Фармакодинамические и фармакокинетические свойства соединения - N#39#1-производных имидазо\NU1,2-а\NWбензимидазола, обладающего противоязвенной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Сперанская, Анна Сергеевна

• Сперанская, Анна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сперанская, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1.современные представления о генезе язвенной болезни желудка. 11 1.2.Основные направления создания новых антисекреторных и гастропротективных средств.

1.3.Производные бензимидазола, проявляющие антисекреторное и противоязвенное действие.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамические и фармакокинетические свойства соединения - N#39#1-производных имидазо\NU1,2-а\NWбензимидазола, обладающего противоязвенной активностью»

4.2.1. Кинетика содержания соединения РУ-64 в крови крыс.131

4.2.2. Распределение соединения РУ-64 в органах и тканях крыс.132

4.2.3. Экскреция соединения РУ-64 из организма крыс.132

4.2.4. Заключение.132

4.3 .Изучение связывания соединения РУ-64 с белками плазмы крови.135

4.4.изучение процессов метаболизма соединения РУ-64 и его влияния на систему биотрансформации ксенобиотиков в печени.136

4.4.1. Прогноз возможных путей метаболизма соединения РУ-64 и изменения физико-химических свойств его метаболитов.139

4.4.2. Воздействие соединения РУ-64 на длительность гексеналового сна.145

4.4.3. Влияние соединения РУ-64 на длительность мидазоламового и альпразоламового сна.145

4.4.4. Действие соединения РУ-64 на длительность хлоралгидратного сна.147

4.4.5. Заключение.'.150

4.5.Зависимость фармакодинамических эффектов соединения РУ-64 от фармакокинетических свойств.153

4.6.выводы.158

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.160

ВЫВОДЫ.176

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.178

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Современная терапия язвенной болезни направлена на подавление кислотно-пептической агрессии, повышение защитных возможностей гастродуоденальной слизистой и эрадикацию Helicobacter pylori (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998).

Контроль секреции соляной кислоты в желудке остаётся одним из основных элементов фармакотерапии язвенной болезни (Pohle Т., Domschke W., 2003). Базисной группой антисекреторных препаратов, наряду с ингибиторами протонной помпы, являются Н2-гистаминоблокаторы. Многолетний опыт применения этих средств показал высокий уровень заживления язв, четкий клинический эффект. Однако, и у этих препаратов в их фармакодинамическом спектре отмечаются нежелательные свойства - антиандрогенный и аритмогенный эффекты, гепато- и миелотоксичность, секреторная отдача при резкой отмене препаратов, угнетение функции микросомальной окислительной системы печени (Буркхалтер А., 1998; Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; LinJ.H., 1991).

В настоящее время инвазия Helicobacter pylori рассматривается как один из важнейших факторов пептической язвы (Hoick S. et al., 2003). В комплексную терапию язвенной болезни прочно вошли антигеликобактерные средства. Современная антигеликобактерная терапия уменьшает число рецидивов, способствует возникновению реальных предпосылок для полного излечения, резко сокращает процент осложнений (Gisbert J.P., Pajares J.M., 2003). Так же большое значение придаётся повышению сопротивляемости гастродуоденальных слизистых оболочек.

Поэтому в последние годы ведется изыскание и изучение Но-гистаминоблокаторов нового поколения, действие которых не ограничивается подавлением кислотной продукции. Наиболее перспективным является сочетание антисекреторных, гастропротективных и антигеликобактерных свойств (РыссЕ.С., ЗвартауЭ.Э., 1998; Sato Н. et al., 2003).

На кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета совместно с НИИ ФОХ Ростовского государственного университета был проведён поиск веществ с антисекреторной активностью среди конденсированных производных бензимидазола (Анисимова В.А. и др., 1989; Ковалёв Г.В. и др., 1990; Спасов A.A. и др., 1990). Наибольшую антисекреторную активность продемонстрировало соединение РУ-64 — производное имидазо[1,2-а]бензимидазола (Бакумов П.А., 1991; Черников М.В., 2000). Был доказан Нг-гистаминоблокирующий механизм действия данного вещества, и кроме того, показана выраженная противоязвенная активность на различных экспериментальных моделях язвообразования (Черников М.В., 2000).

Учитывая вышесказанное, представляется целесообразным дальнейшее исследование фармакодинамических и фармакокинетических свойств соединения РУ-64 с целью создания на его основе нового оригинального противоязвенного препарата.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение антисекреторных и гастропротективных свойств, фармакокинетики Nci-производного имидазо[1,2-а]бензимидазола - соединения РУ-64.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить антисекреторное и гастропротективное действие соединения на модели 7-ми часового лигирования привратника по Shay при интрадуоденальном и пероральном введении.

2. Исследовать противоязвенную активность вещества на аммиакиндуцированной модели язвообразования.

3. Изучить гастропротективные свойства соединения на монохлораминовой модели язвообразования.

4. Определить продолжительность антисекреторного и противоязвенного действия соединения при пероральном введении.

5. Изучить фармакокинетические свойства вещества при внутривенном и пероральном введении и связывание с белками плазмы крови.

6. Определить возможные пути метаболизма соединения.

7. Исследовать влияние соединения на активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков в печени.

Научная новизна. Впервые изучены гастропротективные свойства соединения РУ-64 на модели монохлораминового язвообразования, отражающей механизмы повреждения слизистой оболочки желудка при геликобактерной инфекции. Проведено морфологическое исследование характера повреждения слизистой оболочки желудка крыс при данных патологических моделях. Впервые изучена продолжительность антисекреторного и противоязвенного действия соединения РУ-64 на моделях 7-ми часового лигирования привратника по Shay и монохлораминового повреждения слизистой оболочки желудка крыс. Проведено фармакокинетическое исследование вещества при внутривенном и пероральном введении в эксперименте: изучены процессы всасывания, распределения, элиминации, связывания с плазменными альбуминами. Спрогнозированы возможные пути метаболизма соединения РУ-64 и экспериментально изучено влияние данного вещества на активность ферментов I (различные формы цитохрома Р450) и II (УДФ-глюкуронилтрансферазу) фаз биотрансформации ксенобиотиков в печени.

Научно-практическая значимость работы. Соединение РУ-64, наряду с выраженным антисекреторным эффектом, оказывает существенное гастропротективное действие при пероральном введении, что определяет целесообразность разработки нового противоязвенного средства на его основе в виде пероральной лекарственной формы. Данные, полученные при изучении фармакокинетических свойств соединения РУ-64, существенно расширили представления о процессах всасывания, распределения, метаболизма и выведения данного вещества, что может служить основой для разработки и оптимизации схем проведения клинических фармакокинетических исследований и разработки рациональных схем дозирования.

Тема является составной частью Федеральной научно-технической программы «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза» и включена в план НИР ВолГМУ. Утверждена на заседании Ученого Совета университета (протокол № 9 от 10 апреля 2002 года).

Реализация результатов исследования. Методология изучения фармакокинетических свойств производных бензимидазола используется в НИИ фармакологии ВолГМУ при проведении фармакокинетических исследований. Модель геликобактерподобного ульцерогенеза применяется лабораторией патологии Волгоградского научного центра РАМН для экспериментального изучения язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Результаты работы используются в лекционном и практическом курсах для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Соединение РУ-64 - ^-производное имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляет выраженные противоязвенные свойства при пероральном введении у лабораторных животных на моделях, воспроизводящих специфические геликобактероподобные повреждения слизистой оболочки желудка.

2. Противоязвенный и антисекреторный эффекты изучаемого вещества у крыс наблюдаются через 1 час после профилактического перорального введения и продолжаются до 8-го часа.

