Фармако-токсикологическое обоснование применения диоксидина в животноводстве и ветеринарии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Мартынова, Алла Витальевна

• Мартынова, Алла Витальевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мартынова, Алла Витальевна

Содержание Стр.

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Физиологическая стимуляция продуктивности сельскохозяйственных животных

2.2. Производные хиноксалина - перспективные средства для животноводства, ветеринарии и медицины

2.3. Механизмы стимуляции продуктивности химиотерапевтиче-

скими препаратами

2.4. Диоксидин - перспективный препарат для животноводства

3. Материал и методы исследований

4. Собственные исследования

4.1. Физико-химические свойства диоксидина

4.2. Биологическое действие диоксидина

4.3. Токсикологические свойства диоксидина

4.3.1. Острая токсичность

4.3.2. Подострая токсичность

4.3.3. Хроническая токсичность

4.3.4. Влияние диоксидина на животных

4.3.5. Изучение местного действия

4.3.6. Влияние диоксидина на функцию печени

4.3.7. Влияние диоксидина на пищеварение

4.3.8. Влияние диоксидина на мочеотделение

4.3.9. Кумулятивные свойства

4.3.10. Ветеринарно-санитарная оценка мяса поросят, получавших диоксидин

4.3.11. Патоморфологические исследования органов свиней при назначении диоксидина

4.4. Фармакология диоксидина

4.4.1. Фармакокинетика диоксидина

4.4.2. Фармакодинамика диоксидина

4.4.2.1. Влияние диоксидина на функции изолированного отрезка кишечника

4.4.2.2. Влияние на моторно-секреторную функцию желудка и кишечника

4.4.2.3. Влияние диоксидина на усвоение энергетических веществ

4.4.2.4. Изучение противовоспалительного действия диоксидина

4.5.1. Ростостимулирующее действие диоксидина

4.5.2. Эффективность при желудочно-кишечных заболеваниях

5. Заключение

6. Выводы

7. Предложения производству

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологическое обоснование применения диоксидина в животноводстве и ветеринарии»

ВВЕДЕНИЕ

Все возрастающая проблема обеспечения населения нашей страны в полноценном питании обусловлена, в основном, низкой продуктивностью сельскохозяйственных животных. Это связано с целым рядом причин и, в частности, высокой заболеваемостью и гибелью последних. Однако главной из них является неполноценное кормление животных, которое не обеспечивает всех физиологических потребностей организма в биологически активных веществах соответствующего качества (И.В. Петрухин, 1989, Н.И. Клейманов, 1987 и др.). При этом не происходит нормального течения физиологических процессов в органах и тканях организма и, как следствие, нарушается обмен веществ, снижается продуктивность, рост и развитие животных, возникают различного рода патологии (В.Т. Самохин, 1981).

Вместе с тем, даже в условиях оптимального кормления большинство животных (до 58%) растет медленнее своих физиологических возможностей, а около 10% резко отстают в росте (И.Е. Мозгов, 1964).

Промышленные технологии ведения животноводства в значительной степени усугубляют эту ситуацию, т.к., гиподинамия, разрыв связи с естественными биотопами привели к снижению усвояемости биологически активных веществ, и, следовательно, к большей их необходимости для организма (В.М. Данилевский, 1980).

Поэтому в странах с интенсивным ведением животноводства широко используют фармакологическую регуляцию течения физиологических процессов организма с использованием различных веществ, которые позволяют ускорять рост как удовлетворительно, так и слабо развивающихся животных в среднем: цыплят на 12-20%, поросят- 12-17%, телят и ягнят на 8-12% (A.M. Венедиктов, A.A. Ионас, 1979). Эти препараты получили название ростости-мулирующих средств и их введение обязательно в, так называемые, медикаментозные или гарантированные корма наряду с жизненно необходимыми

биологически активными веществами (витамины, макро- и микроэлементы, аминокислоты и др.). К их числу относят, в основном, препараты антибиотического действия. (A.B. Архипов, 1984; М.Н Аргунов, 1994; Л.Б. Сафонова, 1997; А.И. Фролов, 1998).

Они активизируют функциональную деятельность организма и его систем, мобилизуют его резервные возможности и тем ускоряют рост и откорм животных (И.Е. Мозгов, 1964, П.Е. Радкевич, 1970).

В последние годы наряду с антибиотиками, в таких целях все шире стали использовать антимикробные химиотерапевтические средства других классов соединений и, в частности, препараты хиноксалинового ряда. Наибольшую известность из них приобрел препарат, разработанный фирмой "Байер " под названием байонокс, действующим веществом которого является олаквиндокса тритурат ( D. Sechneider et al., 1970; „Anon" (Bayo-N-ox, 1978).

В нашей стране в ВНИИФХИ научным коллективом во главе с E.H. Па-дейской (1978) из производных хиноксалина разработаны и нашли достаточно широкое применение препараты диоксидин и хиноксидин, которые нарабатываются в крупнотоннажных объемах на фармацевтическом объединении "Октябрь" (Санкт-Петербург).

Эти препараты обладают иным, чем у известных средств механизмом действия на микробную клетку. Лекарственная устойчивость к ним развивается медленнее и не достигает высоких пределов. Применение хиноксалинов в медицинской практике достаточно широко, но оно ограничено, в основном, антисептическим назначением.

Приведенные данные делают разработку и внедрение новых лекарственных средств из группы 2,4-ди-1Ч-оксихинолина в животноводстве и ветеринарии актуальной научной проблемой для ветеринарной фармакологии. К числу таких средств относится прежде всего новый отечественный препарат диоксидин, разработанный в лаборатории химиотерапии инфекци-

онных заболеваний во Всероссийском химико-фармацевтическом институте (г. Москва) и, обладающий высокой антимикробной активностью (А.В .Лившиц, A.M. Маршак, Г.А. Говорович, 1976; Е.Н. Падейская, 1978).

Цель и задачи исследований. Основной целью настоящей работы является фармако-токсикологическое исследование отечественного химиоте-рапевтического препарата хиноксалинового ряда - диоксидина с целью разработки его применения в животноводстве.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выяснить биологическое действие препарата.

2. Определить основные фармако-токсикологические свойства диоксидина, изучить его распределение в организме и влияние на морфофункцио-нальное состояние отдельных органов и тканей животных, а также качество продуктов убоя животных при его назначении.

3. Изучить влияние диоксидина на пищеварение и, в частности, мотор-но-секреторную функции желудка и кишечника, усвоение энергетических веществ.

4. Разработать показания к применению диоксидина и, в частности, определить ростостимулирующее действие препарата, его влияние на рост и развитие сельскохозяйственных животных, некоторые показатели обмена веществ, а также установить лечебно-профилактическую эффективность при отдельных болезнях животных и в установленном порядке внедрить в практику животноводства и ветеринарии.

Исследования выполнены по заданию 0402 Российской НТП фундаментальных и приоритетных исследований на 1992-1995 годы. № гос. регистрации 01.9.400075 88.

Научная новизна. В результате проведенных исследований с помощью фармакологических, токсикологических, физиологических, микробиологических и биохимических методов экспериментально изучено и обосновано применение отечественного препарата диоксидин, являющегося производ-

ным хиноксалина. В частности, определены его влияния на рост животных, основные стороны его метаболизма, процессы пищеварения, химиотерапев-тическая активность по отношению к различным микроорганизмам, грибам и гельминтам, всасывание, распределение и выведение из организма, воздействие на морфофункциональное состояние различных органов и тканей животных.

В соответствии с требованием Ветфармбиокомиссии Департамента ветеринарии МСХП РФ отработаны показания к применению и, в частности, при лечении и профилактике заболеваний пищеварительного тракта и кожных заболеваний.

Практическая значимость. Практическому животноводству предложен новый отечественный препарат, обладающий выраженным ростстиму-лирующим действием и высокой лечебно-профилактической эффективностью при желудочно-кишечных и кожных заболеваниях.

Практическая значимость подтверждается положительными результатами широких производственных испытаний и Временным наставлением № 13-5-2/1005 по применению диоксидина, одобренным Ветфармбиокомисси-ей и в установленном порядке утвержденным Департаментом ветеринарии МСХП РФ 10.07.97 г.

Внедрение результатов исследования. Промышленное производство субстанции диоксидина освоено фармацевтическим предприятием "Октябрь" (г. Санкт-Петербург), а лекарственной формы - Калужским заводом ветпре-паратов и Армавирской биофабрикой.

В условиях животноводческих хозяйств разных регионов страны, в т.ч. в Воронежской области и Краснодарском крае обеспечено его применение в качестве высокоэффективного лекарственного средства.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены:

1. На заседаниях Ученого Совета во ВНИВИПФиТ по итогам научно-исследовательской работы за 1991-1994 г.

2. На заседании президиума Ветфармбиокомиссии 22 октября 1990.

3. На Всероссийской научно-производственной конференции "Состояние и перспективы развития научных исследований по профилактике и лечению болезней сельскохозяйственных животных и птиц", посвященной 50-летию Краснодарской НИВС (г. Краснодар, июнь, 1996).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты фармако - токсикологического исследования нового отечественного хиноксалинового препарата - диоксидин;

- результаты изучения биологического действия диоксидина;

- результаты практического применения препарата в качестве ростсти-мулирующего средства и при лечении и профилактике различных болезней животных.

Публикации результатов исследований. Основное содержание работы изложено в А научных публикациях.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Мартынова, Алла Витальевна

6. ВЫВОДЫ

1. Диоксидин 1,4-ди-Ы-окись 2,3 бис - оксиметилхиноксалина - новый химиотерапевтический препарат хиноксалинового ряда, перспективный для применения в животноводстве и ветеринарии.

2. Диоксидин обладает высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, как in vitro, так и in vivo. Наиболее высокую активность диоксидин проявляет по отношению к грамотрицательным микроорганизмам. Более устойчивы к нему кокковые формы (от 100 до 1000 мкг/мл). Наиболее чувствительны к препарату была пастерелла (3,12-12,5 мкг/мл).

Диоксидин проявляет выраженное химиотерапевтическое действие при экспериментальной эшерихиозной инфекции, при этом доза препарата существенно зависела от способа его введения.

3. Препарат не обладает акарицидным иовоцидным действиями в отношение клещей псороптес, а также ларвицидным на личинок мух.

Установлено слабое антигельминтное действие препарата на аскарид кур и дождевых червей.

Препарат проявляет слабую фунгиостатическую активность (0,050,1%) в отношении грибов-дерматофитов и некоторых возбудителей мико-токсикозов животных. На кандид он не действует.

4. Диоксидин является малотоксичным препаратом для лабораторных и сельскохозяйственных животных. LD50 препарата для белых мышей при внутреннем введении для разных возрастных групп варьировала от 1031,5 до 1212,5 мг/кг; для белых крыс при подкожном введении эта доза равняется 815,7; для поросят при применении внутрь - 1350 мг/кг.

При длительном многократном введении диоксидина в оптимальных и трехкратных терапевтических дозах он не оказывает токсического влияния на организм животных, их процессы пищеварения и мочеотделения, функции печени, на морфо-функциональные изменения в других органах и тканях, а также физико-химические свойства и вкусовые качества мяса, не проявляет местнораздражающего и кожно-резорбтивного токсического действий.

Препарат проявляет умеренную кумулятивную активность.

