Фармако-токсикологическое обоснование применения препарата абиопептид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат наук Тюпенькова, Оксана Николаевна

• Тюпенькова, Оксана Николаевна
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Тюпенькова, Оксана Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Биологическая роль белковых соединений в организме

Основные патологии связанные с нарушением белкового

2.2. 20 обмена

Характеристика препаратов на основе белковых гидролизатов

и методы их получения

Применение препаратов белка в гуманной и ветеринарной

медицине

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Состав и физико-химические свойства абиопептида

4.2. Токсикологическая оценка абиопептида

4.2.1. Острая токсичность

4.2.2. Хроническая токсичность

Влияние абиопептида на патоморфологию внутренних

4.2.3.

органов животных при длительном введении

Влияние абиопептида на клинико-физиологическое

4.2.4. 66 состояние телят

Влияние абиопептида на функцию почек и

4.2.5. 70 пищеварительного тракта

4.2.6. Изучение местно-раздражающего действия абиопептида

Ветеринарно-санитарная оценка мяса животных после

4.2.7. 72 применения абиопептида

4.3. Фармакологическая оценка абиопептида

Влияние абиопептида на обменные процессы организма

4.3.1.

коров

Влияние абиопептида на уровень эндогенной 4.3.2. 77 интоксикации животных

Разработка показаний к применению и лечебно-профилакти-

4.4.

ческая эффективность абиопептида

4.4.1. Эффективность абиопептида при гипотрофии телят

Эффективность абиопептида при постнатальной

4.4.2. 88 гипотрофии поросят

Эффективность абиопептида при гастроэнтеритах

4.4.3. 95 поросят

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АБИОПЕПТИДА ПРИ

5. 100 ПРОФИЛАКТИКЕ ГАСТРОЭНТЕРИТА У ПОРОСЯТ

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7. ВЫВОДЫ

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10. ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологическое обоснование применения препарата абиопептид»

ВВЕДЕНИЕ

актуальность темы. Тенденция к максимальному повышению продуктивности животных и получению наибольшей прибыли от отдельных отраслей животноводства за счет внедрения промышленных систем производства часто ведет к, так называемой, метаболической переориентации организма, а в результате - к клинически выраженным нарушениям обмена веществ (Антипов В.А., 2009; Кузьминова Е.В., Семененко М.П. и др., 2010). Ведущая роль в обмене веществ принадлежит белкам, выполняющим ключевые функции всех жизненных отправлений организма животных.

Дефицит белковых компонентов в организме приводит к различного рода патологиям, лечение которых должно быть направлено, прежде всего, на восстановление нарушенных функций организма и обеспечение его всеми необходимыми питательными веществами.

Скармливание больным животным даже самых полноценных кормов в силу перечисленных причин не всегда обеспечивает потребности организма в питательных веществах и, особенно, в протеине. В таких случаях целесообразно вводить в рационы расщепленный белок или отдельные (недостающие) аминокислоты.

В последние годы значительно повысился интерес к структуре и функциям низкомолекулярных пептидов и гидролизатов белка, обладающих рядом специфических функций. Гидролизаты представляют собой смесь аминокислот и простейших пептидов, что обеспечивает отсутствие у полученных препаратов анафилактических, антигенных и токсических свойств, позволяя использовать их не только в качестве пищевых добавок в составе комбикормов для животных, но и в виде лекарственных средств, применяемых на протяжении длительного времени (Кузник Б.И., Морозов В.Г., Ха-винсон В.Х., 1998; Грязнова Т.Н., Павлова И.Б., Воронин Е.С., Панитков И.Л., 1991; Мовсум-Заде 1960; 1962).

Ценные свойства данных препаратов значительно повышают эффективность лечебных мероприятий при многих патологических состояниях животных и, особенно, при болезнях молодняка.

Несмотря на это, вопросы использования белковых гидролизатов в ветеринарной медицине в качестве лечебно-профилактических средств, а также их фармако-токсикологические свойства изучены недостаточно.

Поэтому использование белковых гидролизатов в ветеринарии при различных патологиях сельскохозяйственных животных представляется весьма актуальным.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является изучение фармако-токсикологических свойств препарата белкового гидроли-зата абиопептида, а также разработка показаний к применению его в ветеринарной практике.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

- изучить физико-химические свойства абиопептида;

- провести оценку возможных проявлений различных видов токсичности препарата на организм животных (острая, хроническая токсичность, ме-стно-раздражающее действие);

- дать ветеринарно-санитарную оценку мяса животных после применения белкового гидролизата;

- исследовать фармакологическую активность абиопептида;

- определить лечебно-профилактическую эффективность препарата в различных показаниях;

Научная новизна работы. На основе проведенных исследований впервые определены токсикологические и фармакологические свойства абиопептида. Установлено, что препарат относится к группе малотоксичных, при этом не обладает местно-раздражающим действием, что гарантирует безопасность его применения животным. Выявлено положительное влияние белкового гидролизата на морфо-биохимический состав крови, уровень эндогенной интоксикации, а также продуктивные качества животных. Определена

лечебно-профилактическая эффективность абиопептида при гипотрофии и гастроэнтеритах телят и поросят.

Практическая значимость работы. По результатам работы апробирован новый препарат абиопептид для лечения гипотрофии и профилактики гастроэнтеритов у животных, дано экономическое обоснование его использования в животноводстве, что расширяет перспективы его практического применения в ветеринарной медицине.

Определены показания к применению препарата, установлены оптимальные дозы, кратность и интервалы между введениями.

Данные проведенных исследований учтены при разработке научно-технической документации. Выпуск препарата производится в ООО фирма «А-БИО» г.Москва.

Апробация работы. Результаты экспериментальных и клинических исследований, являющихся основой диссертации, доложены, обсуждены и одобрены на заседаниях Ученого совета Краснодарского НИВИ (2008 - 2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарии и животноводства» (Самара, 2010), на П-м Сибирском ветеринарном конгрессе «Актуальные вопросы ветеринарной медицины» (Новосибирск, 2010), на X Сибирской ветеринарной конференции, посвященной международному году ветеринарии, 17-18 февраля 2011 года «Актуальные вопросы ветеринарной медицины» (Новосибирск, 2011), на 1У-Й Международной научно-практической конференции «Научные основы повышения продуктивности сельскохозяйственных животных» (Краснодар, 2011) на Международной научно-практической конференции, посвященной 65-летию ветеринарной науки Кубани (Краснодар, 2011).

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 7 научных статьях, 1 из которых - в рецензируемом научном издании, рекомендованном ВАК Минобразования РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: - состав и физико-химические свойства абиопептида;

- токсикологические характеристики препарата;

- фармакологические свойства абиопептида;

- результаты применения абиопептида в качестве лечебно-профилактического средства при гипотрофии и гастроэнтеритах телят и поросят.

Объем и стуктура диссертации. Работа изложена на 137 страницах стандартного компьютерного набора и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических предложений и приложения. Список использованной литературы включает 229 источников, в том числе иностранных- 72. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 1 рисунком.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1.Биологическая роль белковых соединений в организме

Все жизненные процессы в живом организме тесно связаны с высокой химической активностью белков и сложных соединений на их основе. Белки относятся к высокомолекулярным соединениям, в составе которых входят сотни и даже тысячи аминокислотных остатков, объединенных в макромоле-кулярную структуру. Всякое болезненное состояние порождается нарушением белкового обмена или является их следствием.

Аминокислоты являются основой всех пептидов и белков, их мономерной единицей. Найденные аминокислоты принято делить на постоянно встречающиеся и иногда встречающиеся, из которых первые насчитывают около 20. Карбоксильная (-СООН) и аминная (-NH2) группы связаны в них с одним углеродным атомом. Эти функциональные группы одинаковы у всех аминокислот, однако боковая цепь молекулы, радикал, для каждой аминокислоты специфична. Аминокислоты содержат аминогруппу (основную) и карбоксильную (кислую). Эти группы могут взаимодействовать, в результате чего образуется биполярный ион-протон, от карбоксильной группы переходит к аминогруппе. Биполярный ион называется цвиттерионом. В кислой среде карбоксил нейтрализуется, поэтому аминокислота реагирует как катион, а в щелочной среде цвиттерион аминокислоты теряет протон, поэтому, аминокислота реагирует, как анион (Гофман Э., 1971; Вальдман A.B., Козловская М.М., 1988.; Гомазков О.Я., 1992).

В образовании живого организма участвуют 20 аминокислот, хотя науке известно более ста. Аминокислоты в полипептидной цепи располагаются не случайным образом, а в определенном фиксированном порядке, и именно этот порядок определяет функции и свойства пептидов (Браунштейн А.Е., 1974; Баев A.A., 1976). Варьируя порядок расположения 20 видов аминокислот, можно получить огромное число разных белков, точно так же, как из

букв алфавита можно составить множество разных текстов (Бауэр Э.С., 1935; Коровкин Т.Т., Березов Б.Ф., 1985).

