Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Федорова, Елена Юрьевна

• Федорова, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федорова, Елена Юрьевна

1. Список сокращений и условных обозначений.

2. ВВЕДЕНИЕ.

3. ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1 Общие вопросы хронотерапии.

1.1.1 Суточные ритмы живых организмов.

1.1.2 Циркадность сердечно-сосудистой системы.

1.1.3 Циркадные изменения артериального давления.

1.1А Хронофармакология. Основные понятия. Хронотерапия артериальной гипертонии.

1.2 Использование метода суточного мониторирования артериального давлении для оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии.

1.2.1 Достоинства СМАД в хронотерапии артериальной гипертонии.

1.2.2 Потенциальные ограничения СМАД в хронотерапии артериальной гипертонии.

1.2.3 Основные показатели СМАД как критерии оценки эффективности антигипертензивной терапии. а) Усредненные величины АД. б) Показатели нагрузки давлением. в) Индексы вариабельности. г) Показатели суточного ритма АД. д) Индексы ранних утренних часов. е) Максимальные и минимальные уровни АД. ж) Индексы гипотонии. з) Показатели равномерности антигипертензивного эффекта.

1.3 Практическое использование хронотерапии при артериальной гипертонии.

1.3.1 Фармакокинетика антагонистов кальция на примере верапамила.

1.3.2 Применение СМАД в хронотерапевтических исследованиях.

1.3.3 Хронофармакология отдельных групп антигипертензивных препаратов. а) Хронофармакология антагонистов кальция. б) Хронофармакология ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. в) Хронофармакология блокаторов ангиотензина II. г) Хронофармакология бета-адреноблокаторов

4. ГЛАВА II. Материал и методы.

2.1 Характеристика материала.

2.2 Протокол исследования

2.3 Методы исследования.

2.3.1 Статистический анализ а) Предварительный анализ результатов. б) Обобщение результатов.

5. ГЛАВА III. Результаты исследования.

3.1 Характеристика материала первого исследования.

3.2 Результаты первого исследования.

3.2.1 Результаты фармакокинетического исследования верапамила.

3.2.2 Фармакокинетика верапамила и его влияние на суточный профиль артериального давления.

3.3 Характеристика материала второго исследования.

3.4 Результаты второго исследования

3.5 Информативность СМАД и СКАД в оценке эффективности антигипертензивной терапии при использовании утреннего и вечернего назначения препаратов.

3.5.1 Информативность показателей амбулаторных методов измерения

АД при хронотерапии верапамилом.

3.5.2 Информативность показателей амбулаторных методов измерения

АД при хронотерапии рамиприлом.

6. ГЛАВА IV. Обсуждение результатов.

7. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии»

Актуальность проблемы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются главной причиной потери трудоспособности, ранней инвалидизации и смерти, занимая первое место в структуре заболеваемости населения [20]. Одним из наиболее часто встречающихся в клинической практике ССЗ является артериальная гипертензия (АГ). В России распространенность АГ среди взрослого населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет около 40% [37]. 59% пациентов АГ получают антигипертензивные препараты, однако только у 22% больных терапия адекватна [37].

В последнее время отмечается определенный прогресс в терапии гипертонической болезни (ГБ), обусловленный внедрением в клиническую практику новых поколений антигипертензивных препаратов. Однако, несмотря на постоянно расширяющиеся возможности антигипертензивной терапии (АГТ) результаты лечения не всегда бывают удовлетворительными. В связи с этим, поиск других подходов к лечению АГ приобретает все большую актуальность.

В литературе есть сведения о благоприятном эффекте антигипертензивных препаратов (АГП) при нетрадиционном режиме их назначения. Особенности циркадной организации АД у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) позволяет обосновать принципы хронотерапии (ХТ) у этой категории больных. Улучшение антигипертензивного эффекта в этом случае достигается путем подбора оптимального времени назначения лекарственного препарата или создания специальных лекарственных технологий, обеспечивающих синхронизацию концентрации препарата с циркадными ритмами АД, что обеспечивает лучший терапевтический эффект и минимизирует его побочные действия.

В отечественной литературе основные принципы проведения хронотерапии сформулированы в работах Ж.Д.Кобалавы и Л.И.Ольбинской в 1999 - 2000 гг. [23, 15]. Примером успешного применения ХТ является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором была показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с высоким сердечно-сосудистым риском при вечернем назначении рамиприла [184]. По данным 4-летнего наблюдения в исследовании МАРЕС, увеличение степени ночного снижения АД (СНС АД), вызванное назначением АГП в хронотера-певтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в том числе резистентной [70]. Имеются данные о некоторых особенностях эффекта ХТ пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ [157]. Созданы специальные хронотерапевтические системы верапамила - COER и CODAS для вечернего приема [180,156].

Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на суточный профиль АД изучено недостаточно.