3. Соединение РУ-64 при внутривенном введении определяется в крови, в органе потенциального действия — желудке, а также в легких и в печени. Вещество связывается с белками плазмы крови и интенсивно подвергается процессам биотрансформации.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 60-й и 61-й итоговых научных конференциях студентов и молодых учёных ВолГМУ, Волгоград, 2002-2003 гг.; VII-VIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 2002-2003 гг.; III международной научно-практической конференции молодых учёных и студентов «Санкт-Петербургский научный форум - 2003», Санкт-Петербург, 2003.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 201 странице машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 12 фотографиями, содержит 24 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава II), экспериментальной части (главы Ш и IV), обсуждения результатов (глава V), выводов и списка литературы, включающего 88 отечественных и 125 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сперанская, Анна Сергеевна

176 ВЫВОДЫ

1. Вещество под лабораторным шифром РУ-64 на модели 7-ми часового лигирования привратника по Shay при интрадуоденальном введении оказывает выраженное антисекреторное действие, превосходящее таковое при пероральном введении данного вещества в 2 раза. Величина ЕД50 антисекреторного действия соединения РУ-64 при интрадуоденальном введении составляет 8,9 мг/кг.

2. Соединение РУ-64 и препарат сравнения фамотидин на модели неспецифического химического аммиакиндуцироанного повреждения слизистой оболочки желудка крыс демонстрируют умеренное противоязвенное действие без признаков дозозависимости.

3. Вещество РУ-64 и фамотидин на монохлораминовой модели язвообразования проявляют выраженный дозозависимый гастропротективный эффект, при этом противоязвенное действие соединения РУ-64 превышает таковое фамотидина в 1,6 раза. Величины ЕД50 гастропротективого действия вещества РУ-64 и фамотидина составляют 13,5 мг/кг и 21,8 мг/кг, соответственно.

4. На модели 7-ми часового лигирования привратника по Shay антисекреторный и гастропротективный эффекты наблюдаются при пероральном введении соединения РУ-64 в течение 8-ми часов. При этом максимальная антисекреторная активность развивается через 4 часа, а максимальный противоязвенный эффект проявляется через 1 час после введения вещества и сохраняется в течение 4-х часов. На модели монохлораминового язвообразования продолжительность гастропротективного действия соединения РУ-64 составляет 4 часа, при этом вещество максимально ингибирует развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка крыс через 1 час после введения.

5. При изучении фармакокинетических свойств соединения РУ-64 при внутривенном введении было установлено, что вещество в крови определяется до 5-го часа; вещество обнаруживается в лёгких, в желудке и в печени. При пероральном введении установлено наличие соединения только в печени, в венозной крови концентрация вещества ниже порога определения. Соединение РУ-64 связывается с белками плазмы крови на 64,75%, при этом возможно наличие нескольких центров связывания на молекуле сывороточного альбумина для изучаемого вещества.

6. В плазме крови метаболиты не определяются в хроматографических условиях, подобранных для неизменённого соединения РУ-64, как при внутривенном, так и при пероральном введении вещества. При проведении ферментативного ((3-глюкуронидаза и арилсульфатаза), щелочного (КаОН) и кислотного (НС1) гидролиза почечного и кишечного экскретов крыс метаболиты синтетической фазы биотрансформации не обнаружены. При компьютерном прогнозировании путей метаболизма соединения РУ-64 получены данные, свидетельствующие о возможности вещества интенсивно подвергаться процессам биотрансформации с образованием метаболитов посредством реакций окисления.

7. В тестах гексеналового, альпразоламового, мидазоламового и хлоралгидратного сна, соединение РУ-64 вызывает увеличение его продолжительности, а при введении барбитала натрия - на длительность сна не влияет, что свидетельствует о взаимодействии вещества с ферментами I и II фаз биотрансформации (изоформами цитохрома Р450 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой).

178

4.4.5. Заключение

На основании данных компьютерного прогноза и экспериментального изучения влияния соединения РУ-64 на ферментативную систему печени можно предположить, что изучаемое вещество активно подвергается процессам биотрансформации с образованием метаболитов.

Компьютерный прогноз в системе «PALLAS» позволяет предположить окислительный и деградационный пути метаболизма соединения РУ-64 в I фазе биотрансформации. Расчет физико-химических свойств возможных метаболитов показывает, что в хроматографических условиях, подобранных для неизменённого соединения РУ-64, может определяться только один метаболит, образованный путём отщепление одной этильной группы от атома азота алифатического радикала. Возможные метаболиты, образующиеся в ходе реакций окисления, имеют физико-химические свойства, сильно отличающиеся от свойств исходного соединения, и, следовательно, определяться при данных хроматографических условиях не должны.

Влияние соединения РУ-64 на монооксидазную систему печени заключается в способности вещества ингибировать цитохром-Р450-содержащие ферменты (рис. 27), что, по нашему мнению, объясняется конкурентным метаболизмом соединения с тест-субстратами за определённые изоформы цитохрома Р450. Результаты проведённых исследований согласуются с литературными данными (Коррейя М. А., 1998; Omiecinski C.J. et al., 1999), которые свидетельствуют о ингибирующем влиянии препаратов, содержащих имидазольный цикл (циметидин, кетоканазол) на микросомальную систему оксидаз за счет их связывания с железом тема цитохрома Р450. В результате, подобные соединения, инактивируя цитохром Р450, эффективно снижают метаболизм эндогенных субстратов и других совместно вводимых JIB -потенциальных субстратов. Показано, что производные бензимидазола (Humphries Т.J., 1993), такие как омепразол, рабепразол и другие ингибиторы протонной помпы, также угнетают систему цитохрома Р450, в частности ингибируют изоформы CYP3A4 и CYP2C19 (Рысс Е.С. и др., 1998; Welage L.S. et al., 2000).

Влияние соединения РУ-64 на коньюгирующую систему печени отражается в снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы (рис. 27). Следовательно, результаты исследования дают возможность предположить вероятность образования вторичных метаболитов по гидроксильным группам, присоединившимся к бензольному или бензимидазольному циклам соединения РУ-64 в ходе реакций окисления в I фазе биотрансформации.

Полученные данные согласуются с результатами ферментативного гидролиза, проведение которого не позволило определить вторичные метаболиты в биопробах, так как при отщеплении УДФ-глюкуроновой кислоты, вероятно, образовывались первичные метаболиты, содержащие гидроксильные группы, по которым возможно протекание синтетических реакций II фазы биотрансформации.

Однако, по данным компьютерного прогноза, первичные метаболиты имеют существенно отличные от исходного вещества физико-химические свойства, и, по-видимому, не будут определяться в используемой нами хроматографической системе.

Таким образом, на основании полученных данных, можно предположить, что, вероятно, соединение РУ-64 активно подвергается конкурентному метаболизму, как в I фазе (реакции окисления), так и во II фазе (глюкуронизация) биотрансформации. о-< га х и л I К ш к х О) X ш п Я

250

200

150 ■

100 с; го X О) и * Ф г го с; о 3 г го о о го а

50

ГО

О.

С£ ц го О. о сур2с9+2в1+2в2 сурза1+2с сурза1

Глюкуронилтрансфераза

Рисунок 27. Влияние соединения РУ-64 при пероральном введении (10 мг/кг) на систему цитохрома Р450 (по результатам тестов гексеналового, мидазоламового и альпразоламового сна) и глюкуронилтрансферазу (по результатам теста хлоралгидратного сна).

Однако, образующиеся метаболиты не определяются в хроматографических условиях, применяемых для соединения РУ-64, возможно, из-за сильно изменённых физико-химических свойств.

Реакции деградации в I фазе биотрансформации, по видимому, не протекают, так как метаболит с физико-химическими свойствами, сходными с таковыми исходного вещества (по компьютерному прогнозу), также не определяется в биологических пробах.