5. Фармакокинетика препарата характеризуется всасыванием из пищеварительного канала и последующим распределением в органах и тканях.

Полная элиминация препарата происходит в течение 72 - 96 часов. Рекомендуемый срок убоя животных на мясо после назначения диоксидина составляет 5-6 суток.

6. Фармакодинамика препарата обусловлена выраженной антимикробной активностью в отношении возбудителей многих заболеваний животных, а также разносторонним фармакологическим действием, выражающимся в противовоспалительном эффекте, положительном влиянии на отдельные стороны белкового, жирового обменов веществ и процессы пищеварения животных. Многократное введение диоксидина способствует снижению концентрации водородных ионов желудочного сока. Прекращение дачи препарата способствует восстановлению его реакции до исходной в течение суток. Назначение диоксидина сопровождается также повышением свободной и связанной соляной кислоты, а также общей кислотности желудочного сока. Динамика активности амилазы и трипсина характеризуется вначале снижением, а в дальнейшем - их ростом. Препарат оказывает прямое действие на процессы всасывания глюкозы в тонком отделе кишечника. Максимальное накопление глюкозы отмечается при применении терапевтических доз, большие дозы снижают интенсивность ее всасывания.

7. Диоксидин проявляет высокое ростостимулирующее действие на животных, которое сопровождается положительным влиянием на эритро- и гемопоэз, уровень общего белка. При этом у животных отмечается больший выход всех категорий мяса и костной ткани, увеличивается масса внутренних органов, улучшается белково-качественный показатель мяса, содержание воды в мясе понижается, а жира и белков - повышается.

8. Препарат рекомендуется в качестве эффективного лечебно-профилактического средства при желудочно-кишечных заболеваниях животных, способствуя быстрому (в течение 2-4 дней) исчезновению признаков заболевания.

В соответствии с материалами настоящих исследований разработано Временное наставление по применению диоксидина в ветеринарии № 13-5-2/1005 от 10.07.1997. Промышленное производство диоксидина освоено на химико-фармацевтическом объединении «Октябрь» (Санкт-Петербург), а выпуск лекарственной формы на Калужском заводе ветпрепа-ратов и Армавирской биофабрике.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Ветеринарной практике и животноводству рекомендуется новый х/и-ноксалиновый препарат диоксидин для профилактики и лечения желудочно-кишечных и кожных заболеваний животных, а также в качестве ростстиму-лирующего средства.

Применение препарата регламентируется утвержденным в установленном порядке Временным наставлением по применению диоксидина в ветеринарии № 13-5-2/1005 от 10.07.1997.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острота продовольственной проблемы в нашей стране и связанная с этим продовольственная безопасность во многом обусловлена низкой продуктивностью сельскохозяйственных животных.

Одной из основных причин этого является неполноценное кормление животных, которое не обеспечивает нормального течения биохимических процессов в органах и тканях организма (И.В. Петрухин, 1989; Н.И. Клейманов, 1987; В.Т. Самохин, 1981).

Усугубляют эту ситуацию промышленные технологии ведения животноводства, которые из-за разрыва связи с естественными биотопами и гиподинамией способствуют снижению усвояемости биологически активных веществ (В.М. Данилевский, 1980).

Поэтому в странах с интенсивным ведением животноводства широко применяют фармакологическую коррекцию физиологических процессов организма с использованием различных биологически активных веществ, которые позволяют ускорять рост как удовлетворительно, так и слаборазви-вающихся животных. Эти препараты получили название ростостимулирую-щих средств, поскольку они активизируют функциональную деятельность организма и его систем, мобилизируют его резервные возможности и тем самым ускоряют рост и откорм животных (И.Е. Мозгов, 1964, П.Е. Радке-вич, 1970).

Наряду с широко применяющимися для этих целей антибиотиками, в последние годы в мире стали широко использовать антимикробные соединения хиноксалинового ряда и, в частности, препарат фирмы "Байер" байо-нокс, действующим веществом которого является олаквиндокса тритурат (D. Schneider et.al., 1976; ANON "Bayonox", 1978).

В нашей стране во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте разработаны два новых перспективных производных хиноксалина диоксидин и хиноксидин, которые нашли достаточно широкое применение в медицине и производятся на фармацевтическом объединении "Октябрь" (Санкт-Петербург).

Эти препараты обладают разносторонним фармакологическим действием, малотоксичны и поэтому перспективны для применения в животноводстве и ветеринарии.

Все вышеприведенное послужило основанием для фармако-токсикологического исследования препарата диоксидин с целью разработки его применения в животноводстве и ветеринарии.

Проведенными исследованиями установлено, что диоксидин обладает разносторонней биологической активностью и, в частности, высоким антиН микробым действием в отношении многих микроорганизмов . Относительно более высокая активность препарата проявлялась в отношении грамот-рицательных бактерий. Из этих микроорганизмов наиболее чувствительной к препарату оказалась пастерелла. Минимальная бактериостатическая концентрация препарата к ней составила 0,39-3,12 мкг/мл., а минимальная бактерицидная - 0,78-6,25 мкг/мл. Примерно аналогичную чувствительность проявил аэрококкус вириданс, которая составила в обоих случаях 1,56-3,12 мкг/мл. Несколько меньшее антимикробное действие препарат проявил в отношении синегнойной палочки , которое тем не менее оказалось достаточно высоким и составило: бактериостатическое в концентрации 3?12-12,5мл и бактерицидной - 6,25-25,0 мкг/мл. Сальмонелла и микрококк по своей чувствительности к препарату оказались примерено равными. При этом минимальная бактериостатическая концентрация в отношении обоих микроорганизмов составила 12,5-25,0 мкг/мл. Другие серотипы сальмонелл были более устойчивы к диоксидину. При этом бактериостатическая и бактерицидная активности Salmonella dublin равнялись 25-50 мкг/мл, а Salmonella cholerae suis 50,0-200 мкг/мл.

Антимикробное действие препарата на бордетелла также оказалось достаточно выраженным и составило 25 -100 мкг/мл.

Различные серотипы кишечной палочки были примерно аналогично чувствительными к диоксидину. При этом их чувствительность проявлялась в концентрациях от 12,5 до 100 мкг/мл. Наиболее устойчивыми из изученных штаммов микроорганизмов были грамположительные и, в частности, стафилококки и стрептококки, чувствительность которых варьировала в пределах от 100 до 400 мкг/мл.

Активность диоксидина по отношению к вульгарному протею была сравнительно низкой. Его бактериостатическое действие составило в концентрации 200-100мкг/мл, а бактерицидное - 100 мкг на 1 мл среды. Клебсиелла была более чувствительной к препарату, действие которого проявлялось в концентрации 25-50 мкг/мл.

Диоксидин также проявлял выраженное химиотерапевтическое действие при экспериментальной эшерихиозной инфекции.

При этом его доза зависела от способа введения. Так, при внутрибрю-шинном назначении на 15 день опыта отмечали 100% выживаемость белых мышей от дозы 10 мг/кг. ЕД50 в этом случае составила 2,5 мг/кг, при введении же диоксидина внутрь параметры ЕД50 были выше и достигали 61,5 мг/кг.

Диоксидин, введенный через час после заражения животным предохранял белых мышей от гибели в дозе 10 мг/кг, ЕД50 при этом равнялось 4,1 мг/кг. Введение диоксидина через 3 часа после заражения увеличивало ЕД и составило 7 мг/кг.

Проведенными испытаниями установлено, что 1% раствор диоксидина не обладает акарицидным действием в отношении клещей р. псороптес, поскольку существенного изменения состояния клещей и их гибели не отмечали. Аналогичный результат был получен в контроле.

Вместе с тем не отмечалось иоаоцидного действия препарата. Выведение личинок в данном случае происходило аналогично контролю.

Диоксидин не оказал ларвицидного действия на личинок мух. Выведение личинок существенно не изменялось, однако через 2-3 суток они окукливались.

При изучении антигельминтного действия препарата установлено слабое губительное действие на дождевых червей. При этом их гибель наступала через 90 минут. Картина интоксикации характеризовалась слабым возбуждением червей с последующим параличом и гибелью.

Гибель аскарид кур наступала после 10 часовой экспозиции.

Установлено, что диоксидин проявляет слабую фунгиостатическую активность^,05-0,1%) в отношении грибов-дерматофитов. По отношению к возбудителям микотоксикозов (фузарий) препарат проявлял губительное действие в концентрации 40 мг/кг, а влияние на Stachybotris alternans это действие проявлялось в концентрации 0,5 мг/кг. На кандид диоксидин не действовал.

Таким образом, диоксидин обладает слабым антигрибным и антигель-минтным действием.

Изучение основных токсикологических параметров диоксидина показало, что он является малотоксичным препаратом. Его максимально переносимые дозы для белых мышей при внутреннем применении, в зависимости от возраста составляют от 600-1000 мг/кг. ЛД50 при этом варьировали от 1031,5 до 1212,5 мг/кг. Доза 1400 мг/кг вызывала гибель всех мышей.

Для белых крыс при подкожном введении препарата эти параметры составили соответственно 600; 815,7 и 1000 мг/кг.

Поросята оказались менее чувствительны к диоксидину по сравнению с лабораторными животными. При этом МПД составило 1200; ЛД50 -1350 и ЛДюо - 1700 мг/кг.

Клиническая картина интоксикации характеризовалась угнетением, понижением болевой чувствительности, отсутствием аппетита, комой. У поросят регистрировали судороги, нарушение координации движения. Диок-сидин при длительном внутреннем назначении в 50 кратных терапевтических дозах вызывал гибель в течение 6-10 дней. При назначении в 20 кратной дозе гибель животных составила 60%, что указывает на малую токсичность препарата.

В аналогичных опытах, проведенных на овцах установлено, что диокси-дин при внутреннем введении в 10 кратных терапевтических дозах не вызывал признаков интоксикации и гибель животных. 20-ти кратная лечебная доза вызывала гибель всех животных в течение 5-10 дней. Исследованиями крови не выявлено каких либо резко выраженных изменений показателей крови.

При длительном внутреннем назначении (21 день) в 3-х кратной терапевтической дозе препарат не оказывал выраженного токсического действия на клинический статус животных, показатели крови и массу внутренних органов. При этом показатели температуры, пульса, дыхания кроликов на всем протяжении опытов (15 дней) не претерпевали существенных изменений.

Он не оказывал местно-раздражающего и кожно-резорбтивного токсического действия при накожных аппликациях и конъюнктивальных пробах.

Диоксидин не вызывал нарушений основных функций печени, а также процессов пищеварения и мочеотделения.

Он проявлял умеренную кумулятивную активность. Индекс кумуляции составил 6,1; 3,7; 1,8 % соответственно через 24, 48 и 72 часа. Индекс обратимости препарата в эти интервалы времени достигал 93,9; 96,3 ;98,2% соответственно.

Гистологическим исследованием внутренних органов животных, длительно получавших трехкратные терапевтические дозы диоксидина не выявлено морфологических изменений в печени, почках, сердце. Лишь у отдельных животных отмечены слабоочаговые инъецирования капилляров в почках, а также слабое катаральное воспаление слизистой желудка и тощей кишки.

Проведенная ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов убоя свиней показывает, что туши опытных (получавших диоксидин) и контрольных животных по внешним признакам не отличались между собой, видимых изменений их внутренних органов и тканей также не установлено.