В настоящее время подробно разработаны принципы анализа данных суточного мониторирования АД (СМАД), а также совместного использования СМАД и самоконтроля АД (СКАД), для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т.ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к ХТ, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хроно-терапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа.

Для оптимизации постоянной антигипертензивной терапии (АГТ) важно оценить особенности фармакокинетики (ФК) препарата. Знание основных фармакокинетических параметров (в том числе максимальной концентрации ЛП в крови, времени его полувыведения) позволит предвидеть ожидаемый фармакодинамический эффект и время его наступления, минимизировать дозу лекарственного препарата и избежать возможных побочных действий. В литературе представлены результаты ФК исследований антигипертензивных препаратов (АГП) при разных хронотерапевтических режимах; особенно хорошо изучена ФК антагонистов кальция (АК) [86,60, 181, 100, 112, 83]. Однако в большинстве известных нам исследований не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью фармакокинетического исследования (ФКИ).

Фармакодинамика (ФД) многих АГП разных групп в режимах ХТ изучена весьма подробно [81,82,80,77, 75, 72]. Имеются данные о хронофармакокинетике отдельных групп АГП (в частности, АК). Однако работы по ФК и ФД АГП в хронотерапевтическом режиме нам не известны.

Цель исследования: Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время суток

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.

2. Сопоставить влияние верапамила на суточный профиль АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.

3. Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности антигипертензивной терапии при использовании различных временных схем лечения.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное контролируемое клиническое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР при назначении его в разное время сут.

Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация - эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.

Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на суточный профиль АД при назначении препарата в вечернее время.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АД,а1, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.

Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, шах АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антигипертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность побочных действий.

10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Федорова, Елена Юрьевна

122 ВЫВОДЫ

1. Хронотерапия антигипертензивными препаратами по сравнению с их традиционным назначением может модифицировать различные характеристики суточного профиля артериального давления: средние величины, показатели суточного ритма, вариабельность, некоторые дополнительные характеристики (максимумы артериального давления и время их наступления).

2. Вечернее назначение пролонгированного препарата верапамила приводило к достоверно более выраженному снижению максимумов и вариабельности ночного артериального давления по сравнению с утренним приемом. Усредненный антигипертензивный эффект при двух режимах назначения верапамила достоверно не отличался. Утренний прием препарата вызывал достоверно более выраженный отрицательный хронотропный эффект.

3. Утренний прием верапамила сопровождался более быстрым по сравнению с вечерним нарастанием уровня препарата в крови в течение первых 6 часов исследования. При вечернем приеме верапамила отмечена более высокая корреляция между 24 — часовым антигипертензивным эффектом и профилем концентрации препарата в крови. Коэффициент корреляции при использовании Ъ — трансформации Спирмена составил для вечернего приема - 0,30; для утреннего приема - 0,12 (р< 0,05).

4. Утреннее назначение пролонгированного препарата рамиприла оказывало более выраженный антигипертензивный эффект: величина дневного среднего артериального давления при утреннем приеме препарата составляла 101,9±1,3 мм рт. ст., при вечернем приеме- 105,9±1,4мм рт. ст.(р<0,05). При утреннем назначении рамиприла отмечалось также более значимое снижение предсказанных максимумов артериального давления. Вечерний прием рамиприла приводил к увеличению абсолютной величины некоторых показателей суточного ритма: степени ночного снижения артериального давления, амплитуд 24-часовых гармоник, в то время как на фоне утреннего приема препарата изменений этих показателей не наблюдалось.

5. Самоконтроль артериального давления является информативным методом оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. По данным самоконтроля артериального давления, вечерний прием обоих изученных препаратов снижал величину утреннего подъема артериального давления на 5-7 мм рт. ст. (р<0.05 - 0,001). Значения I-критерия при сравнении эффектов утреннего и вечернего назначении для данного показателя составили от 3,8 до 4,3 и были статистически высокодостоверны.

6. Эффект антигипертензивных препаратов при их назначении в утреннее и вечернее время характеризуется некоторыми общими отличиями. Вечерний прием оказывает положительное влияние на СР артериального давления, увеличивая степень ночного снижения артериального давления и специальный показатель «процент ритма», отражающий точность применения модели анализа Фурье в описании 24-часового профиля артериального давления. При назначении препаратов в вечернее время наблюдается снижение величины максимумов и вариабельности артериального давления в ночное время. Утренний прием оказывает меньшее влияние на величину ночных максимумов и не влияет на вариабельность артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Традиционное измерение АД недостаточно информативно для оценки эффективности хронотерапии АГ. Для получения объективной информации об особенностях эффекта разных временных схем назначения АГП необходимо проведение СМАД либо СКАД.

2. При изучении новых форм АГП целесообразно проведение комплексного фармакодинамического и фармако кинетического исследований, которые позволят выбрать наиболее эффективную и безопасную схему приема и определить причины возможной неэффективности лечения.