4.5. Зависимость фармакодинамических эффектов соединения РУ-64 от фармакокинетических свойств

Как правило, длительность терапевтического эффекта JIC коррелирует с продолжительностью циркуляции препарата в плазме, несмотря на то, что местом приложения действия фармакологически активных веществ (исключая гематотропные вещества) являются фактически рецепторные образования других тканей, а не кровь. Однако, отсутствие связи между эффектом и концентрацией в крови, что характерно для многих JIC не противоречит основной гипотезе, но указывает на необходимость измерения во времени концентрации JIC в конкретном месте реализации фармакологического эффекта. Поэтому, большое значение имеет содержание ЛВ непосредственно в органе потенциального действия, где расположены соответствующие рецепторы (Беликов В.Г., 1993; Холфорд Н.Х.Г и др. 1998; Кукес В.Г., 1998; Danhof М. et al., 1993; Dipiro J.T.; 1996; Machado S.G. et al.; 1999).

Учитывая, что наиболее удобной ЛФ для противоязвенного препрата является пероральная, фармакодинамические свойства соединения РУ-64 были изучены при пероральном введении. При этом соединение РУ-64 проявляло выраженное антисекреторное и противоязвенное действие. Однако, в ходе фармакокинетического исследования соединения РУ-64 при пероральном введении показано отсутствие неизменённого вещества в плазме крови. Следовательно, напрямую провести корреляционный анализ и выявить взаимосвязь фармакодинамических и фармакокинетических свойств соединения РУ-64 при пероральном введении не представлялось возможным. Кроме того, по литературным данным для большинства антисекреторных средств, как группы ингибиторов протонной помпы (омепразол), так и блокаторов Н2-рецепторов гистамина (фамотидин, ранитидин, низатидин и др.), не существует прямой зависимости между концентрацией JIC в плазме крови и степенью подавления кислотообразования (Рысс Е.С. и др., 1998; Lauritsen К. et al., 1990; Klotz U., 2000). Поэтому были рассмотрены возможные варианты взаимосвязи «судьбы» изучаемого соединения в организме крыс и «точек» приложения фармакологического эффекта.

В предыдущих исследованиях (Черников М.В., 2000), проведённых на изолированном предсердии морской свинки, соединение РУ-64 продемонстрировало наиболее высокую Но-гистаминоблокирующую активность среди производных имидазобензимидазола. Максимальное уменьшение положительного хронотропного эффекта агониста гистаминовых Нг-рецепторов димаприта под влиянием соединения РУ-64 можно расценивать как подтверждение конкурентного характера антагонизма по отношению к гистаминовым Н2-рецепторам. Данное исследование на изолированном органе показывает, что соединение РУ-64 является высокоактивным Нг-гистаминоблокатором в неизменённом виде и не относится к пролекарствам.

Вторым важным подтверждением блокады эффектов гистамина явилось исследование антисекреторной активности соединения РУ-64, проведённое с использованием гистамина в качестве стимулятора секреции HCl в желудке (Черников М.В., 2000), что позволяет наиболее точно оценить эффективность антисекреторных веществ с предполагаемым Н2-гистаминоблокирующим механизмом действия (Оболенцева Г.В. и др., 1995). В ходе данного исследования было показано, что соединение РУ-64 снижало уровень гистаминстимулированной секреции HCl в желудке крыс на уровне с фамотидином и в 2 раза сильнее циметидина (Черников М.В., 2000).

Учитывая, что некоторые противоязвенные JIC, являющиеся производными бензимидазола (омепразол), разрушаются в кислой среде желудка, нами исследовалась кислотоустойчивость соединения РУ-64 in vitro. Было показано, что при создании рН=1,0 и термостатировании при 37°С в течении 30 минут, изучаемое соединение не разрушается. Кроме того, устойчивость соединения РУ-64 в кислой среде желудка подтверждают данные проведённого нами фармакодинамического исследовния, в результате которого было обнаружено, что при интрагастральном введении соединения РУ-64 оказывает выраженные антисекреторный и противоязвенный эффекты.

Таким образом, данные ранее проведённых и собственных исследований подтверждают, что соединение РУ-64 в неизменённом виде оказывает выраженное Н2-гистаминоблокирующее действие и устойчиво в кислой среде желудка.

На основании данных фармакокинетического исследования показано отсутствие соединения РУ-64 в плазме крови и, учитывая его кислотоустойчивость, можно предположить, что соединение РУ-64 оказывает выраженное антисекреторное действие до всасывания и попадения в системный кровоток, то есть проникает через СОЖ и непосредственно блокирует Н2-рецепторы париетальной клетки.

При фармакокинетическом исследовании соединения РУ-64 показано наличие низких концентраций неизменённого вещества в печени крыс при пероральном введении (рис. 28), что свидетельствует о наличии гепатодуоденальной циркуляции изучаемого вещества.

Из данного рисунка видно, что максимальная концентрация соединения в печени наблюдается к 1-му часу, а максимальный антисекреторный эффект развивается к 4-му часу после перорального введения вещества.

Рисунок 28. Зависимость изменения кислотности желудочного сока крыс (в процентах от исхода) и изменения содержания соединения РУ-64 в печени крыс при пероральном введении (10 мг/кг).

Обозначения: по оси абсцисс - время (час), по левой оси ординат - изменения кислотности желудочного сока (Д%), по правой оси ординат - концентрация соединения РУ-64 в печени крыс (мкг/г).

Полученные данные могут свидетельствовать о преимущественно непосредственном действии соединения РУ-64 на гистаминовые Н2-рецепторы париетальной клетки при пероральном введении, либо об образовании активных метаболитов, антисекреторное действие которых нарастает постепенно и достигает максимума к 4-му часу.

Учитывая, что вещество было обнаружено в органе потенциального действия (желудке) только при внутривенном введении и отсутствовало при пероральном, можно предположить, что блок Н2-рецепторов происходит сразу после интрагастрального введения и сохраняется после всасывания самого вещества. Также, не исключено, что для блока Н2-гистаминовых рецепторов и проявления антисекреторного эффекта необходимы незначительные концентрации соединения РУ-64 в желудке, находящиеся за пределами чувствительности метода количественного определения.

Таким образом, возможно, что изучаемое вещество быстро всасывается и полностью подвергается пресистемному метаболизму при первом прохождении через печёночный барьер, что происходит до взятия первой пробы (через 30 минут после введения вещества), вследствие чего соединение не обнаруживается ни в плазме крови, ни в желудке при интрагастральном введении.

Исследования показали, что соединение РУ-64, подвергается активному метаболизму в печени, как в I, так и во II фазе биотрансформации, с образованием метаболитов, которые не были обнаружены в плазме крови, вероятно, из-за сильно изменившихся физико-химических свойств данных метаболитов. Не исключено, что образовавшиеся метаболиты также обладают активностью, так как имеют все структурные элементы блокаторов Н2-рецепторов гистамина (имидазольное кольцо и полярную незаряженную боковую цепь).

Следовательно, соединение РУ-64 является Н2-гистаминоблокатором и, возможно, оказывает антисекреторный эффект непосредственно проникая через

СОЖ и достигая париетальных клеток желудка. Вещество полностью метаболизируется в печени с образованием метаболитов, которые также, вероятно, могут оказывать антисекреторный эффект, попадая с током крови к гистаминовым Н2-рецепторам желудка.

Таким образом, длительный блок Н2-рецепторов париетальных клеток желудка неизменённым веществом и возможная Н2-гистаминоблокирующая активность метаболитов обеспечивают достаточно продолжительный антисекреторный эффект соединения РУ-64.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сперанская, Анна Сергеевна, 2004 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. -М.: Медицина, 2002. -240 с.

2. Агафонов, A.A. Программа M-INR оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов / A.A. Агафонов, В.К. Пиотровский //Хим.-фармац. журн. -1991. -№ 10. -С. 16.

3. Багманова, И.В. Изоферментный профиль действия и активности нового индуктора монооксидазной системы печени гепазана при некоторых патологических состояниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Багманова. -Уфа, 2002. -23 с.

