Факторы риска снижения минеральной плотности кости у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Костик, Михаил Михайлович

• Костик, Михаил Михайлович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Костик, Михаил Михайлович

Введение............................................................................................4

Глава I: Эпидемиология и клиническая характеристика ювенильного

артрита.............................................................................................18

Глава II: Общая характеристика материала и использованных методов исследования.....................................................................................26

2.1. Клиническая характеристика пациентов..........................................26

2.2. Общие методы исследования.........................................................29

2.3. Специальные методы исследования.................................................34

2.3.1. Инструментальные методы исследования.........................................34

2.3.2. Лабораторные методы исследования..............................................35

2.4. Статистические методы исследованияю.........................................44

Глава III: Результаты исследования....................................................46

3.1. Комплексная оценка состояния костной ткани у детей с ЮИА.................46

3.2. Линейный рост - маркер активности артрита и состояния костной ткани у детей с ЮИА...........................................................................79

3.3. Связь кариозного процесса с состоянием костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом................................................94

3.4. Анализ переломов у пациентов с ЮИА.................................................105

3.5.Молекулярные механизмы эффектов витамина О.................................121

3.5.1. Роль TaqI и Cdx2 полиморфизмов гена рецептора витамина D в нарушении минерализации осевого скелета и параметров костного метаболизма у детей с ЮИА............................................................................................129

3.5.2. Минеральная плотность кости при Ара1 и BsmI полиморфных вариантах гена рецептора витамина D (VDR) у детей с ювенильным идиопатическим артритом.........................................................................................140

3.5.3. Роль генетического полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) в патогенезе ювенильного идиопатического артрита: теоретические и практические аспекты......................................................................151

3.6. Роль полиморфизма гена а! цепи коллагена I типа (COL1A1) в патогенезе

нарушений минерализации и костного метаболизма...................................156

3.7. Роль полиморфизма гена остеокальцина в нарушении минерализации осевого скелета и параметров костного метаболизма у детей ЮИА........................180

3.8. Роль полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора в патогенезе ЮИА

и связанных с ним нарушений минерализации и костного метаболизма...........196

Глава IV: Выводы...................................................................................217

Глава V: Практические рекомендации..................................................221

Список используемых сокращений......................................................224

Список литературы .........................................................................226

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска снижения минеральной плотности кости у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Патологические изменения костной ткани, становятся сферой повышенного интереса со стороны врачей различных специальностей. Это связано с тем, что во всем мире происходит постоянное увеличение числа больных, страдающих остеопорозом. Темпы распространения данного вида патологии в различных возрастных группах пациентов с разнообразными нозологиями позволяют говорить о надвигающейся эпидемии остеопороза. По данным ВОЗ по значимости проблемы (диагностика, лечение, профилактика, заболеваемость, летальность, влияние на качество жизни) остеопороз занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологических заболеваний, сахарного диабета [1-3].

Темпы распространенности заболеваний опорно-двигательного аппарата в детском возрасте в РФ за последние несколько лет выросли в 1,5 раза. Нарушения минерализации скелета у детей имеют большое значение, так как патологические изменения, затрагивающие активно развивающуюся костную ткань приводят к куда более значимым последствиям, нежели патологические изменения, развивающиеся в костной ткани взрослого человека, имеющего сформированную костную систему. Наиболее значимые изменения происходят в случае реализации факторов риска остеопороза у взрослого пациента, имеющего персистирующие нарушения минерализации и костного метаболизма с детского возраста [4-7]. Необходимость изучения нарушений минерализации скелета в детском возрасте имеет принципиальное значение, т.к. основной показатель костного метаболизма - пик костной массы формируется именно в детском возрасте. Низкая пиковая костная масса определяет риск развития остеопороза и патологических переломов в течение всей последующей жизни. По мнению большинства авторов, вклад генетических факторов в накопление пика костной массы составляет до 80%, а оставшиеся 20% приходится на долю внешнесредовых факторов. Изучение нарушений минерализации среди больных

с различной патологией показало различную степень распространенности и выраженности, даже среди относительно гомогенных групп больных, что связано, вероятнее всего, с наследственно обусловленными факторами, определяющими характер метаболизма костной ткани в нормальных или патологических ситуациях. Изучение влияния молекулярно-генетических факторов позволит прогнозировать характер накопления пика костной массы и возможные его нарушения, а также риск возможного развития остеопороза в последующем периоде жизни, что будет способствовать выявлению групп риска на доклинической стадии, либо в стадии минимальных проявлений. Это позволит проводить целенаправленную профилактику и лечение в группах риска, что сможет предотвратить риск развития остеопороза, степень его выраженности и профилактировать такие жизнеугрожающие осложнения, как патологические переломы [8-10].

В связи с вышесказанным, нарушения минерализации в педиатрии имеет не только важное диагностическое, но и прогностическое значение, так как нередко определяет течение и исход заболевания, риск возможной инвалидизации, что в конечном плане влияет на качество жизни ребенка. Нарушения минерализации скелета являются неотъемлемым компонентом течения большинства заболеваний. Механизмы развития низкой минеральной плотности кости (НМПК) носят многообразный характер, так, например, известно, что степень дефицита костной массы напрямую коррелирует с воспалительной активностью патологического процесса, его длительностью. Доказано наличие прямого и опосредованного влияния провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,3,6,11, факторы некроза опухоли - а, Р, трансформирующий фактор роста-а) на метаболические процессы в костной ткани в виде активации остеобластической резорбции и остеокластического остеолизиса, угнетения процессов остеосинтеза (нарушения синтеза белков костной ткани, нарушение построения минерального матрикса кости), отрицательного влияния на кинетику кальция в организме. Нарушения минерализации скелета также могут быть связаны с характером проводимой терапии, что суммирует степень неблагоприятного воздействия на метаболизм

костной ткани [11-12]. Молекулярно-генетические исследования, выполненные на выборках разного возраста, пола дают подчас противоречивые данные относительно влияния тех или иных молекулярных маркеров на процессы минерализации скелета. По всей видимости, это обусловлено тем фактом, что разные молекулярные маркеры оказывают свое влияние только в определенном возрастном периоде жизни, при наличии дополнительных условий.

Цель исследования

На основе многофакторного анализа выявить клинические, лабораторные и молекулярно-генетические маркеры риска снижения минеральной плотности кости у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования

1. Установить частоту и выраженность снижения минеральной плотности кости у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

2. Оценить влияние особенностей течения заболевания на состояние костного метаболизма у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

3. Исследовать полиморфизм генов, связанных с метаболизмом костной ткани: ген рецептора витамина D, ген а1 цепи коллагена I типа (COL1A1), ген остеокальцина, ген глюкокортикоидного рецептора у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Установить влияние аллельных вариантов изученных генов на метаболизм костной ткани.

4. Оценить влияние аллельных вариантов Вс11-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора и Ара1, BsmI-полиморфизмов гена рецептора витамина D на течение ювенильного идиопатического артрита.

5. Разработать алгоритм дифференцированного мониторинга состояния скелета у пациентов с ЮИА.

Научная новизна исследования

Впервые в мировой детской ревматологической практике на основе многофакторного анализа выявлены клинические, лабораторные и молекулярно-генетические маркеры риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Они включают: системный и полиартикулярный варианты заболевания; высокую воспалительную активность по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по мнению врача, индексам DAS и JADAS; выраженное нарушение функциональной способности суставов по индексу функциональной недостаточности по Штейнброккеру; задержку линейного роста менее 10%; декомпенсированную форму кариеса; снижение уровня кальция сыворотки крови ниже 25 и повышение уровня фосфора выше 75 перцентиля, соотношение кальций/фосфор сыворотки крови < 1,39 ммоль/л, ионизированный кальций/фосфор сыворотки крови < 0,65 ммоль/л; носительство полиморфных генотипов генов рецептора витамина D, al цепи коллагена I типа, генов глюкокортикоидных рецепторов и остеокальцина.

Установлена частота и выраженность снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Низкая МПК зарегистрирована у 22% пациентов с ЮИА, из них у половины с системным артритом, у четверти - с полиартритом, у 16% с олигоартритом; более чем у одной трети мальчиков с половым развитием II-III стадии по Таннер; у 38% пациентов, получавших глюкокортикоиды, у 19% и 17% больных - с декомпенсированным кариесом и низким линейным ростом, соответственно; более чем у четверти детей со снижением уровня кальция сыворотки крови < 2,42 ммоль/л; у половины - носителей полиморфных генотипов генов рецептора витамина D и остеокальцина, более чем у 90% - aI цепи коллагена I типа и одной трети пациентов - гена глюкокортикоидного рецептора.

Впервые установлено, что особенности течения заболевания влияют на минеральную плотность кости, линейный рост и риск переломов у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом:

- снижение минеральной плотности костной ткани достоверно чаще наблюдалось у пациентов с дебютом заболевания в возрасте до 5 лет; длительностью ЮИА более 5 лет; воспалительной активностью болезни по ВАШ более 5,0 и 5,8 по мнению врача и родителей, соответственно, по индексам DAS > 2,9 и JADAS 10 > 15,6, по суставному индексу Ричи > 28, с функциональной недостаточностью суставов, соответствующей 3-4 функциональному классу по Штейнброккеру;

- задержка линейного роста выявлена у 7% пациентов с ЮИА. Отставание в росте наиболее часто развивалось при системном артрите (17%), реже при полиартрите (10%) и редко - при олигоартрите (4%); у пациентов с дебютом заболевания в возрасте до 9 лет, длительностью болезни > 5,0 лет; воспалительной активностью заболевания по визуальной аналоговой шкале по мнению врача > 4,5, по индексу JADAS10 > 16,0; у детей, получавших глюкокортикоидные гормоны;

- низкоэнергетические переломы зарегистрированы у 15% пациентов с ЮИА, из них у 16,7% с системным артритом, 16,2% - с полиартритом, 13,4% - с олигоартритом. Факторы риска развития переломов включали: продолжительность заболевания > 5 лет; системный ЮИА; терапию глюкокортикоидами (17,3%); воспалительную активность болезни по индексу JADAS10 > 7,7 при олигоартрите, больше 8,6 - полиартрите, больше 24,2 при системном артрите; функциональную недостаточность по Штейнброккеру выше 2 класса; снижение показателей минеральной плотности кости (Zscore L1-L4 < -1,83 SD); задержку линейного роста < 10 перцентиля, носительство ТТ генотипа Sp1-полиморфизма гена al цепи коллагена I типа у мальчиков.

Впервые выявлено, что аллельные варианты генов рецептора витамина D (TaqI гена VDR), al цепи коллагена I типа (Sp1 и -1997G/T полиморфизмы), генов остеокальцина (HindIII) и глюкокортикоидного рецептора оказывают разнонаправленное влияние на метаболизм костной ткани у пациентов с ЮИА:

- значимо более низкая минеральная плотность костной ткани регистрировалась у пациентов-носителей ТТ генотипа TaqI-полиморфизма гена

рецептора витамина D (девочки, не получавшие ГК (39%) и мальчики со стадией полового развития II-III по Таннер (12%); мальчиков-носителей GG генотипа Sp1-полиморфизма гена а1-цепи коллагена I типа (27%), не лечившихся ГК; детей с IV-V стадией по Таннер (35%), носителей -1997G аллеля гена а1-цепи коллагена I типа в гомозиготном состоянии; у пациентов со II-III стадией полового развития по Таннер (27%) - носителей GG полиморфных генотипов Sp1 гена коллагена I типа и носителей СС генотипа Hind III полиморфизма гена остеокальцина (35%). Достоверно более высокие показатели МПК выявлялись у девочек носителей АА-генотипа ApaI полиморфизма гена рецептора витамина D (35%) и носителей СС генотипа BclI-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора (62%); высокие показатели линейного роста - у носителей СС генотипа BclI-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора и девочек-носителей Т аллеля Sp1 полиморфизма гена а1-цепи коллагена первого типа (генотипы GT и TT), не получавших ГК;

- достоверно более высокий уровень кальция крови определялся у девочек-носителей ТТ генотипа TaqI-полиморфизма гена рецептора витамина D со стадией полового развития I по Таннер, мальчиков-носителей А аллеля Cdx2-полиморфизма гена VDR, не получавших ГК, и мальчиков со стадией полового развития II-III по Таннер; низкие показатели ионизированного кальция крови, остеокальцина и высокие показатели неорганического фосфора крови - у носителей генотипа GG -1997G/T-полиморфизма гена а1-цепи коллагена первого типа с I стадией полового развития по Таннер; высокие уровни маркеров костной резорбции С-концевых телопептидов - у мальчиков носителей GG генотипа Cdx2-полиморфизма гена VDR.

Установлено, что аллельные варианты BclI-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора и ApaI, BsmI-полиморфизмов гена рецептора витамина D оказывают негативное влияние на течение ЮИА.

Достоверно более высокая активность болезни по индексам Ричи, DAS, JADAS 10 регистрировалась у пациентов - носителей b аллеляBsmI-полиморфизма гена рецептора витамина D в гомозиготном состоянии; неблагоприятное течение артрита, ранний возраста дебюта болезни, длительная утренняя скованность,

высокая активность ЮИА по визуальной аналоговой шкале по мнению врача и родителей, индексам JADAS, DAS, тромбоцитоз - у носителей G аллеля BclI-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора в гомозиготном и гетерозиготном состоянии; высокая активность ЮИА по индексам JADAS, CDAI, DAS28, по ВАШ врача и родителей - у носителей Т аллеля Sp1-полиморфизма гена а1-цепи коллагена I тип.

