL-MB 2015» [12]. В исследование были включены около 8000 пациентов из 56 клиник из 54 субъектов Российской Федерации и 6 федеральных центров. При включении в протокол в соответствии с рядом прогностических факторов пациенты проходят стратификацию по терапевтическим группам. К таким факторам, в частности, относятся возраст пациента, линейность опухоли, вовлечение ЦНС, инициальное количество лейкоцитов, размеры селезенки, а также ряд цитогенетических и молекулярно-генетических показателей. Лечение по протоколу имеет характерную этапность, включающую в себя индукцию,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шифрин Юрий Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Волкова, А. Р. Детские злокачественные новообразования и их учет: мировые и отечественные тенденции / А. Р. Волкова, Х. М. Вахитов, Э. В. Кумирова // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). -2020. - Т. 7. - № 3. - С. 64-69.

2. Ефанова, Л. Д. Особенности инфляции в России / Л. Д. Ефанова, С. А. Шмуклер // Вестник университета. - 2019. - Т. 1. - № 4. - С. 96-99.

3. Жарков, П. А. Эффективность антитромботической терапии тромбозов глубоких вен у детей с заболеваниями крови / П. А. Жарков, Ю. А. Шифрин, Г. А. Новичкова. - Текст: электронный // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2019. - Т. 18. - № 1.

4. Карачунский, А. И. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России / А. И. Карачунский, Ю. В. Румянцева, А. Г. Румянцев // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2011. - Т. 10. - № 2. - С. 15-31.

5. Механизмы резистентности В-линейного острого лимфобластного лейкоза при применении CD19-направленной иммунотерапии / Е. В. Глуханюк, А. В. Степанов, А. М. Попов, М. А. Масчан // Онкогематология. - 2018. - Т. 13. - № 4. -С. 27-36.

6. Мониторинг минимальной остаточной болезни в перспективе лечения острых лимфобластных лейкозов у детей / Е. С. Захарова, Н. В. Гнучев, Г. П. Георгиев, С. С. Ларин // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 15. - № 4. - С. 34-41.

7. Острые Р^негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009 / Е. Н. Паровичникова, А. Н. Соколов, В. В. Троицкая [и др.]. - Текст : электронный // Терапевтический Архив. - 2016. -

Т. 88. - № 7.

8. Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016 / Ю. Ю. Дьяконова, Н. В. Мякова, Д. В. Литвинов [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2019. - Т. 18. - № 1. - С. 12-21.

9. Постановление Правительства Российской Федерации от 29 декабря 2022 г. №2497 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов».

10. Правительство планирует закупить 20 тыс. флаконов незарегистрированного препарата от лейкоза. - URL:

https://pharmvestnik.ru/content/news/Minpromtorg-planiruet-zakupit-20-tys-flakonov-nezaregistrirovannogo-preparata-ot-onkologii.html (дата обращения: 29.12.2023). -Текст: электронный.

11. Применение блинатумомаба в лечении детей с рецидивными и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза / Н. В. Мякова, А. А. Масчан, Л. Н. Шелихова [и др.] // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2017. - Т. 16. - № 4. - С. 7-12.

12. Протокол кооперативной группы Москва-Берлин по исследованию острого лимфобластного лейкоза у детей. Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Версия 10.10.2015.

13. Результаты лечения острого лейкоза у детей с использованием программ интенсивной терапии / А. Г. Румянцев, Е. В. Самочатова, Н. М. Жесткова [и др.]. -1994. - Т. 39. - № 2. - С. 18-21.

14. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90m:

анализ эффективности и токсичности / А. И. Карачунский, Н. В. Мякова, Ю. В. Румянцева [и др.]. - 2007. - Т. 79. - № 7. - С. 19-26.

15. Результаты сравнительного фармакоэкономического анализа стратегий профилактики реакции «трансплантат против хозяина» у детей с гемобластозами: опыт одного центра / А. Б. Абросимов, Е. В. Блинова, Д. С. Блинов, М. А. Масчан // Acta Medica Eurasica. - 2023. - № 1. - С. 1-10.

16. Рекомендации по определению минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при остром В-лимфобластном лейкозе в условиях применения CD19-направленной терапии / Е. В. Михайлова, О. И. Илларионова, М. А. Масчан [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Т. 22. - № 2. - С. 175-184.

17. Роль блинатумомаба в лечении В-клеточных рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей: собственный опыт применения / Л. А. Вавилова, Ю. Ю. Дьяконова, О. И. Быданов [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2023. - Т. 22. - № 1. - С. 62-72.

18. Румянцев, А. Г. Перспективы таргетной терапии острого лейкоза у детей / А. Г. Румянцев. - Текст : электронный // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2017. - Т. 16. - № 2.

19. Румянцев, А. Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей / А. Г. Румянцев // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2016. - Т. 95. -

№ 4. - С. 11-22.

21. Современные организационные аспекты детской онкологии (по материалам Всемирного противоракового конгресса) / К. И. Киргизов, Г. М. Муфтахова, Г. И. Серик, С. Р. Варфоломеева // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4. - № 1. - С. 26-29.

22. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с в-линейным острым лимфобластным лейкозом. опыт работы российско-белорусской кооперативной группы / А. М. Попов, М. В. Белевцев, Е. В. Боякова [и др.] // Онкогематология. - 2017. - Т. 11. - № 4. - С. 6473.

23. Тепцова, Т. С. Оценка референтного значения инкрементального показателя «затраты-эффективность» для российской системы здравоохранения / Т. С. Тепцова, Н. З. Мусина, В. В. Омельяновский // ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2021. - Т. 13. - № 4. - С. 367-376.

24. Шервашидзе, М. А. Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь / М. А. Шервашидзе, Т. Т. Валиев // Онкогематология. - 2020. - Т. 15. - № 3.

25. Ягудина, Р. И. Методология проведения анализа «Затрат» при проведении фармакоэкономических исследований / Р. И. Ягудина, Ю. А. Куликов, И. А. Комаров // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т. 4. - № 3. - С. 3-6.

26. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study) / E. Brivio, F. Locatelli, M. Lopez-Yurda [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 137. - № 12. - P. 1582-1590.

27. A single point mutation leading to loss of catalytic activity in human thiopurine S-methyltransferase. / E. Y. Krynetski, J. D. Schuetz, A. J. Galpin [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1995. -

Vol. 92. - № 4. - P. 949-953.

28. Abbasi, S. Acute Lymphoblastic Leukemia Experience: Epidemiology and Outcome of Two Different Regimens / S. Abbasi, F. Maleha, M. Shobaki // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 5. - № 1.

29. ABT-199 mediated inhibition of BCL-2 as a novel therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic leukemia / S. Peirs, F. Matthijssens, S. Goossens [et al.] // Blood. -2014. - Vol. 124. - № 25. - P. 3738-3747.

30. Addington, J. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: an update on the current understanding / J. Addington, M. Freimer // F1000Research. - 2016. - Vol. 5. -P. F1000 Faculty Rev-1466.

31. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies / N. Gökbuget, M. Kneba, T. Raff [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - № 9. - P. 18681876.

32. Adverse consequences of glucocorticoid medication: psychological, cognitive, and behavioral effects / L. L. Judd, P. J. Schettler, E. S. Brown [et al.] // The American Journal of Psychiatry. - 2014. - Vol. 171. - № 10. - P. 1045-1051.

33. Agrawal, K. Vincristine / K. Agrawal. - Text: electronic // xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference / eds. S. J. Enna, D. B. Bylund. - New York : Elsevier, 2007. - P. 1-4.

34. Allergic reactions and antiasparaginase antibodies in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia: A children's oncology group report / R. H. Ko, T. L. Jones, D. Radvinsky [et al.] // Cancer. - 2015. - Vol. 121. - № 23. - P. 4205-4211.

35. An, Q. Recent perspectives of pediatric leukemia - an update / Q. An, C.-H. Fan, S.-M. Xu // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2017. -Vol. 21. - № 4 Suppl. - P. 31-36.

36. Annemans, L. Early modelling for assessing health and economic outcomes of drug therapy / L. Annemans, B. Geneste, B. Jolain // Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. - 2000. -

Vol. 3. - № 6. - P. 427-434.

37. Anti-asparaginase antibodies following E. coli asparaginase therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia / M. H. Woo, L. J. Hak, M. C. Storm [et al.] // Leukemia.

- 1998. - Vol. 12. - № 10. - P. 1527-1533.

38. Assessment of the Prevalence of Infections in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia / A. Nair, R. Elballushi, R. Joshi [et al.] // Cureus. - Vol. 15.

- № 10. - P. e46837.

39. Association of Minimal Residual Disease With Clinical Outcome in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Meta-analysis / D. A. Berry, S. Zhou, H. Higley [et al.] // JAMA oncology. - 2017. - Vol. 3. - № 7. - P. e170580.

40. Baseline status of paediatric oncology care in ten low-income or mid-income countries receiving My Child Matters support: a descriptive study / R. C. Ribeiro, E. Steliarova-Foucher, I. Magrath [et al.] // The Lancet Oncology. - 2008. - Vol. 9. - № 8.

- P. 721-729.

41. Bcl-2 Is a Therapeutic Target for Hypodiploid B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia / E. Diaz-Flores, E. Q. Comeaux, K. L. Kim [et al.] // Cancer Research. -2019. - Vol. 79. - № 9. - P. 2339-2351.

42. Berger, M. Willingness to pay versus willingness to buy: what defines value in healthcare? / M. Berger // Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. - 1998. - Vol. 1. - № 4. - P. 201-203.

43. Bhojwani, D. Biology of childhood acute lymphoblastic leukemia / D. Bhojwani, J. J. Yang, C.-H. Pui // Pediatric Clinics of North America. - 2015. - Vol. 62. - № 1. -P. 47-60.

44. Blinatumomab: a bispecific T cell engager (BiTE) antibody against CD19/CD3 for refractory acute lymphoid leukemia / J. Wu, J. Fu, M. Zhang, D. Liu // Journal of Hematology & Oncology. - 2015. - Vol. 8. - № 1. - P. 104.

45. Blinatumomab and inotuzumab for B cell precursor acute lymphoblastic leukaemia in children: a retrospective study from the Leukemia Working Group of the Spanish Society of Pediatric Hematology and Oncology (SEHOP) / J. L. Fuster, A. Molinos-Quintana, C. Fuentes [et al.] // British Journal of Haematology. - 2020. -Vol. 190. - № 5. - P. 764-771.

46. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / N. Gökbuget, H. Dombret, M. Bonifacio [et al.] // Blood. -2018. - Vol. 131. - № 14. - P. 1522-1531.

47. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / M. Queudeville, P. Schlegel, A. T. Heinz [et al.] // European Journal of Haematology. - 2021. - Vol. 106. - № 4. - P. 473-483.

48. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia / H. Kantarjian, A. Stein, N. Gökbuget [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376. - № 9. - P. 836-847.

49. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro / T. M. Horton, A. Gannavarapu, S. M. Blaney [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2006. - Vol. 58. - № 1. - P. 13-23.

50. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study / Y. H. Messinger, P. S. Gaynon, R. Sposto [et al.] // Blood. - 2012. -Vol. 120. - № 2. - P. 285-290.

51. Boshuizen, H. C. Probabilistic sensitivity analysis: be a Bayesian / H. C. Boshuizen, P. H. M. van Baal // Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. - 2009. - Vol. 12. - № 8. -P. 1210-1214.

52. Briggs, A. An introduction to Markov modelling for economic evaluation / A. Briggs, M. Sculpher. - Text: electronic // PharmacoEconomics. - 1998. - Vol. 13. -№ 4.

53. Budget Impact Analysis—Principles of Good Practice: Report of the ISPOR 2012 Budget Impact Analysis Good Practice II Task Force / S. D. Sullivan, J. A. Mauskopf, F. Augustovski [et al.] // Value in Health. - 2014. - Vol. 17. - № 1. - P. 5-14.