4. Бакумов, П.А. Поиск и изучение механизма действия противоязвенных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дис. . канд. мед. наук / П.А. Бакумов. -Волгоград, 1991. -222 с.

5. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: В 2-х Т. / В.Г. Беликов. -М.: Высш. шк, 1993. -Т. 1. -330 с.

6. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. -М.: Универсум паблишинг, 1997. -530 с.

7. Блюдникова, B.C. Эрозии желудка и язвенная болезнь: клинические, биохимические, морфологические и иммуногистохимические аспекты возникновения и прогнозирования течения: Автореф. дис. . канд. мед. наук /B.C. Блюдникова. -Саратов, 1999. -22 с.

8. Булгаков, С.А. Ингибиторы желудочной секреции. Совершенствование блокаторов желудочной секреции от циметидина к омепразолу / С.А.Булгаков // Клинич. фармакология и терапия. -1996. -№ 5. -С. 88-94.

9. Бураков, И.И. Роль пилорических геликобактерий и аутоиммунитета в патогенезе язвенной болезни эрозивных гастродуоденитов: Автореф. дис. . канд. мед. наук/И.И. Бураков. -Минск, 1992. -21 с.

10. Верткин, A.JT. Лечение язвенной болезни в современной клинике /

11. A.Л. Верткин, A.A. Машарова // Леч. врач. -2000. -№ 8. -С. 14-19.

12. Влияние конденсированных производных бензимидазола на желудочную секрецию / Г.В. Ковалёв, A.A. Спасов, П.А. Бакумов и др. // Хим.-фармац. журн. -1990. -Т. 24, № 2. -С. 127-130.

13. Влияние на желудочную секрецию и противоязвенное действие производных имдазо1,2-а. бензимидазола / А.А.Спасов, Г.В.Ковалёв, П.А. Бакумов и др. // Фармакология и токсикология. -1990. -Т. 53, №4. -С. 30-33.

14. Внутрижелудочный кровоток в этиологии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки новые аспекты хирургического лечения /

15. B.Ф. Саенко, Г.Д. Бабенков, В.И. Сморжевский и др. // Клинич. хирургия. -1990. -№ 8. -С. 1-5.

16. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, В.И. Петров. -Волгоград: Офсет, 1996. -452 с.

17. Гриневич, В.Б. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами / В.Б. Гриневич, O.A. Саблин, Ю.Л. Успенский // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. -2002. -№ 4. -С. 40-43.

18. Добрецов, Г.Е. Развитие исследований связывающих центров альбумина / Г.Е. Добрецов // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. -М.: ГЭОТАР, 1998. -440 с.

19. Дудаева, Н.Г. Влияние различных медикаментозных препаратов на клинико-морфологическое течение язвенной болезни в условиях хеликобактерной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г.Дудаева. -Саратов, 2000. -20 с.

20. Жердев, В.П. Основные этапы доклинического и клинического изучения фармакокинетики психофармакологических средств / В.П. Жердев, И. Янку // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика / Под ред.

21. A.B. Вальдмана, В.П. Жердева. -М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1998. -С.154-160.

22. Жуйкова, С.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 2. Роль ишемии в нарушении гомеостаза слизистой оболочки желудка / С.Е. Жуйкова, Г.Е. Самонина // Успехи физиологических наук. -2002. -Т. 33, № 1.-С. 77-87.

23. Заводская, И.С. Серотонинергический компонент в механизме развития нейрогенного повреждения желудка / И.С. Заводская, В.В. Бульон // Фармакология и токсикология. -1987. -№ 1. -С. 77-80.

24. Зайцева, К.К. Helicobacter pylori в пато- и морфогенезе хронического гастрита и язвенной болезни / К.К. Зайцева // Арх. патологии. -1991.-Т. 53, №2. -С. 72-75.

25. Зайцева, Т.М. Взаимодействие альбумина и альфа-1-кислого гликопротеида с некоторыми лекарственными препаратами / Т.М. Зайцева,

26. B.Н. Титов // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. -М.: ГЭОТАР, 1998. -С. 154-160.

27. Зверков, И.В. Helicobacter pylori, эндокринные клетки слизистой оболочки желудка и их функция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / И.В. Зверков, В.А. Исаков, Л.И. Аруин // Арх. патологии. -1996. -№ 1. -С. 33-36.

28. Зевинг, К.-Фр. Заболевания желудочно-кишечного тракта / К.-Фр. Зевинг // Фармакотерапия. Клиническая фармакология / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма, Пер. с нем. М.В. Дорошенко. -Минск: Беларусь, 1996, -С. 221-242.

29. Ивашкин, В.Т. Болезни пищевода / В.Т. Ивашкин, A.C. Трухманов. -М-: Триада-Х, 2000. -320 с.

30. Ивашкин, В.Т. Гастр о дуоденальная патология и Helicobacter pylori / В.Т. Ивашкин // Рос. Мед. журн. -1995. -Т. 1, № 2. -С. 18-19.

31. Ивашкин, В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. -М.: Медпресс, 2001. -170 с.

32. Ивашкин, В.Т. Метаболическая организация функций желудка / В.Т. Ивашкин. -Л.: Наука, 1981. -220 с.

33. Ивашкин, В.Т. Проблемы противоязвенной терапии / В.Т. Ивашкин // Клинич. фармакология и терапия. -1993. -№ 2. -С. 16-20.

34. Исследование системы антиокислительной защиты и активности лизосомальных гидролаз в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни / И.Р. Бияшева, Г.Ю. Мальцев, В.В. Пустовойтов, Т.И. Лоранская // Вопр. мед. химии. -1991. -Т. 37, № 3. -С. 58-59.

35. Калинин, А.В. Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств / А.В. Калинин // Клинич. перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 2. -С. 16-22.

36. Каревина, Т.Г. Влияние серотонина на экспериментальный ульцерогенез / Т.Г. Каревина, Е.М. Шевчук // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1988. -№ 1. -С. 27-29.

37. Кивман, Г.Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г.Я. Кивман, Э.А. Рудзит, В.П. Яковлев. -М.: Медицина, 1982. -450 с.

38. Климов, П.К. Некоторые дополнения к основным принципам регуляции функций органов пищеварения / П.К. Климов, Е.И. Ткаченко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1995. -№ 3. -С. 6-11.

39. Коррейя, М.А. Биотрансформация лекарств / М.А. Коррейя // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б.Г. Катцунга, Пер. с англ. Э. Э. Звартау. -М.: Изд-во Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998. -Т. 1. -С. 73-86.

40. Кукес, В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств / В.Г. Кукес // Клинич. лаб. диагностика. -1998.-№3.-С. 25-32.

41. Лакин, K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов. -М.: Медицина, 1981. -С. 68-73.

42. Лапина, Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки / Т.Л.Лапина // Рус. мед. журн. -2001. -Т. 9, №13-14. -С. 602-607.

43. Лапина, Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний / Т.Л. Лапина // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. -№ 1. -С. 21-27.

44. Лечение обострений хронических заболеваний органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, А.П. Яковенко и др. // Леч. врач. -2000. -№ 5-6. -С. 44-49.

45. Лифшиц, В.Б. Патогенез и прогнозирование течения язвенной болезни: клинико-эндоскопические, биохимические и морфологические аспекты: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Б. Лифшиц. -Саратов, 1998. -24 с.

46. Лубянский, В.Г. Кровоток в слизистой оболочке желудка и состояние основных компонентов калликреинкининовой системы у больных язвой двенадцатиперстной кишки / В.Г. Лубянский, В.Н. Курасов // Клинич. хирургия. -1991. -№ 8. -С. 14-15.

47. Маев, И.В. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Б. Грищенко // Клинич. медицина. -2003.-Т. 81, № 1.-С. 56-62.

48. Маев, И.В. Эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Этиология, патогенез, клиника и лечение) / И.В. Маев, Л.Л.Орлов, Ю.В.Нефедова // Клинич. медицина. -1997. -№ 6. -С. 57-61.