Аминокислоты классифицируются в зависимости от природы радикалов, хотя были предложены и другие основы, в частности, различают ароматические и алифатические аминокислоты. А также кислоты содержащие серу или гидроксильные группы.

Рациональная классификация, основанная на полярности радикалов, выделяет 4 класса аминокислот: 1) неполярные, или гидрофобные; 2) полярные (гидрофильные) незаряженные; 3) отрицательно заряженные; 4) положительно заряженные; 4) положительно заряженные при физиологических значениях рН (при рН 6,0 - 7,0).

Последовательность расположения аминокислот в полипептидной цепи может варьировать почти безгранично (Ашмарин И.П., 1992; Бобиев Г.М. 1964; Чаргаф Е., Давидсон Д., 1959).

Пептиды - это низко-, средне и высокомолекулярные соединения, в основе которых лежит пептидная связь (БСЭД975; БМЭ, 1982). Выдающийся химик - Эмиль Фишер предложил название пептидов от греческого рерШв, что значит сваренный, переваренный (продукты расщепления белка пепсином).

Образование пептидов происходит не только путем свободного синтеза из аминокислот, ди-, три-, тетрамеров, но и в результате гидролиза белков, ферментов. Пептидгидролазы превращают белковые молекулы в полипептиды, средние молекулы и олигопептиды (Косяков К.С., 1967; Жеребцов Н.А., Попова Т.Н., Артюхов В.Г., 2002; Дэвени Т., Гергей Я., 1976).

Классифицируют пептидгадролазы по активным центрам, месту действия, оптимальной рН, по расщеплению внутренних или наружных пептидных связей (эндопептидазы и экзопептидазы) (Кучеренко Н.Е., Виноградова Р.П., 1979; Кузник Б.И., 1992; Иванова В.П., 1994).

Химически пептидная связь представляет собой разновидность амид-ной связи, которая образуется в результате взаимодействия карбоксильной (9

СООН) группы одной аминокислоты с аминогруппой (-NH2) другой (Шредер Э., Любке К., 1966).

Пептидная связь - это единственная ковалентная связь, с помощью которой аминокислоты соединяются друг с другом и в этом ее уникальность. Пептидная связь обеспечивает как высокую стабильность, так и универсальную специфичность разрыва ферментами пептид-гидролазами, присутствующими в каждой клетке живого организма, крови, межклеточной жидкости (Формазюк В.Е., Горшкова Т. Ю., 1992; Чипенс Г. И., Полевая Л.К., 1980; Ноздрачев А.Д., Баранникова И.А., 1991).

По размерам молекул пептиды стоят между аминокислотами и высокомолекулярными белками, чаще это цепочные иногда циклические молекулы, в состав которых входит от двух до 100 аминокислот (Баев А. А., 1976; ЛенинжерА., 1974).

В последние годы значительно повысился интерес к структуре и функции низкомолекулярных пептидов, обладающих рядом специфических функций (Кузник Б.И. 1995; Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1995).

Природные пептиды, наделенные биологической активностью, в зависимости от характера действия и происхождения принято делить на группы: 1) пептиды, обладающие гормональной активностью (вазопрессин, оксито-цин, адренокортикотропный гормон, глюкагон, кальцитонин, рилизинг -факторы и др.); 2) пептиды, принимающие участие в процессе пищеварения (гастрин и секретин); 3) пептиды, имеющие своим источником глобулиновую фракцию крови (ангиотензин, брадикинин, каллидин); 4) нейропептиды (Ма-медов Я.3.1985, Комаров Ф.И., 1996).

Широко распространены во всех живых организмах природные биологические пептиды разного строения. Много классификаций представлено по органам их обнаружения, молекулярной массе, биологической активности, механизмам действия. Выделяют природные пептиды животного происхождения по их биологической активности: нейротропные, эндокринных желез,

иммунотропные, гематотропные, информационно-клеточные (Эткинс И., 1991; Якубке X. - Д., Ешкайт X., 1985; Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986).

Гипофизом, эпифизом, щитовидной железой, поджелудочной, надпо-чечниковой железами вырабатываются, в основном, нейротропные пептиды, среднемолекулярные. Каждый нейротропный пептид проявляет достаточно узко специфическое действие и, как правило, регулируют отдельные стороны метаболизма деятельности органов и систем. К ним относится окситоцин, ва-зопрессин, рилизинг-факторы, гастрин, секретин, инсулин, глюкагон, АКТГ, тирокальцитонин и ряд других.

Иммунотропные низкомолекулярные пептиды обратили на себя внимание исследователей в семидесятые годы. Были получены экстракты из им-мунокомпетентных органов (костный мозг, селезенка, тимус, фабрициева сумка). Данные пептиды способствуют дифференцировке Т-лимфоцитов на всех этапах от стволовых клеток до эффекторов (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. 2000; М орозов В.Г., Хавинсон В.Х., Кузник Б.И. 1982).

Пептиды представляют собой одно из важнейших звеньев регуляции гомеостаза (Анисимов В. Н. и др., 1993). При апоптозе постоянно функционируют лизосомы и протеолитические ферменты, а при стрессе, патологии и некробиозе клеток в организме поддерживается постоянный уровень регуля-торных пептидов. Нарушение данного соотношения - одна из первопричин патологии.

В животном организме существует две формы клеток: органные и сво-боднопереживающие. Последние образуются в костном мозге и в зрелом состоянии через систему крови выполняют достаточно многочисленные и разнообразные функции: эритроциты - транспорт кислорода, инсулина, лимфоциты, нейтрофилы, моноциты и др. - разнообразные уровни клеточной защиты, тромбоциты - свертывание крови (Петров Р.В., Дуринан P.A., Василенко A.M. 1986; Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. и др. 1997; Сгоп-kite Е.Р. 1988; Nathan D. J., 1993).

Рождение и жизнь кроветворных клеток подчиняется законам функциональных систем. Главным из них является подчинение принципу обратной связи, который предусматривает существование равновесия между количеством рождающихся и умирающих клеток (Владимирская Е.Б. и др. 1997,1998; Arends M. J. Et al., 1991; Christian J.S., 1994; Metcalf D, 1989; Que-senberry P.J., 1990).

Программа гибели - апоптоз в погибающих клетках генетически де-терминированна (Bowen E.D. et al., 1981; Frenctschi С., 1989). Данное биологическое фундаментальное явление не менее важно, чем мейоз и направлено на освобождение от старых и измененных клеток (Kerr J.F. et., 1971; Cairns J.S. et al., 1993; Kelley L.L. et al., 1994; Kizaki H., 1994; Majno G. et al, 1995).

При апоптозе смерть клеток саморегулируема, контролируется внутриклеточными пептидами и отличается от некротической гибели (Погорелов В.М., Козинец Г.И., 1995; Savill J., 1994; Schwartzman R.A. et al. 1994; Blalok E.M. et al., 1999; Harley C. et al., 1992; Nicotera P. et al., 1999; Culter R.., 1991; Harman D., 1992; Ojami J. et al., 1999, Shimazu S. et al., 1999; Klocker N. et al., 1999). В этом случае образуется большое количество разнообразных катабо-лических пептидов, клетки подвергаются самоперевариванию (Fanidi A. Et al., 1992; Korsmeyer S.J., 1992; Tsujimoto Y., 1998).

Апоптоз противоположен пролиферации, если корректировать эти процессы - можно успешно обеспечить патогенетическую терапию болезней (Погорелов В.М., 1995; Zychlinsky А., 1993; Quelloe F.W., 1994; Cotman C.W., 1995; Geiger K.D., et al., 1995).

Организм в процессе эволюции создал целый ряд про- и антиапоптоти-ческих фактров (Chabner В.А.,1989; Roy N. et al., 1995). Эти факторы успешно обеспечивают образование и функционирование клеток крови (Семина О.В. и др. 1995; Neta R. et al, 1988; Mizel S.B., 1989; Baron E. et al., 1990; De-metry G.D. et al., 1991; Krantz S.B., 1991; Fan M. Et al., 1994; Fisher D., 1994; Smith D.D. 1994; Bach M.K., 1995; Strasser A., 1995; Benedict L.Z. et al., 1998).

Большой интерес среди них представляют цитокины - большая группа пептидов разной молекулярной массы, обеспечивающих созревание, активизацию лимфоидных клеток на разных стадиях дифференциации. Это интерферон и интерлейкины, хемолейкины и фактор некроза опухолей, колоние-стимулирующие и трансформирующие ростовые факторы (Mizel S.B., 1989; Baggiolini М. Et al., 1994; Heddle N.M., 1998).

Все цитокины - гликопротеиды, рецепторы которых могут быть мономерами - аминокислотами, димерами или олигопротеидами (Blalock W.L. et al., 1999).

