Фармакодинамические и фармакокинетические свойства минерала бишофит тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Смирнова, Людмила Андреевна

• Смирнова, Людмила Андреевна
• кандидат биологических наук
• 1995

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Людмила Андреевна

Введение

ГЛАВА 1. Биологическое значение ионов магния

1.1. Применение солей магния в медицинской практике

1.2. Минерал бишофит

ГЛАВА 2. Фармакологические свойства минерала бишофит

2.1. Противовоспалительное действие минерала бишофит

2.1.1. Материалы и методы исследования

2.1.2. Эффективность минерала бишофит при отёке лапки крыс и ожоге кожи тела мышей

2.1.3. Действие минерала бишофит на экспериментальную ожоговую язву слизистой полости рта кроликов

2.2. Влияние минерала бишофит на фагоцитарную активность полинуклеаров крови мышей

2.2.1. Материалы и методы исследования

2.2.2. Результаты исследования

2.3. Влияние минерала бишофит на липидный состав крови крыс

2.3.1. Материалы и методы исследования

2.3.2. Гиполипидемическое действие минерала бишофит

2.4. Влияние минерала бишофит на содержание ионов магния в крови при гипомагнезиемиях различной этиологии

2.4.1. Материалы и методы исследования

2.4.2. Влияние минерала бишофит на содержание ионов магния в крови крыс при гипомагнезиемии, вызной аллоксановым диабетом

2.4.3. Влияние минерала бишофит на содержание ионов магния в крови крыс при гипомагнезиемии, вызванной введением диуретика фуросемида

2.5. Действие минерала бишофит на желудочно-кишечный тракт

2.5.1. Материалы и методы исследования

2.5.2. Результаты исследования

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакодинамические и фармакокинетические свойства минерала бишофит»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: В последние годы большое внимание уделяется использованию натуральных продуктов в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Широко используется растительное сырьё, продукты пчеловодства, различные минералы (Брехман И.И., 1988, Соколов С.Я. и др., 1992, Са-ратиковА.С., 1966, Дардымов И.В. 1976, Кукес В., 1993). Большое значение придаётся экологической чистоте сырья для лекарственных препаратов. В этой связи, особое внимание привлекают значительные запасы минерала бишофит, находящиеся на большой глубине на территории Нижнего Поволжья (Деревягин В., 1986). Несмотря на некоторый опыт клинического применения минерала бишофит (Зборовский А.Б. и др., 1993), вопрос об его экспериментальном обосновании медицинского применения окончательно не решён.

Данный интерес определяется достаточно хорошо известными биологическими и фармакологическими эффектами солей магния, доступностью сырьевого источника минерала бишофит, его экономичностью и экологический чистотой. В медицинской практике широко используются препараты, действующим началом которых являются соли магния. Сульфат магния применяется как успокаивающее, спазмолитическое, противосудорожное и слабительное средство (Машковский М., 1993). Существуют магний содержащий болгарский препарат "Полиминерол" и мазь "Вульну-зан", обладающие противовоспалительным действием (Бачев с. и ДР., 1970).

Известно, что недостаточность ионов магния возникает

- б при применении антибиотиков, мочегонных средств, при почечной недостаточности, сахарном диабете и алкоголизме (Carl В., Holzbaeh Е., 1994). Нарушение обмена магния способствует развитию атеросклероза (Nigam et. al., 1986). Поэтому во многих странах ионы магния входят в целый ряд препаратов и пищевых добавок (Tsuji Н. et. al., 1994).

Предполагаем, что минерал бишофит может являться оптимальными средствами заместительной терапии. В этой связи важным представляется исследования всасывания, распределения и выделения организмом ионов магния из растворов минерала бишофита и препаратов на его основе.

Другой проблемой, связанной с лечебным применением минерала бишофит и препаратов на его основе, является выявление побочных эффектов и противопоказаний к их применению. Поэтому необходимо проведения изучения токсикологических аспектов действия минерала бишофит и препаратов на его основе, а также исследовать общую и специфическую токсичность, ток-сикокинетику.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является экспериментальное обоснование применения минерала бишофит и препаратов на его основе в медицинской практике.