Впервые разработан алгоритм для дифференцированного мониторинга состояния скелета у пациентов с ЮИА. Детям, получающим глюкокортикоиды, проводится рентгенография позвоночника для выявления маломанифестных патологических переломов и денситометрия для определения минеральной плотности костной ткани; больным, не получающим ГК, при наличии факторов риска снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) и переломов -двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия для определения показаний для лучевой диагностики; пациентам с низкой МПК - рентгенография позвоночника для выявления патологических переломов; детям с низкой МПК при отсутствии патологических переломов проводится ежегодное динамическое обследование (денситометрия).

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования дана характеристика костного метаболизма у детей с ювенильным идиопатическим артритом. Установлены основные клинические, лабораторные, инструментальные предикторы развития низкой минеральной плотности кости.

Установлено, что шкалы и индексы, применяемые в детской ревматологии, для оценки активности ЮИА могут использоваться для прогнозирования риска нарушений костного метаболизма и переломов.

Выявлена существенная взаимосвязь между степенью функциональных нарушений суставов и нарушениями костного метаболизма и реализацией низкоэнергетических переломов.

Установлено, что наличие декомпенсированного кариеса, а также задержки линейного роста являются простыми диагностическими симптомами, требующими углубленного исследования костного метаболизма. Показано, что задержка линейного роста является маркером неблагоприятного течения ЮИА.

Рассчитаны отрезные значения для параметров воспалительной активности, индексов, шкал, биохимических маркеров, ассоциирующихся с развитием нарушений костного метаболизма.

Определены основные предикторы низкоэнергетических переломов у пациентов с ЮИА, включающие низкий линейный рост, высокие показатели индекса JADAS, выраженные функциональные нарушения суставов, длительность артрита более 5 лет, терапия глюкокортикоидами.

Определена диагностическая ценность клинических, лабораторных показателей, индексов оценки активности и шкал в отношении прогнозирования риска развития нарушений костной минерализации и метаболизма, а также риска переломов.

Проанализированы основные причины задержки линейного роста у детей с ЮИА. Показана необходимость исключения терапии системными глюкокортикоидами у пациентов с ЮИА без системных проявлений.

Рассчитаны отрезные значения минеральной плотности кости, ассоциирующиеся с риском низкоэнергетических переломов у пациентов с ЮИА (Zscore L1-L4 < - 1,83 SD).

Показана роль полиморфных генотипов в развитии нарушений костной минерализации, костного метаболизма, задержки линейного роста и риска переломов у детей с ЮИА. Выявлены молекулярные маркеры риска.

Установлено, что определенные полиморфные генотипы изученных генов являются факторами риска неблагоприятного течения ЮИА. Выявлено, что некоторые аллельные варианты генов обладают протективным эффектом и способны нивелировать неблагоприятное влияние на кость факторов нарушения костного метаболизма.

Разработаны показания и этапность проведения инструментальной диагностики костной минеральной плотности у пациентов с ЮИА. Определены показания к денситометрии и рентгенографии позвоночника для выявления низкоэнергетических переломов. Разработан алгоритм для мониторинга состояния скелета у пациентов с ЮИА, позволяющий улучшить исходы течения ЮИА.

Результаты исследования расширяют рамки современных представлений о патогенезе нарушений метаболизма костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом и создают основу для внедрения в практику новых лабораторных и инструментальных методов исследования, способствующих дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценки степени тяжести, прогноза и эффективности терапии. Применение генетического анализа и выявление генетических факторов риска позволяет оптимизировать и индивидуализировать схемы терапии пациентов, страдающих нарушениями минерализации скелета, что способствует улучшению прогноза, качества жизни, снижению инвалидизации и развитию меньшего числа осложнений с их меньшей степенью выраженности.

Личный вклад автора в проведенное исследование

У 90% пациентов автор был лечащим врачом. Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, изучение данных семейного анамнеза, самостоятельно выполнена статистическая обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Положения, выносимые на защиту

1. Для выявления нарушений метаболизма и минерализации костной ткани у детей с ювенильным идиопатическим артритом необходима комплексная оценка результатов клинического, инструментального, лабораторного, молекулярно-генетического обследования, включающего исследования показателей ремоделирования костной ткани.

2. Риск переломов у детей с ЮИА увеличивается на фоне высокой воспалительной активности заболевания, значимых функциональных нарушений суставов, терапии глюкокортикоидами, задержки линейного роста ребенка, носительства полиморфных генотипов.

3. Показатели МПК и маркеры костного ремоделирования у носителей определенных генотипов исследованных генов различаются в зависимости от пола, возраста, стадии полового развития и особенностей течения заболевания. Диагностические критерии выявления пациентов с ЮИА, имеющих высокий риск нарушений минерализации скелета и переломов включают результаты молекулярно-генетического типирования изученных генов, которые необходимо оценивать в комплексе с данными клинического, инструментального и лабораторного обследования.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации доложены на международных, всероссийских и региональных конгрессах. Результаты диссертации используются в работе стационаров города, таких как Клиника ФГБОУ ВО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, СПб ГУЗ «Детская больница №2 Святой Марии Магдалины», СПб ГУЗ «Детская городская больница №1», СПб ГУЗ Диагностический центр (медико-генетический). Отдельные положения диссертации использованы при написании учебно -методических пособий, включены в лекции и практические занятия для

студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования доложены на:

- Международные конгрессы и конференции:

- II Международная научно-практическая конференция "Остеропороз, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение", Украина, Евпатория

- 2006; European Human Genetics Conference, June 16-19, 2007 Nice, France;

- The International Congress on Familial Mediterranean Fever and Systemic Autoinflammatory Diseases, April 4-8, 2008, Rome, Italy.

- Translational Researche in Paediatric Rheumatology: 1stConference "Anticipating Changes in Drug Development for Children: Building on Paediatric Rheumatology", May 29th - June 1st, 2008, Genoa, Italy

- III Международный конгресс «Наследственные метаболические заболевания», Харьков, Украина, 24-26 июня 2008 г.

- European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, Copenhagen, Denmark, June10-13, 2009

- V Intenational Conference on Children's Bone Health, 23-26 June 2009, Cambridge, UK

- 17th Pediatric Rheumatology European Society Congress, 9-12 September 2010, Valencia, Spain

- IV Международная конференция для пациентов с редкими и наследственными заболеваниями «Врачи мира - пациентам», Санкт-Петербург 4-7.09.2011

- First PReS Research Course: Translational and Clinical Issues in Pediatric Rheumatology, 7-10 March 2012, Genoa Italy

- 76thAnnual Scientific Meeting of American College of Rheumatology, 2012, November 9-14, Washington, DC, USA

- 6th International Conference in Children's Bone Health (поучена награда: New Investigator Award)

- 20th Pediatric Rheumatology European Society Congress, Ljubljana, Slovenia, 26th-29th September 2013

- 77thAnnual ACR Congress, SanDiego, CA, USA, 25-30 October 2013

- Pediatric Rheumatology Symposium, Orlando, FL, USA, 03-06 April, 2014

- 21st Pediatric Rheumatology European Society Congress, Beograd, Serbia, 17th-21st September 2014

- World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Malaga, 14.04-17.04.16)

- Всероссийские и региональные конгрессы и конференции:

- XI Конгресс педиатров России, Москва, 2006

- Научно-практическая конференция, посвященная заболеваниям жителей блокадного Ленинграда, Санкт-Петербург, 2006

- II Междисциплинарный конгресс «Ребенок, врач, лекарство». Посвящен памяти выдающегося детского врача, профессора Игоря Михайловича Воронцова, 22-23 июня 2007 года Санкт-Петербург

- VIII, IX, XV Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии, Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2015 г.

- III Всероссийский конгресс по остеопорозу, Екатеринбург, 6-8.10. 2008 г.

- I Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины-возможное и реальное». Посвящается памяти основоположника молекулярной медицины в России Е.И. Шварца, Санкт-Петербург, 6-9 июня, 2010

- IV Всероссийский конгресс по остеопорозу, Санкт-Петербург, 2010 г.; Научно-практическая конференция «Остеопороз-важнейшая мультидисциплинарная проблема здравоохранения XXI века» г. Санкт-Петербург, 2012г.;

- V Всероссийский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета, Москва, 2013 г.

- Научно-практическая конференции в НИИ детской ортопедии и травматологии им. Г.И. Турнера «Диагностика и лечение нарушений костной минерализации в детском возрасте»

- Научно-практическая конференции СЗГМУ им.И.И. Мечникова, 04.03.2014 г.

- Межрегиональная научно-практическая конференция «Современные технологии в медицинской помощи детям в Приволжском федеральном округе», 2014 г. Казань, 2015 г. Нижний Новгород

- VI съезд ревматологов России, Москва, 2013 г.; Всероссийская конференция «Коморбидные проблемы ревматологии и онкоревматологии», Казань 2015 г.

- IV Межрегиональная конференция «Актуальные проблемы детской ревматологии» в рамках «Форума по школьной и университетской медицине» г. Саратов 18.03.2016 г.

- «Школе педиатров: Заболевания скелета у детей» (г. Новосибирск, 07.09.2016 г.)

- Педиатрическая конференция «Актуальные проблемы детской ревматологии» (г. Саранск, 15.09.2016 г.),

Материалы диссертации неоднократно докладывались городских конференциях врачей-педиатров, на заседаниях общества кардиоревматологов г. Санкт-Петербурга и общества медицинских генетиков г. Санкт-Петербурга. Материалы диссертации использованы при написании учебно-методических пособий, а также использованы в учебном процессе со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.

Публикации

По проблемам диссертации опубликовано 75 печатных работ: 54 тезисов и 20 статей, 1 глава в монографии. Все 20 статей в рецензируемых научных журналах рекомендуемых ВАК РФ, в которых должны быть опубликованы основные

научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Среди печатных работ 35 публикаций на английском языке в зарубежных изданиях, из них 29 тезисов и 6 полнотекстовых журнальных статьи.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 263 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалов и методов исследования, 10 глав собственных исследований, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 59 таблицами и 53 рисунками. Список цитируемой литературы включает 339 источника, из них 12 публикаций в отечественной литературе и 327 публикаций в иностранной литературе.

Глава I: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЮВЕНИЛЬНОГО АРТРИТА

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - наиболее частое из всех ревматических заболеваний детского возраста [13]. Согласно определению, ЮИА это заболевание, начинающееся в возрасте до 16 лет и продолжительностью более 6 недель [14]. Различают суставные и внесуставные клинические проявления. К суставным проявлениям заболевания относятся непосредственно наличие воспалительного процесса в суставе, представленного такими симптомами, как боль, отек сустава, связанный с накоплением синовиальной жидкости в полости сустава и утолщением синовиальной оболочки, локальная гипертермия и нарушение функции. Сустав, в котором течет воспаление, называется «активным». Согласно определению, «активным» считается отечный сустав или сустав, в котором определяется боль и нарушение функции. К внесуставным проявлениям ЮИА относятся увеит (иридоциклит), лихорадка, лимфаденопатия, сыпь, спленомегалия, серозит, ревматоидные узелки, синдром активации макрофагов [15].

ЮИА объединяет группу воспалительных заболеваний суставов с разными клиническими проявлениями и характером течения. В силу клинической гетерогенности классификация ЮИА затруднительна. Международной лигой по борьбе с ревматизмом - International League against Rheumatism (ILAR) предложена классификация ЮИА на 8 категорий [14]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костик, Михаил Михайлович, 2017 год

Список литературы:

1. Насонова, В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The Bone and Joint Decade 2000-2010) / В.А. Насонова // Русский медицинский журнал. - 2000. -Том 8. - № 9. - С.369-371.

2. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей / Л.Я. Рожинская. - М.: Издатель Мокеев / 2000. - 196 с.

3. Беневоленская, Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская М.: Бином. 2003. - 524 с.

4. Воронцов, И.М. Пропедевтика детских болезней: учебник для студентов учрежд. высш. проф. образования / И. М.Воронцов, А. В. Мазурин. - Изд. 3-е, доп. и перераб. - СПб, : "Фолиант". 2009. - 1003 с.

5. Soyka, L.A. Hormonal Determinants and Disorders of Peak Bone Mass in Children / L.A. Soyka, W.P. Fairfield, A. Klibanski // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85, № 11. - Р. 3951-63.

6. Щеплягина, Л.А. Возрастные особенности минерализации костной ткани у детей / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В. Круглова // Российский педиатрический журнал. - 2002. - № 6. - С.7-39.

7. French, A.R. Osteopenia in adults with a history of juvenile rheumatoid arthritis. A population based study / A.R. French, T. Mason, A.M. et al. // Rheumatol.-2002. - Vol.29, №5. - Р. 1065-1070.

8. Dohi, Y. A novel polymorphism in the promoter region for the human osteocalcin gene: the possibility of a correlation with bone mineral density in postmenopausal Japanese women / Y. Dohi, M. Iki, H.Ohgushietal. // J.Boneminer.Res. - 1998. - Vol.13. - Р. 1633-1639.