Большая роль в регулировании гемопоэза, организации и активации клеточного и гуморального иммунитета принадлежит природным биологически активным олигопептидам. Продолжительность жизни наиболее долгожи-вущих олигопептидов ограничивается десятками минут, что зависит от величины и сложности молекул.

Полипептиды имеют самый короткий срок жизни. Соединения, содержащие до 10-ти аминокислот, считаются олигопептидами, с молекулярной массой, не превосходящей 2000, в то время как соединения от 100 аминокислот имеют массу в пределах 10000 и называются полипептидами. Видятся тысячекратные различия полипептидов, олигопептидов и аминокислот по молекулярной массе (Штрауб Ф.Б., 1965).

Пептиды тимуса регулируют большинство звеньев дифференцировки лимфоцитов. Тимусные гормоны оказались ни чем иным, как иммуномоду-ляторными короткоцепочечными олигопептидами тимуса (Кирилина Е.А. и др. 1998; Стрелкова Л.А. и др., 1998; Till J.E. et al., 1961; Chedid L. et al., 1978; Lepault F., 1981, 1988; Fache M. et al., 1982; Paukovits W.R. et al., 1982, 1984, 1990, 1991,1993, 1995; Wdzieczak-Bakala J., 1983; Lenjant V., 1989; Lu L. et al., 1989; Monpezat J-Ph. et al., 1989).

Были выделены, исследованы и биологически охарактеризованы многие другие индивидуализированные пептиды (Blelock Е.М. et al., 1999; Nico-tera P. et al., 1999). Определено их участие в разнообразных биохимических

13

процессах (Аврова Н.Ф., и др., 1996; Коршунов A.M. и др., 1998; Green D. et al., 1998; Klocker N. et al., 1999; Iida M. et al., 1999; Love S., 1999; Rosenberg P.A. et al., 1999).

Основная роль пептидов - это модуляция биохимических реакций и регуляция физиологических функций, направленная на нормализацию функций клеток, тканей, органов, систем, наконец, целого организма.

Рядом авторов (Шустваль Н.Ф., 1992; Анисимов В.Р. и др., 1997; Соловьев М.М. и др., 1983; Мамедов Я.З., 1985; Максимова О.П. и др., 1987; Кабанов Н.Н. и др., 1983; Слепушкин В.Д. и др., 1997) доказано, что в организме природные пептиды участвуют в поддержании общего гомеостаза, обмене липидов и их пероксидации, способствуют улучшению остеогенеза, предупреждают воспалительные процессы как асептических, так и в инфицированных тканях, улучшают состояние сердечно-сосудистой системы (Ванюшин Б.Ф. и др., 1977; Газиев А.И. и др., 1997; Коркушко О.В. и др., 1996).

Короткоцепочные пептиды, находясь постоянно во всех органах и тканях, выполняют не только специальную роль, но и участвуют в регуляции большинства физиологических процессов (Combs С.К. et al., 1999; Hashimoto N. et al., 1999). Обратная регуляционная связь усматривается в функциональных системах между пептидами, нервной системой, гормонами, продуктами метаболизма и даже вводимыми в организм фармакологическими препаратами (Никитин В.Н., 1991; Birkmayer W., et al., 1985; Lee R. et al., 1999; Lotha-rius J. et al., 1999; Ooka H. Et aim 1986; Ouanounou A. et al., 1999; White A.R. et al., 1999; Yatin S.M. et al., 1998, 1999; Zaidi A. et al., 1999).

Практически все изучаемые пептиды активно участвуют в процессе функционирования системы пероксидации, липидо-антиоксидантной защите (Гуляева Н.В., 1997; Егоров С.Н., 1992). Пептиды группы карнозина (гисти-динсодержащие) взаимодействуют и нейтрализуют супероксиданион - радикал, анион гипохлорида, синглетный кислород, гидроксильный и пероксид-ный радикалы. Инактивация активных форм кислорода обеспечивает торможение цепного процесса свободнорадикальных реакций. Уменьшается окис-

14

лительный потенциал клеток (Павлов Е.Е., 1996; Формазюк В.Е., и др., 1992). Возникает стабилизация клеточных структур, облегчается организация и течение приспособительных реакций, одновременно активно подавляя регенерацию активных форм кислорода.

Нейромодуляторное действие пептидов заключается в их взаимодействии с катехоламинами через фермент тирозингидроксилазу, контролируя секрецию моноаминов (Альперович Д.В. и др., 1997; Лысенко A.B. и др., 2001; Ноздрачев А.Д. и др., 1991; Chuang J.-Z. et al., 1999).

Пептиды, повышая приспособляемость организма, обеспечивают взаимодействие АКТГ с катехоламинэргическими структурами. Улучшается долговременная память, процессы обучения. Так действуют тималин, пептиды группы веществ Р, тахикинины (Арион В .Я 1984; Ашмарин И.П., 1982; Бело-крылов Г. А., Попова О .Я., Сорочинская Е.И., 1999).

Пептиды, способные активизировать лизосомный аппарат фагоцитов, проявлять анальгезирующую активность, кардиотропный эффект - называются миэлопептиды. В функционировании пищеварительного тракта также установлена биорегулирующая роль пептидов (Барашкова В.А., 1987, Петров Р.В. и др., 1986).

Изучение цитомединов является новым направлением в действии и использовании комплексных полипептидов с низкой молекулярной массой. Обнаружен широчайший спектр их биологической активности. Цитомедины входят в системы пептидной биорегуляции, способствуют сохранению стабильности функционирования генов при стрессе, управлению экспрессии генов, процесса биосинтеза и защитным функциям организма (Беспалов В.Г. и др., 1984; Морозов В.Г., 1992; Морозов В.Г. и др., 1981; Хевинсон и др., 1999).

Белки являются основой и структуры и функции живых организмов, составляющие почти половину сухого вещества, наделены рядом уникальных, самых разнообразных функций, характерных для живых организмов.

Белки относятся к высокомолекулярным соединениям, в составе которых входят сотни и даже тысячи аминокислотных остатков, объединенных в макромолекулярную структуру (Ашмарин И.П., 1982).

Название протеины точно отражает первостепенное биологическое значение этого класса веществ, хотя в отечественной литературе было принято обозначать их белками. При описании строения белков различают четыре уровня их морфологической организации - четыре структуры:

первичная - последовательность чередования остатков аминокислот в полипептидной цепи;

вторичная - форма полипептидной цепи, вытянутая в нити, свернутая в клубок или скрученная в спираль;

третичная - пространственное расположение полипептидной цепи, определяющее ее конфигурации;

четвертичная — расположение в пространстве нескольких полипептидных цепей в макромолекуле белка.

При нагревании или при обработке сильными кислотами происходит необратимое разрушение белка - денатурация, связанное с изменением вторичной, третичной и четвертичной структур; при этом биологическая активность белка теряется.

Важнейшее химическое свойство белков - способность к гидролизу, который может протекать при нагревании с сильными кислотами или щелочами (кислотно-основной гидролиз) и под действием ферментов (ферментативный гидролиз). Гидролиз приводит к распаду полипептидных связей с образованием свободных аминокислот (Молочко В.А., Крынкина С.В., 1989).

Устойчивость белков очень различна, одни белки очень неустойчивы (некоторые змеиные яды разрушаются уже при встряхивании растворов), другие наоборот, обнаруживают высокую устойчивость (роговые вещества).

Различные белки отличаются друг от друга числом и последовательностью расположения аминокислот в полипептидных цепях, а также конфигурацией этих цепей. Последовательность аминокислот детально установлена

16

лишь для немногих сравнительно простых белковых молекул; для ряда других белков удалось установить эту последовательность в отдельных фрагментах их молекул.

В настоящее время еще не разработана стройная система номенклатуры и классификации белков. Белковая химия переживает период коренной ломки представлений по этим вопросам, и традиционная классификация белков на группы, основанная скорее на случайных показателях (физико-химических свойствах, форме, локализации и происхождении белков, аминокислотном составе), уже не удовлетворяет полностью возросшему уровню знаний их структуры и функций.

Структура и функция белков расшифрована для относительно небольшого числа (не более нескольких сотен) и эти данные не могут служить для их рациональной классификации. Пожалуй, только для одной группы белков, обладающих способностью катализировать химические реакции, т.е. для ферментов, разработана стройная система номенклатуры и классификации.

Все до сих пор открытые биологические катализаторы - ферменты являются белками. Эта уникальная функция не свойственна другим полимерным молекулам.

К питательным (резервным) белкам, являющимися источником питания для развития плода относятся белки яйца (овальбумины), основной белок молока (козеин). Ряд других белков используется в организме в качестве источника аминокислот, которые в свою очередь являются предшественниками биологически активных веществ, регулирующих процессы обмена веществ. (Анисимов В.Н., Хевинсон Х.В., Морозов В.Г., 1993; Ашмарин И.П., 1986).