Диоксидин не изменяет вкусовых качеств мяса, о чем свидетельствует его комиссионная дегустационная оценка и биохимическое исследование мяса от свиней, получавших препарат.

Фармако-кинетические параметры диоксидина характеризуются всасыванием и распределением его в органах и тканях. Как при однократном, так и в пятикратном внутреннем применении свиньям его в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней, препарат регистрируется в организме лишь в виде следов и не во всех органах. При этом его следы отмечали через 6 часов после введения только в почках, печени и селезенке. Через 48 часов диоксидин не был обнаружен ни в одном из исследованных органов.

При внутримышечном введении препарата в дозе 1 мл на 1 кг массы в форме 1% раствора остаточные количества его обнаруживаются через 48 часов в пробах крови, печени, почек, легких и скелетной мускулатуре. Через 72 часа его содержание резко уменьшается, а через 96 часов не обнаруживается.

Таким образом, полная элиминация препарата происходит в течение 7296 часов, поэтому рекомендуемый срок убоя животных на мясо после лечения диоксидином составляет 5-6 суток.

Проведенными исследованиями отдельных сторон фармакодинамики установлено, что диоксидин помимо выраженного антимикробного действия оказывает разностороннее влияние на функции пищеварительного канала.

Так, в разведении препарата в концентрациях 1:1000 и 1:500 и регистрируются замедление ритма и амплитуды сокращений изолированных отрезков кишечника, которые при последующем промывании восстанавливаются.

Вместе с тем , пятикратное внутреннее введение диоксидина кроликам в дозе 30 мг/кг повышало моторную функцию желудка которая проявлялась в форме увеличения его биоэлектрической активности.

Многократное введение диоксидина способствовало снижению концентрации водородных ионов желудочного сока. Прекращение назначения препарата приводило к восстановлению его реакции до исходной в течение суток. Одновременно это сопровождалось повышением концентрации свободной и связанной соляной кислоты, а также общей кислотности сока, повышением рН кишечного сока, которая после 3-х кратного введения на 20,7% превышала фоновые показатели. Динамика активности амилазы кишечного сока характеризовалась в начале снижением, а в дальнейшем ее ростом на 3-13%. Аналогичная картина регистрировалась и по активности трипсина.

При изучении пристеночного пищеварения диоксидина на усвоение энергетических веществ показало, что препарат оказывает прямое действие на структурные элементы слизистой оболочки кишки. Результатом такого действия является увеличение интенсивности всасывания и накопления глюкозы тканью изолированного участка, однако различные дозы препарата влияют на эти процессы не одинаково. Максимальное накопление глюкозы тканью отмечается при применении терапевтических доз, а большие дозы несколько снижают интенсивность ее всасывания.

Установлено, что диоксидин в дозе 10 мг/кг приводит к увеличению содержания глюкозы в дистальном участке кишки при инкубации в течение 30 и 60 минут у первой опытной группы по сравнению с контролем, ее количество составило соответственно: 0,6±0,02 мМ и 0,1±0,06; 0,6±0,07 и 0,2±0,07 мМ.

Диоксидин в дозе 30 мг/кг вызывал резкое увеличение накопления глюкозы в слизистой кишки. Концентрация глюкозы в этом случае в дистальном участке после 30 минутной инкубации достигала здесь 1,1 ±0,02 мМ, тогда как контрольный показатель равнялся 0,1 ±0,04 мМ. При увеличении времени инкубации (60 минут) повышение концентрации отмечалось в меньшей степени.

В проксимальном участке кишки накопление глюкозы было не столь интенсивным. Так, через 30 минут инкубации ее уровень составлял 0,7±0,02 мМ - 0,8±0,1 мМ, в,то время, как исходный уровень был 0,2±0,07 мМ. После 60-минутной инкубации количество накопленной глюкозы в этом участке кишки возрастала незначительно по сравнению с контролем. Прослеживалась общая тенденция увеличения концентрации глюкозы и в проксимальном и в дистальном участках кишки после 30-минутной инкубации в сравнении с таковой при 60-минутной экспозиции.

При непосредственном контакте препарата с микроворсинками слизистой оболочки кишки интенсивность всасывания глюкозы тощей кишкой крыс при добавлении диоксидина в инкубационную среду возрастала.

Диоксидин, добавляемый в инкубационную среду в концентрации 10 мг/ л, вызывал увеличение накопления глюкозы тканью тощей кишки. Так, исходная концентрация глюкозы была 0,1±0,07мМ. После 30 минут инкубации концентрация накопленной глюкозы повышалась до 0,4±0,1 мМ и 0,5±0,1 мМ в проксимальном и дистальном отделах соответственно. Через 60 минут инкубации происходило дальнейшее увеличение накопления глюкозы, особенно в дистальном отделе. Здесь ее уровень достигал 0,8±0,1 мМ, тогда как в проксимальном отделе он увеличивался незначительно - до 0,5±0,08 мМ.

В концентрации 15 мг/л раствора, диоксидин оказывал наибольшее увеличение накопления глюкозы. Исходное содержание ее равнялось 0,15±0,08 мМ. Через 30 минут инкубации уровень глюкозы достигал в проксимальном отделе 0,6±0,09 мМ. Концентрация глюкозы в дистальном отделе после 30 минутной инкубации была еще выше: 1,1±0,09 мМ. Отмечалось дальнейшее накопление глюкозы в отрезках кишки после 60 минут инкубации, особенно в дистальном отделе по сравнению с проксимальным: 1,6±0,08 мМ и 1,3±0,08 мМ соответственно.

Диоксидин в концентрации 30 и 40 мг/ г вызывал незначительное накопление глюкозы слизистой кишки.

Таким образом, диоксидин в дозе 15 мг/кг, назначаемый с кормом бео и лым крысам в течение 7 дней, не влияет на всасывание глюкозы слизистои тонкой кишки. В дозе 30 мг/кг массы тела препарат повышает накопление глюкозы в кишке, особенно в дистальном ее участке после 30 минут инкубации. При добавлении препарата непосредственно в инкубационную среду наибольшее повышение концентрации глюкозы происходило от препарата в дозе 15 и 50 мг/л.

Если кишка таких крыс, помещенная в инкубационную среду без препарата способна лишь в 1,5 раза больше накопить глюкозы по сравнению с исходным ее уровнем, то при добавлении диоксидина интенсивность всасывания увеличивается в 4-5 раз. Максимальная концентрация накопленной глюкозы в кишке, инкубируемой без диоксидина, составляет 0,44±0,02мМ, с диоксидином - 0,65±0,03 мМ.

Следовательно, препарат оказывает прямое действие на структурные элементы слизистой оболочки кишки. Результатом такого действия является увеличение интенсивности всасывания и накопления глюкозы тканью изолированного участка.

В условиях несбалансированного питания действие препарата менее эффективно. 0

При сбалансированном кормлении животные прибаляли массу тела в 2 раза быстрее, чем контрольные, причем количество потребляемой пищи не увеличивалось.

Анализ всасывания глюкозы тощей кишкой показал, что интенсивность этого процесса у опытных животных в 3-4 раза выше. Эти факты можно рассматривать как один из механизмов, обеспечивающих действие диоксидина, как стимулятора роста животных.

При исследовании биохимических показателей крови установлена высокая активность диоксидина, которая характеризуется усилением энергетического и белкового обмена у животных. При этом регистрируется повышение содержания общего белка, РНК, а также альбуминовой фракции сыворотки крови, что свидетельствует об активизации белкового обмена. Уменьшение же мочевины указывает на более рациональное течение этих процессов и лучшую утилизацию белков организмом.

Вместе с тем, результаты этих экспериментов указывают также на усиление энергетического обмена как углеводного, так и жирового, в частности, более оптимального их течения, а, следовательно, лучшего энергетического обеспечения протекающих в организме биохимических процессов. В конечном итоге все это способствовало большему приросту массы тела опытных животных.

При проведении клинических испытаний диоксидина с целью разработки показаний к его применению установлено, что выраженные химиоте-рапевтические свойства и разностороннее фармакологическое действие способствуют высокой лечебной и профилактической эффективности препарата при различных заболеваниях животных, а также для стимуляции их роста. Диоксидин проявлял высокое ростстимулирующее действие на свиней, составившей в первой серии 149,9% к контролю, во второй - 149,9 % , и в третьей - 129,6% . При этом отмечено, что животные хорошо поедали корм с препаратом и токсических явлений на их организм не установлено. Действие на кровь отмечено положительным влиянием на содержание эритроцитов и насыщения их гемоглобином, повышением уровня общего белка, у опытных свиней отмечается больший выход всех категорий мяса, а также костной ткани. При назначении больших доз препарата регистрируется уменьшение выхода жирного мяса и увеличение количества нежирного. Характерным является повышение содержания количества триптофана и окси-пролина и как следствие - улучшение белково-качественного показателя мяса. Содержание воды в мясе понижается, а жира и белка повышается. Параллельно у животных отмечается увеличение массы внутренних органов (печени, почек, сердца). После прекращения воздействия препарата масса этих органов в основном восстанавливается.

При клинических испытаниях 5% мази диоксидина при дерматитах собак установлено, что препарат при назначении его в виде накожных аппликаций 2 и 4-х кратно с интервалом 2 дня проявляет выраженный лечебный эффект при этом заболевании. После одного- двукратных применений препарата отмечалось отторжение некротических струпьев с пораженных участков, кожа становилась эластичной, влажной и безболезненной, а на 6, 15 дни наступал рост волос. Полностью участки зарастали шерстью и наступало заживление процесса на 12-30 дни. Применение диоксидина при раневом процессе способствовало более ранней эпителизации и грануляции раневой поверхности, ускорению и рассасыванию воспалительного отека и уменьшению гнойно-эксудативного процесса. Болезненность ран уменьшалась, общее состояние животных улучшалось. Выздоровление опытных животных происходило на 2-3 дня быстрее, чем контрольных. Эффективность препарата при кожных заболеваниях обусловлена его способностью рассасывать воспалительный отек, стимулировать регенеративные процессы, расширять сосуды на месте применения и повышать их проницаемость, что обусловлено противовоспалительным, мягчительным, улучшающим трофику кожи действием.

При изучении лечебно-профилактической эффективности при диарей-ных заболеваниях поросят показано, что назначение диоксидина способствовало быстрому улучшению общего состояния, восстановлению функций желудочно-кишечного тракта и исчезновению клинических признаков заболевания в течение 2-4 дней лечения. Лечебная эффективность препарата составила от 80-100,/

Назначение препарата с профилактической целью способствовало значительному облегчению их общего состояния и аппетита. В результате профилактическая эффективность диоксидина составила 95 %

При этом препарат не оказывал выраженного токсического действия на морфобиохимические показатели крови свиней и не проявлял других побочных действий.

Материалы настоящих исследований фармакологических и токсиколо-ческих свойств диоксидина, его эффективности при различных заболеваниях, разработанная нормативно-техническая документация на его применение одобрена Ветфармбиокомиссией Департамента ветеринарии МСХ и ПРФ, что послужило основанием для утверждения в установленном порядке Временного наставления по применению диоксидина в Ветеринарии 13-52/1005 от 10.07.97.