9. Gustavsson, A. Osteocalcin gene polymorphism is related to bone mineral density in healthy adolescent females / A. Gustavsson, Р. Nordstrom, R. Lorentzon et al. // OsteoporosInt. - 2000. - Vol. 11. - Р. 847-851.

10. McGuigan, E. Genetic and environmental determinants of peak bone mass in young men and women / F.E. McGuigan, L. Murray, A. Gallagheretal. // J. Bone Miner.Res. - 2002. - Vol. 17, №7. - P.1273-1279.

11. Cassidy, J.T. Abnormalities in skeletal growth in children with juvenile rheumatoid arthritis / J.T. Cassidy, L.S. Hillman // Rheum.Dis. Clin.North.Am. -1997. - Vol. 23, № 3. - P.499-522.

12. Falcini, F. Bone turnover is reduced in children with juvenile rheumatoid arthritis / F.Falcini, M. Ermini, F. Bagnoli // J. Endocrinol. Invest. - 1998. -Vol.21, №1. - P. 31-36.

13. White, P.H. Clinical features of juvenile rheumatoid arthritis, In Hochberg M.C., editor. / P.H. White-Rheumatology, Edinburgh: Mosby, 2003, - p. 959-974.

14. Petty R.E. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997 / R.E. Petty, T.R. Southwood, J. Baum et al. // J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 5. - P.1991-1994.

15. Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini // Lancet. -2007. -Vol. 369, № 9563. - P.767-778.

16. Malleson, P.N. The incidence of pediatric rheumatic diseases: results from the Canadian Pediatric Rheumatology Association Disease Registry / P.N.Malleson, M.Y.Fung, A.M.Rosenberg // J.Rheumatol. - 1996. - Vol. 23, № 11. - P.1981 -1987.

17. Petty R.E. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R.E. Petty, T.R. Southwood, P. Mannersetal. // J.Rheumatol. - 2004. - Vol. 31. № 2. - P.390 - 392.

18. European League Against Rheumatism, Nomenclature and classification of arthritis in children. - Basel: National Zeitung-1977.

19. Brewer E.J.Jr. Current proposed revision of JRA Criteria, JRA Criteria Subcommittee of the Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the

American Rheumatism Section of the Arthritis Foundation / E.J.Jr. Brewer, J.Bass, J. Baum et al. // Arthritis Rheum. - 1977 - Vol.20, Suppl. 2 - Р.195-199.

20. Symmons, D.P. Pediatric rheumatology in the United Kingdom: data from the British Pediatric Rheumatology Group National Diagnostic Register. / D.P. Symmons, M. Jones, J. Osborne // J. Rheumatol. - 1996. - Vol.23, № 11. - Р. 1975-1980.

21. Thompson, W. Juvenile idiopathic arthritis, In: Silman A.J., Hochberg M.C., Cooper C., editors, Epidemiology of the rheumatic diseases / W. Thompson, A.J. Silman. -Oxford: Oxford University Press, 2001. - Р. 72-84.

22. Баранов, А.А. Клинические рекомендации для педиатров, Детская ревматология, Ювенильный артрит. / А.А. Баранов, Е.И. Алексеева - М., 2013. - 117 с.

23. Ravelli, A. Remission in juvenile idiopathic arthritis. / A.Ravelli, A.Martini // Clin.Exp.Rheumatol. - 2006. - Vol. 24, Suppl. 43 - P. 105-110.

24. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis, Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial, The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. / E.H. Giannini, E.J. Brewer, N. Kuzmina et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. -Vol.326, №16 - Р. 1043-1049.

25. Methotrexate Therapy May Prevent the Onset of Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis. / C. Papadopoulou, M. M. Kostik, M. Böhm et al. // J. Pediatr. - 2013. -Vol.163, № 3 - P.879-884.

26. Способна ли терапия метотрексатом предотвращать развитие увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом: результаты ретроспективного исследования. / М.М. Костик, Е.В. Гайдар, М.Ф. Дубко и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2015. -Том 14,№4. -С. 477-482.

27. Delineating the role of multiple intra-arthicular corticosteroid injections in the management of juvenile idiopathic arthritis in the biologic era. / C. Papadopoulou, M. Kostik, M.I. Gonzalez-Fernandez et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken). -2013.-Vol.65, №7 - Р.1112 - 1120.

28. Successful treatment with tocilizumab every 4 weeks of a low disease activity group who achieve a drug-free remission in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis./ M.M. Kostik, M.F. Dubko, V.V. Masalova et al. // Pediatric Rheumatology. - 2015. - Vol, 13:4.

29. Опыт применения абатацепта у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. / Дубко, М.Ф. О.В. Калашникова, М.М. Костик, В.В. Масалова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2012. - Том 54, №5. - С. 106-109.

30. Сравнительная характеристика разных режимов терапии тоцилизумабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. / М.М. Костик, М.Ф. Дубко, Л.С. Снегирёва и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2013- Том 12, № 5. - С.18-23.

31. Применение тоцилизумаба у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, резистентных к терапии метотрексатом. / И.А. Чикова, Е.А. Исупова, М.Ф. Дубко и др. // Фарматека. - 2015. - Том 1, № 294. - С. 66-75.

32. 2013 Update of the 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis Recommendations for the Medical Therapy of Children With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Tuberculosis Screening Among Children Receiving Biologic Medications. / S. Ringold, P.F. Weiss, T. Beukelman et al. // Arthritis&Rheumatism. - 2013. - Vol. 65, № 10. - Р. 2499-2512.

33. Identification of the best cut-off points and clinical signs specific for early recognition of macrophage activation syndrome in active systemic juvenile idiopathic arthritis. / M.M. Kostik, M.F. Dubko, V.V. Masalova et al. // Semin. Arthritis Rheum. - 2015. - Vol. 44, N4 - P.417 - 422.

34. American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features / T.Beukelman,

N.M. Patkar, K.G. Saag et al. // Arthritis Care&Research - 2011 - Vol. 63, № 4. -P. 465-482.

35. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. / M.L. Prevoo, M.A. van'tHof, H.H. Kuper et al. // Arthritis Rheum. -1995. - Vol.38, №1. - P.44-48.

36. Remission and active disease in rheumatoid arthritis defining criteria for disease activity states. / D. Aletaha, M.M. Ward, K.P. Machold et al. // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol.52, №9. - P.2625-2636.

37. Aletaha, D. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. / D. Aletaha, J. Smolen //Clin. Exp.Rheumatol. - 2005. -Vol.23, №5, Suppl.39-P.100-108.

38. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. / J.S. Smolen, F.C. Breedveld, M.H. Schiff et al. // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol.42, №2. - P.244-257.

39. Development and testing of reduced joint counts in juvenile idiopathic arthritis. / A. Bazso, A. Consolaro, N. Rupertoet et al. // J. Rheumatol. - 2009. - Vol. 36, №1 - P.183-190.

40. Fransen, J. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. / J. Fransen, P.L. van Riel. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2005. -Vol.23, №5, Suppl. 39-P.93-99.

41. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis / A.Consolaro, N.Ruperto, A.Bazso et al. // Arthritis Rheumatism - 2009. - Vol.61, №5. - P.658-666.

42. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2007 ISCD Pediatric Position Development Conference. / S. Baim, M.B. Leonard, M. L. Bianchi et al. // J. Clin. Densitom.-2008.- Vol.11, №1.- P.6-21.

43. Yokoyama, K. Apa I polymorphism in the vitamin D receptor gene may affect the parathyroid response in Japanese with end-stage renal disease. / K. Yokoyama, T. Shigematsu, T. Tsukada // Kidne Int.-1998.- Vol.53, №2.- P.454-458.

44. McClean, E. Do the COL1A1 and Taq 1 vitamin D receptor polymorphisms have a role in identifying individuals at risk of developing osteoporosis? / E. McClean, G.P. Archbold, H.M. Taggart // Ulster Med. J.-2003. - Vol.72, №1. -P.26-33.

45. Large-Scale Population-Based Study Shows No Evidence of Association Between Common Polymorphism of the VDR Gene and BMD in British Women / H.M. Macdonald, F.E. McGuigan, A. Stewart et al. // J. Bone Miner. Res. - 2006. - Vol.21, №1- P.151-162.

46. Reduced bone density and osteoporosis associated with polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene / S.F.Grant, D.M.Reid, G.Blake, et al. // Nat.Genet. -1996. -Vol. 14, №2-P. 203-205.

47. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COL1A1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density. / N. Garcia-Giralt, X. Nogues, A. Enjuanes et al. // J. Bone. Miner. Res. -2002. -Vol.17,№3-P.384-393.

48. Characterization of the Bcll polymorphism in the glucocorticoid receptor gene. / I. Fleury, P. Beaulieu, M. Primeau et al. // Clin. Chem.-2003. -Vol. 49,№9. -P.1528-1531.

49. Miller, P.D. Monitoring osteoporosis therapies / P.D. Miller // Curr. Osteoporos. Rep. - 2007. - Vol.5, №1- P. 38-43.

50. Laboratory diagnostics in the prevention, differential diagnosis, and monitoring of osteoporosis. / A.Markus, C. Bieglmayer, P. D. Hans et al. // J. Lab. Med. -2009. - Vol.33, №3 - P.140-143.

51. International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Position on bone marker standards in

osteoporosis / S. Vasikaran, C. Cooper, R. Eastell et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -2011. - Vol.49, №8. - P.1271-1274.

52. Radiologic features of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. / B.A. Lang, R. Schneider, B. J. Reilly et al. // J.Rheumatol.- 1995. - Vol.22, №1. -P.168-173.

53. Rabinovich, C.E. Bone mineral status in juvenile rheumatoid arthritis. / C.E. Rabinovich // J.Rheumatol. - 2000. - Vol. - P.34-37.

54. Significance of bone marrow edema in pathogenesis of rheumatoid arthritis. / I.Sudol-Szopinska, E.Kontny, W.Maslinski et al. // Pol.J. Radiol. - 2013. - Vol. 78, №1.- P. 57-63.

55. Bone erosions and bone marrow edema as defined by magnetic resonance imaging reflect true bone marrow inflammation in rheumatoid arthritis. / E.Jimenez-Boj, I. Nobauer-Huhmann, B. Hanslik-Schnabel et al. // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol.56, №4. - P.1118-1124.

56. Rheumatic diseases: the effects of inflammation on bone. / N.C. Walsh, T.N. Crotti, S.R. Goldring, E.M. Gravallese. // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 208.-P.228-251.

57. Interplay between interferon and other cytokine systems in bone metabolism. / H. Takayanagi, K. Sato, A. Takaoka, T. Taniguchi // Immunol. Rev. - 2005. -Vol. 208 - P.181-193.

58. Bone mineralization and bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. / P.H. Pepmueller, J.T. Cassidy, S.H. Allen, L.S. Hillman // Arthritis Rheum. - 1996. -Vol.39, №5. - P.746-757.

59. Burnham, J.M. Bone Density, Structure, and Strenth in Juvenile Idiopathic Arthritis, Importance of Disease severity and Muscle Deficits. / J.M. Burnham, J. Shults, S.E. Dubner. // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol.58, №8. - P.2518-2527.

60. The primary role of steroids on the osteoporosis in juvenile rheumatoid patients evaluated by dual energy X-ray absorptiometry. / F. Falcini, S. Trapani, R. Civinini et al. // J. Endocrinol. Invest. - 1996. - Vol.19, №3. - 165-169.

61. Falcini, F. Bone turnover is reduced in children with juvenile rheumatoid arthritis / F. Falcini, M. Ermini, F. Bagnoli // J. Endocrinol. Invest.-1998. -Vol.21, №1.-Р.31-36.

62. Serum from children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (pJIA) inhibits differentiation, mineralization and may increase apoptosis of human osteoblasts "in vitro". / V.F. Caparbo, F. Prada, C.A. Silva et al. // Clin. Rheumatol. - 2009.- Vol.28,№1. - Р.71-77.

63. Role for interleukin-6 in structural joint damage and systemic bone loss in rheumatoid arthritis. / B. Le Goff, F. Blanchard, J.M. Berthelot et al. // Joint Bone Spine. - 2010. -Vol.77, №3. - Р.201-205.

64. Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents systemic bone mass loss via reducing the number of osteoclast precursors in bone marrow in a collagen-induced arthritis model. / K. Tanaka, M. Hashizume, M. Mihara et al. / Clin. Exp. Immunol. - 2014. -Vol.175, №2. -Р.172-180.

65. Bone health and growth in glucocorticoid-treated patients with juvenile idiopathic arthritis. / H. Valta, P. Lahdenne, H. Jalanko et al. // J.Rheumatol.-2007. - Vol. 34, №4. - Р. 831-836.

66. Костная масса и костный метаболизм у детей с ювенильным идиопатическим артритом. / М.М.Костик, М.М. Мнускина, М. Н. Макарова и др. // Остеопороз и остеопатии. - 2011.- №2. - С.19-23.

67. Analysis of Menstrual Dysfunction in Girls Suffering from Juvenile Idiopathic Arthritis. / A.D. Zernyuk, G.F. Cutusheva, M.M. Kostik, V.V. Masalova // International Journal of BioMedicine. - 2013. -Vol. 3, N4 - P.274-278.