Разнообразны и очень важны функции белков. Строительная, структурная функция. Белки образуют основу протоплазму любой живой клетки, в комплексе с липидами они являются основным структурным материалом всех клеточных мембран, всех органелл. Структурная функция белков мно-гопланова. Белки со структурными функциями занимают по количеству пер-

17

вое место среди других белков. Широко распространены такие важные структурные белки, как коллаген в соединительной ткани, кератин в когтях, копытах, шерсти, коже, эластин в сосудистой стенке и др. Не менее важную роль выполняют белки в комплексе с углеводами в формировании ряда секретов - мукоидов, муцинов и т.д. В комплексе с липидами (фосфолипидами) белки участвуют в образовании биомембран клеток (Мясников АЛ., 1962; Степанов A.B., 1994; Чиппенс Г.И., Веретникова Н.И., Вегнер P.E., 1990).

Каталитическая функция. Все ферменты являются белками, простыми или сложными. Таким образом, практически все биохимические реакции катализируются белками-ферментами.

Двигательная функция. Любые формы движения в живой природе (работа мышц, движение ресничек и жгутиков у простейших, движение протоплазмы в клетке и т.д.) осуществляется белковыми структурами клеток.

Транспортная функция. Белок крови гемоглобин транспортирует кислород от легких к тканям и органам. Перенос житных кислот по организму происходит с участием другого белка крови - альбумина. Есть белки крови, транспортирующие липиды, железо, стероидные гормоны. Перенос многих веществ через клеточные мембраны осуществляют особые белки-переносчики. Дыхательная функция крови, в частности перенос кислорода целиком осуществляется молекулами гемоглобина - белка эритроцитов. В транспорте липидов принимают участие альбумины сыворотки крови. Ряд других сывороточных белков образуют комплексы с жирами, медью, витамином А, другими соединениями, обеспечивая их доставку в соответствующие органы-мишени (Аюшев О.Д., Кузник Б.И., Юхно Т.Р., 2000; Белокры-лов Г.А., Попова О.Я, Сорочинская Е.И., 1999).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюпенькова, Оксана Николаевна, 2011 год

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврова Н.Ф., Шестак К.И., Захарова И.О. и др. Предотвращение ан-тиоксидантами нарушений обмена ионов кальция при действии глу-тамата на синапсы коры мозга крыс. // Рос. Физиол. ж. им. И.М. Сеченова, т. 85.- 1999. - С. 488 -496.

2. Альперович Д.В., Лысенко A.B., Мационис А.Э. и др. Роль нейропеп-тидов в механизмах адаптации к экстремальным состояниям. - Ростов н/Д: изд - во РГПУ, 1999.- 296 с.

3. Анисимов В.Н., Мыльников В.Н., Опарина Т.И. и др. Влияние мела-тонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перикисное окисление липидов у Drosophila melanogaster/ Докл. РАН. - 1997. -т.352. - №5.-С. 704-707.

4. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-ти летний опыт исследований. // Успехи соврем, биологии.-1993.-т. 113.- Вып.б.-с. 752-761.

5. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Опарина Т.И. и др. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс. // Рос. физиол. Журнал им.Сеченова, т. 85, Вып. 4, 1999-С.502-505.

6. Арион В.Я. Иммунобиология пептидов. Обзор // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии.- 1987.-№ 4.-С. 98-104.

7. Ашмарин И.П. Малые пептиды в норме и при патологии (обзор)// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1982.-№ 4. С.13-27.

8. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение // Журн. Эволюционной биохимии и физиологии.- 1982.-№ 1.- С. 3-10.

9. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально - непрерывная совокупность // Биохимия. - 1986.- т. 51.-№ 4.- С. 531- 545.

10. Аюшев О.Д., Кузник Б.И., Юхно Т.Р. Участие пептидов кровяных пластинок в реакциях иммуногенеза и тромбоцитопоэза// International Journal on Immunorehabilitation Abstr. of the V 1 International Congress of Immunorehabilitation. Эйлат.- Май, 2000.-№ 2.

11. Баев A.A. Молекулярная биология. Изд. АН СССР, №1, сер. биол. 1976, с.7.

12. Базарнова М.А., Морозова В.Т. Руководство по клинической лабораторной диагностике. — Киев: Головное издательство издательского объединения « Вшца школа», 1986. - Т. 3.

13. Барашкова В.А. Пептиды в роли биорегуляторов пищеварительной системы // Всесоюзное физиологическое общество им. И.П. Павлова. Съезд 15-й. Тез. Докл.-т. 1.-Л., 1987.- С. 163-165.

14. Бауэр Э.С. Теоретическая биология.- М.Л.: Биомедгиз, 1935, 206 с.

15. Белан И.Г. Применение сульфаниламидов, антибиотиков и белковых гидролизатов телятам, больным бронхопневмонией. Применение биологических стимуляторов и тканевых препаратов в животноводстве. // Сборник научных трудов Одесского сельскохозяйственного института. - Одесса, 1971. - Т. 18.- Вып. 5.

16. Белицер В. А., Короткова К.И. Белковый кровозаменитель № 8.- Киев, 1957.

17. Белокрылов Г. А., Попова О .Я., Сорочинская Е.И. Сходство иммуно-фагоцитозмоделирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот. // Бюл. Экспер. Биологии и медицины.- 1999.-t.127 -№6.-С.42-45.

18. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., Биологическая химия. // Химия белков.-1982, С.-14-50.

19. Берестов A.A. Дифиллоботриоз песцов // Вопросы звероводства. -Петрозаводск, 1967.

20. Берестов В.А., Кляпишев И.А. и др. Белковые гидролизаты при диспепсии новорожденных телят // Ветеринария. - 1962.- №3.

21. Берестов В.А., Применение белковых гидролизатов при токсической диспепсии телят // Сельское хозяйство Поволжья. - 1959.-№9.

22. Берестов В.А. Лечение и профилактика алиментарной кетонурии суягных овец // Овцеводство.-1960.-№4.

23. Берестов В.А. Перспективы применения белковых гидролизатов в звероводстве //Кролиководство и звероводство. - 1962.- №2.

24. Берестов В.А., Сидоренко Л., Гнойко В. И. др. Применение белковых гидролизатов в звероводстве // Сельское хозяйство Северо-Западной зоны.- 1962.- №5.

25. Берестов В.А. Влияние белковых гидролизатов на организм овец в норме и при патологии. // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 1962. - Т. 10. - Вып.

26. Берестов В.А., Тихонов И.Ф. Испытания и выводы // Сельскохозяйственное производство Нечерноземной зоны. - 1963. - №3.

27. Берестов В.А. Применение белковых гидролизатов в звероводстве и птицеводстве // Передовой опыт в ветеринарной практике: (Сборник). -Петрозаводск, 1963.

28. Берестов В.А. Лечение белковыми гидролизатами овец, больных алиментарной кетонурией // Вестник сельскохозяйственной науки. -1963. -№11.

29. Берестов В.А. Белковые гидролизаты в птицеводстве// Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 1964.- Т.12.-Вып.2.

30. Берестов В.А. Белковые гидролизаты в звероводстве // Ученые записки Петрозаводского государственного университета.-1964.- Т. 12. Вып. 2.

31. Берестов В.А., Родюков А.П. Результаты лечения норок, больных жировой дистрофией печени // Ученые записки Петрозаводсткого государственного университета. - 1966. Т. 14. - Вып. 3.

32. Берестов В.А., Родюков А.П. Гепатоз норок. - Петрозаводск, 1968.

33. Берестов В.А. Биохимия и морфология крови пушных зверей. - Петрозаводск, 1971.

34. Берестов В.А. Опыты использования гидролизата белка в звероводстве // Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных. - Одесса, 1972.

35. Берестов В.А. Кожевникова Л.К., Медло Х.И., Осташкова В.В. К механизму действия белковых гидролизатов на организм животных // Новое в физиологии и биохимии пушных зверей: (Сборник). - Петрозаводск, 1977.

36. Берестов В.А., Койчев К., Мовсум-Заде К.К., Попдимитров И.А. Применение белковых гидролизатов в ветеринарии. - М.: Колос, 1978.

37. Беспалов В.Г., Александров В.А., Анисимов В.Н. и др. Влияние полипептидных факторов тимуса, эпифиза, костного мозга и переднего гипоталамуса на реализацию трансплацентарного канцерогенеза // Эксперимент. Онкология. - 1984. - т. 4, № 5.-С. 27-30.

38. Бинчев С.И. Применение ферроглюкина и белковых гидролизатов новорожденным поросятам. Применение биологических стимуляторов и тканевых препаратов в животноводстве// Сборник научных трудов Одессоко сельскохозяйственного института. - Одесса, 1971.- Т. 18. -Вып. 5.

39. Бобиев Г.М. Синтез и структурно-функциональное исследование им-муноактивных пептидов. // Автореф. дисс. канд. хим. наук. - Душанбе.- 1996.-24с.