54. Burke, M. J. Hypersensitivity reactions to asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia: immunology and clinical consequences / M. J. Burke, B. Zalewska-Szewczyk // Future Oncology. - 2022. - Vol. 18. - № 10. - P. 1285-1299.

55. Campana, D. Minimal residual disease-guided therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia / D. Campana, C.-H. Pui // Blood. - 2017. - Vol. 129. - № 14. - P. 1913-1918.

56. Causes of Death in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia at Hue Central Hospital for 10 Years (2008-2018) / T. Kiem Hao, P. Nhu Hiep, N. T. Kim Hoa, C. Van Ha // Global Pediatric Health. - 2020. - Vol. 7. - P. 2333794X20901930.

57. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab / E. Mejstrikova, M. Klinger, A. Markovic [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2021. -Vol. 68. - № 12. - P. e29323.

58. Central nervous system (CNS) prophylaxis in children with low risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) / P. Littman, P. Coccia, W. A. Bleyer [et al.] // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 1987. - Vol. 13. -№ 10. - P. 1443-1449.

59. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia / R. J. Aur, J. Simone, H. O. Hustu [et al.] // Blood. - 1971. -Vol. 37. - № 3. - P. 272-281.

60. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 / A. Reiter, M. Schrappe, W. D. Ludwig [et al.] // Blood. - 1994. - Vol. 84. - № 9. - P. 3122-3133.

61. Chen, X. Monitoring minimal residual disease in acute leukemia: Technical challenges and interpretive complexities / X. Chen, B. L. Wood // Blood Reviews. -2017. - Vol. 31. - № 2. - P. 63-75.

62. Clinical pharmacodynamics of high-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia. Identification of a relation between concentration and effect / W. E. Evans, W. R. Crom, M. Abromowitch [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1986. - Vol. 314. - № 8. - P. 471-477.

63. Clinical Significance of Novel Subtypes of Acute Lymphoblastic Leukemia in the Context of Minimal Residual Disease-Directed Therapy / S. Jeha, J. Choi, K. G. Roberts [et al.] // Blood Cancer Discovery. - 2021. - Vol. 2. - № 4. - P. 326-337.

64. Clinical utility of sequential minimal residual disease measurements in the context of risk-based therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prospective study / C.-H. Pui, D. Pei, E. Coustan-Smith [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2015. -Vol. 16. - № 4. - P. 465-474.

65. Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone / D. P. Waber, S. C. Carpentieri, N. Klar [et al.] // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2000. - Vol. 22. - № 3. - P. 206-213.

66. Comparison of intermediate-dose methotrexate with cranial irradiation for the post-induction treatment of acute lymphocytic leukemia in children / A. I. Freeman, V. Weinberg, M. L. Brecher [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1983. -Vol. 308. - № 9. - P. 477-484.

67. Consensus definitions of 14 severe acute toxic effects for childhood lymphoblastic leukaemia treatment: a Delphi consensus / K. Schmiegelow, A.

Attarbaschi, S. Barzilai [et al.] // The Lancet Oncology. - 2016. - Vol. 17. - № 6. -P. e231-e239.

68. Continuous reduced nonrelapse mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-institution's three decade experience / F. Malard, P. Chevallier, T. Guillaume [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2014. - Vol. 20. - № 8. -P. 1217-1223.

69. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia / W. E. Evans, M. V. Relling, J. H. Rodman [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1998. - Vol. 338. - № 8. - P. 499-505.

70. Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy / E. Sotillo, D. M. Barrett, K. L. Black [et al.] // Cancer Discovery. - 2015. - Vol. 5. - № 12. - P. 1282-1295.

71. Cost analysis of the treatment of acute childhood lymphocytic leukaemia according to Nordic protocols / J. Rahiala, P. Riikonen, L. Kekalainen, M. Perkkio // Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992). - 2000. - Vol. 89. - № 4. - P. 482-487.

72. Cost Effectiveness of Blinatumomab Versus Inotuzumab Ozogamicin in Adult Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the United States / T. E. Delea, X. Zhang, J. Amdahl [et al.] // PharmacoEconomics. - 2019. - Vol. 37. - № 9. - P. 1177-1193.

73. Cost of childhood acute lymphoblastic leukemia care in Shanghai, China / Y. Liu, J. Chen, J. Tang [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2009. - Vol. 53. - № 4. - P. 557562.

74. Cost of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Care in the Current Treatment Era / L. M. Turcotte, C. Hocutt, Y. H. Messinger [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138. -№ Supplement 1. - P. 663.

75. Cost-Analysis of Treatment of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Based on UKALL Protocol / H. Hayati, A. Kebriaeezadeh, M.-A. Ehsani, S. Nikfar. - Text: electronic // Iranian Journal of Pediatrics. - 2018. - Vol. 28. - № 6.

76. Cost-effectiveness of blinatumomab versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory Philadelphia-chromosome-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia from a US payer perspective / T. E. Delea, J. Amdahl, D. Boyko [et al.] // Journal of Medical Economics. - 2017. - Vol. 20. - № 9. - P. 911-922.

77. Cost-effectiveness of blinatumomab versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory Philadelphia-chromosome-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia from a US payer perspective / T. E. Delea, J. Amdahl, D. Boyko [et al.] // Journal of Medical Economics. - 2017. - Vol. 20. - № 9. - P. 911-922.

78. Cost-effectiveness of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia with chemotherapy only: the influence of new medication and diagnostic technology / R. R. L. van Litsenburg, C. A. Uyl-de Groot, H. Raat [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. -2011. - Vol. 57. - № 6. - P. 1005-1010.

79. Cost-effectiveness thresholds: pros and cons / M. Y. Bertram, J. A. Lauer, K. De Joncheere [et al.] // Bulletin of the World Health Organization. - 2016. - Vol. 94. -

№ 12. - P. 925-930.