68. Factors playing a role in the development of decreased bone mineral density in juvenile chronic arthritis. / R. Celiker, S. Bal, A. Bakkaloglu et al. // Rheumatol. Int. - 2003. - Vol.23, №3. - Р. 127-129.

69. Assessment of bone mineral density in adults with a history of juvenile chronic arthritis: across-sectional long-term follow up study / M. Zak, C. Hassager, D.J. Lovell et al. // Arthritis&Rheumatism. - 1999. - Vol. 42, № 4 - Р.790-798.

70. Young adults with juvenile arthritis in remission attain normal peak bone mass at the lumbar spine and forearm / M. Haugen, G. Lien, B. Flat0 et al. // Arthritis & Rheumatism - 2000. - Vol. 43, № 7. - P. 1504-1510.

71. Childhood onset arthritis is associated with an increased risk of fracture: a population based study using the General Practice Research Database / J. M. Burnham, J. Shults, R. Weinstein, J. D. Lewis et al. // Annals of the Rheumatic Diseases -2006. - Vol. 65, № 8. - P. 1074-1079.

72. Frequency of osteopenia in adolescents with early-onset juvenile idiopathic arthritis: a long-term outcome study of one hundred five patients. / G. Lien, B. Flat0, M. Haugen et al. // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, №8. - P.2214-2223.

73. Osteoprotegerin/RANKL system imbalance in active polyarticular-onset juvenile idiopathic arthritis: a bone damage biomarker? / P. Spelling, E. Bonfa, V.F. Caparbo, R.M. Pereira // Scand. J. Rheumatol. - 2008. - Vol.37, №6. -P.439-444.

74. RANK, RANKL and osteoprotegerin in arthritic bone loss / M.C. Bezerra, J.F. Carvalho, A.S. Prokopowitsch, R.M. Pereira // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2005. -Vol.38, №2. - P.161-170.

75. RANKL protein is expressed at the pannus-bone interface at sites of articular bone erosion in rheumatoid arthritis. / A.R. Pettit, N.C. Walsh, C. Manning et al. // Rheumatology (Oxford). - 2006. - Vol. 45, №9 - P.1068-1076.

76. Kaplan, C. Osteoclasts, pro-inflammatory cytokines, RANK-L and bone remodeling in rheumatoid arthritis. / C. Kaplan, A. Finnegan // Front. Biosci. -2003. -Vol. 1, №8. - P.1018-1029.

77. Cohran V.C. Bone Mineral Density in Children Exposed to Chronic Glucocorticoid Therapy. / V.C. Cohran, M. Griffiths, J.E. Heubi // Clin. Pediatr. (Phila). - 2008. - Vol.47, №5. - P.469-475.

78. Osteopenia is common in adult male patients with active juvenile idiopathic arthritis. / P. Aggarwal, A. Aggarwal, S. Gupta, R. Misra // J. Rheumatol. - 2006. -Vol. 33, №8. - P.1642-1645.

79. Щеплягина, Л.А. Клиническая оценка результатов остео-денситометрии и формирование возрастных нормативов / Л.А.Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Остеопороз и остеопатии. -2004. -№3. -С.9-15.

80. A new method for quantitative ultrasound measurements at multiple skeletal sites: first results of precision and fracture discrimination / R. Bartmann, F. Kmionsvich, C. Stomal et al. // J. Clin. Densitom. - 2000-Vol.3, №l - Р.1-7.

81. Multisite quantitative ultrasound: precision, age- and menopause-related changes, fracture discrimination, and 1 -score equivalence with dual "energy X-ray absorptiometry. / K.M. Knapp, G.M. Blake, I'D. Specior, I. Fogelmsn // Osteoporos Int. - 200l. - Vol.l2, №6 - Р.456-64.

82. Assessment of osteoporosis by quantitative ultrasound versus dual energy X-ray absorptiometry in children with chronic rheumatic diseases. / C.Hartman, R. Shamir, O. Eshach-Adivetal. // J. Rheumatol. - 2004. -Vol.31, №5 - P.981-985.

83. Use of quantitative ultrasound to assess bone status in children with juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. / C.F. Njeh, N. Shaw, J.M. Gardner-Medwin, et al. // J.Clin.Densitom.-2000. -Vol.3, №3-P.251-260.

84. Predictors of total body bone mineral density in non-corticosteroid-treated prepubertal children with juvenile rheumatoid arthritis. / C.J.Henderson, G.D. Cawkwell, B.L. Speckeretal. // Arthritis Rheum. - 1997. -Vol.40, №11 - Р.1967 -1975.

85. Evaluation by dual X-ray absorptiometry (DXA) of bone mineral density in children with juvenile chronic arthritis. / R.M.Pereira, J.E.Corrente, W.H.Chahade, N.H.Yoshinari // Clin.Exp.Rheumatol. - 1998. -Vol.16, №4-P.495-501.

86. Bone mineral density and turnover in children with systemic juvenile chronic arthritis. / R.Brik, Z.Keidar, D.Schapira, O.Israel // J.Rheumatol. - 1998. -Vol.25, №5 - P.990-992.

87. Weight-bearing physical activity, calcium intake, systemic glucocorticoids, chronic inflammation, and body constitution as determinants of lumbar and

femoral bone mineral in juvenile chronic arthritis. / A. Kotaniemi, A. Savolainen, H. Kroger et al. // J. Rheumatol. - 1999. - Vol.28, №1. - P.19-26.

88. Significance of densitometry and biochemical tests in diagnosis of osteoporosis in children suffering from juvenile rheumatoid arthritis. / D. Chlebna-Sokol, H. Broziket, T. Bujnowskial. // Med. Sci. Monit. - 1999. -Vol.5 - P.720 - 725.

89. Total-body bone mineral content in non-corticosteroid-treated postpubertal females with juvenile rheumatoid arthritis: frequency of osteopenia and contributing factors. / C.J. Henderson, B.L. Specker, R.I. Sierra et al. // Arthritis Rheum. - 2000. -Vol.43, №3 - P.531-540.

90. Estimation of central osteopenia in children with chronic polyarthritis treated with glucocorticoids. / A. Kotaniemi, A. Savolainen, H. Kautiainen, H. Kroger. // Pediatrics - 1993. - Vol. 91, №6 - P.1127-1130.

91. Bone mass change during methotrexate treatment in patients with juvenile rheumatoid arthritis. / M.L. Bianchi, R. Cimaz, E. Galbiati et al. // Osteoporos Int.-1999. - Vol.10, №1 - P.20-25.

92. Effects of rheumatic disease and corticosteroid treatment on calcium metabolism and bone density in children assessed one year after diagnosis, using stable isotopes and dual energy x-ray absorptiometry. / M.D. Perez, S.A. Abrams, L. Loddeke // J. Rheumatol. - 2000. -Vol. 58 - P.38-43.

93. A two-year prospective controlled study of bone mass and bone turnover in children with early juvenile idiopathic arthritis. / G. Lien, A.M. Selvaag, B. Flato et al. // Arthritis Rheum.- 2005 - Vol.52, №3 - P.833-840.

94. Biochemical prediction of changes in spinal bone mass in juvenile chronic (or rheumatoid) arthritis treated with glucocorticoids./ J. Reeve, J. Loftus, R. Hesp et al. // J. Rheumatol. - 1993. - Vol.20, № 7-P.1189-1195.

95. Reduced bone mineral content and normal serum osteocalcin in non-steroid-treated patients with juvenile rheumatoid arthritis. / C. Polito, C.G. Strano, L. Rea et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1995.-Vol.54, №3 - P.193-196.

96. Bone mineral metabolism in juvenile chronic arthritis: the influence of steroids. / M. Bardare, M.L. Bianchi, M. Furia, et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 1991.-Vol.9, Suppl. 6 - P.29-31.

97. Vitamin D metabolism and bone mineralization in children with juvenile rheumatoid arthritis. / L. Hillman, J.T. Cassidy, L, Johnson et al. // J. Pediatr. -1994. - Vol. 124, №6 - P.910-916.

98. Lilleby, V. Frequency of osteopenia in children and young adults with childhood-onset systemic lupus erythematosus. / V. Lilleby, G. Lien, F.K. Frey // Arthritis Rheum. - 2005 - Vol.52, №7 - P.2051-2059.

99. Bone metabolism in juvenile rheumatoid arthritis. / M.L. Bianchi, M. Bardare, M.P. Caraceni et al. // Bone Miner. - 1990. - Vol.9, №2 - P.153-162.

100. Reed, A. Abnormalities in serum osteocalcin values in children with chronic rheumatic diseases / A. Reed, M. Haugen, L.M. Pachman, C.B. Langman // J. Pediatr. -1990.-Vol. 116, №4 - P.574-580.

101. Wit, J.M. Endocrine regulation of longitudinal bone growth / J.M. Wit, C. Camacho-Hubner // Endocrine Development. - 2011. - Vol.21 - P.30-41.

102. Nutritional impairment in juvenile idiopathic arthritis. / A.G. Cleary, G.A. Lancaster, F. Annan et al. // Rheumatology (Oxford) - 2004. - Vol. 43, №12 -P.1569-1573.

103. Simon, D. Inflammation and growth. / D. Simon// Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition - 2010. - Vol.51, Suppl. 3 - P.133-134.

104. Vitamin D deficiency in children with a chronic illness-seasonal and age-related variations in serum 25-hydroxy Vitamin D concentrations. / E. Holmlund-Suila, P. Koskivirta, T. Metso et al. // PLoS One. - 2013 - Vol.8, №4-e60856.

105. MacRae, V. E. Cytokine actions in growth disorders associated with pediatric chronic inflammatory diseases / V. E. MacRae, S. C. Wong, C. Farquharson, S.F. Ahmed // International Journal of Molecular Medicine. - 2006. - Vol.18, №6 -P. 1011-1018.

106. MacRae, V. E. The pathophysiology of the growth plate in juvenile idiopathic arthritis. / V. E. MacRae, C. Farquharson, S. F. Ahmed. // Rheumatology- 2006.-Vol.45, №1 - Р.11-19.

107. Simon, D. Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with longterm glucocorticoids. / D. Simon, C. Fernando, P. Czernichow, A.M.Prieur // Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol.29, №6 -Р.1296-1300.

108. Osteoclastogenesis and arthritis. / N. Maruotti, M. Grano, S. Colucci et al. // Clin. Exp. Med. - 2011. - Vol.11, №3 - Р. 137-145.

109. Attained adult height in juvenile rheumatoid arthritis with or without corticosteroid treatment. / S.J. Wang, Y.H. Yang, Y.T. Lin et al. // Clin. Rheumatol. - 2002. - Vol.21, №5 - Р.363-368.

110. Simon, D. Puberty in chronically diseased patients. / D. Simon // Hormone Research. - 2002. - Vol. 57, Supp.2 - Р.53-56.

111. Юрьев, В.В. Рост и развитие ребенка / В.В. Юрьев, А.С. Симаходский, Н.Н. Воронович, - СПб: ГИМА, 2000. - 197 с.

112. Liem, J. J. Growth patterns in juvenile rheumatoid arthritis. / J. J. Liem, A.M. Rosenberg // Clinical and Experimental Rheumatology.-2003. - Vol.21, №5-Р.663-668.

113. Padeh, S. Children with oligoarticular juvenile idiopathic arthritis are at considerable risk for growth retardation. / S. Padeh, O. Pinhas-Hamiel, D. Zimmermann-Sloutskis, Y. Berkun // Journal of Pediatrics. - 2011. - Vol.159, №5. - Р.832-837.

114. Improvements in growth parameters in children with juvenile idiopathic arthritis associated with the effect of methotrexate on disease activity. / G. Chedeville, P. Quartier, M. Miranda et al. // Joint Bone Spine. - 2005. -Vol.72, №5. - Р.392-396.

115. MacRae, V. E,The restricted potential for recovery of growth plate chondrogenesis and longitudinal bone growth following exposure to pro-

inflammatory cytokines. / V. E. MacRae, C. Farquharson, S. F. Ahmed // Journal of Endocrinology. -2006. -Vol.189, №2-P.319-328.

116. Martensson, K. Interleukin-1p and TNF-a act in synergy to inhibit longitudinal growth in fetal ratmetatarsal bones. / K. Martensson, D. Chrysis, L. Savendahl // Journal of Bone and Mineral Research. -2004. -Vol. 19, №11. -P.1805-1812.

117. Cartilage oligomeric matrix protein in patients with juvenile idiopathic arthritis: relation to growth and disease activity./ B. Bj0rnhart, A. Juul, S. Nielsen et al. // J. Rheumatol.- 2009.-Vol.36,№8. -P.1749-1754.

118. Growth velocity and interleukin 6 concentrations in juvenile idiopathic arthritis. / L. S. Souza, S. H. Machado, C. V. Brenol et al. // The Journal of Rheumatology. - 2008. -Vol. 35, №11 - P.2265-2271.

119. Effects of long-term etanercept treatment on growth in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. / E.H. Giannini, N.T. Ilowite, D.J. Lovell et al. // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol.62, №11. - P.3259-3264.

120. Improvement of reduced serum cartilage oligomeric matrix protein levels in systemic juvenile idiopathic arthritis patients treated with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. / S. Nakajima, T. Naruto, T. Miyamae et al. // Modern Rheumatology. - 2009. -Vol.19, №1-P.42-46.