3. Вечернее назначение пролонгированной формы верапамила является более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности побочгых действий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федорова, Елена Юрьевна, 2010 год

1. Алякринский Б.С. Закон циркадианности и проблемы десинхроноза. Проблемы хронобиологии, хронофармакологии и хрономедицины. Тез. докл. на конф. «Хронофарма-кология и хрономедицина». Уфа, 1985; 1: 6-7.

2. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М., 1983; 488 с.

3. Баевский P.M. Кибернетический анализ управления сердечного ритма. Актуальные проблемы физиологии и патологии кровообращения. М., «Медицина» 1976; 181-175.

4. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М., «Медицина» 1979; 295с.

5. Горбунов В.М. Использование СМАД для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Под редакцией Р.Г. Оганова. Нижний Новгород 2006.

6. Горбунов В.М. Рациональное использование 24-часового мониторирования артериального давления для» оценки эффективности антигипертензивной терапии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2003.

7. Горбунов В.М., Метелица В.И., Дуда С.Г. и соавт. Степень ночного снижения артериального давления: воспроизводимость и эффект трех ß-адреноблокаторов. Кардиология 1999; 4: 21-25.

8. Горбунов В.М., Оганов Р.Г., Платонова Е.В., Деев А.Д. Сравнительная информативность трех методов измерения артериального давления в оценке эффективности антигипертензивной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 4: 5-12.

9. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия. М., «Медицина» 1991.

10. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999; 234 с.

11. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., ХирмановВ.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. М. «Реафарм». 2004. 384 с.

12. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М., 2004.

13. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии.Consilium medicum 2006; том 08/N 11.

14. Лазарева Н. В. Особенности динамики артериального давления в утренние часы у больных гипертонической болезнью и возможности коррекции разными классами антигипертензивных препаратов. Автореферат дисс. к.м.н. М., 2001; 25 с.

15. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М. «Медицина». 1987.

16. Национальные клинические рекомендации. Сборник под ред. Оганова Р.Г.- 2-е издание. М. Изд-во «Силицея-Полиграф». 2009. 528с.

17. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998; 99 с.

18. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М, 1998; 99 с.

19. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Хронотерапевтические аспекты применения различных форм нифедипина у больных гипертонической болезнью. Кардиология 2000: 6.

20. Остроумова О.Д., Рыкова A.M., Гусева Т.Ф., Жижина С.А., Поликарпов В.А. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца: фокус на b-блокаторы. Consilium Medicum 2007; 9 (5): 104.

21. Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Рогоза А.Н. Новые возможности метода самоконтроля артериального давления в оценке его ритмических изменений и эффективности антигипертензивной терапии. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2008; 3: 65-70.

22. Ощепкова Е.В., Толпыгина С.И., Епифанова О.Н. и др. Эффективность 8-недельной монотерапии лозартаном и его комбинации с гидрохлортиазидом у больных с гипертонической болезнью. Кардиология 2001; 6: 18-24.

23. Профилактическая фармакология в кардиологии. Под редакцией В.И. Метелицы, ОгановаР.Г. М., «Медицина» 1988.

24. Pao К.Р. Линейные статистические методы и рекомендации по их применению. М., Наука 1968.

25. Рогоза А.Н. Суточный профиль артериального давления и барорецепторная регуляция у больных гипертонической болезнью. Автореферат дисс. д. б. н. М., 1996; 50 с.

26. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Е.В.Ощепкова и соавт. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы). М.,1996.

27. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагарешвили Е.Г., ГориеваШ.Б. Современные неинва-зивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. Пособие для врачей. М„ 2007.

28. Романов Ю.А. Временная организация биологических систем. Проблемы космической биологии. Т.41. Биологические ритмы. М., 1980;10-56.

29. Румянцев Д.О. Фармакокинетика верапамила и нифедипина у больных хронической ишемической болезнью сердца. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М.,1987.

30. Чугунова Д.Н. Генетические особенности формирования суточного профиля артериального давления. Казань, ИД «Практика» &bull 2010.

31. Шалыюва С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов, эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РОС 2006; 4: 45-50.

32. Aboy M., Fernandes J.R., Hermida R.C. Methodological considerations in the evaluation of the duration of action of antihypertensive therapy using blood pressure monitoring. Blood Press. Monit 2005; 10: 111-115.

33. Aboy M., Fernandez J.R., McNames J., Hermida R.C. The individual RDH index: a novel vector index for statistical assessment of antihypertensive treatment reduction, duration, and homogeneity. Blood Press. Monit. 2006; 11: 69-78.

34. Ben-Dov I.Z., Ben-Arieh L., Mekler J., Bursztyn M. Blood pressure dipping is reproducible in clinical practice. Blood pressure Monitoring 2005; 10: 79-84.