Для достижения вышеуказанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить фармакологические свойства бишофита при местном применении (противовоспалительное, гастроэнтеральное действие);

2. Изучить фармакологические свойства минерала бишофит при его резорбтивном применении (стимуляция фагоцитаза, ги-полипидемические свойства и применение при гипомагнезиемиях различной этиологии); •

3. Изучение фармакокинетики минерала бишофит при местном и резорбтивном действии;

4. Изучение токсических свойств минерала бишофит.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Экспериментально показано противовоспалительные, иммун-нотропные, гиполипидемические свойства, стимулирующее действие минерала бишофит на моторику кишечника и стабилизация содержание ионов магния в крови при гипомагнезиемии.

Установлено, что минерал бишофит в больших дозах оказывает выраженное местнораздражающее действие на желудочно-кишечный тракт и оказывает токсическое влияние на почки и печень .

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Экспериментально доказана целесообразность создание на основе минерала бишофит лекарственных препаратов с противовоспалительным, иммуннотропным, гиполипидемическим, слабительным действием. А также использование минерала бишофит для коррекции гипомогнезиемий различной этиологии.

Установлены кинетические параметры всасывания минерала бишофит при трансдермальном введении. Эти данные могут быть реализованы при разработке новых лекарственных форм на основе минерала бишофит.

Полученные экспериментальные данные были использованы при разработке препарата для стоматологической практики "Поликатан1

- в

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .

По результатам диссертации опубликовано в открытой печати 9 работ. Сведения по фармакокинетике, токсикокинетике и токсичности минерала бишофит представлены в Фармакологический Комитет МЗиМП в пакете документов на новый лекарственный препарат "Поликатан".

Препарат "Поликатан" решением Фармакологического Комитета за N 4 от 20 февраля 1993 года разрешен для клинического применения.

Данный материал используется в лекционных курсах фармакологических кафедр Волгоградской государственной медицинской академии, Пятигорской фармацевтической академии, Ростовского и Саратовского медицинских университетов; в клинической практике кафедры ЛОР-болезней и кафедры дерматологии Волгоградской медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 3 Всесоюзной конференции по фармакокинетике "Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики ", 1991, Москва; на симпозиуме-совещании "Экспериментальная фармакология - клинике" 1992, Винница; 4-ой Всероссийской конференции по фармакологии почек и водно-солевого обмена. 1993, Чебоксары; 1 Всеросийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993; на 1 Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание : теоретические и практические аспекты", 1994, Москва; на научно-практической конференции "Проблемы атеросклероза" 1994, Воронеж; на 1 межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых учёных Волгоградской области "Медицина, охрана здоровья. Физкультура и спорт", 1994, Волгоград.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Минерал бишофит является биологически активным веществом, проявляющим противовоспалительную, иммунотропную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезиемиях и стимулирует перистальтику кишечника.

2. Минерал бишофит всасывается через кожу и слизистую оболочку полости рта при местном применении. Минерал бишофит всасывается через тонкий кишечник, попадает в кровь и выводится через почки и желудочно-кишечный тракт при энтеральном применении.

3. По токсикологическим данным минерал бишофит в боль-—ших дозах обладает местнораздражающим действием на слизистые желудочно-кишечного тракта и оказывает гепато- и нефротокси-ческое влияние.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, 3 главы (2-4) экспериментальных исследований, обсуждение результатов, выводы и список литературы, включающий 46 отечественных и 78 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 52 таблицами и 29 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смирнова, Людмила Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Магний содержащий минерал бишофит является биологически активным веществом и проявляет противовоспалительное, гиполипидемическое действие, стимулирует фагоцитоз и усиливает перистальтику кишечника и стабилизирует содержание ионов магния в крови при гипомагнезиемиях.

2. Минерал бишофит в опытах на животных оказывает дозо-зависимое противовоспалительное действие при отёках конечностей крыс, вызванных формалином, гистамином, сератонином, каррагенином; увеличивает продолжительность жизни мышей при ожоге кожи 1 степени нижней части тела; ускоряет заживление ожоговой язвы слизистой полости рта кроликов, По своей активности минерал бишофит превосходит болгарский магнийсодер-жащий препарат "Полиминерол".

3. Минерал бишофит оказывает дозозависимое стимулирующее действие на активность фагоцитов крови мышей по показателям НОТ- теста и фагоцитарному индексу. По своей активности соответствует препарату сравнения - "Полиминерл".