40. Браунштейн А. Е. На пути к познанию реакций и ферментов переноса аминогрупп.- М.: Наука, 1974.

41. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. Молекулярно - генетические механизмы старения. // М., 1977. - 300 с.

42. Вальдман A.B., Козловская М.М. Результаты и перспективы фармакологического изучения коротких пептидов. // Физиологически активные пептиды. Сб. научн. тр.: Пущино.-1988.- С. 51-68.

43. Васильев П.С., Суздалова В.В. Проблемы парентерального белкового питания. Проблемы гематологического переливания крови, 1973.-7, 3.

44. Виноградов В.А. Перспективы использования регуляторных пептидов клинической гастроэтерологии. // Матер, съезда. - M.-JL, 1984,т.1-С.195-197.

45. Владимирская Е.Б., Волынец М.Д., Замараева Н.В. и др. Стволовые кроветворные клетки в гемопоэтических органах плода человека. // М., НИИ детской гематологии МЗ РФ, 1998. - 35с.

46. Владимирская Е.Б., Замараева Н.В., Волынец М.Д. и др. Пуповинная кровь - альтернативный источник стволовых кроветворных клеток для трансплантации. // Педиатрия. - 1997. - №4. - С. 9-12.

47. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. // Гематол. и трансфузиолог. - 1997. - т. 42, №5.-С. 4-9.

48. Воронин Е.С., Старцева JI.H., Грязнова Т.Н. Профилактика и лечение при диарее новорожденных телят // Ветеринария, 1990. №3. С. 35-36.

49. Врзгула JI. Профилактика нарушений обмена веществ сельскохозяйственных животных. - М.: Агропромиздат, 1986.

50. Газиев А.И., Ушакова Т.Е., Подлуцкий А.Я. Диетические антиокси-данты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов. // Успехи герантологии. - 1997. - №1. -С. 80-84.

51. Голиков В.Г. Патологическая физиология экстремальных состояний при экзогенных интоксикациях // В кн.: патологическая физиология экстремальных состояний. М., 1973, С.267-289.

52. Гомазков О.Я. Функциональная биохимия регуляторных пептидов.-М.: Наука, 1992.-156 с.

53. Гофман Э. Динамическая биохимия . - Москва, 1971. - С. 16-22, 30-38.

54. Григорьев Е.И., Малинин В.В. / Гипотеза механизма действия сверхмалых доз регуляторных пептидов. // Матер. Междунар. симпозиума СПб: Наука, 1996.- С. 37-38.

55. Гроздов Д.М. Значение использования белковых гидролизатов в клинике. Проблемы гематологического переливания крови. - 1973.-7,9. Виноградов В.А. Перспективы использования регуляторных пептидов клинической гастроэтерологии. // Матер, съезда. - M.-JL, 1984,т.1-С.195-197.

56. Грязнова Т.Н., Павлова И.Б., Воронин Е.С., Панитков И.Л. Биологические средства коррекции микробиоценоза кишечника телят // Ветеринария, 1991, №7. С. 23-24.

57. Гуляева Н.В., Степанычев М.Ю. Биохимические корреляторы индивидуально-типологических особенностей поведения крыс. // Журнал высш. нервной деятельности. - 1997. - т. 476 вып. 2. - С. 261- 270.

58. Давыдов С.О. Тималин как стимулятор остеогенеза. // Эндемические болезни Забайкалья. Чита. - 1989.- С. 30-31.

59. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки, М., Мир., 1976,364с.

60. Егоров С.Н., КуреллаЕ.Г., Болдырев A.A. и др. Биоорганическая химия. - 1992, Т.18. - С. 142-144.

61. Жеребцов H.A., Попова Т.Н., Артюхов В.Г., / Биохимия: Учебник.-Воронеж: Изд. Воронежского госуниверситета, 2002.-696 с.

62. Жуленко В.Н., Горшков Г.И. Фармакология: Учебник.- Москва «Колос», 2008.

63. Знаменская Т.В. Применение растительных белков для приготовления плазмозамещяюгцих растворов. Актуальные вопросы переливания крови. - 1959. - Вып. 7.

64. Иванова В.П. Иммуномоделирующие пептиды: роль пептидных фрагментов эндогенных и экзогенных белков в модуляции иммунных

процессов.// Успехи современной биологии.- 1994.- т. 114.- Вып.З.-с. 353-370.

65. Кабанов H.H., Личко А.Е., Смирнов В.Н. Методы психологической диагностики и коррекции в клинике. - Л. - 1983. - 312 с.

66. Калмыков П.Е., Голубев Т.И. Белковый препарат для парентерального питания - аминопептид // Советская медицина. - 1956. - №3.

67. Капустин Н.Г. Федулкин О. Г. Применение белковых гидролизатов в зверосовхозе «Мурманск»//Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 1964. - Т. 12.- Вып.2.

68. Кирилина Е.А., Михайлова A.A., Малахов A.A. и др. Механизм им-мунокоррегирующего действия миелопептида - 1. // Иммунологи. -1998.-№4.- С. 26-29.

69. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине. // В сб. : Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма . - СПб: Наука, 1996.- С.48.

70. Коркушко О.В., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. и др. Эффективность длительного (30 - месячного применения тканевых препаратов при ускоренном старении. Матер, наук. - практ. конфер. (Одесса, 1996.). Киев, 1996. С. 102-104.

71. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз). //Неврологический журнал. - 1998, №1.-С. 40-46.

72. Косяков К.С. Клиническая биохимия // Основные вопросы обмена веществ при патологических состояниях. // Медицина 1967, -С.9-52.

73. Кремер Ю.Н., Шмидт A.A. Проблемы парентерального питания. - Рига: Зинатие, 1969, - 7- 19.

74. Кузник Б.И. Цитомедицины - семья пептидов на все случаи жизни. // Симпозиум : Пептидные биорегуляторы - цитомедицины./ BMA им. С.М. Кирова.- СПб.- 1992.- С. 83-84.

75. Кузник Б.И.Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины и их роль в регуляцции физиологических функций. // Успехи совр. Биологии. -1995. т. 115. Вып. 3.-С. 353-367.

76. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. 25- летний опыт экпериментальных клинических исследований. - СПБ. : наука. -1998.-310 с.

77. Кучеренко Н.Е., Виноградова Р.П., Литвиненко А.Р., Биохимический справочник. - Киев , 1979.- С. 15, 18.

78. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. // М., Мир, 1974, 957 с.

79. Лиедскалнш А. Профилактика и лечение болезней молодняка // Ветеринария. - 1967. - №6.

80. Лопухин Ю.М., Петров Р.В., Арион В.Я., Бреусов Ю.Н., Гладышева Т.В., Санина И.В., Лебедев В.В., Кирзон С.С., Иванушкин Е.Ф. // Способ получения пептидов // Авторское свидетельство СССР № 997298

81. Лысенко A.B., Карантыш Г.В., Менджерицкий А.М. / Участие моноаминов в измерении представленности основных форм поведения крыс разного возраста при гипокенезии // Нейрохимия. - 2001.-т. 18, №2.-С. 132-141.

82. Максимова О.П., Будажабон Г.Б., Кузник Б.И. Влияние тималина на течение гнойного перитонита у детей. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1987,-т. 138.-№3.-Сю-111-112.

83. Мамедов Я.З. Влияние основных полипептидов на течение асептического и инфекционного воспаления. // Цитомедицины : Сб. научн. трудов.- Вып.2 / Под ред. Б.И. Кузника и Ю.А. и Ю.А. Белозерцева. Чита.- 1985.-56с.

84. Мовсум-Заде К.К. Белковые гидролизаты в ветеринарной практике // Ветеринария. - 1960. - №4.

85. Мовсум-Заде К.К. Применение белковых гидролизатов при кормлении свиней// Сельское хозяйство Северо-Западной зоны. — 1960.-№3.

86. Мовсум-Заде К.К., Ушакова П.И., Алетина М.Б., Иванова М.И. Белковые гидролизаты - стимуляторы привеса поросят // Свиноводство. -1961.-№7.

87. Мовсум-Заде К.К. О применении белковых гидролизатов для лечения и профилактики болезней животных (инструкция)//Ветеринария, -1962.-№3.

88. Мовсум-Заде К.К., Дугин Г.Л. Лечение телят, больных беломышеч-ной болезнью, белковым гидролизатом// Ветеринария. - 1963. - №2.

89. Мовсум-Заде К.К., Оленченко В..И. Лечение телят, больных диспеп-сией//Ветеринария. - 1966. -№2.

90. Мовсум-Заде К.К., Сухин К.А. Диспепсия телят //Животноводство Украины. - 1966. - №10.

91. Мовсум-Заде К.К. Применение белковых гидролизатов в практике ветеринарии и животноводства// Сборник научных трудов Одесского сельскохозяйственного института. Ветеринария и зоотехния. - Одесса, 1967.