35. Benetos A., Safar M., Rudnichi A., Smulyan H., Richard J.-L., Ducimetire P., Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular- mortality in French male population. Hypertension 1997; 30: 1410-1415.

36. Benetos A., Safar M., Smulyan H., Richard J.-L., Ducimeti I.P.,Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1993; 30: 1410-1415.

37. Brezinski D., Toiler G., Muller E. et.al. Morning increase in platelet aggregability. Associaton with assumption of the upright posture. Circulation. 1988; 78:.35-40.

38. Bursztyn M., Mekler J., Wachtel N., Ben-Ishay D. Siesta and ambulatory blood pressure monitoring. Comparability of the afternoon nap and night sleep. Am. J. Hypertcns 1994; 7: 217221.

39. Calvo C., Hermida R.C., Ayala D.E., Lopez J.E., Dominguez M.J., Covelo M. Effects of nebivolol monotherapy on ambulatory blood pressure in patients with grade 1-2 essential hypertension. J. Hypertens 2004; 22 (2): 386.

40. Cannon C.R., McCabe C.H., Stone R.H. et.al. Circadian variation in the onset of unstable angina and non-Q-wave acute myocardial infarction (the TIMI III Registry and TIMI III B).Am J.Cardiol. 1997; 79: 253-258.

41. Casetta I., Granieri E., Portaluppi F., Manfredini R. Circadian variability in hemorrhagic stroke.JAMA 2002; 287: 1266-1267.

42. Clement D., De Buyzere M., De Bacquer D., De Leeuw P., Duprez D., M.D., Fagard R., Gheeraert P., Missault L., Braun J., Six R., Van Der Niepen P., O'Brien E. Prognostic Value of

43. Ambulatory Blood-Pressure Recordings in Patients with Treated Hypertension. The New England Journal of Medicine 2003; 348: 2407-2415.

44. Coats A.J.S., Radaeli A., Dark S.J. et. al. The influens of blood pressure monitoring on the design and interpretation of trials in hypertension J. Hypertens 1992; 10: 385-391.

45. Conway J., Johnston J., Coats A. et.al. The use of ambulatory blood pressure monitoring to improve the accuracy and to reduce the number of subjects in clinical trials of antihypertensive agents. J. Hypertens 1988; 6: 111-116.

46. Cornelissen G, Halberg F., Otsuka K., Singh R.B.& Chen C.-H. Chronobiology predicts actual and proxy outcomes when dipping fails. Hypertension 2007; 49: 237-239.

47. Correra M., Errico M., Annese M.A. et al. Lisinopril in essential hypertension: chronobiological aspects. High Blood Press.1998; 7: 125-130.

48. Elliott H.L. Trough:peak ratio and twenty-four-hour blood pressure control. J. Hypertens. 1994: 12(5): 29-33.

49. Fagard R., Bielen R., Staessen J. et al. //Responce of ambulatory blood pressure to antihypertensive therapy guided by clinic pressure.// Am. J. Hypertens 1993; 6: 648-653.

50. Fernandez J.R., Hermida R. C. and Mojon A. Chronobiological analysis techniques. Application to blood pressure. The Royl Society 2009; 367: 431-445.

51. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et. al. Prognostic value 24-hour pressure variability. J. Hypertens. 1993; 11: 1133-1137.

52. Fuenmayor N.T., Faggin B.M., Cubeddu L.X. Comparative efficacy, safety and pharmacokinetics of verapamil SR vs .verapamil IR in hypertensive patiens. Drugs 1992; 44 (1): 1-11.

53. Giaconi C., Lyanti C., Fommei E. et al. Microalbuminuria and casual and ambulatory blood pressure monitoring in normotensives and patients with borderline and mild essential hypertension. Am. J. Hypertens. 1989; 2: 259-261.

54. Goldberg R.J., Brady P, Muller J.E. et.al. Time of onset of symptoms of acute myocardial infarction. Am. J.Cardiol. 1990; 66: 140-144.

55. Gupta SK, Atkinson L, Tu T, Longstreth JA. Age and gender related changes in stereoselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil. Br J Clin Pharmac 1995; 40(4): 325-31.

56. Halberg F. Chronobiology. Annu. Rev. Physiol. 1969; 31: 675-725.

57. Halberg F.Discussion paper: rhythmicity of fundamental biologic phenomena. Ann. N. Y.Acad. Sci. 1974; 231(1): 108-110.

58. Halberg F. Implication of biological rhythms for clinical practice. Hosp. Pract.1977; Jan 12 (1): 139-149.

59. Hamilton M., Pickering G.W., Fraeser Roberts J.A., Sowry G.S. The etiology of essential hypertension. 1. The arterial pressure in the general population. Clin. Sci. 1954; 13: 11.