4. Минерал бишофит в разведении 1:50 усиливает перистальтику кишечника, по терапевтическому индексу превосходя "Карловарскую гейзерную сод£ь" в 1.3 раза.

5. При экспериментальных гипомагнезиемиях, вызванных аллоксановым сахарным диабетом или введением фуросемида минерал бишофит стабилизирует содержание ионов магния в крови крыс.

6. Минерал бишофит по показателю острой суточной токсичности относится к низкотоксичным веществам. В 20 % кон

- 194 центрадии не обладает кумулирующим действием. Изучении общетоксических свойств показало что минерал бишофит в токсических дозах оказывает психоделримирующее действие на крыс обоего пола, местнораздражающее влияние на слизистые желудочно-кишечного тракта, гепато- и нефротоксическое действие, проникает через плаценту и оказывает эмбриотоксический эффект.

7. Минерал бишофит при пероральном введении в терапевтической дозе всасывается в желудочно-кишечном тракте на 30 %, поступает в кровь, не накапливается в органах и тканях, и выводится через желудочно-кишечный тракт и почки.

8. Минерал бишофит всасывается через кожу, слизистые полости рта и кишечную трубку. Скорость всасывания зависит от концентрации минерала бишофит и присутствия энганцеров.

- 19Ь

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Минерал бишофит может быть использован для создания противовоспалительных препаратов, средств для лечения гипо-магнезиемий, профилактики атеросклероза и стимуляции перистальтики кишечника.

2. Для усиления всасывания минерала бишофит целесообразно использовать энганцеры.

3. При планировании клинических испытаний необходимо учитывать, что минерал бишофит в больших дозах оказывает местнораздражаюшее действие на желудочно-кишечный тракт, токсическое действие на почки и печень, а также его эмбрио-токсичность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Людмила Андреевна, 1995 год

1. Бабаева А.Р., Макеева Е.В., Мокрова Е.А. Бишофит в локальной терапии внесуставных заболенваний мягких тканей. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов". Волгоград, 1993, С. 14.

2. Бачев С. Фармакологические исследования основного раствора из солёного Поморийского озера и его применение в стоматологии. Стоматология, кн.4, М., 1962.

3. Бачев С. Экспериментальные исследования лечения ран основным раствором Поморийского озера. Хирургия, кн.4, София, 1962.

4. Бачев С. О методике получения экспериментальных продолжительно незаживающих ран. Изв. отдела биолог, и мед. наук БАН, кн.2, 195?.

5. Брехман И.И. Природные комплексы биологически активных веществ.-Л., 1988, 120 е.

6. Буреш Я., Бурешова 0., Хьюсток Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991,.С. •119-122. ;

7. Венчиков А., Венчиков В. Основные приёмы статисти- ; ческой обработки результатов наблюдений в области физиологии. М., 1974, 240 с.

8. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк. М., 1976, 184с.

9. Деревягин В. "Бишофиты Нижнего Поволжья". Ростов-на-Дону, 1989, 150 с.

10. Дзурик Р., Шебекова К., Спустова В. Новые взгляды на -участие магния в этиопатогенезе заболеваний. Славакофарма ре1. ВЮ. II.-l. 1992, С.15-17.

11. Диксон М., Уебб Э. Ферменты. М., 1961. 163 с.

12. Ершов Ю., Плетнева Т. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М., 1989, 272 с.

13. Задорожный А., Кошкин А., Соколов С. Справочник по лекарственным растениям. М., 1992.

14. Западнюк И.П. и др. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев, 1983.

15. Зборовский А.Б., Мартемъянов В.Ф.} Сидорова Е.А., Ростовщикова Л.Н. Лечение ваннами бишофита больных равматои-дным артритом. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.16.

16. Колб В., Камышников В. Клиническая биохимия. Минск, 1976, 312 с.

17. Каркищенко Н., Хоронько В. Основы клинической фармакологии. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону, 1981. 124с.

18. Кательницкая Л.И., Шамрай Т.П., Хомякова A.C., Хо-дареваН.К., Литвинова Т.Н., Лушпаева O.A. Опыт применения бишофита у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской

19. АЭС. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофйт в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.25.

20. Кукес В.Г. Перспективы развития традиционной медицины в России. Материалы 1 международного научного конгресса "Таридиционная медицина и питание: Теоретические и практические аспекты", М., 1994, С.467-468.