92. Мовсум-Заде К.К., Берестов В.А. Белковые гидролизаты в животноводстве и звероводстве. - Петрозаводск, 1967.

93. Мовсум-Заде К.К., Иванова М.И. К вопросу о механизме влияния белковых гидролизатов на организм животного. Исследования в области интенсификации животноводства// Сборник научных трудов по зоотехнии и ветеринарии. - Одесса, 1968.

94. Мовсум-Заде К.К., Кондратьев B.C. Белковые гидролизаты - стимуляторы привеса у цыплят // Материалы научной конференции по ветеринарии. - Одесса, 1969.

95. Мовсум-Заде К.К. Стимулирующее влияние белковых гидролизатов на содержание каротина, ретинола и аскорбиновой кислоты в крови у здоровых и больных телят. Применение биологических стимуляторов

и тканевых препаратов в животноводстве// Сборник научных трудов Одесского сельскохозяйственного института. - 1971.- Т. 17. - Вып. 5.

96. Мовсум-Заде К.К. Микроэлементы в сочетании с гидролизатом JI-103 - важный фактор стимуляции организма телят. Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных // Сборник трудов. -Одесса, 1972.

97. Мовсун-Заде К.К., Николенко В.В. Применение кобальта, меди и гид-ролизата для профилактики рахита у телят. Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных // Сборник трудов. -Одесса, 1972.

98. Мовсум-Заде К.К., Берестов В.А. Гидролизаты белка в ветеринарии. -Петрозаводск, 1972.

99. Молочко В.А., Крынкина C.B. Химия. Москва, «Химия», 1989. - с. 546-547.

100. Морозов В .Г. Механизм действия цитомединов в патологии. //Симпозиум: Пептидные регуляторы - Цитомедины. / Воен.-мед. акад. им. Кирова. СПб.-1992.-С.-105.

101. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета. // Докл. АН СССР.-1981.-т.262, JNçl.-C. 235-239.

102. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Иммунологическая функция тимуса. // Успехи соврем. Биологии. - 1983.т. 97. вып. 1.-С. 36-49.

103. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Кузник Б.И. Влияние полипептидов, выделенных из костного мозга, на иммунитет и гемостаз. // Гематол. И трансфузиолог. - 1984. - №4. С. 35-37.

104. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности. // Изв. АН СССР.- Сер. Биол,- 1985.- №4.- С. 581-587.

105. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиме-тики. СПб.: Наука.-2000.- 157с.

106. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиме-тики. // СПб.-2000.-158с.

107. Мясников A.J1. Руководство по внутренним болезням. // Под ред. Мясникова A.JI. -М.: Медгиз., 1962, т.6.

108. Никитин В.Н. Экспериментальные подходы к продлению жизни. // Проблемы старения и долголетия. - 1991. -№1. -С. 5-10.

109. Николенко В.В. Применение микроэлементов и гидролизина Л-103 телятам с целью профилактики диспепсии. Применение биологических стимуляторов и тканевых препаратов в животноводстве // Труды Одесского сельскохозяйственного института. - Одесса, 1971.

110. Никушкин Е.В., Крыжановекий Г.Н., Тупеев И.Р. и др. Интиокси-дантные ферменты крови при эпилептической активности / Бюлл. Эксперим. Биол. И мед. - 1987. - №3.- С. 297-299.

111. Ноздрачев А.Д., Баранникова И.А., Батуев A.C. Общий курс физиологии человека и животных. В 2 кн. // М.: Высш. Шк., 1991.- 512с.

112. Павлов Е.Е. Роль тималина в комплексном лечении бронхиальной астмы // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. - СПб: Наука. - 1996.- С. 180 - 209.

113. Петров Б.М., Афанасьев Л.А. Опыт лечения диспепсии телят // Ветеринария.- 1967. - №11.

114. Петров И.Р., Богомалова Л.Г., Чаплыгина З.А. Экспериментальные данные о лечебной эффективности комбинированного плазмозаме-щающего раствора аминопротеина// Актуальные вопросы переливания крови. - 1954. - Вып. 3.

115. Петров Р.В., Дуринан P.A., Василенко A.M. и др. / Анальгезирующий эффект миелопептидов. // Патофизиология и эксперим. терапия.-1986.-Вып. 1.-С. 13-15.

116. Петров И.Р., Филатов А.Н. Плазмозамещающие растворы. - М., 1958, Л., 1963.

117. Петухова В.В., Волкова Л.И. Опыт применения белковых гидролиза-тов в Кольском зверосовхозе // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 1964. -Т. 12. - Вып. 2 .

118. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе. // гематол. и трансфузиол.- 1995. -№ 5.-С. 17-24.

119. Попдимитров И. Биохимические и биологические свойства белкового гидролизата « Гидропрот» - София, 1974.

120. Попдимитров И. Действие белкового гидролизата на орошение органов и обмен веществ при некоторых тяжелых патологических состояниях. Второй Международный конгресс патофизиологов. - Прага, 1975.-8- 11.-7.-318.

121. Приходько М.М. Сравнительная оценка некоторых средств при лечении овец, больных гипокобальтозом (с применением белковых гид-ролизатов)// Сборник трудов Одесского сельскохозяйственного института. Исследования в области ветеринарии. - Одесса. 1975.

122. РаевскийК.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофар-макологические и нейрохимические аспекты. М., Медицина, 1986 -София, Медицина и физкультура, 1986, 240 с.

123. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С. и др. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах // Педиатрия.-1997.- № 4.-С.4-9.

124. Румянцев П.П. / О связи между теплоустойчивостью и уровнем дифференциации эксплантатов мышцы сердца. // Цитология, 1961, Т.З, №6.-С.675- 686.

125. Рыбников В.Ю., Закуцкий Н.Г. Пептидная регуляция функций мозга. // СП6.-2000.-39 с.

126. Самец Р.Н., Королев A.M. Гидролизин JI-103 в звероводстве // Кролиководство и звероводство. - 1965. - №4.

127. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. и др. Иммунокорригирую-щие пептиды в регуляции кроветворения у облученных животных // Сб. трудов « Действие ионизирующей радиации на иммунную и кроветворную системы». - М., 1995. -С.25.

128. Сенченко З.Ф. Опыт применения белковых гидролизатов в клинической практике // Ветеринария. - 1961. - №5.

129. Скупый М.Ф. Динамика аскорбиновой кислоты (витамина С) крови телят при применении гидролизина JI-103 . Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных на юге Украины// Сборник трудов Одесского сельскохозяйственного института.-Одесса, 1968.

130. Слепушкин В.Д., Павленко B.C., Хавинсон В.Х., и др. Влияние полипептидов, выделенных из сердца, на течение экспериментального инфаркта миокарда. // Бюл. эксперим, биологии и медицины.- 1987. -№1.-С.26-27.

131. Соловьев М.М.. Супиев Т.К., Алехова Т.М. Клинико-эксперимен-тальное обоснование применения тималина при остеомиелитах и гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей у детей. // Педиатрия.-1983.-№9.-С.26-29.

132. Степанов A.B. Механизмы коррегирующего действия полипептидов из лимфоидной ткани при иммунодифецитных состояниях и воспалении: Автор. Дисс. докт. Мед. Наук. - Иркутск, 1994.- 32с.

133. Стрелкова JI.A., Михайлова A.A. Миелопетиды как агенты. // Иммунология.- 1998.-№5.-С.31-33.

134. Сухин К.А. Применение белковых гидролизатов в сочетании с сульфаниламидными препаратами при лечении телят, больных диспепсией. Исследования в области интенсификации животноводства// Сборник научных трудов по зоотехнии и ветеринарии. - Одесса, 1968.

135. Сухин К.А. Динамика каротина и витамина А в сыворотке крови телят, больных диспепсией, при применении белковых гидролизатов в сочетании с концентратом витамина А. Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных на юге Украины // Сборник трудов Одесского сельскохозяйственного института. - Одесса, 1968.

136. Скупый М.Ф. Динамика содержания общего белка и аскорбиновой кислоты крови телят, больных диспепсией. При комплексном лечении с применением белковых гидролизатов // Автореферат кандидат. Диссертации. - Одесса, 1970.

137. Трутаев И.В. Биологическая активность синтетических олигопепти-дов на клеточном уровне. Материалы международной научно - производственной конференции, 22-23 июня 2006 года, г. Воронеж. -2006. - С. - 799-802.

138. Улызько С.И. Применение меди, железа и гидролизина JI-103 супоросным свиньям для профилактики анемии у поросят// Сборник научных трудов « Разработка лечебно-профилактических мер против незаразных и заразных заболеваний сельскохозяйственных животных и их апробация в комплексах и специализированных хозяйствах». -Одесса, 1985.

139. Федоров H.A. О механизме действия коллоидного раствора ЦОЛИПК //Архив патол., 1947. -9,3.