80. Country-Level Cost-Effectiveness Thresholds: Initial Estimates and the Need for Further Research / B. Woods, P. Revill, M. Sculpher, K. Claxton // Value in Health. -2016. - Vol. 19. - № 8. - P. 929-935.

81. Cranial Radiation Can be Eliminated in Most Children with T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) and Bortezomib Potentially Improves Survival in Children with T-Cell Lymphoblastic Lymphoma (T-LL): Results of Children's Oncology Group (COG) Trial AALL1231 / D. T. Teachey, M. Devidas, B. L. Wood [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136. - № Supplement 1. - P. 11-12.

82. Daratumumab for eradication of minimal residual disease in high-risk advanced relapse of T-cell/CD19/CD22-negative acute lymphoblastic leukemia / Y. Ofran, S. Ringelstein-Harlev, I. Slouzkey [et al.] // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - № 1. - P. 293295.

83. Decitabine and Vorinostat with Chemotherapy in Relapsed Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: A TACL Pilot Study / M. J. Burke, R. Kostadinov, R. Sposto [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2020. - Vol. 26. - № 10. - P. 2297-2307.

84. Determinants of severe oral mucositis in paediatric cancer patients: a prospective study / N. Otmani, R. Alami, L. Hessissen [et al.] // International Journal of Paediatric Dentistry. - 2011. - Vol. 21. - № 3. - P. 210-216.

85. Differential expression of miR-17~92 identifies BCL2 as a therapeutic target in BCR-ABL-positive B-lineage acute lymphoblastic leukemia / M. Scherr, A. Elder, K. Battmer [et al.] // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. - № 3. - P. 554-565.

86. Differential impact of minimal residual disease negativity according to the salvage status in patients with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia / E. Jabbour, N. J. Short, J. L. Jorgensen [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123. - № 2. -P. 294-302.

87. DNA methylation patterns at relapse in adult acute lymphocytic leukemia / G. Garcia-Manero, C. Bueso-Ramos, J. Daniel [et al.] // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. - 2002. - Vol. 8. -№ 6. - P. 1897-1903.

88. Early lymphocyte recovery post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is associated with significant graft-versus-leukemia effect without increase in graft-versus-host disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia / M. K. Ishaqi, S. Afzal, A. Dupuis [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2008. - Vol. 41. -№ 3. - P. 245-252.

89. Economic Burden of Veno-Occlusive Disease (VOD) in Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) in the US / X. Zhang, X. Song, L. Lopez-Gonzalez [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130. - № Supplement 1. - P. 5611.

90. Economic Evaluation Enhances Public Health Decision Making / K. M. Rabarison, C. L. Bish, M. S. Massoudi, W. H. Giles. - Text: electronic // Frontiers in Public Health. - 2015. - Vol. 3.

91. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial / F. Locatelli, G. Zugmaier, C. Rizzari [et al.] // JAMA. -2021. - Vol. 325. - № 9. - P. 843-854.

92. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial / P. A. Brown, L. Ji, X. Xu [et al.] // JAMA. - 2021. - Vol. 325. - № 9. - P. 833842.

93. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in Ph-like acute lymphoblastic leukemia harboring ABL-class rearrangements / I. Tanasi, I. Ba, N. Sirvent [et al.] // Blood. -2019. - Vol. 134. - № 16. - P. 1351-1355.

94. Epstein, D. Modelling Correlated Clinical Outcomes in Health Technology Appraisal / D. Epstein, A. Sutton // Value in Health. - 2011. - Vol. 14. - № 6. - P. 793799.

95. Equivalence of intrathecal chemotherapy and radiotherapy as central nervous system prophylaxis in children with acute lymphatic leukemia: a pediatric oncology group study / M. P. Sullivan, T. Chen, P. G. Dyment [et al.] // Blood. - 1982. - Vol. 60. - № 4. - P. 948-958.

96. Exploring the Antitumor Mechanism of High-Dose Cytarabine through the Metabolic Perturbations of Ribonucleotide and Deoxyribonucleotide in Human Promyelocytic Leukemia HL-60 Cells / Z. Li, J.-R. Guo, Q.-Q. Chen [et al.] // Molecules. - 2017. - Vol. 22. - № 3. - P. 499.

97. Farber, S. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid / S. Farber, L. K. Diamond // The New England Journal of Medicine. - 1948. - Vol. 238. - № 23. - P. 787-793.

98. Final Results of Northern Italy Leukemia Group (NILG) Trial 10/07 Combining Pediatric-Type Therapy with Minimal Residual Disease Study and Risk-Oriented Hematopoietic Cell Transplantation in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) / R. Bassan, A. Masciulli, T. Intermesoli [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128. - № 22. -P. 176.

99. Forsmark Chris E. Acute Pancreatitis / Forsmark Chris E., Vege Santhi Swaroop, Wilcox C. Mel // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375. - № 20. -

P. 1972-1981.

100. Frey, N. V. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia / N. V. Frey, D. L. Porter // Hematology. - 2016. - Vol. 2016. -№ 1. - P. 567-572.

101. GDP per capita (current US$) - Russian Federation. - URL: https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD?locations=RU (date accessed: 29.12.2023). - Text: electronic.

102. Gene expression-based chemical genomics identifies rapamycin as a modulator of MCL1 and glucocorticoid resistance / G. Wei, D. Twomey, J. Lamb [et al.] // Cancer Cell. - 2006. - Vol. 10. - № 4. - P. 331-342.

103. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia / E. J. Orlando, X. Han, C. Tribouley [et al.] // Nature Medicine. - 2018. - Vol. 24. - № 10. - P. 1504-1506.

104. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options / U. Fischer, M. Forster, A. Rinaldi [et al.] // Nature Genetics. - 2015. - Vol. 47. - № 9. - P. 1020-1029.

105. Glucocorticoids and insulin resistance in children with acute lymphoblastic leukemia / E. J. Chow, C. Pihoker, D. L. Friedman [et al.] // Pediatric Blood & Cancer.

- 2013. - Vol. 60. - № 4. - P. 621-626.