21. Лененджер А. "Основы биохимии", М. 1985.

22. ЛемпертБ.А., Чигиринский Э.Л., Барановская Н.Г. Оценка эффективности бишофита в комплексном лечении ревматических заболеваний суставов. Тезисы 1 Всероссийской конфе-"Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.19.

23. Лиходеева В.А., Рыбкин B.C., Смирнова Л.А., Дурнев А.Д., Середин С.Б. Действие минерала бишофит на иммунную систему организма и генетический аппарат. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении зиболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.7.

24. Лудевиг Р., Лок К. "Острые отравления", М. 1983.

25. Мазанова Л.С., Спасов A.A., Калачев Г.П., Вдовина Г.П. Новая лекарственная форма минерала бишофит. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград , 1993, С.8.

26. Машковский М. Лекарственные средства. М., 1993.

27. Меньшиков В. Лабораторные методы исследования в клинике. М., 1987.

28. Оробинская Т.А., Спасов A.A. Клиническое применение мази "Бишолин" у больных с заболеванием опорно-двигательного аппарата. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.21.

29. Пиотровский В. ' Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология.-N5, т.49, 1986, С.118-127.

30. Писарев Ю. Лечение и профилактика амфодонтопатий. Стоматология, кн.1, София, 1958.

31. Попов М. Жизненноклеточные процессы и проблема их стимуляции. Изв. Инст. эксперимент, биологии и ветерин. мед., кн.1, София, 1949.

32. Ревусова В. Значение магния в организме. Словако-фарма ревю 1X1991 1, С.4-5.

33. Ройт А. Основы иммунологии. М., 1991. 330 с.

34. Родин А.Ю., Спасов A.A., Щава С.Н. Применение бишо-фита в комплексном лечении псориаза. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.28.

35. Саноцкий Н.В. "Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). М., Медицина, 1970, 211 с.

36. Санжировская Н.К., Мельникова Г.И., Мартынова Л.А., Шахова Е.Г., Ускова В,В. Использование поликатана у больных с заболеванием ЛОР-органов. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.29.

37. Свраков Д., Кеворкян К., Чобанова Д., Бачев С. Клинические результаты лечения амфодонтопатий биологическим методом. Стоматология, кн.5, София, 1955.

38. Сидорова Е.А. Лечение больных ДОА в амбулаторныхусловиях. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.22.

39. Спасов А.А,, Применение минерала "Бишофит" в медицинской практике. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.11.

40. Соловьёв В., Фирсов А., Филов В. Фармакокинети-ка. М., 1980, 423 с.

41. Странский Д., Спасов А., Трендафилов Т., Бачев С., Лазаров В. Новые лечебно-профилактические зубные пасты. Стоматология, кн.б, София, 1956.

42. Темкин Е.С., Спасов A.A., Островский 0.В., Морозова Н.М., Чижикова Т.е. Применение минералов бишофита в стоматологической практике. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении' заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.30.

43. Тринус Ф.П., Мохорт H.A., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев, 1975, 240 с.

44. Тюренков И.Н., Рогова Л.Н., Ярошенко И.Ф. Сравнительное исследование противоязвенной активности бишофита, алмагеля и гастроцепина. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Бишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С. 30.

45. Тюренков В.Г., Писарев В.Б., Малыгин В.Г. Изучение действия различных концентраций рассола бишофит на слизистую желудочно-кишечного тракта. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Вишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.31.

46. Фокин В.П., Борискина Л.Н., Блинкова Е.С. Использование бишофита после операций радиальной кератотомии. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Вишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.32.

47. Халабала М., Дуцкова К., Кучера И. Подача системно действующих лекарств через кожу. Славакофарма ревю II, 1. 1992, С.7-110.

48. Чернуха А. Кожа. М., 1982, 335 с.

49. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. М., 1986, 107 с.

50. Яковлев Г. Хлотазол // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. М., 10, 1980, С.2-5.

51. Ярошенко И.Ф., Тюренков И.Н., Губанова Е.И. Влияние бишофита на показатели гемопоэза в субхроническом эксперименте. Тезисы 1 Всероссийской конференции "Вишофит в лечении заболеваний суставов", Волгоград, 1993, С.12.