60. Haus E., Halberg F., Kuhl J., Lakatua D. Chronopharmacology in animals. Chronobiologia 1974; 1 (1):122-156.

61. Hayreh S.S.,.Zimmerman M.B, Podhajsky P.,.Alward W.L. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am.J. Ophthalmol 1994; 117: 603-624.

62. Hermida R.C. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy: rationale and desigy of the MAPEC study. Chronobiology International 2007; 24 (4):749-775.

63. Hermida R.C. and Ayala D.E. Chronotherapy with the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Essential Hypertension: Improved Blood Pressure Control With Bedtime Dosing. Hypertension 2009; 54: 40-46 (originally published online May 11, 2009).

64. Hermida R.C., Ayala D. E., Mojon A., Alonso I. and Fernandez J.R. Reduction of morning blood pressure surge after treatment with nifedipine GITS at bedtime, but not upon awakening, in essential hypertension. Blood Pressure Monitoring 2009, 14:152-159.

65. Hermida R.C., Ayala D.T., Calvo C., Portaluppi F., Smolensky M.H. Chronotherapy of hypertension: Administration-time-dependent effects of treatment on the circadian pattern of biood pressure. Advanced Drug Delivery Reviews 2007; 59: 923-939.

66. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.T., Chayan L., Rodriguez M., Lopes J.E. Chronotherapy with spirapril in the diurnal/nocturnal blood pressure ratio as a function of the circadian time of administration abstract., J.Hypertens. 2006; 24 (4): 88.

67. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.T., Dominguez M.J., Covelo M., Fernandez J.G., Fontao M.J. Administration time—dependent effects of doxazosin GITS on hypertensive patients subjects. Chronobiol.Int. 2004; 21: 277-296.

68. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.T., Rodriges M., Covelo M., Lopes J.E. Administration time—dependent effect of nifidipine GITS on ambulatory blood pressure in patients with essential hypertension Abstract. Am J.Hypertens. 2005; 18 (5 /1):2.

69. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.T., Fernandez R., Covelo M., Mojon A., Lopes J.E. Treatment of non-dipper hypertension with bedtime administration of valsartan. J.Hypertens 2005; 23:1913-1922.

70. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E., Domiguez M.J., Covelo M., Fernandez J.R, Mojon A., Lopez J.E. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension 2003; 42: 283-290.

71. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E., Rodriguez M., Chayan L., Lopez J.E. Administration time-dependent effects of nebivolol on the diurnal/nocturnal blood pressure ratio in hypertensive subjects abstract. J. Hypertens 2006; 24 (1 4): 89.

72. Hermida R.C., Smolensky M.H. Chronotherapy of hypertension. Curr.Opin.Nephrol. Hypertens 2004; 13: 501-505.

73. Hermida R.C., Ayala D.E, Calvo C. Administration-time-dependent effects of antihypertensive treatment on the circadian pattern of blood pressure.Am.J. Hypertens 2005; 14: 453-459.

74. Hla K.K., Latham A.N., Henry J. A. Influence of time of administration on verapamil pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 1992; 51(4): 366-70.

75. Idema R.N., Gelsema E.S., Wenting G-J. et al. A new model for diurnal blood pressure profiling. Square wave fit compared with conventional methods. Hypertension 1992; 19: 595605.

76. Indirect ambulatory blood pressure monitoring. An international conference. 1-3 March 1990. Berlin, Germany. J. Hypertens. 1990; 8 (6): 1-140.

77. Jespersen C.M., Frederiksen M., Hansen J. F, Klitgaard N.A. and Sorum C. Circadian variation in the pharmacokinetics of verapamil.Eur.J.Clin.Pharmacol. 1989; 37: 613-615.

78. Kapiotis S., Jilma B., Quehenberger P. et. al. Morning hypercoagulability and hypo-fibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment Fl+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. Circulation 1997; 96:19-21.

79. Kario K. Early morning risk management in hypertension. Current Medicine Group Ltd. 2005; 68: 787-794.

80. Kario K., Matsuo T., Imiya M. et al. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27: 130-135.

81. Kario K., Schimada K. Differential effects of amlodipine on ambulatory blood pressure in elderly hypertensive patients with different nocturnal reductions in blood pressure. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 261-268.

82. Kario K., Schwartz J.E., Pickering T.G. Changes of nocturnal blood pressure dipping status in hypertensives by nighttime dosing of a-adrenergic blocker, doxazosin. Hypertension 2000; 35: 787-794.

83. Khattar R.S., Acharya D.U., Kinsey C., Senior R., Lahiri A.Longitudinal association of ambulatory blood pressure with left ventricular mass and vascular hypertrophy in essential hypertension. J. Hypertens 1997; 15: 737-743.

84. Langner B., Lemmer B. Circadian change in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of oral propranolol in healthy subjects. Eur. J.Clin. Pharmacokol. 1988; 33: 619-624.

85. Lemmer B., Nold G., Behne S., KaiserR.Z. Chronopharmacokinetics and cardiovascular effects of nifedipine.Cyronobiol.Int. 1991; 8: 485-494.