49. Малов, Ю.С. Взаимосвязь кислотно-основного состояния организмас желудочной секрецией гидрокарбонатных ионов у больных язвенной болезнью / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов, Т.Г. Ивашкина // Терапевт, арх. -2001. -№ 2. -С. 6-10.

50. Мачинас, Л.Ю. Регуляция пищеварения и первичная профилактика / Л.Ю. Мачинас. -Вильнюс, 1985. -С. 43-44.

51. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2-х Т. -14-е изд., перераб. и доп. / М.Д. Машковский. -М.: Новая волна, 2000. -Т. 1,2.

52. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств / A.A. Фирсов, В.П. Жердев, Е.Ю Барманова и др. -М., 2000. -398 с.

53. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. -М.: Издательский дом Геотар-мед, 2002. -188 с.

54. Мягкова, Л.П. Блокаторы Нг-рецепторов гистамина: возможности и перспективы применения в клинике внутренних болезней препаратов III-V поколений / Л.П. Мягкова, А.Л. Гребенев, A.M. Кхоршед // Клинич. медицина. -1991.-№3.-С. 27-33.

55. Нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при язвах и эрозиях / С.С. Тимошин, С.А. Алексееноко, Т.Ф. Боровская, А.Ф. Куковицкий // Арх. патологии. -1991. -Т. 53, № 3. -С. 37-40.

56. Никитин, H.A. Поиск модуляторов монооксигеназной системы печени в ряду производных бензимидазола и ксантина: Автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Никитин. -Уфа, 2002. -20 с.

57. Оболенцева, Г.В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых противоязвенных препаратов / Г.В. Оболенцева, Л.В. Яковлева, Л.П. Брюзгинова. —Киев, 1995. -16 с.

58. Плешков, В.Г. Применение фамотидина (кваматела) в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Плешков В.Г., В.Н. Афанасьев, A.B. Овсянкин // Хирургия. -2000. -№ 6. -С. 48-49.

59. Поиск антигистаминных веществ, среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов / A.A. Спасов, М.В. Черников, В.А. Анисимова и др. // Хим.-фармац. журн. -2000. -Т. 34, № 2. -С. 6-10.

60. Поташов, Л.В. Кровоток и свободно-радикальное окисление липидов в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при осложнённом течении дуоденальной язвы / Л.В. Поташов, В.М. Савранский, В.П. Морозов // Хирургия. -1996. -№ 5. -С. 40-42.

61. Производные 1N- и 9Ы-имидазо(1,2-а)бензимидазолов и их влияние на желудочную секрецию / В.А. Анисимова, П.А. Бакумов, Г.В. Ковалёв и др. // Химия физиологически активных соединений: Тез. докл. Всесоюз. конф. -Черноголовка, 1989. -С. 21.

62. Радбиль, О.С. О новом поколении блокаторов Н2-рецепторов гистамина / О.С. Радбиль, М.И. Сухерова // Сов. медицина. -1982. -№ 12. -С. 80-85.

63. Родионов, А.П. Роль экспериментальных фармакокинетических исследований в создании новых антиаритмических лекарственных средств /

64. А.П. Родионов, B.B. Лысковцев, И.А. Кабанова // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез. 1-ого Съезда Рос. науч. о-ва фармакологов. -М., 1995. -С. 361.

65. Рысс, Е.С. Современная тактика антигеликобактерной терапии язвенной болезни / Е.С. Рысс // Клинич. медицина. -1998. -№ 10. -С. 7-11.

66. Рысс, Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау -М.: Изд-во Бином; -СПб.: Невский Диалект., 1998. -256 с.

67. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский, В.И. Петров. -Волгоград: Семь Ветров, 1999. -640 с.

68. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика: Руководство / В.Н. Соловьев, A.A. Фирсов, В.А. Филов. -М.: Медицина, 1980. -422 с.

69. Соловьёва, В.Г. Механизмы терапевтических эффектов блокаторов Н2-рецепторов гистамина в условиях монотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Соловьёва. -Томск, 1997. -23 с.

70. Структурно-функциональная организация защитного слизистого барьера пищеварительного тракта / H.A. Кривова, Т.П. Селиванова, Т.А. Лаптева и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1996. -№ 3. -С. 21-24.

71. Тенцова, А.И. Введение в биофармацию / А.И. Тенцова // Технология лекарственных форм / Под ред. Л.А. Ивановой. -М.: Медицина, 1991.-Т. 2. -С. 16-30.

72. Фармакокинетика / H.H. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. -Ростов-н/Д: Феникс, 2001. -384 с.

73. Физиологическое значение гастродуоденального кровотока и возможности его фармакорегуляции / JI.K. Гавровская, В.М. Седов, E.H. Харчевникова, В.П. Морозов // Вестн. Рос. Акад. Мед. наук. -1992. -№ 6. -С. 52-56.

74. Фишер, A.A. Особенности серотонинергической регуляции желудочной секреции и гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / A.A. Фишер, Ю.Ю. Борисов, Е.М. Филипченко // Врачеб. дело. -1991. -№ 8. -С. 70-73.

75. Холодов, JI.E. Клиническая фармакокинетика / Л.Е.Холодов,

76. B.П. Яковлев -М.: Медицина, 1985. -350 с.

77. Чёгёр, С.И. Транспортная функция сывороточного альбумина /

78. C.И. Чёгёр -Бухарест: Изд-во акад. соц. республики Румынии, 1975. -С. 60-68.

79. Черников, М.В. Поиск соединений, обладающих противогистаминной активностью, среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств: Дис. . канд. мед. наук / М.В. Черников. -Волгоград, 2000. -167 с.

80. Шептулин, A.A. Париет — новый блокатор протонного насоса / A.A. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. -№ 3. -С. 12-16.

81. Шептулин, А.А. Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни / А.А. Шептулин // Клинич. медицина. -1996. -№ 8. -С. 17-19.

82. Эзомепразол в лечении язвенной болезни 12-перстной кишки при различных режимах антихеликобактерной терапии / И.В. Маев, А.Е. Курило, Е.С. Вьючнова, М.И. Щепина // Терапевт, арх. -2003. -Т. 75, № 2. -С. 23-26.

83. Экспериментальная модель пептической язвы желудка / JI.M. Тарасенко, К.С Непорада, И.Н. Скрыпник, А.И. Воложин // Патол. физиология. -2001. -№ 4. С. 27-28.

84. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors / D. Pantoflickova, G. Dorta, M. Ravic et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 12. -P. 1507-1514.

85. Acid inhibitory potency of twice a day omeprazole is not affected by eradication of Helicobacter pylori in healthy volunteers / A.B. Thomson, M. Keelan, R. Lastiwka et al. //Helicobacter. -2003. -Vol. 8, № 1. -P. 46-58.

86. Adams, L. Safety Profile of H2-Receptor Antagonists with Special Reference to Nizatidine / L. Adams -Paris, 1992. -12 p.

87. Alarcon, T. In vitro activity of ebrotidin, ranitidine, omeprasol, lansoprasol and bismuth citrate against clinical isolates of Helicobacter pylori / T. Alarcon, P. Domingo // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1998. -Vol. 17, № 4. -P. 275.

88. Andersson, T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors: focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole / T. Andersson // Clin. Pharmacokinet. -1996. -Vol.31. -P.9-28.

89. Antimicrobial activity of esomeprazole versus omeprazole against Helicobacter pylori / L. Gatta, F. Perna, N. Figura et al. // J. Antimicrob. Chemother. -2003. -Vol. 51, № 2. -P. 439-442.

90. Badwey, J.A. Active oxygen species and the functions of phagocytic leukocytes / J.A. Badwey, M.L. Karnovsky // An. Rev. Biochem. -1980. -Vol. 49.-P. 9-695-726.