52. Abbott L.,Rude R,. CIinikal manifestations of magnesium deficiency. Miner. Electrolyte. Metab, 1993;19 (4-5): 314-22.

53. Adachi M. Effect of dietary magnesium supplementation on intralymphocytic free calcium and magnesium in stroke prane spontaneousle hypertensive rats. Clin. Exp. Hy-pertens 1994, May;16(3):317-26 .

54. Atara K. Magnesium cardioplegia prevents accumulation of cytosdik calcium in the ischemic myocardium.

55. J. Med.Cell. Cardiol. 1993 Dec; 25(12):1387-90

56. Brodsky M. Magnesium therapy in new onset atrial fibriffation. Am. J. Cardiol.1994 Jun 15; 73(16): 1227-9

57. Balon T. Dietary magnesium prevents fructose-induced insulin insensitivity in rats. Hypertension. 1994 Jun; 23 (6 pt 2): 1036-1039.

58. Barry B. Action of skin penetration enhancers the lipid protein partitioning theory. Int. J. Cosmet. Sci.l989.C. 281-293.

59. Beighle D. Determination of calcium, phosphorus, and magnesium values in rib bones from clinicalli normal cattle. Am. J.Vet. Res. 1994 Jan; 55(1): 85-9.

60. Bertschat. F, H. Ising. Antiarrhythmic Effects of Magnesium Infusions in Patients with Acute Myocardial Infarction. Magnesium Bulletin 11 ,1989, p. 101-105.

61. Burdmaun E. Effects of oral magnesium supplementation on acute experimental cyclosporin nephrotoxicity. Nephrol. Dial. Transplant. 1994, 9(1): 16-21.

62. Carl. G, Holzbach E. Reversible hypokalimia and hy-pomagnesmia during alcohol wichdrawal syndrome. Nervenarzt. 1994 Mar, 65 (3):206-11.

63. Chien Y. Development of transdermal drug delivery systems. Drug Develop Ind Pharm.-13.-1987.-C. 589-651.

64. Gottfried S. Clin. Chem. 1973. vol. 19, N9, p. 1077-1078.

65. Cox R., Osgood K. Evaluation of intravenous magnesium sulfat the treatment of hydratroric and burns. J. Taxicol.- clin. Taxicol. 1994; (2) 123-36.

66. Colguhoun J. Anthyarithmia prophylaxis catte coronary artery surgery. Eur, J. Cardiothorac. Surg. 1993, 7(10): 520-3.

67. Corica F. The role of magnesium in glucose homeostasis. Clin Ter. 1993 Sul; 143 (l):45-55. .

68. Coram.W.,Kaperghian. J., Plocinski. A., Toledo. L., Douglas. F., Weiss.G., Effects of potassium or magnesium supplementation on potassium content of body tissues and fluids in furosemide treated rats on magnesium -life sciences, Vol. 46, pp 19027.

69. Dan M. Roden, M D Magnesium Treatment of ventricular Arrhythmias. Am. J. Cardiol. April 18, 1989

70. Dubey A.,Solomon R.; Magnesium, Myocardial ischae-mia and Arrhythmias. The role of magnesium in Myocardial Infarction: Drugs 37; (1889)

71. Dzurik R. Poruchy vnutorneho prostredia. Osveta, Martin 1986, 256s.

72. Fazeras T. Magnesium and the heart. Clin. Cardiol. 1993 Nov;16(11):768 774

73. Fort P., Lifshitz F. Magnesium Status in Children With insulin Dependent Diabets Mellitus. J. Am. College of Nutrition 5:69 78(1986).

74. Iwami 0. Motor neuron disease on the Kil Peninsula of Japan;excess manganese intake from food coupled with low magnesium in drinking wateras a risk factor. Sci. Total. Environ 1994 Jun 13;149(1 2):121 - 135

75. Giinther T. : Functional compartmentation of intracellular magnesium. Magnesium. 5, 1986, 53 59.

76. Golzarian J. Hypermagnesimia induced paralilytic ileus. Did. Dis. Sci.1994 May;39(5):1138 - 42.

77. Hampton E. Intravenous magnesiumtherapy in acute myocardial infarction. Ann. Pharmacother. 1994 Feb; 28(2) 212 219.

78. Higham P. Plasma potassium, serum magnesium and ventricular fibrillation. A. S. Med. 1993 Sep; 86(9): 609 -617.

79. Hettenbech A. Magnesium therapy in preeclampsia and HELLP syndrome studies of pathophysiology Zentralbl. Gyna-rol. 1994; 116(4):213 - 216.