86. Lemmer B.Hypertension: do we need to consider the biological clock in drug dosing? Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2007; 5(3): 375-379.

87. Li Y., Lutgarde T. et al. Prognostic Value of the Morning Blood Pressure Surge in 5645 Subjects From 8 Populations. Hypertension 2010; 55: 1010-1048.

88. Liu L., Zhang Y., Liu G., Li W., Zhang X., Zanchetti A. FEVER Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens 2005; 23: 2157-2172.

89. Mancia G., Di Rienzo M. and Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring use in hypertension research and clinical practice. Hypertension 1993; 21: 510-524

90. Mancia G., Gamba P.L., Omboni S. et al. //Ambulatory blood pressure monitoring. J. Hypertens. 1996; 14 (2): 61-68.

91. Mancia G., Sega R., Bravi C. et al. Ambulatory blood pressure normality: results from the PAMELA study. J. Hypertens 1995; 13: 1377-1390.

92. Mancia G., Sega R., Grassi G., Cesana G., Zanchetti A. Defining ambulatory and home blood pressure normality: further consideration based on data from PAMELA study J. Hypertens. 2001; 19(6): 995-999.

93. Manfredini R., Boari B., Portaluppi F. Morning surge in blood pressure as predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives letter. Circulation 2003; 108:72-73.

94. Marler J.R, Price T.R., Dark G.L. et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 1989. V.20, p.473-476.

95. Martinez M.A., Sancho T., Garcia P. Et al. Home blood pressure in poorly controlled hypertension: relationship with ambulatory blood pressure and organ damage. Blood Press Monit 2006; 11:207-213.

96. McAllister R.G., Kirsten E.B. The pharmacology of verapamil. IY. Kinetics and dynamic effects after single intravenosus and oral doses. Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 418-426.

97. Meredith P.A. Implications of the links between hypertension and myocardial infarction for choice of drug therapy in patients with hypertension. Am. Heart. J. 1996; 132: 222-228.

98. Meredith P.A. Trough/peak ratios for antihypertensive agents. Drugs 1994; 48(5): 661-664.

99. Middeke M., Kluglich M., Holzgreve H. Chronopharmacology of captopril plus hydrochlorothiazide in hypertension: morning versus evening dosing. Chronobiol.Int. 1991; 8: 506-510.

100. Mills J.N., Minors D.S., Waterhouse J. M. The circadian rhythms of human subjects without timepieces or indication of the alternation of day and night. J Physiol. 1974; August 240 (3): 567-594.

101. Morgan T, Anderson A, Jones E. The effect on 24 h blood'pressure control of an angiotensin converting enzyme inhibitor (perindopril) administered in the morning or at night. J Hypertens. 1997; 15: 205-211.

102. Muller J.E., Ludmer P.L., Willich S.N. et.al. Circadian variation in frequency of sudden death. Circulation. 1987. V.75, p.131-138.

103. Myburgh D.P., Verho M., Botes J.H., Erasmus T.P., Luus H.G. 24-Hour blood pressure control with ramipril: comparison of once-daily morning and evening administration. Curr.Ther.Res. 1995; 56: 1298-1306.

104. Nair Del V. Implications of chronopharmacologic studies in drug therapy. Chronopharmacology and Chronotherapeutics.University Foundation Tallahassee - Florida 1981:3-9.

105. O'Brien E., Sheridan S., O'Malley K. Dippers and non-dippers (letter/Lancet 1988; 2: 397.

106. O'Brien E., Murhy E., Tyndall A. et. al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in men and women aged 17 to 80 years: The Allied Irish Bank Study. J. Hypertens. 1991; 9: 355360.

107. Ohkubo T., Imai Y., Tsuji I. et. al. Nocturnal decline in blood pressure, in combination with 24 hour blood pressure, better predicts future death: The Ohasama study. J. Hypertens. 1998; 16(2): 35.

108. Ohkubo T., Imai Y., Tsuji I. et. al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: The Ohasama study. J.Hypertens. 1998; 16 (2): 260.

109. Ohkubo T., Y.Imai, I.Tsuji. Home blood pressure measerment has a stronger predictive power for motality than does screening blood pressure: a population-based observation in Ohasama Japan J. Hypertens 1998; 16(5): 971-975.

110. Oikawa T., Obara T., Ohkubo T. et al. Characteristics of resistant hypertension determined by self-measured blood pressure at home and office blood pressure measurements: the J-HOME study. J Hypertens 2006; 24: 1737-43.

111. Oliver. D., Daly F., Martin F.C., McMurdo M.E. Risk factors and risk assessment tools for falls in hospital in-patients: a systematic review. Age Ageing 2004; 33: 122-130.

112. Omboni S., Parati G., Palatini P. et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from SAMPLE study. J. Hypertens 1998; 16: 733-738.