121. Relationship between bone mineral content and growth disorders in children with juvenile idiopathic arthritis. / A. Gorska, M. Urban, J. Konstantynowicz et al. // Pol. Merkur Lekarski. -2008. -Vol.24, №141. -P.227-230.

122. Goldring, S.R. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. / S.R. Goldring.// Rheumatology (Oxford). - 2003. -Vol.42, Suppl. № 2. -ii11-16.

123. Brabnikova Maresova, K. Secondary osteoporosis in patients with juvenile idiopathic arthritis./K.J. Brabnikova Maresova // J Osteoporos 2011, 1:569417. doi: 10.4061/2011/569417

124. Tooth loss and osteoporosis: the OSTEODENT Study/ K. Nicopoulou-Karayianni, P. Tzoutzoukos, A. Mitsea et al // J. Clin. Periodontol. -2009. -Vol.36, №3-P.190 -197.

125. Wactawski-Wende, J. Periodontal diseases and osteoporosis: association and mechanisms / J. Wactawski-Wende // Ann. Periodontol. - 2001. -Vol.6,№1-P.197 - 208.

126. An investigation of the relationship between systemic bone density and clinical periodontal status in post-menopausal Asian-American women / A.R. Mohammad, D.A. Hooper, S.G. Vermilyea et al. // Int. Dent. J. - 2003. -Vol.53, №3. - P.121 -125.

127. Oral signs as indicators of possible osteoporosis in elderly women / A. Taguchi, K. Tanimoto, Y. Suei et al.// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. -1995. -Vol.80, №5. - P.612 -616.

128. The effect of secondary hyperparathyroidism and hemodialysis therapy on alveolar bone and periodontium / S. Frankenthal, F. Nakhoul, E.E. Machtei et al. // J. Clin. Periodontol. - 2002. -Vol.29, №6-P.479 -483.

129. Fejerskov, O. Dental caries: the disease and its clinical management, 2nd ed. /O. Fejerskov, E.A. Kidd- Oxford, UK: Blackwell Munksgaard, 2008.-640 p.

130. Preschool caries as an indicator of future caries: a longitudinal study / B. Peretz, D. Ram, E. Azo, Y. Efrat // Pediatr. Dent. -2003. - Vol.25, №2-P.114 -118.

131. Alm, A. On dental caries and caries-related factors in children and teenagers/A. Alm// Swed. Dent. J. Suppl. -2008. - Vol.195 - P.7 - 63.

132. Heaney, R.P. Dairy and bone health. / R.P. Heaney // J. Am. Coll. Nutr. -2009-Vol.28, Suppl.1-82S - 90S.

133. Lanou, A.J. Calcium, dairy products, and bone health in children and young adults: a reevaluation of the evidence / A.J. Lanou, S.E. Berkow, N.D. Barnard / /Pediatrics. - 2005. -Vol.115, №3-P.736- 743.

134. Hillmann, G. Pathohistology of undecalcified primary teeth in vitamin D-resistant rickets: review and report of two cases. / G. Hillmann, W. Geurtsen // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 1996. -Vol.82, №2-P.218 -224.

135. Atar, M. Systemic disorders and their influence on the development of dental hard tissues: a literature review. / M. Atar, E.J. Korperich // J. Dent. -2010-Vol.38, №4. -P.296 - 306.

136. Bishop, N. Characterising and treating osteogenesis imperfecta. / N. Bishop // Early Hum. Dev. - 2010. - Vol.86, №11. - P.743 -746.

137. Castriota-Scanderbeg, A. Abnormal skeletal phenotypes from simple signs to complex diagnoses / A. Castriota-Scanderbeg, B. Dallapiccola-Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2005-952 p.

138. Kawashita, Y Early childhood caries. / Y. Kawashita, M. Kitamura, T. Saito // Int. J. Dent. - 2011. -epub725320.

139. Bowen, W.H. Comparison of the cariogenicity of cola, honey, cow milk, human milk, and sucrose / W.H. Bowen, R.A. Lawrence // Pediatrics - 2005. -Vol.116, №4. - P.921 -926.

140. Abrams, S.A. Calcium absorption in infants and small children:methods of determination and recent findings / S.A. Abrams // Nutrients. - 2010. - Vol.2, №4

- P.474 - 480.

141. Tanaka, K. Intake of dairy products and the prevalence of dental caries in young children. / K. Tanaka, Y. Miyake, Sasaki S // J. Dent. - 2010. - Vol.38, №7.

- P.579 - 583.

142. Hoerr, S.L. Predictors of calcium intake at dinner meals of ethnically diverse mother-child dyads from families with limited incomes. / S.L. Hoerr, T.A. Nicklas, F. Franklin, Y. Liu // J. Am. Diet. Assoc. - 2009. -Vol.109, №10. - P. 1744 -1750.

143. Maternal calcium supplementation during pregnancy and dental caries of children at 12 years of age: follow-up of a randomized controlled trial / E. Bergel,

L. Gibbons, M.G. Rasines et al. // Acta Obstet Gynecol. Scand. - 2010. - Vol.89, №11. - P.1396 - 1402.

144. Effects of heredity, age, weight, puberty, activity, and calcium intake on bone mineral density in children. / M.D. Lonzer, R. Imrie, D. Rogers et al. // Clin. Pediatr. (Phila) - 1996. -Vol.35, №4. - P.185 -189.

145. Body mass index (BMI) and dental caries in 5-yearold children from southern Sweden / C. Norberg, U. Hallstrom Stalin, L. Matsson et al. // Community Dent. Oral Epidemiol. - 2012. - Vol.40, №4. - P.315-322.

146. Narksawat, K. Association between nutritional status and dental caries in permanent dentition among primary schoolchildren aged 12 - 14 years, Thailand, Southeast Asian. / K. Narksawat, U. Tonmukayakul, A. Boonthum // J. Trop. Med. Public. Health. - 2009. -Vol.40, №2. - P.338 - 344.

147. Demirjian, A. A new system of dental age assessment / A. Demirjian, H. Goldstein, J.M. Tanner // Hum. Biol. - 1973. - Vol.45, №2 - P.211 -227.

148. Baccetti, T. Franc. The cervical vertebral maturation (CVM) method for the assessment of optimal treatment timing in dentofacial orthopedics/ T. Baccetti, L. Franchi, J.A. McNamara Jr. // Semin. Orthod. - 2005. - Vol.11, №3. - P.119 -129.

149. Basaran, G. Cervical vertebral and dental maturity in Turkish subjects / G. Basaran, T. Ozer, N. Hamamci //Am. J. Orthod. Dentofacial. Orthop. - 2007. -Vol.131, №4 - P.447-e13-20.

150. Uysal, T Relationships between dental and skeletal maturity in Turkish subjects / T. Uysal, Z. Sari, S.I. Ramoglu, F.A. // Angle Orthod -2004. - Vol.74, №5 - 657 - 664.

151. Diagnostic performance of dental maturity for identification of skeletal maturation phase / G. Perinetti, L. Contardo, P. Gabrieli et al. // Eur.J. Orthod. -2012. -Vol.34, №4. - P.487- 492.

152. Surendran, S. Tooth mineralization stages as a diagnostic tool for assessment of skeletal maturity / S. Surendran, E. Thomas // Am. J. Orthod. Dentofacial. Orthop. - 2014. -Vol.145, №1. -P.7- 14.

153. Dental caries and bone mineral density: a cross sectional study / L. Fabiani, G. Mosca, D. Guanine et al. // Eur. J. Paediatr. Dent. - 2006. - Vol.7, №2 - P.67 -72.

154. Dental malocclusion is associated with reduced systemic bone mineral density in adolescents / J. Konstantynowicz, T. Sierpinska, M. Kaczmarski et al. // J. Clin. Densitom. - 2007. -Vol.10, №2. - P.147 - 152.

155. Wentz, E. Brief report: decreased bone mineral density as a long-term complication of teenage-onset anorexia nervosa / E. Wentz, D. Mellstrom, I.C. Gillberg. // Eur. Eat. Disord. Rev. -2007. - Vol.15, №4 - 290 - 295.

156. Oral manifestations in a group of young patients with anorexia nervosa / P.P. Montecchi, V. Custureri, A. Polimeni et al. // Eat. Weight Disord. - 2003. -Vol.8, №2. - P.164 -167.

157. Oral manifestations of eating disorders: a critical review / L.Lo Russo, G. Campisi, O. Di Fedeet al. // Oral. Dis. - 2008. -Vol.14, №6-P.479-484.

158. Oral health and bone density in adolescents and young women with anorexia nervosa / B.F. Shaughnessy, H.A. Feldman, R. Cleveland et al. // J. Clin. Pediatr. Dent. - 2008. -Vol.33, №2. - P.87 - 92.

159. Cefalu, C.A. Is bone mineral density predictive of fracture risk reduction? / C.A. Cefalu // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol.20, №3 - P.341-349.

160. The quality of life during the treatment of long bone fractures in children and adolescents. / S. Jonovska, V.S. Jengic, A. Kvesic et al. // Coll. Antropol. - 2008. -Vol.32, №4. - P. 1121-1127.

161. Reflex sympathetic dystrophy: a retrospective epidemiological study of 168 patients. / I. Duman, U. Dincer, M.A. Taskaynatan et al. // Clin.Rheumatol. - 2007. - Vol.26, №9 - P. 1433-1437.

162. The effect of the timing of antibiotics and surgical treatment on infection rates in open long-bone fractures: a 6-year prospective study after a change in policy. / A. Leonidou, Z. Kiraly, H. Gality et al. // Strategies Trauma Limb. Reconstr. -2014. - Vol.9, №3 - P. 167-171.

163. Fat embolism syndrome in long bone fracture - clinical experience in a tertiary referral center in Taiwan. / I.T. Tsai, C.J. Hsu, Y.H. Chen et al. // J. Chin. Med. Assoc. -2010.-Vol.73, №8.-P.407-410.

164. An epidemiological evaluation of pediatric long bone fractures: a retrospective cohort study of 2716 patients from two swiss tertiary pediatric hospitals. / A. Joeris, N. Lutz, B. Wicki et al. // BMC Pediatr. - 2014. - Vol.14, №1-314.

165. The Choice of Normative Pediatric Reference Database Changes Spine Bone Mineral Density Z-scores But Not The Relationship of Bone Mineral Density With Prevalent Vertebral Fractures. / J. Ma. K. Siminoski, N. Alos et al. // J.Clin. Endocrinol.Metab. - 2015. - Vol.100, №3. - P.1018-1027.

166. Baker, R. Risk factors for long-bone fractures in children up to 5 years of age: a nested case-control study. / R. Baker, E. Orton, L.J. Tata. D. Kendrick // Arch. Dis. Child. - 2015. - Vol.100, № 5. - P.432-437.

167. Fractures in Relation to Menstrual Status and Bone Parameters in Young Athletes./ K.E. Ackerman, N.C. Sokoloff, G.De Nardo Maffazioli et al. // Med.Sci. Sports Exerc. - 2015. - Vol.47, №8. - P.1577-1586.

168. Activation of hedgehog signaling during fracture repair enhances osteoblastic-dependent matrix formation. / G.S. Baht, D. Silkstone, P. Nadesan et al. // J.Orthop. Res. - 2014. - Vol.32, №4 - P.581-586.

169. Stergioti, E. Gene receptor polymorphism as a risk factor for BMD deterioration in adolescent girls with anorexia nervosa. / E. Stergioti, E. Deligeoroglou, E. Economou // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol.29, №7 -P.716-719.

170. Epidemiology of childhood fractures in Britain: a study using the general practice research database. / C. Cooper, E.M. Dennison, H.G. Leufkens et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. -Vol. 19, №12.- P.1976-1981.

171. Clark, E.M. Association between bone density and fractures in children: a systematic review and meta-analysis / E.M. Clark, J.H. Tobias, A.R. Ness // Pediatrics. - 2006 - Vol.117, №2 - e291-297.

172. Clark, E.M. Association between bone mass and fractures in children: a prospective cohort study / E.M. Clark, A.R. Ness, N.J. Bishop, J.H. Tobias // J. Bone Miner. Res. - 2006. -Vol.21, №9. - P.1489 - 1495.

173. Marshall, D. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. / D. Marshall, O. Johnell, H. Wedel // BMJ. - 1996 - Vol.312, №7041 - P.1254-1259.

174. Goulding, A. More broken bones: a 4-year double cohort study of young girls with and without distal forearm fractures. / A. Goulding, I.E. Jones, R.W. Taylor // J. Bone Miner. Res. - 2000 - Vol.15, №10 - P.2011-2018.

175. Burnham, J.M. Inflammatory diseases and bone health in children. / J.M. Burnham // Curr.Opin. Rheumatol. - 2012. - Vol.24, №5.- P.548 - 553.

176. Rodd, C. Incident vertebral fractures among children with rheumatic disorders 12 months after glucocorticoid initiation: a national observational study. / C. Rodd, B. Lang, T. Ramsay // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol.64, №1. -P.122-131.

177. Murray, K.J. Pathological fractures and osteoporosis in a cohort of 103 systemic onset juvenile idiopathic arthritis patients. / K.J. Murray, R.J. Boyle, P. Woo // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol.43 - S119.

178. Bone rarefaction and crush fractures in juvenile chronic arthritis. / U. Elsasser, B. Wilkins, R. Hesp et al. // Arch. Dis. Child-1982.-Vol.57.№5-P.377-380.