80. Ichihera A. et al Effects of magnesium on the renin angiotensin - aldosterone system. J, Lab. Olin. Med. 1993 Oct;122(4):432 - 40.

81. Sheehan J. Importance of Magnesium Chloride Repletion After Myocardial infarction. Am. J. Cardiol. April 18. 1989.

82. Karppanen H.; New Oral Salt in Treatment of High Blood Pressure; Magnesium 1989; 8; 274 287.

83. Gemovle J. La penetretion cutanee.//J. Ann. Dermatol. Venereol.-19888.-N5.-C. 627-640

84. Gottlieb S. ;Importance of Magnesium in Congestive Heart failure. Am. J. Cardiol. 18, 1989, 39 p.

85. KiyotaH., Kendrick M.I., Kass E.N. Influence of Magnesium Concentration on Production of Exoprotein and B-Lactamase by Staphylococcus aureus and Staphylococcus he-molyticus. J. Infection, disease. Vol. 160, no. 6. Dec. 1989

86. Lloyd T. Iseri, Bynon J. Allen, Michael A. Brodsky. Magnesium Therapy of Cardiac Arrhythmias in Critical Care Medicine. Magnesium 1989;8:299 - 306.

87. Lloyd T. Iseri, Byron J. Magnesium Therapy of Cardiac Arrhythmias in Critical Care Medicine, Magnesium 1989;8:299 - 306.

88. Lauler D. Introduction: Magnesium Coming of Age Am. J. Cardiol. 18, 1989, Ig.

89. Rasmussen H.; Clinical intervention Studies on Magnesium in Myocardial infarction: Magnesium 1989; 8;316 -325.

90. Lloyd T. Iseri M. Role of Magnesium in Cardiac Tachyarrhythmias. Am. J. of Cardiol., June 19. 1990.

91. Landin K., Bonevik H., Rylander R. Skeletal Muscle Magnesium and Drinking Water Magnesium Level. J. Am. Coll. Nutrition.

92. Marken P., Weart C., Carson D., Gums J., Lpes Virella M. Effects of magnesium oxide on the lipid profile of healthy volunteers: Atherrosclerosis 77(1989) 37-42.

93. Mayskor A. Chronic daily headache one disease or two ? Diagnostic role of serum ionized magnesium. Cephalalgia 1994 Feb;14(1):25 -28.

94. Michei M. et al. Preliminari studies of mucosal de-vivery of peptide drugs.//J. Controlled Release.-1987.-N6.-C. 123-131

95. Miturzynska H. Concentation of magnesium and lipids in blood. Wiad Ler. 1993 Feb; 46(3 - 4):81 - 6.

96. Millane T. Studies of magnesium in heart transplantation. Magnes. Res. 1993 Des; 6(4): 361 8.

97. Nisnio A., Gebrewold A, Comparative Vasodilator Effects of Magnesium Salts on Rat Mesenteric Arterioles and Venules. Arch. int. Pharmacodyn. 1989, 298.139- 163.

98. Okazaki. M: Magnesium Action on the Stability of Fluorapatites magnesium 7: 1988, 148-153.

99. Ouamme G.A. Renal Handling of Magnesium: Drug and Hormone Interactions. Magnesium 5: 1986, 248-272.

100. Ostrowsky J. The influense of calcium and agonists of rat. -J. Physsiol Pharmard. 1993 sep. 44 (3):273-81

101. Phuapradit W. Serum level of magnesium attained in magnesium sulfate therapy tor severe preeclampsia. Asia. Oceania. Obstet. Gyneanob. 1993 Dec; 19 (4): 387-90.

102. Pawlicki.R. X-Ray microanalysis of the Rat Bone: Folia Biol. (Krakow) Vol. 35 (1987) No 3-4 pp.217- 220.

103. Rahman M., Chagoury M. Selection from current 11-teratyre: magnesium, myocardial intarection and meta-analysis. Fam.Pract.1994 Mar; 11(1): 96-101.