Промышленное производство диоксидина освоено на химико-фармацевтическом объединении "Октябрь" (Санкт-Петербург), а выпуск лекарственной формы - на Калужском заводе ветпрепаратов и Армавирской биофабрике. В настоящее время диоксидин широко внедряется в ветеринарную практику в соответствии с утвержденным наставлением.

Таким образом, новый хиноксалиновый препарат диоксидин является малотоксичным лекарственным средством, обладающим выраженной фармакологической и химиотерапевтической активностью. Он эффективен в качестве лечебного и профилактического средства при заболеваниях кожи, пищеварительного и респираторного каналов, при акушерско-гинекологических заболеваниях, а также в качестве ростостимулирующего средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мартынова, Алла Витальевна, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Абилев С.К. Мутагенное действие лекарственных препаратов на штаммы Salmonella tiphimurium и Esherichia coli. // Автореферат дисс. канд. биол. наук. -М.-1979.-23 с.

2. Абилев С.К., Сурайкина Т.И., Фонштейн Л.М. Изучение инактиви-рующего и мутагенного действия диоксидина на внеклеточный бак-

3.териофаг Т.4 и индикаторные бактерии E.Coli // Хим. фарм. журнал .-1978,- 10.-С.18-22.

4. Агроник С.Е. Клиническое изучение диоксидина в терапии ангин. // Новые химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями.- Вып. 5.-М.-ВНИХФИ.-1976.-С. 110-112.

5. Алиев A.A. Оперативные методы исследования сельскохозяйственных животных. - Л. // Наука - 1974. - с. 105-137

6. Айвазашвили В.А., Асоян К.В., Норлев П.Н. и др., Дальнейшее изучение влияния диоксидина на синтез нуклеиновых кислот микроорганизмов. // Химиотерапия бактериальных инфекций -М.-1979,- С.264-265.

7. Аманова И.Ю., Холодов Л.Е. Определение антибактериального препарата диоксидина в сыворотке крови мочи человека методом дифференциальной импульсной полярографии. // Хим.фарм.журнал.-1986,-т.20 - 7.-С.349-352.

8. Амирбеков М.А., Хамроев К.Б., Егорова А.И. и др. Респираторные болезни у телят.//Ветеринария,- 1985,- 1.-С.38.

9. Андреенко П.Т., Палий Г.П., Чеснокова A.A., Дорошенко И.М. Диок-сидин-фурациллиновые трахео-бронхиальные вливания в комплекс-

ном лечении больных хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата.//Врачебное дело, 1980,- 11.-С.15-17.

Ю.Антипов A.B. Чувствительность энтеробактерий к антибиотикам. // Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций,- Таллин.-1978.-С.346.

П.Антипов А.В ., Нещадим Г.В. и др. Окислительно-воссстановительные реакции диоксидина. // Хим.-фарм.журнал.-1979,-Т.13,- 9,- С.5-8.

12.Антипов В.А., Шахов А.Г., Штогрина A.B. Олаквиндокса-тритурат при гастроэнтеритах и бронхопневмониях свиней. // Ветеринария.-1991,- 8.-С.56-58.

13.Антипов В.А., Шахов А.Г., Лекарственные средства при желудочно-кишечных заболевангиях телят и поросят. // Сельское хозяйство за рубежом, 1979., 6.-С.42-46.

14.Антипенко В.П., Красильников А.П. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий , выделенных от больных хроническими бронхитами и пневмониями.// Антибиотики.-1982. - 6.-С.450.

15.Аргунов М.Н. Экологические проблемы современного животноводства в регионах центрально-черноземной зоны. // Сборник трудов ВНИВИПФиТ, 1997.

16.Архипов A.B. Итоги и перспективы использования препаратов солей хлорной кислоты в животноводстве. // Использование препаратов солей хлорной кислоты в животноводстве. Тр.МВА,М.-1984, с.3-8.

17.Ашбель С.И. Клиническое изучение препарата диоксидин. // Советская медицина. -1973,- 3. -С.116-119.

18.Ашбель С.И., Быкова Н.П., Дубкова Т.С. и др. Результаты клинического испытания нового антибактериального препарата диоксилдина. // Клиническая медицина.-1973,- 5- С.80-83.

19.Ашбель С.И. и др. О терапевтической эффективности хиноксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях внутренних органов. // Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина, 1974.-С.30-31.

20.Ашбель С.И., Быкова Н.П. , Дубкова Т.С. и др. Опыт клинического изучения диоксидина при неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания.// Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина,- 1974, С.22-23.

21.Ашбель С.И. Клиническое изучение нового противомикробного препарата диоксидин. // Всесоюзный симпозиум "Новые антибактериальные средства".-М.-1978,- С.7-9.

22.Ашбель С.И., Куприянова Т.С. Итоги клинического изучения терапевтических свойств произваодных хиноксидина - диоксидин и хинок-сидин . //Антибактериальные препараты .М., 1985 .- с.77-85.

23.БакайТ.О. Репарация ДНК: мутагенез и рекомбинация при действии диоксидина на бактерии. // Автореф. дис. канд.биол.наук.-(М., 1985.-17 с. Байонокс (Вауо-п-ох). // Свиноводство. 1990,- 5. -С.49.

24.Багдонас И., Бальчукайтис А. Изучение основных этиологических факторов бронхопневмонии телят. Труды Литовского н.-и. ин-та ветеринарии. -Каунас .-1971.-Т.8.-С.З-15.

25 .Башир П.М. Диоксидин при экспериментальном пуллорозе цыплят. // Автореф. дисс.канд.вет.наук.-М.-1988.-19с.

26.Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.,1963,- с. 45-54.

27.Бекбергенов Б.М., АнтиповА.В., Даниэльянц Э.В. и др. Клинико-экспериментальное изучение диоксидина. Антибактериальное действие. // Антибиотики.-1982-т27- 5-__349-352

29.Благун JI.A., Макаренкова Д.В., Луначарская Т.В., Круглова А.П. Опыт клинического применения диоксидина для лечения ран и раневой инфекции.// Новые лекарственные препараты.-1978. 5-С.7-15.

30.Болыпаков Л.В. Антимикробная активность диоксидина в условиях аэро- и анаэробиоза// Антибиотики.-1986,- 10.С. 760-764.

31.Большаков Л.В., Богомолов Н.С. Элиминирующий ингибирующий эффект синтетических химиопрепаратов в отношении признака анти-биотикоустойчивости у E.coli в условиях аэро- и анаэробных. // Современные проблемы антибиотикорезистентности. Всесоюзный се-минар.-М-1988.-С.21

32.Боушка М. Испытание неантибиотического стимулятора роста-мекадоксав условиях откорма свиней.//Ж.Veterinär Sivo.-4.-1975.

33.Буданова Л.И., Кузовкин В .А., Соколов С.Д., Полухина Л.М. и др. Метод количественного определение диоксидина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. // Хим.-фарм. журнал.-1977 9.-С.132-135.

34.Буданова Л.И., Падейская E.H., Полухина Л.М. и др. Исследования метаболизма диоксидина. // Хим.-фарм.журнал.-1980. -1.-с710-15.

35.Буданова Л.И., Кузовкин В.А., Падейская E.H. Высокоэффективная жидкостная хроматография как метод определения в биологическом материале препаратов - диоксидин и хиноксидин - производных ди-N-окиси хиноксалина // Аналитические методы контроля в разработке и производстве синтетических лекарственных препаратов, М., 1985 -С.40-49.

36.Буклет КРКA "Slovenia". Химиотерапевтическое средствор из группы хинолонов- энроксил //Грузинский переулок, 3- 1995. -С.4.

37.Венедиктов A.M., Ионас A.A. Химические кормовые добавки в жи-вотноводстве.//-М.: Колос, 1979.

38.Вознесенская И.А., Румянцева М.Г., Травина A.A. Аэрозольтерапия диоксидином больных ангиной. Основные направления работ в области создания лекарственных средств средств в аэрозольных упаковках .-М.-1981.-С.57-59.

39.Ворванцев Г.Н. Применение диоксидина в лечении хронического гнойного воспаления верхнечелюстной пазухи у детей.// Материалы научно-практической конференции отоларингологов Сибири, Дальнего Востока и выездной научной сессии МНИИ уха, горла, носа. -М.-1974.-С. 146-147.

40.Гаврилова O.A., Самохин В.Т. Влияние кормогризина на показатели белково-витаминного обмена у цыплят.// Материалы научной конференции по фармакологии и токсикологии, М., 1970.

41.Гасанов Г., Козырев Ю.А., Миляновский А.Г. Терапевтическая эффективность диоксидина при лечении маститов у коров.// Доклады ВАСХНИЛ.-1986.-N 4.-C.33-35.

42.Гирич А.Ф., Яковлев В.П., Рудзит Э.А. Экспериментальная терапия ожоговой инфекции, вызванная синегнойной палочкой.// Фармакология и токсикологитя.-1976.->И- С.90-93.

43.Гольдберг Л.Е.,Баумштейн В.Е. Методика определения кумулятивных свойств лекарственных веществ. // Фармокология и токсикология. -1967.-№2.-с.222-226.

44.Голованова И.В., Гуськова Т.А. Влияние гексамидина и кортизона на эмбриотропную активность диоксидина.// Хим.фарм.журнал.-1984.-N1.-C.46-51.

45.Граник Е.М. Методы количественного определения хиноксидина в неводной среде.// Хим.фарм.журнал.-Ш0.-1974.-С.53-55.

46.Граник Е.М., Полухина Л.М., Падейская E.H. Количественное определение диоксидина в моче.// Тезисы докладов Всесоюзного совеща-

ния по аналитическому контролю производства лекарств и фармацевтических препаратов.-Пермь.-19747-С.128.

47.Громов М.В., Першин Г.Г., Баранова В.В. и др. Течение гнойных осложнений у травматологических больных оригинальным отечественным препаратом диоксидин.// Новые химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями. Т. 5-М.-ВГИХФИ.-1976.-С. 106-109.

48.Гуськова Т.А., Падейская E.H., Першин Г.Н. Химиотерапевтическая активность диоксидина и хиноксидина при экспериментальном менингите кроликов. // Фармакология и токсикология.-1971.-N3.-С.336-341.

49.Гуськова Т.Д., Радкевич Т.П., Падейская E.H. и др. Новые антибактериальные препараты. -М-1974.-С.13-14.

50.Гуськова Т.Д., Падейская E.H., Першин Г.Н. Химиотерапевтическая активность диоксидина и хиноксидина при экспериментальном менингите кроликов, вызванном Kl.pneumoniae .// фармакология и ток-сикол огия. -1974. -N 1&-С.336-341.

51 .Гуськова Т.Д., Зеленецкая B.C., Панков Ю.А. Влияние диоксидина на кортикостероидную функцию надпочечников.//

Хим.фарм.журная.-1983,-N 10.-С. 1174-1177.

52.Гуськова Т.А., Чичерина JI.A., Брлянд Е.А. и др. Экспериментальное изучение токсичности диоксидина при длительном применении. // Антибактериальные препараты . Сб. научных трудов ВНИХФИ.-М.: Издание ВЕИХФИ6 1984.-С.55-57.

53.Гуськова Т.Д., Берлянд Е.А., Попова В.Н. и др. Сравнительное изучение диоксидина и хиноксидина в хроническом токсикологическом эксперименте.// Фармакология и токсикология. -1984.-N 1. С.159-167.