179. Varonos, S. Vertebral collapse in juvenile chronic arthritis: its relationship with glucocorticoid therapy. / S. Varonos, B.M. Ansell, J. Reeve // Calcif. Tissue Int. - 1987-Vol.41, №2 - P. 75-78.

180. Markula-Patjas, K.P. Prevalence of vertebral compression fractures and associated factors in children and adolescents with severe juvenile idiopathic arthritis. / K.P. Markula-Patjas, H.L. Valta, L.I. Kerttula // J. Rheumatol. - 2012-Vol.39, №2 - P.365-373.

181. Toiviainen-Salo, S. The thoracic and lumbar spine in severe juvenile idiopathic arthritis: magnetic resonance imaging analysis in 50 children. / S. Toiviainen-Salo, K. Markula-Patjas, L. Kerttula // J.Pediatr. - 2012 - Vol.160, №1 - P.140-146.

182. Bone health in adult men and women with a history of juvenile idiopathic arthritis. / J. Thornton. S.R. Pye. T.W. O'Neill et al. // J. Rheumatol. - 2011. -Vol.38, №8 - P.1689-1693.

183. A systematic review of the effectiveness of strategies for reducing fracture risk in children with juvenile idiopathic arthritis with additional data on long-term risk of fracture and cost of disease management. / J. Thornton, D. Ashcroft, T. O'Neill et al. // Health Technology Assessment - 2008.-Vol. 12, №3-P.1-208.

184. Adams, J.S. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. / J.S. Adams, M. Hewison // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.4, №2 - P.80-90.

185. van Etten, E. Immunoregulation by 1.25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. / E. van Etten, C. Mathieu // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2005. -Vol.97, №1-2-P.93-101.

186. Ohyama, Y. Eight cytochrome P450s catalyze vitamin D metabolism. / Y. Ohyama, T. Yamasaki // Front. Biosci. - 2004. - Vol.9 - P.3007-3018.

187. The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory properties revealed. /M.R. Haussler, G.K. Whitfield, C.A. Haussleret et al. // J. Bone Miner. Res. -1998. -Vol. 13, №3-P. 325-349.

188. Norman, A.W. Mini review: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor./A.W. Norman. // Endocrinology- 2006.-Vol.147, №12-P. 5542-5548.

189. Zella, L.A. Enhancers located within two introns of the vitamin D receptor gene mediate transcriptional autoregulation by 1.25-dihydroxyvitamin D3 / L.A. Zella, S. Kim, N.K. Shevde, J.W. Pike // Mol. Endocrinol - 2006. -Vol.20, №6 -P.1231-1247.

190. Genome wide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find. / J.Altmuller, L.J.Palmer. G. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2001 - Vol. 69, №5-P.936-950.

191. Zierold, C. Two vitamin D response elements function in the rat 1.25-dihydroxyvitamin D24-hydroxylase promoter. / C. Zierold, H.M. Darwish, H.F. De Luca // J. Biol. Chem. - 1995 - Vol.270, №4 - P. 1675-1678.

192. Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH activator through co-regulator switching. / A.Murayama, M.S.Kim, J.Yanagisawa et al. // EMBO J.-2004.-Vol.23, №7-P.1598-1608.

193. Molecular identification of the apical Ca2+ channel in 1. 25-dihydroxyvitamin D3-responsive epithelia. / J.G.Hoenderop, A.W.van der Kemp, A.Hartog et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274, №13-P.8375-8388.

194. Molecular cloning and characterization of a channel-like transporter mediating intestinal calcium absorption. / J.B.Peng, X.Z.Chen, U.V.Berger et al. // J. Biol. Chem. -1999- Vol.274, №32 - P.22739-22746.

195. The human transient receptor potential vanilloid type 6 distal promotercontains multiple vitamin D receptor binding sites thatmediate activation by 1.25-dihydroxyvitamin D3 in intestinalcells. / M. Meyer, M. Watanuki, S. Kim et al.// Mol. Endocrinol. - 2006. -Vol.20, №6 - P. 1447-1461.

196. Characterizing early events associated with the activation of target genesby 1.25-dihydroxyvitamin D3 in mouse kidney and intestine invivo. / M.B. Meyer, L.A. Zella, R.D. Nerenz, J.W. Pike // J. Biol. Chem. - 2007. -Vol.282, №31-P.22344-22352.

197. Molecular Actions of 1.25-Dihydroxyvitamin D3 on Genes Involved in Calcium Homeostasis / J. W. Pike, L. A. Zella, M. B. Meyer et al. // J. Bone Miner. Res. - 2007. - Suppl.2-V16-V19.

198. Pleiotropic effects of vitamin D on osteoblast gene expression are related to the proliferative and differentiated state of the bone cell phenotype: dependency upon basal levels of gene expression. duration of exposure. and bone matrix

competency in normal rat osteoblast cultures. / T.A. Owen, M.S. Aronow, L.M. Barone et al. // Endocrinology- 1991-Vol.128, №3 - P. 1496-1504.

199. Treatment of resting zone chondrocytes with 24.25-dihydroxyvitamin D3 [24.25-(OH)2D3] induces differentiation into a 1.25-(OH)2D3-responsive phenotype characteristic of growth zone chondrocytes. / Z. Schwartz, D. Dean, J. Walton et al. // Endocrinology - 1995. - Vol.136, №2-P. 402-411.

200. Schwartz, Z. Phospholipase A2 activating protein (PLAA) is required for 1 alpha. 25(OH)2D3 signaling in growth plate chondrocytes. / Z. Schwartz, E.J. Graham, L. Wang. //J. Cell. Physiol. - 2005. -Vol. 203, №1-P. 54-70.

201. 1 alpha,25(OH)2D3 causes a rapid increase in phosphatidylinositol-specific PLC-beta activity via phospholipase A2-dependent production of lysophospholipid. / Z. Schwartz, D. Shaked, R.R. Hardin et al. // Steroids - Vol. 68, №5 - 2003. - P. 423-437.

202. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclastogenesis and regulates FGF23 production in osteoblasts. / R. Masuyama, I. Stockmans, S. Torrekens et al. // J. Clin. Invest. - 2006. -Vol.116, №12 - P. 3150-3159.

203. 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 promotes vascularization of the chondro-osseous junction by stimulating expression of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 9. / R. Lin, N. Amizuka, T. Sasaki et al. // J. Bone Miner. Res.-2002.-Vol.17, №9 - P. 1604-1612.

204. Hedgehog signaling enhances core-binding factor a1 and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) gene expression in chondrocytes. / M. Takamoto, K. Tsuji, T. Yamashita et al. // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 177, №,3. -P. 413-421.

205. Liu, S. Emerging role of fibroblast growth factor 23 in a bone-kidney axis regulating systemic phosphate homeostasis and extracellular matrix mineralization. / S. Liu, A. Gupta, L.D. Quarles // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2007. -Vol.16, №4 - P. 329-335.

206. Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1alpha.25-dihydroxyvitamin D3 production./

H. Saito, K. Kusano, M. Kinosaki et al. // J. Biol. Chem. -2003. - Vol.278, №4 -P. 2206-2211.

207. St-Arnaud, R. The direct role of vitamin D on bone homeostasis. /R. St-Arnaud //Arch. Biochem. Biophys. - 2008. -Vol.473,№2. -P.225-230.

208. Boyle, W.J. Osteoclast differentiation and activation. / W.J. Boyl, W.S. Simonet, D.L. Lacey // Nature -2003-Vol. 423, №6937 - P.337-342.

209. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis. lymphocyte development and lymph-node organogenesis. / Y.Y.Kong, H.Yoshida, I.Sarosiet al.// Nature-1999-Vol.397, №6717 - P.315-323.

210. Lacey, D.L. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. / D.L. Lacey, E. Timms, H.L. Tan // Cell -1998-Vol.93, №2-P.165-176.

211. Comparative high-resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single nucleotide polymorphisms between populations in the vitamin D receptor gene. / S. Nejentsev, L. Godfrey, H. Snook et al. // Hum. Mol. Genet. - 2004 - Vol.13, №15-P.1633-1639.

212. Nuclear vitamin D receptor: structure-function. phosphorylation. and control of gene transcription. Edited by: Feldman D. Pike JW. Glorieux FH. / M.R. Haussler, P.W. Jurutka, J-C. Hsieh et al. // Vitamin D Academic Press., -1997-149 P.

213. Mac Donald, PN: Molecular biology of the vitamin D receptor. Vitamin D: physiology, molecular biology. and clinical applications (nutrition and health). / P.N. Mac Donald // Humana- 1999-109 p.

214. Wjst, M. Variants in the vitamin D receptor gene and asthma/M. Wjst// BMC Genetics-2005-6:2.

215. Vitamin D receptor Fok1 polymorphisms affect calcium absorption. kinetics. and bone mineralization rates during puberty. / S.A. Abrams, I.J. Griffin, K.M. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2005. -Vol. 20, №2 - P. 945-953.

216. The caudal-related homeodomain protein Cdx-2 regulates vitamin D receptor gene expression in the small intestine./ H. Yamamoto, K. Miyamoto, Li. Bailing et al. // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14, №2 - P. 240-247.

217. The polymorphism in the caudal-related homeodomain protein Cdx-2 binding element in the human vitamin D receptor gene. / H. Arai, K.I. Miyamoto, M. Yoshida et al. // J. Bone Miner. Res. - 2001. -Vol. 16, №7-P. 1256 -1264.

218. Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients. / E. Jakubowska-Pietkiewicz, W. Mlynarski, I. Klich et al. // Mol. Biol. Rep. -2012. -Vol.39, №5-P.6243-6250.

219. Association of vitamin D receptor gene Taq I polymorphism with recurrent urolithiasis in children. / S. Seyhan, I. Yavascaoglu, H. Kilicarslan et al. // Int. J. Urol. - 2007. -Vol. 14, №12. - P. 1060-1062.

220. Vitamin D receptor gene polymorphism predicts height and bone size. rather than bone density in children and young adults./ I.M. van der Sluis, S.M. de Muinck Keizer-Schrama, E.P. Krenning et al. // Calcif. Tissue Int. -2003. -Vol. 73, №4-P. 332-338.

221. Cusack, S. Vitamin D and estrogen receptor-a genotype and indices of bone mass and bone turnover in Danish girls. / S. Cusack, C. M0lgaard, K.F. Michaelsen // J. Bone Miner. Metab. - 2006.-Vol. 24, №4-P. 329-336.

222. Vitamin D receptor gene polymorphisms have negligible effect on human height. / S. Macgregor, J.J. Hottenga, P.A. Lind et al. // Twin Res. Hum. Gen. -2008. -Vol. 11, №5-P. 488-494.

223. Racial differences in bone turnover and calcium metabolism in adolescent females. / R.J. Bryant, M.E. Wastney, B.R. Martin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab - 2003. -Vol. 88, №3-P. 1043-1047.

224. Eisman, J.A. Vitamin D polymorphisms and calcium homeostasis: A new concept of normal gene variants and physiologic variation. / J.A. Eisman // Nutr. Rev. - 1998. -Vol. 56, №2. - P. 22-29.

225. Vitamin D receptor genotypes are not associated with rheumatoid arthritis or biochemical parameters of bone turnover in German RA patients. / B. Goertz, W.J.

Fassbender, J.C. Williams et al. // Clin. Exp. Rheumatol.- 2003.-Vol. 21, №3-P. 333-339.

226. Effect of vitamin D receptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis / A. Gough, P. Sambrook, J. Devlin et al. // J. Rheumatol. - 1998-Vol. 25, №5-P. 864-868.

227. Lack of relationship between vitamin D receptor polymorphism and bone erosion in rheumatoid arthritis. / C. K.Lee, J.S. Hong, Y.S. Cho et al. // J. Korean. Med. Sci. -2001. -Vol. 16, №2-P. 188-192.

228. Rass, P. Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and associated osteoporosis. / P. Rass, A. Pakozdi, P. Lakatos // Rheumatol. Int. -2006-Vol. 26, №11 - P. 964-971.

229. Adverse interaction of low-calcium diet and low 25(OH)D levels on lumbar spine mineralization in late-pubertal girls. / L. Esterle, M. Nguyen, O. Walrant-Debray et al. // J. Bone Miner. Res. - 2010-Vol.25, №11 - P.2392-2398.

230. Cutolo, M. Vitamin D and autoimmune rheumatic diseases. /M. Cutolo // Rheumatology (Oxford) -2009-Vol.48, №3 - P.210-212.

231. Disease-specific definitions of vitamin D deficiency need to be established in autoimmune and non-autoimmune chronic diseases: a retrospective comparison of three chronic diseases. / A.R. Broder, J.N. Tobin, C. Putterman // Arthritis Research & Therapy-2010. - Vol.12, №5 - P.191.

232. Novel Biomarkers in Autoimmune Diseases Prolactin. Ferritin. Vitamin D. and TPA Levels in Autoimmune Diseases. / H. Orbach, G. Zandman-Goddard, H. Amital et al. // Ann. NY. Acad. Sci. -2007. - Vol.1109-P.385-400.

233. Vitamin D deficiency in girls from South Brazil: a cross-sectional study on prevalence and association with vitamin D receptor gene variants./ B.R. Santos, L.P. Mascarenhas, F. Satler et al. // BMC Pediatr. - 2012-Vol.12-P.62.