91. Bailer, A.J. An introduction to the use of physiologically based pharmacokinetic models in risk assessment / A.J. Bailer, D.A. Dancovic // Stat. Met. Med. Res. -1997. -№ 6. -P. 341-358.

92. Berardi, R.R. Proton pump inhibitors in acid-related disease / R.R. Berardi, L.S. Welage // Am. J. Health-Sist. Pharm. -1998. -Vol.55. -P. 2289-2298.

93. Block, L.H. On the problem of bioequivalence of drug delivery systems. / L.H. Block // Memoirs of the Faculty of Pharmaceutical Sciences of Kobe-Gakuin University. -1992. -№ 4. -P. 1-21.

94. Bonfils, S. Nizatidine Versus Ranitidine: Evolution of Drug Antisecretory Efficacy Over a 28-Day Period / S. Bonfils. —Paris, 1992. -12 p.

95. Comparison of rabeprasole 20 mg vs. omeprasole 20 mg in the treatment of active gastric ulcer: a Europen multicentre study / C.P. Dekkers, J.A. Beker, B. Thiodleifsson et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -1998. -Vol. 12. -P. 789-795.

96. Concepts in clinical pharmacokinetics / J.T. Dipiro, R.A. Blouin, J.M. Pruemer, W.J. Sprvill -Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 1996. -200 p.

97. Dent, J. Review article: pharmacology of esomeprazole and comparisons with omeprazole / J.Dent // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, suppl. 1. -P. 5-9.

98. Determination of free and glucuronated hexane metabolites without prior hydrolysis by liquid- and gas-chromatography coupled with mass spectrometry / P. Manini, R. Andreoli, A. Mutti et al. // Toxicology Letters. -1999. -№108. -P. 225-231.

99. Differentiation of absorbtion and first pass gut and hepatic metabolism in humans: studies with cyclosporin / C.Y. Wu, L.Z. Benet, M.F. Hebert et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -1995. -№ 58. -P. 492-497.

100. Dix, K.J. Comparative metabolism and disposition of gemfibrozil in male and female Sprague-Dawley rats and Syrian Golden hamsters / K.J. Dix, D.P.Coleman, A.R. Jeffcoat // Drug Metab. Dispos. -1999. -Vol.27, № 1. -P. 138-146.

101. Double-blid comparison of rabeprasole 20 mg vs. omeprasole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease / C.P. Dekkers, J.A. Beker, B. Thiodleifsson et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. -Vol. 13. -P. 49-57.

102. Effect of Age on In Vitro Midazolam Biotran formation in Male CD-I Mouse Liver Microsomes / J.S. Warrington, J.W. Poku, L.L. von Moltke et al. // Pharmacology.-2000. -Vol. 292, № 3. -P. 1024-1031.

103. Effect of monocloramine on recovery of gastric mucosal integrity and blood flow response in rat stomachs relation to capsaicin-sensitive sensory neurons / H. Nishiwaki, M. Umeda, H. Araki et al. // Life Sei. -1999. -Vol.65, №11. -P.1207-1216.

104. Effect of taurine on ulcerogenic response and impaired ulcer healing induced by monochloramine in rat stomachs / S. Kato, M. Umeda, M. Takeeda et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2002. -Vol. 16, suppl. 2. -P. 35-43.

105. Esomeprazole enhanced bio-availability, specificity for the proton pump and inhibition of acid secretion (review article) / P. Lindberg, D. Keeling, J. Fryklund et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 4. -P. 481-488.

106. Famotidine versus omeprazole, in combination with amoxycillin and imidazole, for eradication of Helicobacter pylori infection / C.C. Hsu, J.J. Chen, T.H. Hu et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. -Vol. 13, № 8. -P. 921-926.

107. Feldman, M. Effects of Helicobacter pylori gastritis on gastric secretion in healthy human beings / M. Feldman, B. Cryer, E. Lee // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -1998. -Vol. 277. -G. 1011-1017.

108. Feret, B. Rabeprazole: a proton pump inhibitor for treatment of acid-related disorders / B. Feret, R.A. Quercia, J. Cappa // Formulary. -1999. -Vol. 34.-P. 313-323.

109. First-pass metabolism of midazolam by the human intestine / M.F. Paine, D.D. Shen, K.L.Kunze et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -1996. -№60. -P. 14-24.

110. Ganong, W.F. Regulation of Gastrointestinal Function // Review of Medical Physiology, twentieth edition / W.F. Ganong -New York: McGrow-Hill Companies, 2001. -P. 464-498.

111. Garnett, W.R. History of acid suppression: focus on the hospital setting / W.R. Garnett// Pharmacotherapy. -2003. -Vol. 23, № 10. -Pt. 2. -P. 56-60.

112. Gastric antisecretory effect of FRG-8813, a new histamine H2-receptor antagonist, in rats and dogs / M. Shibata, T. Yamamura, N. Inaba et al. // Eur. J. Pharmacol. -1993. -Vol. 235. -P. 243-253.

113. Gastric mucosal damage accompanying changes in mucin induced by histamine in rats / S. Ohara, M. Tsurui, T. Watanabe et al. // Pharmacol. Toxicol. -1995.-Vol. 77.-P. 397-401.

114. Gastric mucosal injury: microcirculation and Helicobacter pylori / H. Suzuki, S. Miura, M. Suzuki et al. //Keio J. Med. -1994. -Vol. 43, № 1. -P. 1-8.

115. Gastric mucosal integrity: gastric mucosal blood flow and microcirculation. An overview / O.M. Abdel-Salam, J. Czimmer, A. Debreceni et al. // J. Physiol. Paris. -2001. -Vol. 95, № 1-6. -P. 105-127.

116. Gastric Mucosal Prostaglandins and Inhibition of Gastric Acid Secretion /N. Basso, A. Materia, G. Silecchia et al. -Paris, 1992. -12 p.

117. Gastroprotective activity of FRG-8813, a novel histamine H2-receptor antagonist, in rats / S. Onodera, M. Shibata, M. Tanaka et al. // Jpn. J. Pharmacol. -1995.-Vol. 68.-P. 161-173.

118. Gibaldi, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. / M. Gibaldi. -Philadelphia: Lea&Febiger, 1991. -P. 24-32.

119. Gisbert, J.P. Helicobacter pylori infection and perforated peptic ulcer prevalence of the infection and role of antimicrobial treatment / J.P. Gisbert, J.M. Pajares // Helicobacter. -2003. -Vol. 8, № 3. -P. 159-167.

120. Goeptar, A.R. Oxygen and xenobiotic reductase activities of cytochrome P450 / A.R. Goeptar, H. Scheerens, N.P.E. Vermeulen // Crit. Rev. Toxicol. -1995. -Vol. 25, № l.-P. 25-65.

121. Graham, D.Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease / D.Y. Graham // Gastroenterology. -1989. -Vol. 96, suppl. -P. 615-625.

122. Grandison, M.K. Age-related changes in protein binding of drugs: implications for therapy / M.K. Grandison, F.D. Boudinot // Clin. Pharmacokinet. -2000. -Vol. 38, № 3. -P. 271-290.

123. Grisham, M.B. Xanthine oxidase and neutrophil infiltration in intestinal ischemia / M.B. Grisham, L.A. Hernandez, D.N. Granger // Am. J. Physiol. -1986. -Vol. 251. -G. 567-574.

124. Guengerich, F.P. Expression of drug-metabolizing enzymes / F.P. Guengerich, A. Parikh // Curr. Opin. Biotech. -1997. -№ 8. -P 623-628.

125. Gunaydin, B. Interaction of lidocaine with reactive oxygen and nitrogen species / B. Gunaydin, A.T. Demiryurek // Eur. J. Anaesthesiol. -2001. -№18. -P. 816-822.

126. H2-receptor antagonists are scavengers of oxygen radicals / D. Lapenna, S. DeGioia, A. Mezzetti et al. // Eur. J. Clin. Invest. -1994. -Vol.24, №7. -P. 476-481.