113. Owens P., O'Brien E. Hypertension in patients with coronary disease: can profound hypotensive events cause myocardial ischaemic events? Heart. 1999; 82: 477-481.

114. Owens P., O'Brien E. Hypotension: a forgotten illness? Blood Press. Monit.1996; 2: 3-14.

115. Palatini P., Mormino P., Canali C., Santonastaso M., De Venuto G., Zanato G. et al. Factors affecting ambulatory blood pressure reproducibility.Results of the HARVEST trial. Hypertension 1994; 23: 211-216.

116. Palatini P., Parati ,G. Modulation of 24 -h blood pressure profiles: a new target of treatment? J.Hypertens. 2005; 23 (10): 1799-1801.

117. Palatini P., Racioppa A., Raule G., Zaninotto M., Penzo M., Pessina A.C. Effect of timing of administration on the plasma ACE inhibitory activity and the antihypertensive effect of quinapril. Clin. Pharmacol. Ther.Oct. 1992; 52 (4): 378-83.

118. Panza J.A., Epstein S.E., Quyurimi A.A. Circadian variation in vascular tone and its relation to alpha-sympathetic vasoconstrictor activity. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 986-990.

119. Parati G. Blood pressure reduction at night: sleep and beyond. J. Hypertens 2000; 18: 1725-1729.

120. Parati G., Asmar R., Stergiou G.S. Self blood pressure monitoring at home by wrist devices: a reliable approach? J Hypertens 2002; 20: 573-8.

121. Parati G., Bilo G. Clinical relevance of day-to-day blood pressure and heart rate variability: new information from home self-measurements. Hypertension 2008; 52: 1006-1008.

122. Parati G., Omboni S, Rizzoni D.et al. Smoothness index: a new reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension. J. Hypertens. 1998; 16: 1685-1691.

123. Parati G., Omboni S., Bilo G. Home blood pressure measurements will increasingly replace ambulatory blood pressure monitoring in the diagnosis and management of hypertension. Hypertension 2009; 54:181-187.

124. Pelosio A., Longhi C., Marchetti P. et al. Siesta, night sleep and blood pressure dropping. Blood Press. Monit. 1996; 2: 27-30.

125. Pickering T.G., Kario K. Nocturnal non-dipping: What does it augur? Curr Opion Nephrol Hypertens 2001; 10: 611-616.

126. Pickering T.G., Levenstein M., Walmsley P., f.t.H.S. Group. Nighttime dosing of doxazosin has peak effect on morning ambulatory blood pressure. Results of the HALT Study.Am. J.Hypertens 7, 844-847(1994).

127. Pierdomenico S., Bucci A., Costantini F. et al. Circadian blood pressure changes and myocardial ischemia in hypertensive patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31(7): 1627-1634.

128. Portaluppi F., Vergnani L., Manfredini R., Ubert E.C. D., Fersini C. Time-dependent effect of isradipine on the nocturnal hypertension of chronic renal failure. Am. J.Hypertens 1995; 8: 719-726.

129. Prisant L.M., Blak H.R., Messerli F., Weber M. Chrono: a community-based hypertension trial of a chronotherapeutic formulation of verapamil. Am. J. Ther. 2002; 9: 476-483.

130. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913.

131. Reinberg A. New aspects of human chronopharmacology. Arch.Toxicol.1976; 36: 327-339.

132. Reinberg A., Halberg F. Circadian chronopharmacology. Ann.Rev.Pharmacol.1971; 11: 455-492.

133. Rizzoni D., Castellano M., Muiesan M.L. et al. Beyond trough: peak ratio: a new index of the smoothness of the antihypertensive effect of a drug. High Blood Press. 1997; 6: 110-115.

134. Rizzoni D., Muiesan M.L., Salvetti M. et al. The the smoothness, but not the trough-to-peak ratio predicts changes in carotid artery wall thickness during the antihypertensive treatment. J. Hypertens. 2001; 19: 703-711.

135. SAS/STAT User's Guide, Version 6, Forth Edition, Yol.l & 2, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA. 1990.

136. Schachinger H., Langewitz W., Schmieder R. E., Ruddel H. Comparison of parameters for assessing blood pressure and heart rate variability from non-invasive twenty-for hour blood pressure monitoring. J. Hypertens 1989; 7 (3): 81-84.

137. Schillaci G., Verdecchia G., Borgioni C. et al. Predictors of diurnal blood pressure changes in 2042 subjects with essential hypertension. J. Hypertens. 1996; 14: 1167-1173.

138. Schimada K., Kario K. Altered circadian rhythm of blood pressure and cerebrovascular damage. Blood Press Monit 1997; 2: 233-238.

139. Smith D.H., Neutel J.M., Weber M.A. A new chronotherapeutic oral drug absorbtion system for verapamil optimizes blood pressure control in the morning. Am. J. Hypertens 2001; 14: 14-19.