234. Kitanaka, S. Association of vitamin D-related gene polymorphisms with manifestation of vitamin D deficiency in children. / S. Kitanaka, T. Isojima, M. Takaki // Endocr. J. - 2012-Vol.59, №11 - P.1007-1014.

235. The association of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D levels with generalized vitiligo. / K. Li, Q. Shi, L. Yang et al. // Br. J. Dermatol. - 2012 - Vol.167, №4 - 815-821.

236. Determinants of premenopausal bone mineral density: the interplay of genetic and lifestyle factors. / L.M. Salamone, N.W. Glynn, D.M. Black. et al. // J. Bone Miner. Res. - 1996 - Vol. 11, №10 - P.1557-1565.

237. Swamy, G.K. Maternal vitamin D receptor genetic variation contributes to infant birthweight among black mothers. / G.K. Swamy, M.E. Garrett, M.L. Miranda, A.E. Ashley-Koch // Am. J. Med. Genet. - 2011. - Vol.155, №6 - 12641271.

238. Jorde, R. Associations between polymorphisms related to calcium metabolism and human height: the Troms0 Study. / R. Jorde, J. Svartberg, R.M. Joakimsen, G. Grimnes // Ann. Hum. Genet. - 2012. - Vol.76. №3 - P.200-210.

239. Terpstra, L. Bone metabolism markers predict increase in bone mass. height and sitting height during puberty depending on the VDR Fok1 genotype. / L. Terpstra, D.L. Knol, S.C. Van Coeverden, H.A. Delemarre-van de Waal // Clin. Endocrinol. (Oxf) - 2006-Vol.64, №6 - P.625-631.

240. Morris, H.A. Vitamin-D regulation of bone mineralization and remodelling during growth. / H.A. Morris, A.G. Turner, P.H. Anderson //Front. Biosci. (EliteEd) -2012. -Vol.4 - P.677-689.

241. Haroon, M. Vitamin D deficiency: subclinical and clinical consequences on musculoskeletal health. / M. Haroon, O. FitzGerald // Curr. Rheumatol. Rep. -2012.-Vol.14, №3-P.286-293.

242. Mechanistic roles for calcium and vitamin D in the regulation of body weight. / M.J. Soares, L.L. Murhadi, A.V. Kurpad et al. // Obes. Rev. - 2012-Vol.13, №7-P.592-605.

243. Arch Bone pain and extremely low bone mineral density due to severe vitamin D deficiency in celiac disease. / N.M. Robeline, H.M. Westgeest, N. Bravenboer et al. // Arch. Osteoporos-2011-Vol.6, №1-2-P.209-213.

244. Malerba, G. A review of asthma genetics: gene expression studies and recent candidates / G. Malerba, P.F. Pignatti // J. Appl. Genet. - 2005-Vol.46, №1-P.93-104.

245. Ferrari, S.L. The vitamin D receptor gene and calcium metabolism. / S.L. Ferrari, J.P. Bonjour, R. Rizzoli // Trends Endocrinol. Metab. - 1998 - Vol.9, №7-P.259-265.

246. Heterogeneity of vitamin D receptor gene association with celiac disease and type 1 diabetes mellitus. / J.I. San-Pedro, J.R. Bilbao, G. Perez de Nanclares et al. // Autoimmunity - 2005 - Vol.38, №6 - P.439-444.

247. Protection From Type 1 Diabetes by Vitamin D Receptor Haplotypes./E. Ramos-Lopez, T. Jansen, V. Ivaskevicius et al. // Ann. NY. Acad. Sci. - 2006-Vol.1079 - P.327-334.

248. Vitamin D signaling in immune-mediated disorders: evolving insights and therapeutic opportunities. / F. Baeke, E. van Etten, C. Gysemans et al. // Mol. Aspects Med. -2008-Vol.29, №6 - P.376-387.

249. Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a change of a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile. / C. Daniel, N.A. Sartory, N. Zahn et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008 - Vol.324, №1-P.23-33.

250. Modulatory effects of 1.25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. / S. Chen. G.P. Sims, X.X. Chen et al. // J. Immunol. - 2007-Vol.179, №3 - P.1634-1647.

251. Vitamin D: an instrumental factor in the anti-phospholipid syndrome by inhibition of tissue factor expression. / N. Agmon-Levin, M. Blank, G. Zandman-Goddard et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011-Vol.70, №1 - P.145-150.

252. Bell, D.S. Protean manifestations of vitamin D deficiency. part 2: deficiency and its association with autoimmune disease, cancer, infection, asthma, dermopathies, insulin resistance, and type 2 diabetes. / D.S. Bell // South Med. J. -2011-Vol.104, №5-P.335-339.

253. Vitamin D Receptor Polymorphisms and the Risk of Acute Lower Respiratory Tract Infection in Early Childhood / D.E.Roth, A.B. Jones, C.Prosser et al. // The Journal of Infectious Diseases-2008-Vol.197, №5-P.676-80.

254. Association of vitamin D receptor polymorphisms with the outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. / K. Bogunia-Kubik, P. Middleton, J. Nordenet al. // Int. J. Immunogenet. - 2008-Vol. 35, №3-P.207-213.

255. Haque, U.J. Relationships among vitamin D. disease activity. pain and disability in rheumatoid arthritis. / U.J. Haque, S.J. Bartlett // Clin. Exp. Rheumatol. - 2010. -Vol.28, №5. - P.745-747.

256. Lemire, J.M. 1.25-dihydroxyvitamin D3 attenuates the expression of experimental murine lupus of MRL/l mice. / J.M. Lemire, A. Ince, M. Takashima // Autoimmunity -1992. -Vol.12, №2-P.143-148.

257. Vitamin D deficiency in early life accelerates Type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. / A. Giulietti, C. Gysemans, K. Stoffels et al. // Diabetologia - 2004 - Vol.47, №3 - P.451-462.

258. Zella, J.B. Oral administration of 1.25-dihydroxyvitamin D3 completely protects NOD mice from insulin-dependent diabetes mellitus. / J.B. Zella, L.C. McCary, H.F. DeLuca // Arch. Biochem. Biophys - 2003 - Vol.417, №1 - P.77-80.

259. Single nucleotide polymorphism screening and association analysis-exclusion of integrin beta 7 and vitamin D receptor (chromosome 12q) as candidate genes for asthma. / C. Vollmert, T. Illig, J. Altmüller et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2004. -Vol.34, №12-P.1841-1850.

260. Association of the HLA-G 14-bp insertion/deletion polymorphism with juvenile idiopathic arthritis and rheumatoid arthritis. / T.D. Veit, P. Vianna, I. Scheibel et al. // Tissue Antigens - 2008 - Vol. 71, №5 - P.440-446.

261. Glucocorticoid receptor gene polymorphism and juvenile idiopathic arthritis. / M.M. Kostik, A.A. Klyushina M.V. Moskalenko et al. // 2011-Vol.9, №1:2. [Epub ahead of print].

URL: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Glucocorticoid+receptor+gene+

polymorphism+and+juvenile+idiopathic+arthritis, doi: 10.1186/1546-0096-9-2.

262. Bone mineral density and body composition and influencing factors in children with rheumatic diseases treated with corticosteroids / D. Mul, L.W. Suijlekom-Smit, R. ten Cate et al. // J. Pediatr. Endocrinol. -2002. -Vol. 15, №2-P.187-192.

263. Bone mineral content and bone mineral metabolism: changes after growth hormone treatment in juvenile chronic arthritis. / M. Rooney, U.M. Davies, J. Reeve et al.// J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27, №4 - P.1073-1081.

264. Dynamics of body composition and bone in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with growth hormone. / S. Bechtold, P. Ripperger, R. Dalla Pozza et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. -Vol. 95, №1-P.178-185.

265. A randomized controlled trial of calcium supplementation to increase bone mineral density in children with juvenile rheumatoid arthritis./ D. J. Lovell, D. Glass, J. Ranz et al. // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol. 54, №7-P.2235-2242.

266. Effects of once-weekly oral alendronate on bone in children on glucocorticoid treatment. / S. Rudge, S. Hailwood, A. Horne et al. // Rheumatology (Oxford) -2005. -Vol.44, №6 - P.813-818.

267. Pamidronate treatment of pediatric fracture patients on chronic steroid therapy. / P.D. Acott, J.A. Wong, B.A. Lang, J.F. Crocker // Pediatr. Nephrol. -2005. - Vol.20, №3 - P.368-373.

268. Efficacy and safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children: a prospective multicenter study. / M.L. Bianchi, R. Cimaz, M. Bardare et al. // Arthritis Rheum.-2000-Vol.43, №3-P.1960-1966.

269. Association of low bone mass with vitamin d receptor gene and calcitonin receptor gene polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis. / L.Masi, R.Cimaz, G.Simonini et al. // J. Rheumatol. -2002. -Vol.29, №10-P.2225-2231.

270. Boskey, A.L. Bone structure. composition and mineralization. / A.L. Boskey, A.S. Posner // Orthop. Clin. North. Am. -1984. -Vol. 15, №4-P.597-612.

271. Forlino, A. New perspectives on osteogenesis imperfecta. / A. Forlino, W.A. Cabral, A.M. Barnes, J.C. Marini // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011.- Vol.7, №9 -P.540-557.

272. Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth. / H.Z. Blades, P. Arundel, W.A. Carlino et al. // Bone -2010-Vol. 47, №5-P. 989-994.

273. Langdahl, B.L. An Sp1 Binding Site Polymorphism in the COLIA1 Gene Predicts Osteoporotic Fractures in Both Men and Women. / B.L. Langdahl, S.H. Ralston, S.F. Grant, E.F. Eriksen // J. Bone Miner. Res. -1998.-Vol.13, №9 -P.1384-1389.

274. Type I Collagen a1 Sp1 Polymorphism and the Risk of Cruciate Ligament Ruptures or Shoulder Dislocations. / S. Khoschnau, H. Melhus, A. Jacobson et al.// Am. J. Sports Med. - 2008. -Vol. 36, №12 - P. 2432-2436.

275. Posthumus, M. Investigation of the Sp1-binding site polymorphism within the COL1A1 gene in participants with Achilles tendon injuries and controls. / M. Posthumus, A.V. September, M.P. Schwellnusa, M. Collins // J. Sci. Med. Sport-2009-Vol. 12, №1-P.184-189.

276. Tilkeridis, C.Association of a COL1A1 polymorphism with lumbar disc disease in young military recruits. / C. Tilkeridis, T. Bei, S. Garantziotis, C.A. Stratakis // J. Med. Genet. -2005-Vol. 42, №7- e44.

277. Jin, H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis. / H. Jin, R.J. van't Hof, O.M. Albagha, S.H. Ralston // Hum. Mol. Gen.-2009. -Vol. 18, №5-P. 2729-2738.

278. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fractures by affecting bone density a quality. / V. Mann, E.E. Hobson, B. Li et al // J. Clin. Invest. -2001-Vol. 107, №7-P.899-907.

279. Association of COL1A1 Sp1 alleles with defective bone nodule formation In Vitro and abnormal bone mineralization in vivo. / T.L. Stewart, P. Roschger, B.M. Misof et al. // Calcif. Tissue Int. - 2005. -Vol. 77, №2 - P. 113-118.

280. Haplotypes of promoter and intron 1 polymorphisms in the COLIA1 gene are associated with increased risk of osteoporosis. / L.B. Husted, T. Harslof, N. Gonzalez-Bofill et al. // Calcif. Tissue Int. - 2009. - Vol. 84, №2 - P.85-96.

281. Jin, H. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies. / H. Jin, E. Evangelou, P.A. Ioannidis, S.H. Ralston // Osteoporos Int. -2011. -Vol. 22, №3-P. 911-921.

282. The Sp1 COLIA1 gene polymorphism. and not vitamin D receptor or estrogen receptor gene polymorphisms. determines bone mineral density in postmenopausal Greek women. / Z. Efstathiadou, V. Kranas, J.P. Ioannidis et al.// Osteoporos Int. -2001. - Vol. 12, №4 - P.326-331.

283. Garnero, P. Collagen Ialpha1 Sp1 polymorphism. bone mass. and bone turnover in healthy French premenopausal women: the OFELY study. / P. Garnero, O. Borel, S.F. Grant // J. Bone Miner. Res. -1998. -Vol. 13, №5-P.813-817.

284. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and postmenopausal women. / V. Braga, M. Mottes, S. Mirandola et al. // Calcif.Tissue Int. -2000. -Vol. 67, №5 - P.361-366.

285. Association of polymorphism at the type I collagen (COL1A1) locus with reduced bone mineral density. increased fracture risk. and increased collagen turnover. / R.W. Keen, K.L. Woodford-Richens, S.F. Grant et al. // Arthritis Rheum. - 1999. -Vol.42, №2-P.285-290.

286. Prediction of osteoporotic fractures by bone densitometry and COLIA1 genotyping: a prospective, population-based study in men and women. / F.E. McGuigan, G. Armbrecht, R. Smith et al. // Osteoporos Int. -2001. -Vol. 12, №2-P.91-96.

287. Polymorphism in the type I collagen (COLIA1) gene and risk of fractures in postmenopausal women. / M. Bernad, M.E. Martinez, M. Escalona et al. // Bone-2002-Vol. 30, №1-P.223-228.