106. Gyrd-Hansen, D. Willingness to pay for a QALY / D. Gyrd-Hansen // PharmacoEconomics. - 2005. - Vol. 23. - № 5. - P. 423-432.

107. Hay, J. W. Economic modeling and sensitivity analysis / J. W. Hay // Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. - 1998. - Vol. 1. - № 3. - P. 187-193.

108. Heikamp, E. B. Next-Generation Evaluation and Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia / E. B. Heikamp, C.-H. Pui // The Journal of Pediatrics. -2018. - Vol. 203. - P. 14-24.e2.

109. High frequency of PTEN, PI3K, and AKT abnormalities in T-cell acute lymphoblastic leukemia / A. Gutierrez, T. Sanda, R. Grebliunaite [et al.] // Blood. -2009. - Vol. 114. - № 3. - P. 647-650.

110. Hijiya, N. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia / N. Hijiya, I. M. van der Sluis // Leukemia & Lymphoma. - 2016. - Vol. 57.

- № 4. - P. 748-757.

111. How we approach Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children and young adults / W. B. Slayton, K. R. Schultz, L. B. Silverman, S. P. Hunger // Pediatric Blood & Cancer. - 2020. - Vol. 67. - № 10. - P. e28543.

112. Hunger, S. P. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children / S. P. Hunger, C. G. Mullighan // The New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373. - № 16. -P. 1541-1552.

113. Hyperglycemia during Induction Therapy is Associated with Poorer Survival in Children with Acute Lymphocytic Leukemia / R. Y. Sonabend, S. V. McKay, M. F. Okcu [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2009. - Vol. 155. - № 1. - P. 73-78.

114. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia - Gordijn, MS -2015 | Cochrane Library / M. S. Gordijn, N. Rensen, R. J. Gemke [et al.]. - Text: electronic.

115. Identification, Review, and Use of Health State Utilities in Cost-Effectiveness Models: An ISPOR Good Practices for Outcomes Research Task Force Report / J. Brazier, R. Ara, I. Azzabi [et al.] // Value in Health. - 2019. - Vol. 22. - № 3. - P. 267275.

116. Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16 / S. Jeha, D. Pei, J. Choi [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37. - № 35. - P. 3377-3391.

117. Inaba, H. Acute lymphoblastic leukaemia / H. Inaba, M. Greaves, C. G. Mullighan // The Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9881. - P. 1943-1955.

118. Inaba, H. Pediatric acute lymphoblastic leukemia / H. Inaba, C. G. Mullighan // Haematologica. - 2020. - Vol. 105. - № 11. - P. 2524-2539.

119. Inaba, H. Advances in the Diagnosis and Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia / H. Inaba, C.-H. Pui // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. - № 9. - P. 1926.

120. Inaba, H. Immunotherapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia / H. Inaba, C.-H. Pui // Cancer and Metastasis Reviews. - 2019. - Vol. 38. - № 4. - P. 595-610.

121. Incidence of infections after therapy completion in children with acute lymphoblastic leukemia or acute myeloid leukemia: a systematic review of the literature / M.-C. Pelland-Marcotte, J. Hwee, J. D. Pole [et al.] // Leukemia & Lymphoma. -2019. - Vol. 60. - № 9. - P. 2104-2114.

122. Infectious complications during monoclonal antibodies treatments and cell therapies in Acute Lymphoblastic Leukemia / M. Quattrone, A. Di Pilla, L. Pagano, L. Fianchi // Clinical and Experimental Medicine. - 2023. - Vol. 23. - № 6. - P. 18231833.

123. Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia / S. E. Sallan, S. Hitchcock-Bryan, R. Gelber [et al.] // Cancer Research. - 1983. - Vol. 43. - № 11. - P. 5601-5607.

124. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study / H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes [et al.] // Cancer. - 2019. - Vol. 125. - № 14. - P. 2474-2487.

125. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia / H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375. - № 8. - P. 740-753.

126. Islam, A. Cost of treatment for children with acute lymphoblastic leukemia in Bangladesh / A. Islam, A. Akhter, T. Eden // Journal of Cancer Policy. - 2015. - Vol. 6. - P. 37-43.

127. Jain, T. No free rides: management of toxicities of novel immunotherapies in ALL, including financial / T. Jain, M. R. Litzow // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2. -№ 22. - P. 3393-3403.

128. Karachunskiy, A.I. Moscow-Berlin 2015 Multicenter Randomized Study for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia in Children, Adolescents and Young

Adults. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment Protocol Moscow-Berlin 2015 (ALL-MB 2015) / Karachunskiy, A.I. - clinicaltrials.gov, 2020. - URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03390387 (date accessed: 14.06.2023). - Text: electronic.

129. Köhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Köhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - Vol. 256. - № 5517. - P. 495497.

130. Leong, R. W. Thiopurine hepatotoxicity in inflammatory bowel disease: the role for adding allopurinol / R. W. Leong, R. B. Gearry, M. P. Sparrow // Expert Opinion on Drug Safety. - 2008. - Vol. 7. - № 5. - P. 607-616.

131. Lineage Conversion in Pediatric B-Cell Precursor Acute Leukemia under Blinatumomab Therapy / A. Semchenkova, E. Mikhailova, A. Komkov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 7. - P. 4019.

132. Long-term results of Tokyo Children's Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1984-1999 / M. Tsuchida, A. Ohara, A. Manabe [et al.] // Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - № 2. - P. 383-396.

133. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia / B. Jones, A. I. Freeman, J. J. Shuster [et al.] // Medical and Pediatric Oncology. - 1991. - Vol. 19. -№ 4. - P. 269-275.

134. Malard, F. Acute lymphoblastic leukaemia / F. Malard, M. Mohty // The Lancet. - 2020. - Vol. 395. - № 10230. - P. 1146-1162.

135. Management of important adverse events associated with inotuzumab ozogamicin: expert panel review / P. Kebriaei, C. Cutler, M. de Lima [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2018. - Vol. 53. - № 4. - P. 449-456.