140. Филатов А.Н., Депп М.Е., Чаплыгина З.А. О применении парентерального белкового питания в хирургии // Вестник хирургии. - 1956. -№6.

141. Филатов А.Н., Богомолова Л.Г., Андрианова И.Г. Лечебные препараты из крови и их клиническое значение. - Л., 1959.

142. Филатов А.Н., Чаплыгина З.А., Депп М.Е. Белковые гидролизаты. -Л., 1968.

143. Формазюк В.Е., Горшкова Т.Ю., Болдырев A.A. и др. // Биохимия -1992, т. 57.- С - 1324-1329.

144. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных. // Успехи герантологии. - 1999. Вып. 3.- С. 133-142.

145. Чаплыгина З.А. Изучение ассимиляции животным организмом азотистых продуктов белковых гидролизатов методом радиоактивных изотопов // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1960, - №9.

146. Чаплыгина З.А. Новые данные по изучению ассимиляции белковых гидролизатов// проблемы гематологии. - 1961. - №2.

147. Чаплыгина З.А., Тхоржевская З.С., Сенчило Е.А. Исследование аминокислотного состава плазмы крови и мочи у больных с болезнью оперированного желудка при парентеральном питании белковыми гидролизатами //Проблемы гематологического переливания крови. -1973.-7,15.

148. Чаргаф Е., Давидсон Д. Нуклеиновые кислоты. Монография. Изд., «Мир», М., 1959.

149. Чипенс Г.И., Полевая Л.К., Веретникова Н.М. и др. Структура и функции низкомолекулярных пептидов. - Рига, 1980.- 218 с.

150. Чиппенс Г.И., Веретникова Н.И., Вегнер P.E. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов.- Рига: Зинатне.-56 с. 1990.

151. Чубов Ю.А. Динамика содержания в крови некоторых микроэлементов и ферментов у поросят, больных острой катаральной бронхопневмонией// Сборник научных трудов «Новое в профилактике болезней сельскохозяйственных животных на юге Украины». - Одесса, 1977.

152. Шредер Э., Любке К. Пептиды, М., Мир, 1967, т. 1 С.-16-24.

153. Шестваль Н.Ф. Влияние тималина на липидный обмен и клиническое течение ишемической болезни сердца. // Врачеб. Дело. - 1992.- №2.-С. 73-76.

154. Штрауб Ф.Б. Биохимия. // Изд. АН Венгрии, Будапешт, 1965.- 722с.

155. Эткинс П. Молекулы, М., Мир, 1991, с. 110

156. Якубке Х.Д., Ешкайт X. Аминокислоты. Пептиды. Белки. М., Мир, 1985, с. 9-339.

157. Яковлев В.А. Кенетика ферментативного катализа. Изд. «Наука», М., 1965.

158. Arends M.J., Wyllie А.Н. / Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Intern. Rev. Exp. Pathol.- 1991. v. 32.- P.223-254.

159. Bach M.K., Brasher J.R. Evidence that granulocyte/macrophage -colony stimulating factor aud interferon - gamma maifltain the viability of human peripheral blood monocytes in part by their suppression of IL-1 О production. //Intern. Arch. Allergy Immunol.- 1995,-v. 107.- № 1.-P.90-92.

160. Baggiolini M., Dahingen C.A. CC Chemokines ifl allergic inflammation. //Immun. Today.- 1994.-v.15.-P.127-133.

161. Baron E., Narula S. From cloning to a commercial realization; Human alpha interferon. // Crit. Rev. Biotechnol.- 1990.- v.10.- .№ 3.- P. 179-190.

162. Benedict L.Z., Hanz-Jork Buchring et al. Cytokine responses of the Hematopoietic Progenitor cells. // ISH-EHA Combined hematology congress (4-7 July Amsterdam).- Amsterdam Д998.-Р.51-57.

163. Birkmayer W., Knoll J., Rieder P. Increased life expectancy resulting from L. Deprenyl addition to Madopar treatment in Parkinson's disease: a longterm study. // J. Neurol Transmiss.- 1985.- v. 64.- P. 113-127.

164. Blalock E.M., Porter N.M. Landfield P.W. Decreasea G-ProteiflMediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippo-campal Cultures. III. ofNeurosci oct. 1, 1999, (19): 8674-..8684.

165. Blalock E.M., Porter N.M. Landfield P.W. Decreasea G-ProteiflMediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippo-campal Cultures. // J. of Neurosci oct. 1, 1999, (19): 8674-..8684.

166. Blalock E.M., Porter N.M. Landfield P.W. Decreasea G-Proteifl Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippo-campal Cultures. //J. of Neurosci oct. 1, 1999, (19): 8674-..8684.

167. Bowen E.D., Lockshin R.A. Cell death in biology and pathology. Eds. Bowen E.D., Lockshin R.A.- London, 1981.

168. Cairns J.S., Mainwarning V.C.,Cacchione R.N. et al. Regulation ofapopto-sis in thymocytes. // Thymus.- 1993.-v.21.-№ 3.-P.177-193.

169. Chabner B.A., Myers C.E. Clinical pharmacology of cancerchtmotherapy. // Cancer: principles and practice of oncology.-1989.- P.349-345.

170. Chedid L., Lederer E. Past, present and future of the synthetic immunoadjuvantMDP and its analogs. // Biochem. Pharmacol.-1978.- Y. 27.- N~ 18.- p.2183-2186.

171. Chuang J.-Z., Milner TA., Zhu M. et al. A 29 kDa intracellular chloride channel p64Hl is associated with large dense-core vesicles in rat hippo-campal neurons. // J. ofNeurosci, Apr. 15,1999,19 (8).- P. 2919-2928.

172. Combs C.K., Jonson D.E., Cannady S.B. et al. / Identification of Mi-croglian Sygnal Transduction Pathways Mediating a Neurotoxic Response to Amyloidogenic Fragments of beta-amiloid and Prior Proteins. // J. of Neuroscience, Feb. 1, 1999,19(3)-P.928-939.

173. Cronkite E.P. Analitical review of. structure and regulation of Bemopoiesis. // Blood Cells. -1988. -N~ 14. - P.313-328.

174. . Demetry G.D., Griffin J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and ins receptor. // Blood.- 1991.- Y.78.- NQ 11.- P.2791-2808.

175. Faehe M., Ltpault F., Frindel E. I Involvement of T-Lymphoeytes in the stimulatory effeets of EMT6 tumors on medullary pluripotent stem cells of BALB/c mice. II Caneer Res.-1982.- y. 42.- N 5.- P.1922-1927.

176. Fan S., EI-Dtiry W.S. et al. I p 53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma eells to DNA damaging agents. II Cancer Res.- 1994.- v/54.- N 22.- P.5824-5830.

177. Fanidi A., Harrington E.A., Eyan G.J. I Cooperative interaction between e-Tye and Bel proto-oneogenes. II Nature.- 1992.-y.359.- N 6359.- P.554556.

178. Fisher D. I Apoptosis in caneer therapy: crossing threshold. I Cell. 1994.-y.78.- N 4.- P.539-542.

179. Freneesehi C. I Cell proliferation, cell death and aging. II Aging (Milano).-1989.- y.l.- N 1 - P.3-15.

180. Geiger K.D., Gurushanthaian D., Howes E.L. et al. I Cytokine - mediated survival from lethal herpes simplex virus infeetion: role of programmed neu

181. ronal death. // ProC. Nat. Aead. Sei. USA.-1995.-v.92.- N 8.- P. 34113415.

182. 471. Gerfen C.R. / Moleeular effeets of dopamine on striatal-projection pathways. // TiNS, v. 23.- N 10,- 2000.- P. S64-S70.

183. Green D. Mitochondria and apoptosis/ // Scence 281: 1309-1312.-1998.

184. Harley C., Vaziri H., Counter C. et al. The telomere hypothesis of cellular aging. // Exp. Gerontol.- 1992.- y. 27.- P.375-382.

185. Harman D. Role of free radicals in adding and disease/ // Ann. N.Y.Acad. Sci.- 1992.- y. 673.- P.126-141.

186. Hashimoto N., Matsumoto N., Mate y. et al. Dopamine has inhibitory and accelerating effect on ischemia-induced neuronal ceB damage in the rat striatum. // Brain Res. Bnll.- 1994.- y. 33.- P.281-288.

187. Lida M., Miyazaki 1., Tanaka K. et al. Brain Res., 1999 Aug 14; 838 (12): 51-59.

188. Kelley L.L., Green W.F., Hick G.G. et al. Apoptosis in erythroid progenitors deprived of erythropoietin occurs during the G( 1) phase and S phase of the cell cycle without growth arrest or stabilization of wild type h 53. // Mol. Cell Biol,- 1994.- v.14. -NQ 6.- P.4183-4192.