288. Association of the collagen type 1 (COL1A 1) Sp1 binding site polymorphism to femoral neck bone mineral density and wrist fracture in 1044 elderly Swedish

women. / P.Gerdhem, H. Brandstrom, F. Stiger et al. // Calcif. Tissue Int. - 2004-Vol. 74, №3-P.264-269.

289. Sowers, M. Genetic markers. bone mineral density. and serum osteocalcin levels./ M. Sowers, M. Willing, T. Burns // J. Bone Miner. Res. -1999. -Vol. 14, №8-P.1411-1419.

290. Polymorphisms of the VDR. ER and COLIA1 genes and osteoporotic hip fracture in elderly postmenopausal women. / J. Aerssens, J. Dequeker, J. Peeters et al. // Osteoporos Int. -2000-Vol. 11, №7-P.583-591.

291. Liden, M. Polymorphism at the Sp 1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene does not predict bone mineral density in postmenopausal women in sweden./ M. Liden, B. Wilen, S. Ljunghall, H. Melhus // Calcif. Tissue Int. -1998-Vol.63, №4-P.293-295.

292. Investigation of the genetic influence of OPG. VDR (Fok1) and COLIA1 Sp1 polymorphisms on bmd in the irish population. / F. Wynne, F. Drummond, K. O'Sullivan et al.//Calcif. Tissue Int. -2002. -Vol. 71, №1-P.26-35.

293. Studies of bone density, quantitative ultrasound, and vertebral fractures in relation to collagen type I alpha 1 alleles in elderly women. / R.U. Ashford, M. Luchetti, E.V. McCloskey et al. // Calcif. Tissue Int. -2001-Vol. 68, №6-P. 348351.

294. The relationship between COLI A1 polymorphisms (Sp1) and COLI A2 polymorphisms (Eco R1 and Puv II) with bone mineral density in chinese men and women. / E.M. Lau, D.T. Choy, M. Li et al. // Calcif. Tissue Int.-2004-Vol. 75, №2-P.133-137.

295. Lack of influence of collagen type I a1 Sp1 binding site polymorphism on the rate of bone loss in a cohort of postmenopausal danish women followed for 18 years. / A.M. Heegaard, H.L. Jorgensen, A.W. Vestergaard et al. // Calcif. Tissue Int. -2000. -Vol. 66, №6 - P.409-413.

296. Insulin-like growth factor I gene microsattelite repeat collagen type Ia1 gene Sp1 polymorphism and bone disease in primary biliary cirrhosis. / P.L. Lakatos, E.

Bajnok, I. Tornai et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2004. -Vol. 16, №8-P.753-759.

297. The Sp1 binding site polymorphism in the collagen type Ia1 (COLIA1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents and young adults. / J.P. Berg, E.H. Lehmann, J.A. Stakkestad et al. // Eur. J. Endocrinol. -2000.-Vol.143, №2 - P. 261-265.

298. Association of collagen type 1 a1 gene polymorphism with bone density in early childhood. / J. Sainz, J.M. Van Tornout, J. Sayre et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. -Vol. 84, №3-P.853-855.

299. Tao, C. No association was found between collagen alphaI type 1 gene and bone density in prepubertal children. / C. Tao, S. Garnett, V. Petrauskas, C.T. Cowell // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. -Vol.84, №11-P.4293-4294.

300. Relationship between SP1 polymorphism and osteoporosis in ß-thalassemia major patients. / O. Guzeloglu-Kayisli, Z. Cetin, I. Keser et al. // Pediatr. Int. -2008-Vol. 50, №4-P. 474-476.

301. Lorentzon, M. Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density. circulating osteocalcin. and parathyroid hormone in healthy adolescent girls. / M.Lorentzon, R. Lorentzon, P. Nordstrom // J. Bone Miner. Metab. - 2001. - Vol. 19, №5 - P. 302-307.

302. Osteocalcin gene polymorphisms influence concentration of serum osteocalcin and enhance fracture identification. / F. McGuigan, J. Kumar, K. Ivanska et al. / J.BoneMiner.Res. - 2010.-Vol. 25, №6 - P.1393-1399.

303. Lack of association between the HindIII RFLP of the osteocalcin (BGP) gene and bone mineral density (BMD) in healthy pre- and postmenopausal Chinese women. / X. Mo, C. Cao, F. Xu et al. // J. Bone Miner. Metab. - 2004. - Vol.22, №3-P.264-269.

304. No evidence of association of the osteocalcin gene HindIII polymorphism with bone mineral density in Chinese women. / D.Jiang, F.Xu, M.Liuet al. // J. Musculskelet. Neuronal. Interact. - 2007. -Vol. 7, №2 - P. 149-154.

305. The osteocalcin gene rs1800247 polymorphism in Kashubian population. / K. Specjalski, M. Porzezinska, A.Sieminskaet al. // Rheumatol. Int. - 2013 -Vol.33, №12-Р.3043-3044.

306. Relationship of osteocalcin and matrix Gla protein gene polymorphisms to serum osteocalcin levels and bone mineral density in postmenopausal Korean women./ J.G. Kim. S.Y. Ku, D.O. Leeet al. // Menopause.-2006-Vol.13, №3-Р.467-473.

307. Geneti and environmental factors affecting peak bone mass in premenopausal Japanese women. / Y.Hayakawa. H.Yanagi. S.Hara et al. // Environ. Health. Prev. Med. - 2001-Vol.6.№3-P. 177-183.

308. Relation of polymorphism in the promotor region for the human osteocalcin gene to bone mineral density and occurrence of osteoporosis in postmenopausal Chinese women in Taiwan. / H.Y.Chen, H.D.Tsai, W.C.Chene et al. // J. Clin. Lab. Anal.-2001.-Vol.15, №5 - Р.251-255.

309. Тыртова, Л.В. «Клинико-патогенетические варианты остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа». / Л.В. Тыртова-автореферат на соиск. уч.ст. д.м.н. Санкт-Петербург, 2007.

310. Wilder, R.L. The neuroendocrine axis in rheumatoid arthritis. In Firestein G.S., Panayi G.S., Wollheim F.A. editors. Rheumatoid arthritis: frontiers in pathogenesis and treatment. / R.L. Wilder, I.J. Elenkov // Oxford: Oxford university Press-2000-P. 243-253.

311. Kirwan, J. Glucocorticoids: action and new therapeutical insights in arthritis. / J. Kirwan, L. Power // Power Curr. Opin. Rheum. - 2007-Vol. 19, №3 - Р.233-237.

312. Kirwan, J.R. Glucocorticoid resistance in patients with rheumatoid arthritis / J.R. Kirwan // Scand. J. Rheumatol.- 2007-Vol.36, №3 - Р. 165-166.

313. Neeck, G. Molecular aspects of glucocorticoid hormone action in rheumatoid arthritis. / G. Neeck, R. Renkawitz, M. Eggert // Cytokines Cell. Mol. Ther. -2002-Vol.7, №2 - Р.61- 69.

314. Nissen, R.M. The glucocorticoid receptor inhibits NF-kappa B by interfering with serine-2 phosphorilation of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. / R.M. Nissen, K.R. Yamamoto // Genes. Dev. - 2000 - Vol.14, №18-P.2314-2329.

315. Lewis-Tuffin, L.I. The pathophysiology of human glucocorticoid receptor b (hGRb) and glucocorticoid resistance. / L.I. Lewis-Tuffin, J.A. Cidlowski // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. -Vol.1069 - P.1-9.

316. Rhen, T. Antiinflammatory action of glucocorticoid - new mechanisms for old drugs. / T. Rhen, J.A. Cidlowski // N. Engl. J. Med.- 2005-Vol. 353, №16-P. 1711-1723.

317. Chikanza, I.C. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives. / I.C. Chikanza, D.L. Kozaci // Rheumatology (Oxford) -2004. -Vol. 43, №11-P. 1337-1345.

318. Leung, D.Y. Update on glucocorticoid action and resistance. / D.Y. Leung, J.W. Bloom // J. Allergy Clin. Immunol.-2003. -Vol. 111, №1 - P.3-22.

319. The molecular basis for the effectiveness. toxity and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis. / F. Buttgereit, K.G. Saag, M. Cutolo et al. // Scand. J. Rheumatol. - 2005-Vol. 34, №1 - P.14-21.

320. Localization of human glucocorticoid receptor in rheumatoid synovial tissue of knee joint. / C.T. Tohyama, M. Yamakawa, A. Murasawa et al. // Scand. J. Rheumatol. - 2005-Vol. 34, №6 - P.426-432.

321. Glucocorticoid receptor variants may predispose to rheumatoid arthritis susceptibility. / A. Chatzikyriakidou, I. Georgiou, P.V. Voulgari et al. // Scand. J. Rheumatol.-2009-Vol.38, №1 - P.1-5.

322. Kozaci, D.L. The differential expression of corticosteroid receptor isoforms in corticosteroid-resistant and -sensitive patients with rheumatoid arthritis. / D.L. Kozaci, Y. Chernajovsky, I.C. Chikanza // Rheumatology-2007.-Vol. 46, №4-P.579-585.

323. DeRijk, R.H. Glucocorticoid receptor variants: clinical implications. / R.H. DeRijk, M.J. Schaaf, E.R. de Kloet // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-2002.-Vol.81, №2-P.103-122.

324. Identification of the BclI polymorphism in the glucocorticoid receptor gene: association with sensitivity to glucocorticoids in vivo and body mass index. / E.F. van Rossum, J.W. Koper, A.W. van den Beld et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf)-2003.-Vol. 59, №5-P.585-592.

325. van Rossum, E.F. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition. / E.F. vanRossum, S.W. Lamberts // Recent. Prog. Horm.Res. - 2004-Vol. 59-P.333-357.

326. Rosmond, R. Apolymorphismofthe 5'-flanking region of the glucocorticoid receptor gene locus is associated with basal cortisol secretion in men. / R. Rosmond, Y.C. Chagnon, M. Chagnonetal. // Metabolism-2000-Vol. 49, №9-P.1197-1199.

327. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene may be associated with an increased sensitivity to glucocorticoids in vivo. / N.A. Huizenda, J.W. Koper, P. deLange et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998-Vol. 83,№1-P.144-151.

328. Donn, R. Glucocorticoid receptor gene polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis / R. Donn, D. Payne, D. Ray // Clin. Endocrinol. (Oxf) -2007-Vol. 67, №3-P.342-345.

329. Lee, E.B. Glucocorticoid receptor polymorphisms in Korean patients with rheumatoid arthritis. / E.B. Lee, J.Y. Kim, Y.J. Lee, Y.W. Song // Ann. Rheum. Dis. -2005-Vol. 64, №3-P.503-504.

330. The impact of glucocorticoid receptor gene polymorphisms on glucocorticoid sensitivity is out weighted in patients with multiple sclerosis. / L.L. vanWinsen. T. Hooper-vanVeen. E.F. van Rossum et al. // J. Neuroimmunology - 2005.-Vol. 167, №1 - 2-P.150-156.

331. Genetic variations in the glucocorticoid receptor gene are not related to glucocorticoid resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia. / W.J.

Tissing, J.P. Meijerink, M.L. denBoer // Clin. Cancer. Res. -2005-Vol. 11, №16-Vol. 6050-6056.

332. Fleury, I. Polymorphisms in genes involved in the corticosteroid response and the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. / I. Fleury, M. Primeau, A. Doreauetal. // Am. J. Pharmacogenomics - 2004 - Vol. 4, №5-P.331-341.

333. Zalewski, G. Response to prednisone in relation to NR3C1 intron B polymorphisms in childhood nephritic syndrome. / G. Zalewski, A. Wasilewska, W. Zoch-Zwierz, L. Chyczewski // Pediatr. Nephrol. - 2008-Vol.23, №7-P.73-107.

334. High resolution melting (HRM) analysis for the detection of ER22/23EK. BclI and N363S polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene. / P. Maltese, E. Canestrari, L. Palma et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 113, №3-5-P.269-274.

335. Manenschijn, L. Clinical features associated with glucocorticoid receptor polymorphisms. An overview. / L. Manenschijn, E.L. van den Akker, S.W. Lamberts, E.F. van Rossum // Ann. N. Y. Acad. Sci.-2009.-Vol. 1179-P.179-198.

336. Glucocorticoid receptor polymorphism, skin vasoconstriction, and other metabolic intermediate phenotypes in normal human subjects. / M. Panarelly, C.D. Holloway, R. Fraser et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1998-Vol. 83, №3-P.1846-1852.

337. Glucocorticoid receptor gene polymorphism associated with progression of lung disease in young patients with cystic fibrosis / H. Corvol, N. Nathan, C. Charlier et al. // Respir. Res. - 2007 - Vol.8 - P.88-96.

338. Serum fasting cortisol in relation to bone. and the role of genetic variations in the glucocorticoid receptor. / N.M. van Schoor, E. Dennisont, P. Lips // Clin. Endocrinol. (Oxf) -2007.-Vol. 67, №6 - P.871-878.

339. A glucocorticoid receptor gene marker is associated with abdominal obesity. leptin and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. / R. Rosmond, Y.C. Chagnon, G. Holm et al. // Obes. Res. - 2000-Vol. 8, №3-P.211-218.