136. Mandapati, A. Triple negative breast cancer: approved treatment options and their mechanisms of action / A. Mandapati, K. Lukong // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2022.

137. Maturation Stage of T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Determines BCL-2 versus BCL-XL Dependence and Sensitivity to ABT-199 / T. N. Chonghaile, J. E. Roderick, C. Glenfield [et al.] // Cancer Discovery. - 2014. - Vol. 4. - № 9. - P. 10741087.

138. Mcintosh, E. Economic evaluation. Part 1: Introduction to the concepts of economic evaluation in health care / E. Mcintosh, R. Luengo-Fernandez // BMJ Sexual & Reproductive Health. - 2006. - Vol. 32. - № 2. - P. 107-112.

139. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies / J. J. M. van Dongen, V. H. J. van

der Velden, M. Brüggemann, A. Orfao // Blood. - 2015. - Vol. 125. - № 26. - P. 39964009.

140. Minimal Residual Disease in Acute Lymphoblastic Leukemia: Technical and Clinical Advances / I. Della Starza, S. Chiaretti, M. S. De Propris [et al.]. - Text: electronic // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9.

141. Minimal residual disease is a significant predictor of treatment failure in non T-lineage adult acute lymphoblastic leukaemia: final results of the international trial UKALL XII/ECOG2993 / B. Patel, L. Rai, G. Buck [et al.] // British Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 148. - № 1. - P. 80-89.

142. National Cancer Institute. Age-Adjusted and Age-Specific SEER Cancer Incidence Rates, 2014-2018. National Cancer Institute, 2014-2018. - URL: https: //seer.cancer.gov/csr/1975_2018/results_merged/sect_02_childhood_cancer_iccc.pdf (date accessed: 18.04.2021). - Text: electronic.

143. Neumann, P. J. Updating Cost-Effectiveness — The Curious Resilience of the $50,000-per-QALY Threshold / P. J. Neumann, J. T. Cohen, M. C. Weinstein // New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 371. - № 9. - P. 796-797.

144. Non-infectious chemotherapy-associated acute toxicities during childhood acute lymphoblastic leukemia therapy / K. Schmiegelow, K. Müller, S. S. Mogensen [et al.] // F1000Research. - 2017. - Vol. 6. - P. 444.

145. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia / K. Beldjord, S. Chevret, V. Asnafi [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - № 24. - P. 3739-3749.

146. Osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Co-ALL-07-03 trial: a single centre analysis / M. Kuhlen, A. Moldovan, K. Krull [et al.] // Klinische Padiatrie. - 2014. - Vol. 226. - № 3. - P. 154-160.

147. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress / E. Demidowicz, M. Pogorzala, M. L^cka [et al.] // Anticancer Research. - 2019. -Vol. 39. - № 9. - P. 5203-5207.

148. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation / N. Gökbuget, D. Stanze, J. Beck [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - № 10. -

P. 2032-2041.

149. Outcomes for Australian children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukaemia treated with blinatumomab / R. Sutton, L. D. Pozza, S. L. Khaw [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2021. - Vol. 68. - № 5. - P. e28922.

150. Overview of pharmacoeconomic modelling methods / Z. Ademi, H. Kim, E. Zomer [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2013. - Vol. 75. - № 4. -P. 944-950.

151. Paediatric cancer in low-income and middle-income countries / I. Magrath, E. Steliarova-Foucher, S. Epelman [et al.] // The Lancet Oncology. - 2013. - Vol. 14. -№ 3. - P. e104-e116.

152. Paul, S. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia / S. Paul, H. Kantarjian, E. J. Jabbour // Mayo Clinic Proceedings. - 2016. - Vol. 91. - № 11. - P. 1645-1666.

153. PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia / Z. Gu, M. L. Churchman, K. G. Roberts [et al.] // Nature Genetics. - 2019. - Vol. 51. - № 2. -

P. 296-307.

154. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? / C.-H. Pui, C. G. Mullighan, W. E. Evans, M. V. Relling // Blood. - 2012. -Vol. 120. - № 6. - P. 1165-1174.

155. Pediatric posttransplant relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia shows durable remission by therapy with the T-cell engaging bispecific antibody blinatumomab / P. Schlegel, P. Lang, G. Zugmaier [et al.] // Haematologica. -2014. - Vol. 99. - № 7. - P. 1212-1219.

156. Phase I trial of the mTOR inhibitor everolimus in combination with multi-agent chemotherapy in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia / A. E. Place, Y. Pikman, K. E. Stevenson [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2018. - Vol. 65. - № 7. - P. e27062.

157. Pinkel, D. Five-year follow-up of "total therapy" of childhood lymphocytic leukemia / D. Pinkel // JAMA. - 1971. - Vol. 216. - № 4. - P. 648-652.

158. Poly(ethylene glycol)-Prodrug Conjugates: Concept, Design, and Applications / S. S. Banerjee, N. Aher, R. Patil, J. Khandare // Journal of Drug Delivery. - 2012. -Vol. 2012. - P. 103973.

159. Portell, C. A. Clinical and pharmacologic aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia / C. A. Portell, C. M. Wenzell, A. S.

Advani // Clinical Pharmacology : Advances and Applications. - 2013. - Vol. 5. -№ Suppl 1. - P. 5-11.

160. Potentiating effects of RAD001 (Everolimus) on vincristine therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia / R. Crazzolara, A. Cisterne, M. Thien [et al.] // Blood. -2009. - Vol. 113. - № 14. - P. 3297-3306.

161. Practical Implications of Differential Discounting of Costs and Health Effects in Cost-Effectiveness Analysis / T. A. Westra, M. B. Y. Parouty, J. C. Wilschut [et al.] // Value in Health. - 2011. - Vol. 14. - № 8. - P. 1173-1174.

162. Preclinical efficacy of daratumumab in T-cell acute lymphoblastic leukemia / K. L. Bride, T. L. Vincent, S.-Y. Im [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 131. - № 9. - P. 995999.