127. Hagen, S.J. NH4C1 ingibition of acid secretion: Possible involvement of an apical K+ channel in bullfrog oxyntic cells / S.J. Hagen, H. Wu, S.W. Morrison // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2000. -Vol. 279. -G. 400-410.

128. Hatlebakk, J.G. Review article: gastric acidity-comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors / J.G. Hatlebakk // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, suppl. 1. -P. 10-17.

129. Heim, H-K. Pharmacological regulation of gastric mucous glycoprotein secretion / H-K. Heim, K-F. Sewing // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1995. -Vol. 7. -P. 1105-1122.

130. Huang, J.Q. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H(2)-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician / J.Q. Huang, R.H. Hunt // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2001. -Vol. 15, № 3. -P. 355-370.

131. Humphries, T.J. Clinical Implications of Drug Interactions with the Cytochrome P-450 Enzyme System Associated with Omeprazole / T J. Humphries // Digestive Diseases and Sciences. -1993. -Vol. 36, № 12. -P. 1665-1669.

132. Humphries, T.J. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases / T.J. Humphries, G.J. Merritt // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. -Vol.13.-P. 18-26.

133. Impact of proton pump inhibitor utilization patterns on gastroesophageal reflux disease-related costs / J. Hall, S. Dodd, M. Durkin, S. Sloan // Manag. Care. -2002. Vol. 11, suppl. 7. -P. 14-18.

134. The influence of lipophilicity on the pharmacokinetics behavior of drugs: concepts and examples / B. Testa, P. Crivori, M. Reist, P.A. Carrupt // Persp. in Drug Disc, and Design. -2000. -№ 19. -P. 179-211.

135. Influence of monochloramine on healing of acute gastric mucosal lesions in rats: Beneficial effects of polaprezinc / Y. Sugawa, H. Nishiwaki, S. Kato et al. // Gastroenterology. -1998. -Vol. 114. -A. 1213.

136. Inhibition of neutrophil activation by ranitidine contributes to prevent stress-induced gastric mucosal injury in rats / K. Okajima, K. Murakami, W. Liu, M. Uchiba // Crit Care Med. -2000. -Vol 28, № 8. -P. 2858-2865.

137. Interaction of Helicobacter pylori and its fatty acids with parietal cellsand gastric H+/K+-ATPase / W. Beil, C. Birkholz, S. Wagne, K-F. Sewing // Gut. -1994.-Vol. 35.-P. 1176-1180.

138. Intraluminal acid and gastric mucosal integrity: the importance of blood-borne bicarbonate / I. Synnerstad, M. Johansson, O. Nilander, L. Holm // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2001. -Vol. 280. -G. 121-129.

139. Involvement of CGRP and NO on gastroprotection by FRG-8813, a novel antiulcer drug / S. Onodera, M. Shibata, N. Inaba et al. // Exp. Ulcer. -1995. -Vol. 22. -P. 266-269.

140. Ishizaki, T. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors emphasis on rabeprazole / T. Ishizaki, Y. Horai // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. -Vol. 13, suppl. 3. -P. 27-36.

141. Isolation and identification of novel metabolites of gemfibrozil in rat urine / F.T. Thomas, J.P. Burgess, D.P. Coleman et al. // Drug Metab. Dispos. -1999. -Vol. 27, № l.-P. 147-157.

142. Johnson, D.A. Review of esomeprazole in the treatment of acid disorders / D.A. Johnson // Expert. Opin. Pharmacother. -2003. -Vol. 4, № 2. -P. 253-264.

143. Kendall, M.J. Review article: esomeprazole—the first proton pump inhibitor to be developed as an isomer / M.J. Kendall // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, suppl. 1. -P. 1-4.

144. Klotz, U. Pharmacokinetic Considerations in the Eradication of Helicobacter Pylori / U. Klotz // Clin. Pharmacokinet. -2000. -Vol.38, №3. -P.243-270.

145. Kromer, W. Animal Pharmacology of Reversible Antagonism of the Gastric Acid Pump, Compared to Standard Antisecretory Principles / W. Kromer, S. Postius, R. Riedel //Pharmacology. -2000. -Vol. 60. -P. 179-187.

146. Kushimoto, S. Role of granulocyte elastase in ischemia/reperfusion injury of rat liver / S. Kushimoto, K. Okajima, M. Uchiba // Crit Care Med. -1996. -Vol. 24.-P. 1908-1912.

147. Kwan, K.C. Oral bioavailability and first-pass effects / K.C. Kwan // Drug Metabolism and Disposition. -1997. -Vol. 25, № 12. -P. 329-336.

148. Lafutidine, a novel histamine H2-receptor antagonist, increases serum calcitonin gene-related peptide in rats after water immersion-restraint stress / H. Sato, K. Kawashima, M. Yuki et al. // J. Lab. Clin. Med. -2003. -Vol.141, №2. -P. 102-105.

149. Langtry, H.D. Lansoprazole: an update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders / H.D. Langtry, M.L. Wilde // Drugs. -1997. -Vol. 54. -P. 473-500.

150. Lansoprazole overutilization: methods for step-down therapy / C.J. Pohland, S.A. Scavnicky, S.S. Lasky, C.B. Good // Am. J. Manag. Care. -2003. -Vol. 9, №5.-P. 353-358.

151. Larsen, S.S. Developmental and dietary regulation of flavin containing monooxygenase / S.S. Larsen. -Corvallis: Oregon State University, 1998. -126 p.

152. Lauritsen, K. Clinical Pharmacokinetics of Drugs Used in the Treatment of Gastrointestinal Diseases (Part I) / K. Lauritsen, L.S. Laursen, J. Rask-Madsen // Clinical Pharmacokinetics. -1990. -Vol. 19, № 1. -P. 11-40.

153. Lave, T. Prediction of hepatic metabolic clearance based on interspecies allometric scalling techniques and in vitro in vivo correlations / T. Lave, P. Coassolo, B. Reigner // Clin. Pharmacokinet. -1999. -Vol. 36, № 3. -P. 211-231.

154. Leckband, D.E. The influence of protein and interfacial structure on the self-assembly of oriented protein arrays / D.E. Leckband // Adv. Biophys. -1997. -№34.-P. 173-190.

155. Lewis, D.F.V. Structural characteristics of human P450 involved in drug metabolism: QSARs and lipophilicity profiles / D.F.V. Lewis // Toxicology. -2000. -№ 144. -P. 197-203.

156. Lewis, S. Gastric ulceration in an equine neonate / S. Lewis // Can. Vet. J. -2003. -Vol. 44, № 5. -P. 420-421.

157. Lin, J.H. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications / J.H.Lin, A.Y.H. Lu // Clin. Pharmacokin. -1998. -Vol.35, №5. -P. 361-390.

158. Lin, J.H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of histamine H2-receptor antagonists / J.H. Lin // Clin. Pharmacokinet. -1991. -№ 20. -P. 218-236.

159. Lohr, J.W. Renal drug metabolism / J.W. Lohr, G.R. Willsky, M.A. Acara//Pharmacol. Rev. -1998. -Vol. 50, № 1. -P. 107-141.

160. Lu, A.Y.H. A journey in cytochrome P450 and drug metabolism research / A.Y.H. Lu // Drug Metab. Disp. -1998. -Vol. 26, № 12. -P. 1168-1172.

161. Machado, S.G. A regulatory perspective on pharmacokinetic / pharmacodynamic modeling / S.G. Machado, R. Miller, C. Hu // Stat. Methods Med. Res. -1999 -Vol. 8, № 3. -P. 217-245.

162. Manual of symbols, equations and definitions in pharmacokinetics / L. Allen, K. Kimura, J. McKichan, W.A. Ritschel // J. of Clinical Pharmacology. -1982.-№22.-P. 1-23.