54.Данилевский В.М. Профилактическая и лечебная работа в животноводстве. М. Колос, 1971- 303 с.

55.Дегтярева И.Н. Токсичность хиноксидина.// Хим.-фарм. журнал-1976.-N12-C.18-21.

56.Дегтярева И.Н., Фадеева Н.И. и др. Влияние диоксидина на синтез ДНК и РНК у St.aureus. // Фармакология и токсикология. -1981. -N 2. -С.217-220.

57.Дегтярева И.Н., Фадеева Н.И., Першин Г.Н. и др. Изучение влияния диоксидина на субклеточные фракции микробной клетки.// Фармакология и токсикология. -1981.-N 3,- С.330-334.

58.Доценко Я.Н. и др. Эффективность диоксидина в лечении XH3JI и острой пневмонии.// Проявление защитных специфических и неспецифических реакций организма при некоторых нагрузках и патологии. -М.-1981.-С.32-35.

59.Евдокимов П.Д. Стимуляция роста молодняка свиней антибиотиками. // Животноводствро, -1967.-N 5.

60.Евдокимов П.Д. Теория и практика применения сульфаниламидов, нитрофуранов и производных 8-изохинолина в клинической ветеринарии.// Методические указания для слушателей ФПК и студентов 4 и 5 курсов ветфака. Ленинградский ветеринарный институт,- Л-1975.-С.44..

61.Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках,- М.-Высшая школа -1979.

62.Елина A.C. Исследования в ряду N-окисей хиноксалина и хиноло-на.//Докт. дисс,- М-1969.

63.Ермольева З.В. Антибиотики и их применение .- М,- Знание,-1956,-N14.-С.35-36.

64.Жеребилов A.C. Изучение кормового гризина на эффективность откорма свиней породы ландрас и крупной белой.//Канд.дис. 1964.-М.

65.Журнал "Свиноводство".// Байонокс - средство для повышения продуктивности с/х животных .- 1990.-N 5.-С.49.

66.Жукова М.Н., Красикова Э.В. Эффективность хиноксидина и диок-сидина при воспалительных процессах мочевых органов . // Научные труды Ленинградского государственного института усовершенствования врачей им. С.М.Кирова.-Л.-1969.-т.82.-С.79-85.

67.3инченко Т.Д., Старков В.М., Рудзит Э.А. и др. Диоксидин и карбе-нициллин при воспалительных процессах мочевых органов.// Научные труды Ленинградского государственного института усовершенствования врачей им.С.К.Кирова.-Л.-1969.-Т.82.-С.79-85.

68.Золотарева Г.Н., Мекина Э.Н. и др. Изучение генетической активности хиноксидина.// Хим.-фарм.журнал.-1980.-Т.14.-Ыг 9.С.-7-117

69.Золотарева Г.Н., Мекина Э.Н. и др. Особенности проявления цитоге-нетического действия диоксидина у мышей в условиях кол ибаци л л яркого сепсиса.// Хим.-фарм.журнал.-1981.-Т.15.-1Ч 2.С. 18-21

70.Золотарева Г.Н., Рудзит Э.А. и др. Влияние продигиозана на цитоге-нетические и химиотерапевтические свойства диоксидина.// Хим,-фарм. журнал.-1983,- N 4.-С.392-394.

71 .Инструкция по применению Диоксидина (Dioxidinum) Министерства здравоохранения СССР. Утверждена 23 декабря 1982 г.

72.Кабыш А.П. , Волченков А.К., Филонов Н.Р. Влияние на организм поросят микроэлементов и биовита-80. // Ветеринария.М.-1982.-Ы 1.

73.Клейменов Н.И. Кормление сельскохозяйственных животных. Спра-вочник.-М.-Росагропромиздат-1988. 366 С.

74.Кобозов С.М., Антонов A.A. Эффективность биомицина при откорме свиней.// Сборник ВИЖа. -M.-1971.-N 2.

75.Коляков Я.Е. Морфологические вопросы стимуляции роста поросят биомицином.//Тез. Пленум по применению антибиотиков в животноводстве -М.-1960.

76.Кундиев Ю.И. Методы изучения кожно-резортивного действия химических веществ. // Методы определения токсичности и опасности химических веществ,- М.,Медицина, 1970.-с.108-109.

77.Красильников Н.А. Влияние антибиотиков на поросят при длительном применении их в хозяйствах в качестве стимуляторов роста.// Применение антибиотиков в животноводстве.-М.-1959.

78.Куликов Ю.С., Тагиров Р.Ф., Одинцов И.Н. и др. Местное применение диоксидина в лечении гнойных ран и профилактике нагноитель-ных процессов. // Новые антибактериальные препараты .-М,-Медицина, 1974.-С. 24.

79.Куликов Ю.С., Жижин В.Н., Морозов В.Н. и др. Антибактериальная активность диоксидина - препарата нового класса химиотерапевтиче-ских веществ.// Труды Московского НИИ скорой помощи.-М,-1977.-Т. 27,-С. 134-136.

80.Куликов Ю.С., Тагиров Р.Ф. Клиническая эффективность, побочные действия и перспектива применения различных лекарственных форм диоксидина. // Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений.-М.-1981.

81 .Куприянова Т.С. Об эффективности лечения ожоговой болезни диок-сидином и хиноксидином. // Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина.-1974.-С. 19-20.

82.Куприянова Т.С. Об опыте местного лечения ожоговых ран аэрозолями сульфаниламидных препаратов и диоксидином.// Новые антибактериальные препараты.-М,- Медицина.-1974.-С.29-30.

83.Лебедев C.B. Стимуляторы роста животных. -М.-Колос.-1968.

84.Левантин Д.Л., Фомичев Ю.П. Предубойные стрессы и качество говядины." М., Россельхозиздат, 1972,-166 с.

85.Леонов Н.И. Влияние антибиотиков на повышение продуктивности животных.// Антибиотики в животноводстве и ветеринарии.-М-1963.

86.Лисица Л.И. Изучение химиотерапевтического действия некоторых производных ди-Ы-окиси хиноксалина при колибациллярном пиелонефрите у крыс. // Дисс. на соискание ученой степени кан. мед. наук,-М.-1971.

87.Лисица Л.И., Кулябко О.М., Сотскова И.В. и др. Влияние хиноксидина на функцию надпочечников и минеральный обмен.// Фармакология и токсикология. - 1972,- N 3.-С.347-351.

88.Лисица Л.И., Рудзит Э.А. Экспериментальная терапия колибацилляр-ного пиелонефрита у крыс.// Фармакология и токсикология.-1972,-N 2. С. 229-332.

89.Лисица Л.И., Рудзит Э.А. Некоторые аспекты клинического изучения нового антибактериального препарата диоксидин.// Новые антибактериальные препараты.-М,- 1974.-С.9.

90.Лившиц A.B., Маршак A.M., Говорович Е.А. Применение хиноксидина и диоксидина при антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции.// Сборник трудов ВНИХФИ.-1976,-вып.5,- С.103-105.

91.Лившиц A.B. Маршак A.M., Говорович Е.А. Применение хиноксидина и диоксидина при антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции.// Сборник трудов ВНИХФИ.-1976,-вып.5,- С. 103-105.

92.Лившиц A.B., Маршак A.M., Говорович Е.А. Хиноксидин и диоксидин в схеме антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции.// Новые антибактериальные препараты,- М,- Медицина.-197 4.-С. 15-16.

93 .Логинов Г.И. Фазовый анализ динамики транспортной активности функциональных блоков тонкой кишки крыс. // Биологические эксперименты биологии и медицины,-1981,-Т.92-№ 8.-с.85-87.

94.Локес П.И. Изучение эффективности диоксидина при экспериментальном колибактериозе кроликов.// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии.-Л,- 1989,-С.44.

95.Локес П.И. Фармако-токсикологические свойства диоксидина и СБА при гастроэнтеритах поросят.// Дисс.канд. вет.наук.-Л.-1989,- С.171.

96Локес П.И. К вопросу влияния диоксидина на активность бета-лизинов сыворотки крови при диспепсии поросят.// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии,- Л.-1989.-С.47-48.

97Лукомский Г.И., ЖигалкинГ.В. Применение диоксидина в практике лечения больных с хроническими нагноительными заболеваниями легких и плевры.//Новые антибактериальные препараты.-М,-Медицина.-1974.-С.23~24.

98.Лукоянова М.А., Ермаченко В.А. и др. Диоксидин и бактериальные мембраны.// Антибактериальные препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ,- М,- 1984,- С.35-40.

99.Мартынова Т.И., Гуреева Х.Ф., Корнева Т.К. и др. Местное применение диоксидина для лечения ран после проктологических операций.// Новые антибактериальные препараты,- М.-Медицина.-1974.-С. 26-27.

100 .Макаров М.А. Современные данные о действии антибиотиков на животных по применению антибиотиков в животноводстве и ветеринарии .// Материалы 8 научной конференции по фармакологии,- Московская вет.академия.-1967.

101,Машковский М.Д. Лекарственные средства.// М.-Медицина,-1993.-Т.2.-С. 254-255, 259-260.

102.Медведь Л.И.,Каган Ю.С.,Спыну Е.И. Пестициды и проблемы здравоохранения. // Всесоюзное хим.об-во.им.Д.И. Менделеева,- 1968, № 3,с.263-267.

ЮЗ.Михлина С.И., Фармако-токсикологические свойства йодиксина.// Автореф. дисс. канд.вет.наук.-Л.-1989.-С. 16.

104.Мусатова И.С. Синтез и свойства производных пиридина, имида-зо-(4,5-в)-пиразина и их N-окисей.//Дисс. канд.мед.наук.-М.-1973.

105.Мозгов И.Е. Биогенные стимуляторы роста животных.-М.-1960.

106.Мозгов И.Е. Фармакологические стимуляторы в животноводстве.-М.-Колос.- 1964.

107.Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии.-М.-Колос.-1971.

108.Мозгов И.Е. Лекарственные вещества и продуктивность животных,-М,- Животноводство. -197 9. -N 12.-C.33-36.

109.Мозгов И.Е. Фармакология.//-М.-Агропромиздат,- 1985,-С.426.

1 Ю.Неменова М.А. Микроорганизмы и здоровье животных.-М,- 1969.

Ш.Нуров А.У. Опыт местного применения диоксидина для лечения

гнойных ран у проктологических больных.// Новые антибактериальные препараты,- М.-Медицина.-1974,- С.27-28.

112.Нуркс Е.Е. Некоторые характеристики пищеварительно-транспортных функций кишечного эпителия (на примере углеводов) при различных пищевых рационах. // Автореф.дис.канд.,биол.наук,-Рига, 1972- 20 с.

ПЗ.Олейник И.И. и др. Антибактериальные препараты против неспо-рообразующих анаэробных бактерий.// Антибиотики.-1984,- С. 619628.

114,Падейская E.H., Першин Г.Н., Белозерова К.А. Химиотерапевтиче-ская активность ацетоксиметильных производных ди-N-

оксихиниксалина при острых бактериальных инфекциях.// Фармакология и токсикология,- 1966,-N6.-С. 617.

115.Г1адейская E.H., Березина Е.К. Химиотерапия экспериментального хронического сальмонеллеза мышей диоксидином.// Антибиотики.-1972.-N3.-C. 212-218.