104. Rayner B. Hypomagnesimic hypokalumia : a briet report. Nephrot. 1993; 65 (4): 655.

105. Reinhart R.A. Megnesium metabolism. A review with special reference to the relationship between intracellular content and serum levels. Arch ent Med 1988, 148, 2415-2420.

106. Revusova V. Poruchy hospodarenia s magneziom. En: Drurik R: Poruchy vnutorneho prostredia. Osveta Martin, 1984, 149-160.

107. Rude R. ,Manoogian. C., Ehrlich.L.,De Russo. P., Ru-sen. E., Nailer. J; Mechanisms of Blood Pressure Regulation by Magnesium in Man ; Magnesium 1989; 8; 266-273.

108. Ranasinghe D., Mai lett S. Hypomagnesaemia, cardiac arrhythmias and ortnotopic liver transplantation. Anaesthesia. 1994 May; 49(5): 403-5.

109. Rosenstein D. Magnesium measures across the menstrual cycle in premenstryal syndrome. Biol. Psychatry. 1994 Apr 15; 35(8): 557-61.

110. Rob R. Cyclosporin induces magnesium deficience in rats and thereby aggravates its own nephrotoxicity: benefit of magnesium supplemention. Transplant. Proc. 1994 Jun; 26(3) 1736-7.

111. Srowtay J. Post cholecystectomy syndrome and magnesium deficit.Acta. Rhysial. Hund. 1992; 80 (1- 4) 391-8.

112. Skocren lusch. M. The Effects of Antihypertensive Treatment with Hydrochlorothiazide on Lymphocyte and Serum Potassium and Magnesium Concentrations: Magnesium-Bulletin, 11, 1989, 170-172.

113. Sutton R. Abnormal renal magnesium handling. Miner Electolyte. Metab. 1993; 19(4-5): 232-40.

114. Shafigue M. Role of magnesium in the managment of hypertension. J.P.M.A. 1993 Apr;43(4):77 8.

115. Srodin M. Magnesium sulfate potentiates several cardiovascular and metabolic actions of terbutaline. Chest. 1994 Mar; 105 (3); 701-5.

116. Sueta C. Effects of acute magnesium administration on the freguemy of ventricular arrhylnmia. Circulation. 1994 Feb; 89 (2):660-6.

117. Spatling L.,Spatling G. Magnesium supplementation in pregnancy. Adouble blind study. British Journal of Obs-tetmics and Gynaecjljdy February 1988, Vol. 95, pp. 120-125.

118. Tanara H. Thirteen week oral toxicity study of Magnesium chloride in B6C3F1 mice Toxicol - Left, 1994; 73(1): 25-32.

119. Tomas J., Frans M. Percutaneous absorption on the relevance of in vitro.//J. Unv. Dervat.- 1975.- N5.-C. 190-195

120. Tsuji H. The associations of leven of serum potassium and magnesium with ventricular premature complexes ( the Framingham Heart study ). Am. J. Cardiol. 1994 Aug. 1: 74(3): 232-5.

121. Terpstra R,, Driessens F: Magnesium in Tooth. Enamel and Synthetic Apatites: Calcif Tissue int (1986) 39: 348-354.

122. Usa G., Pavel 0., Usa D., Vlaicu R. Hypomagnesemia in patients with essential arterial hypertension. Mag Bull.- ¡¿U9 ~9.- 1987.- C.177-180

123. Whang R. Magnesium homeostasis and clinical disorders of magnesium deficity. Ann. Pharmacother. 1994 Feb; 28 (2): 220-6.

124. Wacker W.E.C., Parisi A.F.: Magnesium metabolism. New Engl. J. Med.,278, 1968, 658-663, 712-717, 772-776.

125. Whelton P., Klag J. Magnesium and Blood Pressure: Review of the Epidemiologic and clinical Trial Experience; Am J. Cardiol 1989; 63; 26G-30G.

126. Walser M: Magnesium metabolism. Ergebu Physiol 59, 1967, 185-296.

127. Williams J. Intravenous magnesium in the treatment of hydrofluoric acia burns in rats. Ann. Emerg. Med. 1994 Mar; 23 (3); 464-9.

128. Witteman JJ. Reduction of blood pressure with oral magnesium supplementation in women with mild to moderate hypertension. Am. J. Clin Nutr. 1994 Jul;60(l); 29-35210