163. Principles of pharmacoeconomic analysis: the case of pharmacist-led interventions / F. S. Tonin, I. Aznar-Lou, V. M. Pontinha [et al.] // Pharmacy Practice. -2021. - Vol. 19. - № 1. - P. 2302.

164. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232 / M. J. Borowitz, B. L. Wood, M. Devidas [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126. - № 8. - P. 964-971.

165. Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia / M. L. te Winkel, R. Pieters, W. C. J. Hop [et al.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - № 31. - P. 4143-4150.

166. Pui, C.-H. A 50-Year Journey to Cure Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia : Consultative Hematology / C.-H. Pui, W. E. Evans // Seminars in Hematology. - 2013. - Vol. 50. - № 3. - P. 185-196.

167. Quality of life in cancer patients—a comparison of inpatient, outpatient, and rehabilitation settings / A. Hinz, J. Weis, H. Faller [et al.] // Supportive Care in Cancer.

- 2018. - Vol. 26. - № 10. - P. 3533-3541.

168. Rapamycin stimulates apoptosis of childhood acute lymphoblastic leukemia cells / R. Avellino, S. Romano, R. Parasole [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106. - № 4. -

P. 1400-1406.

169. Real-World Cost of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Care Among Commercially Insured Individuals in the United States: Effect of Era and Age at Diagnosis / L. M. Turcotte, D. Watson, L. Tanner [et al.] // JCO Oncology Practice. -2022. - Vol. 18. - № 11. - P. e1750-e1761.

170. Recent Strategies and Applications for l-Asparaginase Confinement / J. C. F. Nunes, R. O. Cristovao, M. G. Freire [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - № 24. -P. 5827.

171. Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies / H. Riehm, H. Gadner, G. Henze [et al.] // Haematology and Blood Transfusion.

- 1990. - Vol. 33. - P. 439-450.

172. Ribera, J.-M. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults / J.-M. Ribera, A. Oriol // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2009. -Vol. 23. - № 5. - P. 1033-1042, vi.

173. Risk factors for oral mucositis in children undergoing chemotherapy: a matched case-control study / K. K. F. Cheng, W. B. Goggins, V. W. S. Lee, D. R. Thompson // Oral Oncology. - 2008. - Vol. 44. - № 11. - P. 1019-1025.

174. Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia / B. Lund, A. Asberg, M. Heyman [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. -2011. - Vol. 56. - № 4. - P. 551-559.

175. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia / N. Dhedin, A. Huynh, S. Maury [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125. - № 16. - P. 2486-2496; quiz 2586.

176. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study / M. S. Topp, N. Gokbuget, A. S. Stein [et al.] // The Lancet Oncology. - 2015. -

Vol. 16. - № 1. - P. 57-66.

177. Safety, Efficacy, and PK of the BCL2 Inhibitor Venetoclax in Combination with Chemotherapy in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia and Acute Lymphoblastic Leukemia: Phase 1 Study / S. E. Karol, T. M. Cooper, H. Bittencourt [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 134. - № Supplement_1. -P. 2649.

178. Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial / E. Jabbour, F. Ravandi, P. Kebriaei [et al.] // JAMA Oncology. - 2018. - Vol. 4. - № 2. - P. 230-234.

179. Sandoval, J. Cancer epigenomics: beyond genomics : Cancer genomics / J. Sandoval, M. Esteller // Current Opinion in Genetics & Development. - 2012. -Vol. 22. - № 1. - P. 50-55.

180. Seizures in childhood lymphoblastic leukaemia patients / J. J. Ochs, W. P. Bowman, C. H. Pui [et al.] // Lancet (London, England). - 1984. - Vol. 2. - № 84178418. - P. 1422-1424.

181. Serial evaluation of CD19 surface expression in pediatric B-cell malignancies following CD19-targeted therapy / D. Libert, C. M. Yuan, K. E. Masih [et al.] // Leukemia. - 2020. - Vol. 34. - № 11. - P. 3064-3069.

182. Smith, L. K. Chapter 1 - Glucocorticoid-Induced Apoptosis of Healthy and Malignant Lymphocytes / L. K. Smith, J. A. Cidlowski. - Text: electronic // Progress in Brain Research : Neuroendocrinology / ed. L. Martini. - Elsevier, 2010. - Vol. 182. -P. 1-30.

183. SPECTRILA 10.000 E, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, PZN: 11853438, Medac GmbH. - URL: https://shop.maxmo.de/SPECTRILA-10.000-E-Plv.f.e.Konz.z.Her.e.Inf.-Lsg./11853438 (date accessed: 07.12.2023). - Text: electronic.

184. Stahl, J. E. Modelling Methods for Pharmacoeconomics and Health Technology Assessment / J. E. Stahl // PharmacoEconomics. - 2008. - Vol. 26. - № 2. - P. 131-148.

185. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: A prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors-The ALL-SCT-BFM-2003 trial / C. Peters, M. Schrappe, A. von Stackelberg [et al.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33. - № 11. - P. 1265-1274.

186. Studies of Sequential and Combination Antimetabolite Therapy in Acute Leukemia: 6-Mercaptopurine and Methotrexate / E. Frei, E. Freireich, E. Gehan [et al.]. - 1961.

187. Swerdlow, S. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition / S. Swerdlow, E. Campo, N. Harris. - Lyon : International Agency for Research on Cancer (IARC), 2017.

188. Systematic overview of cost-effectiveness thresholds in ten countries across four continents / R. Schwarzer, U. Rochau, K. Saverno [et al.] // Journal of Comparative Effectiveness Research. - 2015. - Vol. 4. - № 5. - P. 485-504.

189. Tasian, S. K. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia / S. K. Tasian, M. L. Loh, S. P. Hunger // Blood. - 2017. - Vol. 130. - № 19. - P. 2064-2072.

190. T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Roadmap to Targeted Therapies / V. Cordo', J. C. G. van der Zwet, K. Cante-Barrett [et al.] // Blood Cancer Discovery. -2021. - Vol. 2. - № 1. - P. 19-31.