116.Г1адейская E.H., Тюрин И.И., Першин Г.Н. Субмикроскопические изменения в клетках E.coli и St.aureus под влиянием диоксидина.// Фармакология и токсикология,- 1974.- N 1- С. 80.

117.Г1адейская E.H., Першин Г.Н., Белозерова К.А. Экспериментальное изучение хиноксидина и диоксидина.// Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина.- 1974,- С.7-8.

118.Падейская E.H., Кутчак С.Н. Активность хиноксидина при экспериментальном менингоэнцефалите мышей, вызванном Kl.pneumoniae.// Новые антибактериальные препараты.-М.-1974.-С. 12-13.

119.Падейская E.H. Поиски новых химиотерапевтических препаратов в ряду производных хиноксалина и их N-окисей.// Сб. трудов ВНИВИХФИ .-М.-1976,- вып. 5.-С. 89-102,

120.Падейская E.H., Кутчак С.Н. 'Экспериментальный менингоэнцефа-лит мышей, вызванный синегнойной палочкой, как химиотерапевти-ческая модель.// Новые химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями.// Сб. трудов ВНИХФИ.-М.-Медицина, 1976, вып. 5,- С. 143-152.

121.Падейская E.H. Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация.-М,- 1977,- N 9. - С. 14-26.

122.Падейская E.H., Полухина JI.M. и др. Изучение распределения диоксидина и хиноксидина в экспериментах на животных.// Сборник трудов ВНИХФИ.-М,- 1978,- Т.7.-С.126-135.

123Л1адейская E.H. Диоксидин:- М., 1978,- 32 С.

124.Падейская E.H., Шипилова Л.Д., Буданова Л.И. Фармакокинетика диоксидина, проникновение препарата в органы и ткани при однократном и повторном введении.// Хим. фарм. журнал,- 1983.-N 6 С.667-671.

125.Падейская E.H. Диоксидин.// Проспект НИХФИ.-М,- 1984,- -29 С,-регистрационный N76/506/13.

126.Падейская E.H. Хиноксидин.// Рекламный проспект НИХФИ М., 1984.-С. 20, регистрационный N 76/506/13.

127.Падейская E.H. Рациональное применение диоксидина в клинике гнойных инфекций ( по итогам клинического изучения ). // Антибактериальные препараты. Сборник трудов ВНИХФИ.-М,- 1984,- С.6- -23.

128.Пассова B.C. , Курганский Т.Д., Киселева М.К., Соколова Е.А. Эффективность и безвредность производных хиноксалинового ряда. // Тез. докладов к 1-й межвузовской научно-практической конференции. // Новые фармакологические средства в ветеринарии.-Л.-1989.-28 с.

129 .Патент США N 4656276. Продукты хиноксалина, применяемые в качестве антигельминтных средств.// п.870407, T.10077.-N1.

130.Патент США N 4658028. Продукты хиноксалина как антигель-минтные средства. П.870414, T.1077.-N 2.

131.Патент США N 4742059. Замещенные хиноксалиндионы, способы их применения в качестве противоастматических и противоаллергических средств П. 880603.-Т. 1090, N 1.

132.Патент США N 4803209. Замещенные хиноксалиндионы, способы их применения в качестве противоастматических и противоаллергических средств. П. 880603,- Т. 1090, N 1.

133.Патент ГДР N 8268127. Способ получения этаноламидов 2-метил-1,4-ди-]\Г-оксидохиноксалинкарбоновой кислоты.

134.Патент N 4661593. Продукты хиноксалина, пригодные в качестве противоглистных средств. П. 870428,- Т. 1077, N 4.

135.Патент США N 4659 713. Хиноксалиновые соединения, применяемые для лечения кокцидиоза. П. 870421.-Т. 1077,- N 3.

136.Патент США N 26023. Применение карбадокса для предотвращения геморрагического энтерита, сальмонеллезов, некоторых колибацилле-зов и энтерита поросят-отъемышей.// Т. 26023, 1974.

137.Падучева А.Н. Некоторые закономерности в действии стимуляторов роста на животных.// Применение антибиотиков в животноводстве .М.- 1969.

138.Першин Г.Н., Шатилова З.К. Действие антибактериальных веществ, 8-оксихинолина и его производных на окислительно-восстановительную ферментативную активность бактерий.// Фармакология и токсикология. -1983.-Т.16.-N 2-С.25-30.

139.Петрухин И.В. Корма и кормовые добавки. -М. 1989.-526 С.

140.Петенчук К.П., Дворянцева Г.Г. Исследование кинетики окислительно-восстановительных реакций диоксидина. // Хим.фарм.журнал.-1984,-N5,- 1984.-С.598.

141.Предтеченский В.Е., Кост Е.А., Смирнова Л.Г. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям .- М.-Медицина.- 1964.-с.350-351.

142.Проспект фирмы "Санофи", 1994.

143.Проспект фирмы "Эланко". Новинка фирмы "Эланко" - микотил 300 инъекционный.//М., Московское представительство ЭЛИЛИЛЛП и Эланко, АКАРРШ1.- N 9320883, 1995. -2 С.

144.Полухина Л.М., Падейская E.H., Першин Г.Н. Фармакокинетика диоксидина и хиноксидина в опытах на экспериментальных животных. // Тезисы докладов 16 Всесоюзного Съезда микробиологов и эпидемиологов,-М,- 1977.-ч. 1. -С. 342-343.

145.Радкевич Т.П., Падейская E.H., Першин Г.Н. Активность хинокси-дина при экспериментальном менингите кроликов, вызванном си-негнойной палочкой. // Фармакология и токсикология,- 1968,- N 3,299-305.

146.Радкевич П.Е. Стьимуляторы роста животных.-М- 1970.

147.Рудзит Э.А., Лисица Л.И., Тагиров Р.Ф. О кинетике бактериостати-ческих титров хиноксидина и диоксидина в крови и моче крыс и людей. // Журнал микробиологии, эпилдемиологии и иммунологии.-1973.-N6.- 112-115.

148.Рудзит Э.А., Беспалов A.M. и др. Изучение закономерностей циркуляции хиноксидина и диоксидина в организме крыс и людей. // Новые антибактериальные препараты,- М.-Медицина.- 1974.-С. 9-10.

149.Рудзит Э.А., Беспалов A.M., Тагиров Р.Ф. Изучение биотрансформации хиноксидина и диоксидина в организме крыс и людей. // Фармакология и токсикология.-1974,- T.37.-N 4,- С.472-474.

150.Рудзит Э.А., Ермаченко В.А., Куцемако Р.Т. Действие диоксидина на мембранный аппарат бактериальной клетки. // Прикладная биохимия и микробиология,- Т. 19,- 1983,- вып. 5- С. 603-609.

151.Салей П.И., Иванова З.С. Антибиотики в животноводстве. Воронеж,-1961,- С. 21-26.

152.Самохин В.Т. Профилактика нарушений обмена микроэлементов у животных.-М.-Колос.-1981.- 142 С.

153.Сафонова Л.Б. Биологическое действие и эффективность препарата ПКФ при откорме животных. // Дисс.канд.,биол.наук, 1997.

154.Селиванова A.C., Бирюкова Н.П., Аугутавичус З.Ю., Каженяускас Э.В., Антанавичус А.И. Изучение токсичности байонокса. // Ветери-наря. - 1987,-N5,-С. 63-64.

155.Сергеев Н.И., Петряков Ю.Н. Влияние скармливания антибиотиков на рост и воспроизводительную функцию хряков. // Вестник сельскохозяйственной науки.-М,-1971,- N 10.

156.Сергеев Н.И. Влияние антибиотиков на плодовитость сельскохозяйственных животных.// Докт. диссерт. Дубровицы,- 1974.

157.Сотскова И.В., Лисица Л.И. и др. Некоторые аспекты влияния хи-ноксидина и диоксидина на макроорганизм в эксперименте. // Новые антибактериальные препараты.- М.-Медицина.-1974.-С.56-57.

158.Солнцев K.M. Основные вопросы рационального применения кормовых антибиотиков в животноводстве.// Автор, докт. дисс.-Дубровицы.-1964.

159.Солнцев K.M. Антибиотики в кормлении сельскохозяйственных животных.-Минск,- 1963.

160.Старков М.В., Лисица Л.И. Рудзит Э.А. Патоморфологическая оценка химиотерапевитического действия хиноксидина и диоксидина при экспериментальном пиелонефрите у крыс. // Фармакология и токсикология,-1974,- N 1,- С. 73-76.

161.Стахеев Б.Ф. Влияние скармливания гризина на использование питательных веществ в кормах.// Бюллетень научных работ ВИЖА.-М,-1971.-N25.

162.Субботин В.М., Овсянов Н.И. Антибиотики в животноводетве.-Омск,- 1965.

163.Тараненко Г.А. Влияние биомициновых препаратов на рост поросят в зависимости от условий выращивания.// Антибиотики в животноводстве и ветеринарии.-М.-1970.

164.Титова А.И. Лечение дифтерии у дифтерийного бактерионосительства некоторыми химиотерапевтическими препаратами и антибиотиками. // Докт. дисс. 1952.

165.Ткачев И.Ф., Григоров В.В., Чикова E.JI. Повышение к.п.д. корма применением биохимических средств. // Животноводство.-М.-1972.

166.Уголев А.И. Эволюция пищеварения и принципы эволюции. - JL-Наука,- 1985. - 544 С.

167.Фадеева Н.И., Падейская E.H., Дегтярева И.Н., Першин Г.Н. Влияние производных ди-Ы-окиси хиноксалина на ДНКазу и плазмокоагу-лазу золотистого стафилококка. // Фармакология и токсикология. -1978.-N5.- С. 613-618.

168.Фадеева Н.И., Герасина С.Ф., Дегтярева И.Н., Рябоконь H.A., Кам-золова С.Г., Першин Г.Н. Изменение активности ферментов при действии диоксидина и флоренталя. // Химико-фармацевтический журнал,- 1980,- N 10,- С.11-14.

169.Фадеева Н.И., Падейская E.H., Прохоров В.Я. и др. Вопросы механизма антибактериального действия диоксидина. // Антибактериальные препараты. Сб. науч. трудов ВНИХФИ,- М,- 1984,- С.

171.Федоров В.и. Рост, развитие и продуктивность животных. М.- Ко-лос.-1973.

172.Фонштейн Л.М., РевазоваЮ.А., Золотарева Г.Н. и др.

173.Комплексное исследование мутагенной активности нового антибактериального препарата диоксидина. // Тезисы докл. 3 Всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова. -Л,- 1977,- С. 480.

174.Фонштейн Л.М., Ревазова Ю.А., Золотарева Г.Н. и др. Изучение мутагенной активности диоксидина.//Генетика,- 1978.-N 5,- С.900-908.

175.Фрейдович А.И. Опыт клинического применения хиноксидина и диоксидина. // Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина, 1974,-С. 18-19.

176.Фролов Ю.Д. Липидный обмен у растущих и откармливаемых свиней при обогащении рационов различными премиксами. // Кан. дисс. -Боровск,- 1978.

177.Фролов А.И. Фармако-токсикологическая оценка и приминение препарата СГОЛ - 1 для повышения резистентности животных. // Д исс. кан д., био л. наук. ,1998.