140. Smolensky M.H., Hermida R.C., Ayala D.E., Tiseo R., Portuluppi F. Administration-time-dependent effects of blood pressure-lowering medications: basis for the chronotherapy of hypertension. Blood Pressure Monitoring 2010; 15: 173-180.

141. Staessen J., Bieniaszewski L., O'Brien E., Imai Y., Fagard R. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood Pressure Monitoring 1996; 1: 13-26.

142. Staessen J., Fagard R., Thijs L., Amery A. //Fourier analysis of blood pressure profiles.// Am. J. Hypertens. 1993; 6: 184-187.

143. Staessen J.A. et al., for the Systolic. Hypertension in Europe Trial Investigators. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA 1999; 282: 539-546.

144. Staessen J.A., Bieniaszewski L., Buntinx F. et al. //The trough-to-peak ratio as an instrument to evaluate antihypertensive drugs.// Hypertension 1995; 26 (1): 942-949.

145. Staessen J.A., Thijs L., Clement D. et.al. The ambulatory blood pressure decreases on long term placebo treatment in older patients with isolated systolic hypertension J. Hypertens 1994; 12: 1035-1038.

146. Stanton A., Cox J., Atkins N. et al. Cumulative sums in quantifying circadian blood pressure patterns.Hypertension 1992; 19: 595-605.

147. Svensson P., De Faire U., Sleight P., Yusul S., Estergren J. Comparative Effect of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressure. A HOPE Substudy.Hypertension. 2001; 38: 28-32.

148. Thijs L., Staessen J., Fagard R. Analysis of diurnal blood pressure profile. High Blood Press 1992; 1: 17-28.

149. Tinetti M.E. Clinical practice. Preventing falls in elderly persons, N. Engl. J. Med. 2003; 348: 42-49.

150. Umeda T., Naomi S., Iwaoka T., Inoue J., Sasaki M., Ideguchi Y., Sato T. Timing for administration of an antihypertensive drug in the treatment of essential hypertension. Hypertension 1994; 23 (1): 1211-1214.

151. Verdecchia P. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 528-530.

152. Verdecchia P., Angeli F., Mazzotta G. et al. Home blood pressure measurements will not replace 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension; 2009; 54: 188-195.

153. Verdecchia P., Schilacci G., Borgioni C. et al. Ambulatory pulse pressure. A potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension. Hypertension 1998; 32: 983-988.

154. Verdecchia P., Schiliaci G., Borgioniet C. et al. Ambulatory blood pressure potential predictor of total cardiovascular risk in hypertension. Hypertension 1998. 32: 983-98.

155. Verdecchia P., Schiliaci G., Reboldi G. et al. Different prognostic impact of 24-hour mean blood pressure and pulse pressure on stroke and coronary artery disease in essential hypertension. Circulatin 2001; 103: 2579 2584.

156. Watanabe N, ImaY., Nagai K, Tsuji I., Satoh H., Sakuma M., Sakuma H., Kato J., Onodera-Kikuchi,Yamada M, Abe F , Hisamichi S, Abe K.Nocturnal blood pressure and silent cerebrovascular lesions in elderly Japanese. Stroke.1996; 27: 1319-1327.

157. White W.B. Clinical Assesment of early morning blood pressure in patients with hypertension. Prev. Cardiol., 2007; 10: 210-214.

158. White W.B. Circadian variation of blood pressure and the assessment of antihypertensive therapy. Blood Press. Monit. 1999; 4 (1): 3-6.

159. White W.B., Anders R.J., Maclntyre J.M., Black H.R., Sica D.A. Nocturnal dosing of of a novel delivery system of verapamil for systemic hypertension.Verapamil Study Group. Am. J. Cardiol. 1995; 76: 375-380.

160. White W.B., Dey H.M., Schulman P. Assessment of daily pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild-to moderate hypertension. Am. Heart. J. 1989; 113: 782.

161. White W.B., Mehrotra D.V., Black H.R., Fakouhi T.D. Effects of controlled-onset extended-release verapamil on nocturnal blood pressure (dippers versus nondippers). Am. J. Cardiol. 1997; 80: 469-474.

162. Willich S.N., Levy D., Rocco M.B. et.al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framinghemn Heart Study population. Am.J.Cardiol. 1987; 60: 801-806.

163. Willich S.N., Lovel H, Lewis M., Arnts R., Bauer R., Winter K. Assotiation of wake time and onset of myocardial infarction: triggers and mechanisms of myocardial infarction (TRIMM) pilot study. Circulation. 1991; 84: 162-167.

164. Zuther P., Witte K., Lemmer B. ABPM-FIT and CV-SORT: an easy-to-use software package for detailed analysis of data from ambulatory blood pressure monitoring.Blood Press. Monit. 1996; 1: 347-354.