163. Meta-analysis: proton pump inhibitor or H2-receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication / D.Y. Graham, F. Hammoud, H.M. El-Zimaity et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, №10. -P. 1229-1236.

164. Meyer, U.A. Overview of enzymes of drug metabolism / U.A. Meyer // J. Pharmacokin. Biopharm. -1996. -Vol. 24, №5. -P. 449-459.

165. Midazolam and triazolam biotransformation in mouse and human liver microsomes: Relative Contribution of CYP3A and CYP2C / M.D. Perloff, L.L. von Moltke, M.H. Couret et al. // Pharmacology. -2000. -Vol. 292, № 2. -P. 618-628.

166. Miederer, S. Gastric Acid Ingibition: The Role of Bicarbonate in Maintenance of the Gastric Mucosal Barrier / S. Miederer. -Paris, 1992. -12 p.

167. Moss, S.F. Helicobacter pylori / S.F. Moss, S. Sood // Curr. Opin. Infect. Dis. -2003. -Vol. 16, № 5. -P. 445-451.

168. NawrockaW. Syntheses and pharmacological properties of new 2-aminobenzimidazole derivatives // Bol. Chim. Farm. -1996-Vol. 135, № 1. -P. 18-23.

169. Nebert, D.W. Clinical importance of the cytochromes P450 /

170. D.W. Nebert, D.W. Russell // The Lancet. -2002. -Vol. 360, № 12. -P. 1155-1162.tV»

171. Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms. -8 Ed. / M. Negwer, H.-G. Scharnow. -New York, 2001.-5500 p.

172. Nielsen, H.J. The effect of ranitidine on postoperative monocyte and neitrophil granulocyte function / H.J. Nielsen, H.I. Nielsen, S. Jensen // Uges Laeger. -1995.-Vol. 157.-P. 6119-6124.

173. Nizatidine stimulates gastric intraluminal prostaglandin release in man /

174. E. Spaziani, G. Silecchia, A. Materia et al. // Gastroenterology. -1991. -Vol. 100. -A. 166.

175. A novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric ulcer through scavenging of hydroxyl radical / K. Biswas, U. Bandyopadhyay, I. Chattopadhyay et al. // J. Biol. Chem. -2003. -Vol. 278, № 13. -P. 10993-11001.

176. Omiecinski, C.J. Concise Review of the Cytochrome P450s and their Roles in Toxicology / C.J. Omiecinski, R.P. Remmel, V.P. Hosagrahara // Toxicological sciences. -1999. -Vol. 48. -P. 151-156.

177. Peterson, W.L. The role of antisecretory drugs in the treatment of ^ Helicobacter pylori infection / W.L.Peterson // Aliment. Pharmacol. Ther. -1997.-Vol. 11, suppl. 1.-P. 21-25.

178. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in preclinical investigations: principles and perspectives / M. Danhof, J.W. Mandema, A. Hoogercamp, R.A. Mathot // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. -1993. -№ 18. -P. 41-47.

179. Physiological Significance of ECL-Cell Histamine / K. Andersson, D. Chen, H. Mattsson et al. // Yale J. of Biology and Medicine. -1998. -Vol. 71. -P. 183-193.

180. Pohle, T. Gastric function measurements in drug development / T. Pohle, W. Domschke // Br. J. Clin. Pharmacol. -2003. -Vol. 56, № 2. -P. 156-164.

181. Products of neutrophil metabolism increase ammonia-induced gastric mucosal damage / M. Murakami, K. Asagoe, H. Dekigai et al. // Dig. Dis. Sci. -1995. -Vol. 40.-P. 268-273.

182. Protective effect of taurine against ammonia-induced gastric mucosal lesions in rats / M. Murakami, J.K. Yoo, S. Teramura et al. // Jpn. J. Pharmacol. -1989. -Vol. 51, № 4. -P. 569-571.

183. Regulation of parietal cell calcium signaling in gastric glands / C. Athmann, N. Zeng, D.R. Scott, G. Sachs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2000. -Vol. 279. -G. 1048-1058.

184. Rendic, S. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers and inhibitors / S. Rendic, F.J. Di Carlo // Drug Metabolism Reviews. -1997. -№ 29. -P. 413-580.

185. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) / M.L. Could, N. Enas, T.J. Humphries, S. Bassion // Dig. Dis. Sci. -1998. -Vol. 43. -P. 993-1000.

186. Richardson, P. Proton pump inhibitors: Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders / P. Richardson, C.J. Hawkey, W.A. Stack // Drugs. -1998. -Vol. 56.-P. 307-335.

187. Rodrigues, A.D. Rational high-throughput screening in preclinical drug metabolism / A.D. Rodrigues // Med. Chem. Res. -1998. -№ 8. -P. 422-433.

188. Sabnis, S. Factors influencing the bioavailability of peroral formulations of drugs for dogs / S. Sabnis // Veterinary Research Communications. -1999. -№ 23. -P. 425-447.

189. Serotonin couses acute gastric mucosal injury in rats, probably via 5HTiD receptors / S. Gidner, S. Apaydin, A. Kupeliglu et al. // Int. J. Exp. Pathol. -1995. -Vol. 76. -P. 237-240.

190. Significant enhancement of gastric mucin content after rabeprazole administration: its potential clinical significance in acid-related disorders / T. Skoczylas, I. Sarosiek, S. Sostarich et al. // Dig. Dis. Sci. -2003. -Vol. 48, № 2. -P. 322-328.

191. Smith, J.L. The role of gastric acid in preventing foodborne disease and how bacteria overcome acid conditions / J.L. Smith // Food Prot. -2003. -Vol. 66, №7.-P. 1292-1303.

192. Spahn-Languth, H. Acyl glucuronides revisited: is the glucuronidation process a toxification as well as detoxification mechanism? / H. Spahn-Languth, L.Z. Benet // Drug Metabolism Reviews. -1992. -№ 24. -P. 5-48.

193. Stockbrugger, R. Helicobacter Pylori and Histamine-2-receptor antagonists / R. Stockbrugger. -Paris, 1992. -13 p.

194. Stockbrugger, R. Upper Gastrointestinal Bacterial Overgrowth During Gastric Acid Suppression and its Relevance in Acute and Maintenance Therapy of Peptic Ulcer Disease / R. Stockbrugger. -Paris, 1992. -12 p.

195. Studies on the gastric mucosal microcirculation. Helicobacter pylori water soluble extracts induce platelet aggregation in the gastric mucosal microcirculation in vivo / N. Kalia, S. Jecob, N.J. Broun et al. // Gut. -1997. -Vol. 41. -P. 748-752.

196. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors / G. Sachs, J.M. Shin, V. Pratha, D. Hogan // Drugs Today (Bare). -2003. -Vol. 39, suppl.-A. 11-14.

197. Systematic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia / P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 17, № 10. -P. 1215-1227.

198. Van der Weide, J. Cytochrome P450 enzyme system: genetic polymorphisms and impact on clinical pharmacology / J. van der Weide, L.S.W. Steijns // Ann. Clin. Biochem. -1999. -№ 36. -P. 722-729.

199. Waldum, H.L. Long-term safety of proton pump inhibitors: risks of gastric neoplasia and infections / H.L. Waldum, E. Brenna, A.K. Sandvik // Expert. Opin. Drug. Saf. -2002. -Vol. 1, № 1. -P. 29-38.

200. Welage, L.S. Evalution of Omeprazole, Lansoprasole, Pantoprazole, end Rabeprazole in the Treatment of Acid-Related Diseases / L.S. Welage, R.R. Berardi // J. Am. Pharm. Assoc. -2000. -Vol. 40, № 1. -P. 52-62.

201. What makes P450s work? Searches for answers with known and new P450s / F.P. Guengerich, A. Parikh, C. Yun et al. // Drug Metab. Reviews. -2000. -Vol. 32, №3.-P. 267-281.