178.Хантимер Э.И. Изучение комбинированного действия диоксидина с другими антибактериальными препаратами в отношении эффективности лекарственных средств.-М,-1981,-ч. 3. С. 81-82.

179.Холодов Л.Е., Аманова И.Ю. , Тагиров Р.Ф. и др. Исследования клинической фармакокинетики антибактериального препарата диок-сидин с применением дифференциальной импульсной полярографии. // Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики,- М,- 1982,- Т.2- С. 99103.

180.Хусейн Мохамед А.Р. Изучение острой и хронической токсичности диоксидина для перепелят.// Труды МВА им. К.И.Скрябина.- М.-1986.

181.Хусейн Мохамед А.Р. Лечебно-профилактическое применение диоксидина при экспериментальном сальмонеллезе перепелов. // Авто-реф. дисс.кан.вет.наук.-М.-1987.

182.Цырульникова Л.Г. Синтез, свойства и реакционная способность N-окисей 2-й 2,3-замещенныххиноксалина.//Канд. дисс. М., 1965.

183.Черномор дик А.Б. Производные 8-оксихинолина, как химиотерапев-тические средства широкого спектра действия. // Клиническая меди-цина.-1984.-М 2,- 0.133-136.

184.Чумаченко В.Е., Борисенко Э.Н. Биологичкески активные вещества и продуктивность животных.-Минск,- 1970.

185.Шафран P.O. Влияние противомаститного препарата фуринала на организм здоровых и больных маститом коров. // Ветеринарная фар-

макопрофилактика, фармакотерапия и биофармация.-Рига.-С. 44-51., 1974.

186.Шашкина Л.Ф, Иванова В.М., Лаврик О.И. Изучение канцерогенной активности диоксидина. // Фармакология и токсикология .- 1985.- М,-с.77-80.

187.Шихов И.Я., Сергеев Н.И., Жеребилов A.C. Влияние гризина на рост, развитие и воспроизводительную функцию свиней. // Материалы 2 научной конференции по фармакологии.-М.-Т.-1-1970.

188.Шмыгин И.Н. Влияние гризина на рост телят до 4-х месячного возраста. // Антибиотики в животноводстве и ветеринарии.-М,- 1963,- С. 30-34.

189.Шуклин В.П. Фармако-токсикологические свойства препарата Эри-дин. // Дисс.канд.вет.наук ,1997.

190.Яров И.И. Влияние антибиотиков на развыитие внутренних органов, убойный выход и химический состав мяса и сала свиней.-М,-1961.-N 10.

191.Anon: Вауо-п-ох, фирменная документация, Bauer A.G., 1976,р.50.

192.Anon: Вауо-ох, Grozoth promotor for pigs, Lechnical Bulletin, 1978. -p50.

193.Bayo-n-ox, Crowt promotor for pigs sate for man and anjmal E 977/21697

194.Bartos J. et.al., Veter Med., 1975, -2-2, -p 91-99.

195.Bauer W., Fiebigir K., Praxiser-fahrungen mit Vetoprin-120 bei lakteriellen Erkrankungen von saug.- ung Absatzterkeln Fierarzte. Umsch., 1973,-28-10. -P.514-520.

196.Bourdon, D., Bar, I.: Efficacité d un nouveau de croissance L/olaguindox chez porsa e/engrais de 20-100 kg poidsvif.Rec.Med.Vet.il., 1979, c.873-885.

197 .Biol.chem.zivocisneVirobi-Yeter,1980,18,4,319-331. Pouzitibiospecifickeho sensoru k rychlemu stanoveni L-Lysinu v krmivech P.Vichele, B.Rittich, L.M.Acholam.

198.Burckhard L. Berichcht über einer Schweinemast mit dem Wachstumsforderer "Tilosin".-1981

199.Brennam P.,Joyck K. An oh - farm ovalution of three grouthpromotans for pigs. -Austr.I.of experim. Agrie and animal Husbandri, 19, 96, 32-35.

200.Bruggeman S. t.all Ringuntersuchungen zum Allgemainen Hemmstofflest an definirten Tiermaterial.-Z.Tierfisiol., Tierernakrg., Futtezmittelk., 1973, 31,4,172-182.

201.Bronsch K., Schneider D., Rigal Antonelli F. Olaguindoxein neuer Wochstumpromotor in der Heremahrang., 1-Zur Wirksamkeitin der Ferkelauf Zucht. 2. Zierphysid, Iierernah Z.U. Futtermittelkde 1976, -p.211-221.

202.Canad J. Efficacy and Safeti of feed additive use of antibaktereal drugs in animal production. //Anim Sei., 1979,59, 2,447-456.

203.Coates M.E. The effect of antibiotics on the intestine of the chick. Brit. g. Nutz. 9:110.

204.Conover L.H. naT.CIIIA., 1972 kji. 4.24250, № 3663697.

205.Francis J., Landguist J.K., Levi A.A., Silk J.A., Top Biochem J., 1956 -Vol.63-p.455

206.Freeman B.M.Manning A.C., Arrison G.F. Dietari aureomycin and the response of the fome to stressors. Brit.G.Poul.Sci, 1975.16:395.

207.Frisk A.R. Acta med scan. 1946.Yol.l25-p 487

208.Fryc J. Doswiadezenia Klinika nad Lactosowaniem leszniczymprepata tulavit-sulfa.//nososci. Veter., 1975-5-1-p.77-82.

209.Gualio G., Morganti L. Attivita della 5-nitro-8-idrossichinolina nella terapia di alcine infezioni aviari.-Nuova Veter., 1968, 44, 2:111-116.

210.Geisel O., Matzke P.,Durchsallerkrankimgen bei Mastschweinen, ihre Prophylaxe und Behandlung sowei die morphologischen butunde am Darm nach der Schlachtung.//Tierarzte. Umsch, 1972-27. ,-4-p-162-167.

211.Grandi Industrie zootechniche, 1973, -p 23.

212.Griffin R. Terapeutic and prophylactic activity of dimetridazole against experimentally -transmitted swine disentery. // Veter. Poll.-1972-91-15-p 349-353.

213.Hauchild H.I., Schneider D., Bronsch K.K.: Olaguindoxin neuer Wachstumpromotor in der Tiernarung. 4. Zur Wirkung auf die Vordaulichkeit der Rohnahrstoffe und der Energie im Ferkalufzuchtfutter. Z. Tierpusiologi., Tiemarung u. Futtermittelkde 38, 1977, c.241-248

214.Hays V.W. Biological basis for the use of antibiotics in livestock produck. Ihe use drugs in animal feed National Academy of Sciences, 1967.

215.Herrman H. Bayo-n-ox - new growt promotoren from // Veterinary Medikal Review, 1978-l-p-93-100,p-462-778/842621.

216.Hurst E.W., Landguist J.K., Melvin P.A., Peters I.M., et al, // Brit. I. Pharmacol and Chemotherapy, 1953. Vol.-8. p.227.

217.Huber H., Cruber I. Was bringt der Eisatz nutritiver Antibiotikadossen in Futter dem Schweinemaster - Prakt. Tierarzt, 1977, Jg58, - 6-p428, 433438.

218.Hurst E.W., Landguist J.K., Melvin P.A., et al. // Brit. J.Pharmacol and Chemotherapy.,1953,Vol.-8.p.227.

219.Kasa J., Jovanovic B. Rezultati upotp e tylana sulfa u ishrani prasadi i tovijenika u poredenju san = dodatkan.-Praxis Veter., 1980,28, 3/4, s.,101-105.

220.Kirchgessner M., Roth F.X. Fumarsäure in der Schweinefutterung // Fumarsäure in der Tierernahrung. Hamburg, 1977, H. 18,1.10-19.

221.Kolouch F., Vanova 1., Sevcik В., Strokova J., Ucinek cyadoxy na, craviditi prasnic, embrionalnia pastnatalni vyvoj jejich selat. // Biol. Chem. Zivocisyroby-Veter. 1987. R 23. cb.s.537-546-Riblioig,s.542-543.

222.Veter, science conrnunikations,1979,3,3,215-220. On regulating the use of antibiotics. Noorlander P.A.

223.Veter. Ree. 1971, 86, 9., 237-242. Antibiotics in animal feedingstuffs.

224.Visek W.G. A discussion of microbial influence u pon animal growt.Proc.Symp. on use of Drugs in animal Feeds. Natl.Acad.Scip, s. 135-149, 1970.

225.Visek W.G. Ihe mode of growt promot bj antibiotics. Gournal of animal science,von, 46, 5, 1978.

226.Langner H. et al. Die Abhängigkeit des Hemmhofdurchmessers von der Antibiotikakonzentration.- Zbl.Veter.Med.Rci.,1973,20,6:435-453.

227.Ley К.,Seng F., Eholser V., Nast R., Metsger К., Пат. США 1972, кл. 424250,№ 3686401.

228.1apan Chemical Week, 1979, 209,- l,1010.Creen cross embarks on in hibridomas for antibodj 194. Ioschida M. Multiple generation feeding experiment with sows fed jeast and bacteria growt on nuthanal.- //Bull Nat. Inst. anim.Ind.Chiba, Iapan, 1950, 37.

229.Jlwain H.Mc. //J.Chem. Soc., 1943,-1, p.322.

230.Jlwain H.Mc.// J.Chem.Soc., 1956,-7,p.2052.

231.Jland C.N.// Natur. 1948. Vol. 161 .p. 1010.

232.Jones W.R., Landguist J.K., Stewart J.F.//Brit.J.Pharmacol and Chemotherapy, 1953, Vol.- 8 p.286.

233.Jochida M. Multiple generation feeding experiment with sows fed yeast and bacteria grown on nuthanol.- «Bull Nat.Inst.anim.Ind.Chiba, Japen», 1950,37,67-78.

234.Jukes I.H. Antibiotik in animal nutrition.//Physiol. Rev, 1971,- 34,- 2.

235.Mader H., Tachirch H. Vield enereasing effects of tylosin and olaquindox Premixes in pig fattening.// Conferense of feed additives, 6-10. Iuly, 1981, Budapescht.

236.Padeyskaya E.N.Poluhina L.M., Budanowa L.I., Kuzovkin V.A., Pershin G.H., Sokolov S.D.. Some pharmacokinetics aspekt of oxidine in the experiments on animals.- Abszs, of 10 International Congress of Chemoterapy, Zurich// Switzerland, September 18-23, 1977-p 372.

237.Pairo J. Profilaxis sanitaria a trawes de la alimentación. // Rev.Inst.Agr.Catalan San.Isidre, 1977, 126, 27-34.

238.Petersen V., Oslage H. Zur Wachstumsfordernden Wirkung vor Fumarsoure bei solitarer und kombinierter Verabfolgung in der Schweinemast mit 3% Kombiationswirkungen und Absetzeffeke nach zitlich begrenzen Verabfolgung von Funarsoure und anderen Wachstumforderden Substanzen -Landbauforsch Völkenrode,1982,-32-3. p.-149-161.

239.Pfirter H.P., Halter T.M., Jucker H., Bickel H.: Aufzucht und Stoffwechselversuchen mit Bayo-n-ox an wachsenden Schweinen. // Tierphysiologi, Tierernarg. u. Futtermittelkde 40, 1978, c.191-203.