189. Kizaki H. Thymocyte Apoptosis. // Microbiol. Immunol.-1994.- y.37.-N22.-P.917-925 .

190. Klocker N., Kermer P., Gleichmann M. et al. Both the Nenronal and Indncible Isoforms Contribute to Upregnlation of Retinal Nitric Oxide Synthase Activity by Brain-Derived Nenrotrophic Factor. // J. of Nenrosci oct. 1, 1999, 19(19): 8517-8527.

191. Korsmeyer S.J., Shntter J.R., Vois DJ. et al. Bel-2/Bax: a rheostat that regalates an antioxidant pathway and cell death. // Semin. Cancer.-1993.-v.274N-P 6.- P.327-332.

192. Krantz S.B. Erythropoietin. //Blood.- 1991.- Y.77.- № 3.- P.419-434.

193. Lee R., Knapp S., Wnrtman R. Prostaglandin E2 Stimnlates Amyloid Precnrsor Protein Gene Expression: Inhibition by ImmnnosHppressants. // J. Nenrosci, 1,1999,19(3) :940-947.

194. Lenjant Y., Wdzieazak J., Guittet E. et al. Inhibitor ofhematopoietic pluripotent stem cell proliferation: purification and determination of its structure. //ProC. Natl. Acad. Sei USA.-1989.- y. 86.- NQ 3.- P.779-782.

195. Lotharius J., Dugan J.L., O'MaBey K.L. Distinct Mechanisms Underlie Neurotoxin-Mediated CeB Death in Cultured Dopaminergic neurons. // J. of Neurosci feb. 15, 1999, 19(4): 1284-1293.

196. Love S. Oxidative stress in brain ischemia. // Brain Paholl999; 9(1):119-131.

197. Lu L., Foa P., Chillemi F. et al. Suppressive biological activity of a synthetic peptapeptide on highly enriched human and murine manow hemopoietic progenitors: synergism with recombinant human tumor necrosis factor-alpha and interferon gamma. // Ezp. Hematol.-1989.- Y. 17.- N~ 9.-P. 935-941.

198. Majno G., Joris 1. Apoptosis, oncosis and necrosis. An overview of cell death.//Amer. J. Pathol.- 1995.- v.146.-NQ 1.-P.3-15.

199. Mizel S.B. The interleukins. // FASEB J.- 1989.- Y.3.- NQ 12.P.2379-2388.

200. Monpezat J-Ph., Frindel E. further studies the biological activities of

201. The SFU-S inhibitory tetrapeptide AcSDKP 1. The precise point of the cell cycle sensitive to AcSDKP on GM-CFC and on the possible involvement of Tlymphocytes in AcSDKP response. // Exp. Hematol.-1989.- v. 17.- NQ 11.- P.10771080.

202. Nathan D.J., Oski F.A. Hematology of infancy and childhood. // Ed/by Nathan D.J, Oski F.A.- 4-th ed.- 1993.

203. Neta R, Oppenheim J.J. Cytokines in therapy of radiation injury. //Blood.-1988.- y.72.- N2 3.- P.I093-1095.

204. Nicotera P, Leist M, Manzo L. Neuronal cell death: a demise with different shapes. // TiPS [eb 1999, Y. 20:46-51.

205. Ojami J, Masters C.L, Opeskin K. et al. Mech Ageing Dev.- 1999, Nov. 2; lll(l):39-47.

206. Ooka H, Shinkai T. Effects of chronic hyperthyroidism on lifespan of the rat. // Mech. Aging Dev.- 1986.- y. 33.- P. 275-282.

207. Ouanounou A, Zhang L, Charlton M.P. et al. Differential Modulation of Synaptic Transmission by Calcium Chelators in Y oung and Aged HippocaTpal CA1 Neurons: Evidence for Alterd Calcium Homeostasis in Aging. //J. ofNeurosci, feb 1, 1999, 19(3):906-915.

208. Paukovits W.R, Hergl A, Schulte-Hermann R. Hemoregulatory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys: a new synthetic derivative for avoiding dimeriza-tion and lOss of inhibitory activity. // Mol. Pharmacol.-1990,-v. 38. - .N2 3.-P.401-409.

209. Paukovits W.R, Hergl A, Schulte-Hermann R. Hemoregulatory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys: a new synthetic derivative for avoiding dimeriza-tion and loss of inhibitory activity. // Mol. Pharmacol.-1990.- y. 38. - .N2 3.-P.401-409.

210. Paukovits W.R, Moser Y.H, Binder R. et al. Protection from arabinofuranosyl-cytosine and n-mustard-induced myelotoxicity using

hemjregulatory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys monomer and dimmer. // Blood.-1991.- Y. 77.- .N26.- P.1313-1319.

211. Paukovits W.R, Moser M.H, Paukovits J.B et al. Pre-CFU-S quiescence and stem ceB exhaustion after cytostatic drag treatment: protective effects of the inhibitory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys (pEEDCK). // Blood.-1993.- y. 81.N"Q 7.- P. 1755-1761.

212. Paukovits J.B, Paukovits W.R. Stem ceB stimulation in vitro by the deka-peptide (PEEDCK)2: a single-factor alternative for multifactor (cocktails). // Leukemia.-1995.- suppl. 1.- P. 48-52.

213. Paukovits W.R, Moser M.H, Binder K. et al. The use ofhemoregulatory peptides (hEEDCK monomer and dimmer) for reduction of cytostatic drag induced hemopoietic damage. // Cancer Treat. Rev.-1990.- v. 17.- .N~ 2-3.-P.347354.

214. Quelloe F.W, Sato N, Witthnhn B.A. et al. Jak 2 associates with the Bc-chain of the receptor for grannlocyte-macrophage colony-stimnlating factor and its activation regmres the membrane proximal region. // Mol. Cell Biol.-1994.№.14.- NQ 7.-P.4335-4341.

215. Rosenberg P.A. Intracelluar reebox state determines whether nitric oxid is toxic or protective to rat oliqodenrdocytes in culture.// J. Neurochtm, 1999 Aug;73(2): 476-484.

216. Savil J. Apoptosis and kidney.// J. Amer. Nephol.-1994.-v.5.-№l.- P.12-21.

217. Strasser A. Apoptosis: Death of a T-ceH. // Nature.- 1995.- y.373.- N-6513.- P.385-386.

218. Schwartzman R.A, Gidlowski J.A. Glucocorticoid - induced apoptosis of-lymphoid ceH. // Int. Allergy Immunol.- 1994.- y.I05.- NQ 4.- p.347-354. 586

219. ShimazH S, Katsnki H, Akaike A. Enr. J. Pharmacol.- 1999.- Jul 14; 377 (1): 29-34.

220. Smith D.D., Conlon J.M., Petzel J. Solid-phase peptide synthesis andbiol-ogy activity of bovine thymopoetin 11 (BTP-11). // Int. J. Pept. Prot. Res.-1994.- Y. 44.-N-2.- P.183-191.

221. Quesenberry P.J. Hemopoietic stem ceHs, progenitor cells. // Hematology / Ed Williams W.J. -4-th ed. New York: McGraw-Hill, 1990.- P. 129-147.

222. Tsujimoto Y. Molecular Mechanism of CeH Death. // ISH-EHA, Combined hematology congress (4-7 July, Amsterdam).- Amsterdam, 1998 .-P.57-59.

223. Wdzieczak-Bakala J., Guigon M., Lenfant M. et al. Further purification of a CFU-S inhibitor: in vivo effects after cytosine arabinoside treatment // Biomed. Farmacother.-1983.- y.37.- NQ 9-10.-P.467-473.

224. White A.R. //J. Neuroscience, 1999, v.19.-N.21.-P.9170-9179.

225. Yatin S.M., Aksenova M., Aksenov M. et al. Temporal relationsamong amyloid-beta-peptide-indused free-radical oxidative stress, neuronal toxicity, ftid neuronal defensive responses // J. Mol. Neurosci.- 1998; 11(3):183-197.

226. Yatin S.M., Aksenov M., Butterfield D.A. Antioxidant vitamin E modulates amiloid beta-peptide-induced creatine kinase activity inhibition and increased protein oxidation: implication for the free radicals hypotesis of Alzheimer's disease//Neurochem. Res.- 1999; 24(3):427-435.

227. Yatin S.M., Yatin M., Aulick T. Alzheimer's amiloid beta-peptide associated free radicals increase rat embryonic neuronal polyamine uptake and ornithine decarboxilase activity protective effect of vitamin E // Neurosci Lett. 1999; 263 (1): 17-20.

228. Zaidi A., Michaelis M.L. Effects of reactive oxygen species jn brain synaptic plasma membrane Ca(2+)-ATPase. // Free Radic Biol. Med.- 1999 oct; 27 (7-8):810-827.

229. Zychlinsky A. Programmed ceB death in infection diseases // Trends Microbiol.- 1993.-v.1.-N23.-P.114-117.