191. Teachey, D. T. Comparative features and outcomes between paediatric T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukaemia / D. T. Teachey, C.-H. Pui // The Lancet Oncology. - 2019. - Vol. 20. - № 3. - P. e142-e154.

192. Terwilliger, T. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update / T. Terwilliger, M. Abdul-Hay // Blood Cancer Journal. - 2017. - Vol. 7. - № 6.

- P. e577-e577.

193. The anti-asparagines antibodies correlate with l-asparagines activity and may affect clinical outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia / B. Zalewska-Szewczyk, W. Andrzejewski, W. Mlynarski [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2007.

- Vol. 48. - № 5. - P. 931-936.

194. [The BFM 76/79 acute lymphoblastic leukemia therapy study (author's transl)] / G. Henze, H. J. Langermann, J. Bramswig [et al.] // Klinische Padiatrie. - 1981. -Vol. 193. - № 3. - P. 145-154.

195. The comparison of outcome and cost of three protocols for childhood non-high risk acute lymphoblastic leukemia in China / X.-Q. Luo, Z.-Y. Ke, X.-Q. Guan [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2008. - Vol. 51. - № 2. - P. 204-209.

196. The cost of childhood cancer from the family's perspective: A critical review / A. Tsimicalis, B. Stevens, W. J. Ungar [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2011. -Vol. 56. - № 5. - P. 707-717.

197. The direct medical costs of acute lymphocytic leukemia (ALL) in children in Isfahan province / M. Davari, A. Moafi, M. Yarmohammadian, E. Khayyam Haghighi.

- 2015. - Vol. 11. - № 7. - P. 1046.

198. The effects of the folic acid antagonists and 2,6-diaminopurine on neoplastic disease, with special reference to acute leukemia / J. H. Burchenal, D. A. Karnofsky, E. M. Kingsley-Pillers [et al.] // Cancer. - 1951. - Vol. 4. - № 3. - P. 549-569.

199. The evolution of nutritional care in children and young people with acute lymphoblastic leukaemia: a narrative review / A. L. Lovell, B. Gardiner, L. Henry [et al.]. - Text: electronic // Journal of Human Nutrition and Dietetics. - Vol. n/a. - № n/a.

200. The identification of at-risk patients and prevention of venous thromboembolism in pediatric cancer: guidance from the SSC of the ISTH / B. P. Tullius, U. Athale, C. H. van Ommen [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 16. -

№ 1. - P. 175-180.

201. The monetary costs of childhood cancer to the families of patients / R. Barr, W. Furlong, J. Horsman [et al.] // International Journal of Oncology. - 1996. - Vol. 8. -№ 5. - P. 933-940.

202. The mTOR inhibitor CCI-779 induces apoptosis and inhibits growth in preclinical models of primary adult human ALL / D. T. Teachey, D. A. Obzut, J. Cooperman [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - № 3. - P. 1149-1155.

203. Torrance, G. W. Utilities and Quality-Adjusted Life Years / G. W. Torrance, D. Feeny // International Journal of Technology Assessment in Health Care. - 1989. -Vol. 5. - № 4. - P. 559-575.

204. Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases / J.-F. Li, Y.-T. Dai, H. Lilljebjorn [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2018. - Vol. 115. - № 50. -

P. E11711-E11720.

205. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation / C.-H. Pui, D. Campana, D. Pei [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2009. -Vol. 360. - № 26. - P. 2730-2741.

206. Treatment Costs For Pediatrics Acute Lymphoblastic Leukemia; Comparing Clinical Expenditures In Developed And Developing Countries: A Review Article / H. Hadi, K. Abbas, E. M. Ali [et al.]. - 2016. - Vol. 4. - № 1236. - P. 4033-4041.

207. Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALL-AR-03 trial / J.-M. Ribera, A. Oriol, M. Morgades [et al.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32. - № 15. - P. 1595-1604.

208. Treatment of young children with CNS-positive acute lymphoblastic leukemia without cranial radiotherapy / M. Wilejto, G. Di Giuseppe, J. Hitzler [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2015. - Vol. 62. - № 11. - P. 1881-1885.

209. Using Effectiveness and Cost-effectiveness to Make Drug Coverage Decisions: A Comparison of Britain, Australia, and Canada / F. M. Clement, A. Harris, J. J. Li [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - № 13. - P. 1437-1443.

210. Venetoclax responses of pediatric ALL xenografts reveal sensitivity of MLL-rearranged leukemia / S. L. Khaw, S. Suryani, K. Evans [et al.] // Blood. - 2016. -Vol. 128. - № 10. - P. 1382-1395.

211. Walley, T. Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology / T. Walley, A. Haycox // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1997. - Vol. 43. - № 4. - P. 343348.

212. Wilson, C. L. Bone mineral density deficits and fractures in survivors of childhood cancer / C. L. Wilson, K. K. Ness // Current osteoporosis reports. - 2013. -Vol. 11. - № 4. - P. 329-337.

213. Worldwide comparison of survival from childhood leukaemia for 1995-2009, by subtype, age, and sex (CONCORD-2): a population-based study of individual data for

89 828 children from 198 registries in 53 countries / A. Bonaventure, R. Harewood, C. A. Stiller [et al.] // The Lancet. Haematology. - 2017. - Vol. 4. - № 5. - P. e202-e217.

214. Zarou, M. M. Folate metabolism: a re-emerging therapeutic target in haematological cancers / M. M. Zarou, A. Vazquez, G. Vignir Helgason // Leukemia. -2021. - Vol. 35. - № 6. - P. 1539-1551.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Индивидуальная регистрационная карта пациента

ФИО пациента

Дата рождения

Возраст на момент первого обращения в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева

Индивидуальный регистрационный номер

Пол

Рост

Масса тела

Площадь поверхности тела

Протокол терапии

Продолжительность и даты периода индукции

Продолжительность и даты периода консолидации

Дата назначения, продолжительность, доза лекарственного препарата

Дата назначения, количество лабораторных исследований

Дата назначения, количество инструментальных исследований

Показатель МОБ по окончанию периода консолидации