240.Pleasans J.K. Characteristics of the germíree animal. In M.E.Coates, H.A.Jordon and B.S.Wostmann, E.d. Ihe Germ-Free animal in Keseazch Acadimie Press, New Jork/цитировано //. 1968 r.

241.Poe E. et.al. Antibiotics for swine - the sears continues - Nebraska College of exiesion circular 1983,-83-219,- 15-17.P.20330.

242.Polasek L., Bayer В., Teinora J., Pokorni M. Проверка неантибиотического стимулятора роста олаквиндокса при выращивании поросят и телят. // Buol. Bern., 161980, -4-р.305-318.

243.Polasek L., Pokorny M., Bayer В., Sevcik В., Teinora F. Growt-promoting Efficiencyolf- Olaquindox in feed additives, -6-10, Iuly, 1981, Будапешт, p 55.

244.Prpuntean G., Ghergariu S., Melian E., Viorica M., Cimpean S., Szabo G.Efficiento bioctimulatore a preparatutui Olaqindox /J.C.C.F./ la purceii sugari.//Inst.agron.Clui-Napoca. Fac de agronomie, 1997, 12, 107-110.

245.Raunaud J.P. et.al. Reproduction experimentale de l'enterite hemorraque (dysenterie) du pore en France.//Rev.Med.Vet.,1972, 123,-10-p. 1233-1254

246.Rainier R.et. al.Evaluation of carbadox for prophylaxis and treatment of induced swine dysentery.-J.of.Am.Vet.Med.Ass., 1973,-p.163.

247.Rot F., Kirchgessner M. Zur nutritiven Wirkung von Olaquindox bei Mastschweineu und Broilern Zuchtungskunde 1977, 49,1.

248.Simmons J. Schweine - Dysenterie - Veter.- med. Nachrichten 1972, 1 p-84-92.

249.Schobisch-E.Chlorquinaldol (D.C.J.) -ein viel seitigen Chemotherapeutikum fur die Veterinarpreparat. Wien tierarzte. Mschz, 1969,-59, 6:252-254.

250.Schneider D., Bronsch K., Richter L. Olaqundox - ein neuer Wachstumspromotor in der Tierernabrung . 2. Zur Wirksamkeit in der Schweinemast. Z. Tierphysiol. //Tieerernabrg. u. Futtermettelkde 36. 1976. p.241-249.

251.Schneider D., Bronsc G.K. Olaquindoxein neuer Wachsttumspromotor in der Tierernahrung. Zur Wirksamkeit in der Schweinemacht. Licernahrg u Futtermitte - kdl 38, 1977, p.120-125.

252.Schweinezucht und Schweinemast, 1982, 30 (20): 50-51 Wachstum sforderer in der Schweinemacht.

253.Stekar J.et.al. Uty etaj Lactobacilus acidophilus dodotka stacoj hrani na rast pasade.-Krmiva, 1981, 19, 110,241.

254.Tiden A. Bayo-n-ox as a growt promotor for growing and tatening pigs. // Acta Adric.Scand 1977.,- 27- p.229-232

255.Teinora J., Polasek L., Bauer В., Sevcik В., Kaplan R., Pokomi M., Blazek. Проверка эффективности и безвредности чехословацкого ола-квиндокса при выращивании поросят и при предварительном откорме свиней. , 1981, 141.

256.Wiedling S.//Acta patnol. etmicrobiol. Scand 1945. Vol. 22, p. 379.

257.Zivkoves S., Kovlin O. Efekat tylana AF-20 wish rari utovi na ujihovu proizvoduku Praxis.Veter., 1980, 28, 3/4, -p 95-99.

Утверждаю:

Пре шмате ль к-за "Победа"

^—Го ^ " ■

гаи рсШсЪч Di;i: о на Вор о некс-

1 «ЯП/, "(. • \\л

\\

И.С.Зазнойных 1992 г

-1——4 тг'Ч

Ц-* vV/7

'у»!-»*.//—

АКТ

учета результатов применения диоксидина при гастроэнтеритах поросят

Шми, главным ветеринарным врачом г>. Д. Колесенковим, за?. СТ-1 П.С. Сто у нк иное, зав. лабораторией фармакологии и фармации '"НКпйШ'ИТ P.A. Аь'типовьм, младшим научным сотрудником А. Штог-риной в период с марта по апрель 1992 года проведено испытание диоксидина с лечебной целью при гастроэнтерите переемт-отъемышей, V результата получены даиниб, предета~леиные таблице.

; опит ; опыт

.'{внутрь с ; Спгзренте-

;комбикор- ; рально) мои)

К О Л ЙЧ'З С Т ПО Ж И' 0 Т ны А, ПО д-т-ергнутах о*шботке (гол.)

/о?О Пр!«'.0Н8НЯЯ (мг/кг)

Продол к w т ел ь к о с т ь по и не не -ния и кратность обработки

Количество выздоровевших животных (гол.)

Количество павших жи^-х

Лечебная оыуектив ;ость (Я)

Ю

10

8

контроль

15

Т раз ^ дсмть " 7 дней

10

УХ

ЗЖЛ' диокс'/пин оказывает вироженное лечебное действие при гастроэнтеритах поросят.

/".А. Коле сен ко в

_;1.С.Стрункина

. А.Антипов А.т'Л:тогрина

Утверждаю:

к-за "Победа"

^¿Ш^щсЩШ^атии Воронежс-

^ ~ ______Н. С. Зазвонных

~ " 1992 г.

А К Т

учета результатов применения диокслдина при гастроэнтеритах поросят

Нами, главным ветеринарным грачом Колес.::нковым,за-*. СТФ П.С. Струнки ной, за--«. лабораторией фармакологии и фармации г.А, Антиповым, младшм научным сотрудником А.", IIтогринок в перкод с марта по апрель года г:ро-г:двио испытание диокси-

дина с профилактической целью при гастроэнтерите поросят-отъемы теГ..

в р^ульт^те получены данное, прсу.ск^лош-гуо ~ таблице.

Количество ЖИВОТНЫХ, подвергнутых о^ре^отке ('гол.)

.■¡.оза примви ейия (мг/кг)

Пр о ^олкитольио сть пойме нонш и кратность обработки

Количество заболевших жи^от-(гол.)

Количество па-ших жи—х (гол.) Профилактическая эффективность

о г и т

5

контроль

47

1 р;К? - день 10 дней

ч

2

95

сШШЧВНШ: диокспдин моксот быть использован в качестве профилактического средства при гастроэнтеритах поросят.

Г.А. Колесенков П.С. Стрункина Р.Л. Аптипов А.»1. Штогрина

контроле он был равен 16,8±1,1%. Число эозинофилов в опыте понижалось до 4,2±1,2% в сравнении с контролем - 6,8±1,5%. Такая же закономерность отмечена в отношении лимфоцитов. Опытный показатель был более низкий, чем контрольный.

В белковом обмене установлено достоверное повышение на 3,8 г/л уровня общего белка. В контроле он составил 58,7±1,5 г/л. В то же время содержание мочевины в крови опытных животных незначительно превышало таковую у контрольных ягнят(таблица 5).

Таблица 5.

Биохимические показатели крови овец при изучении подострой токсичности.

Показатели Контроль Диоксидин, 100 мг/кг

Общий белок, г/л 58,7+1,51 62,52 ± 0,78*

Общие липиды, мг% 5,72 ± 0,65 4,97 ± 1,57

Мочевина, мг% 6,86 ± 0,4 7,27 ± 1,39

Неорганический фосфор, мг% 2,29 ± 0,50 2,33 ±0,14

Кальций, ммоль/л 2,61 ±0,1 2,59 ±0,18

Магний, ммоль/л 0,85 ± 1,65 0,92 ± 0,94

Гемоглобин, г/л 113,2 ± 1,30 105,2 ±1,24

Эритроциты, 1012/л 8,78 ± 0,98 8,96 ± 0,91

Лейкоциты, 109/л • 8,42 ±0,27 8,6 ± 0,44

Юные нейтрофилы, % 0,4 ±0,1 0,8 ±0,1

Палочкоядерные нейтрофилы, % 4,6 ±1,24 4,0 ± 1,0

Сегментоядерные нейтрофилы, % 16,8 ±1,13 22,2 ±1,72

Эозинофилы, % 6,8 ±1,52 4,2 ± 1,27

Моноциты, % 1,8 ±0,35 1,8 ± 1,21

Лимфоциты, % 71,2 ±0,60 68,4 ± 1,3

* - разница достоверна, р<0,05

Таким образом, диоксидин не проявил токсического действия на кровь опытных животных.

4.3.3. Хроническая токсичность.

мых изменений покровных тканей и внутренних органов. Цифровые данные по массе внутренних органов крыс представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Группа животных Доза препарата Масса внутренних органов белых крыс, г

Легкое Селезенка Сердце Печень Почки Желудок

1. 10 1,4 ±0,4 0,6 ± 0,2 0,6 ± 0,3 7,2 ± 0,5 1,1+0,06 0,8 ± 0,08

2. 30 1,2 ± 0,1 0,6 ± 0,01 0,5 ±0,01 6,4 ± 0,2 1,2 ±0,02 0,9 ± 0,02

3. контроль 1,3 ±0,08 0,6 ± 0,03 0,5 ± 0,04 7,1+0,3 1,1 ±0,03 0,8 ±0,01

Из приведенных данных видно, что диоксидин в указанных дозах не вызвал статистически достоверных изменений массы внутренних органов животных, а следовательно, не оказывал выраженного токсического воздействия на эти органы.

Анализ морфологических и биохимических показателей крови в конце эксперимента не выявил ее существенного функционального изменения.

Таблица 7.

Биохимические показатели крови крыс при изучении хронической токсично_сти диоксидина._

Показатели Контроль Диоксидин, 10 мг/кг Диоксидин, 30 мг/кг

Общий белок, г/л 78,4 ± 1,7 78,2 ± 1,8 78,2 ±1,7

Общие липиды, г/л 6,6 ± 1,4 6,2 ± 0,6 6,1 ±0,3

Мочевина, мг% 45,46 ± 1,3 43,0 ± 1,8 40,9 ± 1,6

Гемоглобин, г/л 114,0 ±0,6 116,1 ± 1,2 113,1 ± 1,3

Цветной показатель 1,39 ±0,05 1,4 ±0,18 1,37 ±0,12

Глюкоза, ммоль/л 8,1 ± 1,0 7,9 ±1,6 8,2 ± 1,9

Лактат, ммоль/л 5,0 ± 0,2 2,4 ± 0,2* 2,3 ± 0,3

Пируват, ммоль/л 90,3 ± 1,1 86,0 ± 1,2 85,5 ± 0,2*

Лейкоциты, 109/л 16,8 ±0,3* 14,1 ±0,8 14,0 ±1,5

Эритроциты, 1012/л 10,3 ± 0,4 11,6 ±0,5 7,9 ±1,1

* - разница достоверна, р<0,05

В отдельных случаях наблюдали снижение или увеличение гематологических показателей, не выходящих за границы физиологической нормы. Так,

содержание эритроцитов в крови контрольных и опытных групп почти не

10

отличалось и составило: в контроле - 10,3± 0,4(10 /л), в первой опытной

10

группе -11,6±0,5 и во второй -7,9± 1,1 (10 /л). Уровень лейкоцитов в контроле