Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Тимофеева, Валентина Николаевна

• Тимофеева, Валентина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимофеева, Валентина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ Стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3-1. Общая характеристика инфекционных эпизодов Стр.

3-2. Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших на фоне ~

L/rp.Do неитропении

3-3 Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших без ^ ^q развития нейтропении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями.»

Существенные успехи в лечении онкогематологических заболеваний у детей в последние десятилетия являются следствием оптимизации химиотерапевтических протоколов. В то же время, одновременно с интенсификацией терапии, наблюдается рост удельного веса инфекционных осложнений, которые на сегодняшний день являются ведущей причиной летальности, не связанной с прогрессированием основного заболевания.

Известно, что быстрое развитие инфекции обусловлено нарушениями, вызванными как самим заболеванием, так и иммуносупрессивным действием противоопухолевой терапии. Угнетение костномозгового кроветворения, снижение количества основных клеток-эффекторов иммунной системы, нарушение целостности и функционирования естественных анатомических барьеров вследствие противоопухолевой терапии, значительно увеличивают риск проникновения экзогенных инфекционных возбудителей и являются комплексом основных первичных факторов, предрасполагающим к развитию инфекций у онкологических больных. [45,53,74,102].

Наиболее известным и хорошо охарактеризованным фактором риска развития инфекционных осложнений является нейтропения. Частота инфекционных осложнений начинает возрастать при снижении уровня гранулоцитов ниже 1000 в 7 мм и значительно увеличивается при уменьшении числа гранулоцитов ниже 500 в мм3. При этом микроорганизмы, которые в обычных условиях колонизируют слизистые и не считаются патогенными, могут проникать через нарушенные тканевые барьеры и вызывать инфекции, сопровождающиеся бактериемией. У больных с гранулоцитопенией также существенно возрастает вероятность колонизации и последующего инфицирования грибами рода Candida и Aspergillus [71,101].

Каждый инфекционный эпизод имеет свои основные характеристики -длительность, тяжесть, наличие/отсутствие лихорадки, наличие/отсутствие очага инфекции, его локализация, длительность сохранения, микрофлора, ответственная за развитие патологического процесса и соответственно необходимость применения тех или иных антибактериальных препаратов. Эти характеристики очень важны для правильного выбора и своевременного назначения адекватной противомикробной терапии. Поэтому столь важно знание особенностей течения инфекций и факторов риска их развития у больных, получающих XT, не только в зависимости от количества нейтрофилов в периферической крови, но и от характера основного заболевания, его стадии, применяемой противоопухолевой терапии и других факторов. С другой стороны, идентификация среди таких пациентов подгрупп с низким риском развития тяжелых инфекций может позволить этим пациентам получать адекватную антибактериальную терапию с целью уменьшения токсичности и улучшения качества жизни и снижения стоимости лечения.

В нашей стране до настоящего времени исследования, посвященные изучению особенностей инфекционных осложнений у детей, получающих XT, практически отсутствовали. Нет данных многоцентровых исследований по частоте, спектру и чувствительности микроорганизмов у детей с онкологическими заболеваниями. Все используемые рекомендации и стандарты, касающиеся сопроводительной терапии, основаны на международном опыте и исследованиях, проведенных в зарубежных странах. Хотя многочисленные исследования, проведенные в последние годы, показывают существенные отличия в характере инфекционных осложнений, видах и частоте определяемых микроорганизмов в разных странах [53,102,123].

Таким образом, для разработки эффективной стратегии лечения и протоколов риск-адаптированной терапии инфекционных осложнений необходимо было проведение собственного многоцентрового исследования инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. При планировании нашего исследования, мы учитывали, что ретроспективный анализ, основанный на изучении историй болезни, имеет ряд существенных недостатков, т.к. не видя пациента, очень сложно адекватно оценить многие характеристики инфекционного эпизода. Поэтому нами была разработана специальная анкета для проспективной регистрации инфекционных эпизодов непосредственно лечащим врачом.

Все вышесказанное предопределяет актуальность, цель и задачи исследования.

Цель

Определить не связанные с нейтропенией факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями в настоящее время в условиях России.

Задачи

1. Организовать и провести проспективное исследование инфекционных осложнений у детей с онкологическими заболеваниями.

2. Охарактеризовать инфекции (наличие/отсутствие лихорадки, наличие и локализация очага инфекции, длительность ИЭ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

3. Сравнить длительность, тяжесть и характеристики ИЭ у пациентов с количеством нейтрофилов в ПК >0,5х109/л и <0,5х109/л в зависимости от различных факторов.

4. Оценить спектр идентифицированных микроорганизмов у пациентов при различных характеристиках ИЭ и в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

5. Определить являются ли инфекционный анамнез и предшествующая госпитализация дополнительными факторами риска в генезе инфекционных осложнений.

Научная новизна

Впервые в России проведено проспективное исследование инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. Получены данные о характеристике и особенностях инфекционных осложнений в зависимости от основного диагноза, фазы заболевания, получаемой XT, длительности предшествующей госпитализации и инфекционного анамнеза.

Впервые охарактеризованы дополнительные факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов, получающих XT, при отсутствии сопутствующей нейтропении. Установлено, что даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гри и грибковой флорой.

Определен микробный спектр, доминирующий в настоящей время в онкогематологических стационарах РФ в различных подгруппах пациентов. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Установлено, что терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности госпитализации является фактором риска инфицирования Гр~ и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.

Научно-практическая значимость

Разработана анкета для проспективной регистрации инфекционных осложнений и оценки инициального инфекционного статуса пациента.

В работе охарактеризованы факторы риска, позволяющие предсказать факт возникновения инфекционного эпизода, длительность течения и степень тяжести, а также возможный очаг инфекции и наиболее вероятный спектр возбудителей. Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей .XT, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5х109/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию.

Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5хЮ9/л.

Показано, что риск развития тяжелых инфекций без лихорадки особенно высок у пациентов с лейкемией/лимфомой, получающих стероидную терапию и имеющих длительный инфекционный анамнез. Определены наиболее часто встречающиеся очаги поражения в различных подгруппах пациентов.

Все вышеизложенное должно помочь в оценке тяжести инфекционных осложнений и определении схем эмпирической антибактериальной терапии у таких больных и выработать единые подходы к назначению антимикробной терапии у детей, получающих полихимиотерапию по современным протоколам.

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Ваганов), Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха (главный врач - Р.Ф. Савкова), Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга (главный врач - к.м.н. С.Н. Боярский), Городской детской клинической больницы №4 г. Новокузнецка Кемеровской области (главный врач -С.П. Щепетков), Могилевской областной детской больницы (главный врач -И.Б. Каско), Ульяновской областной детской клинической больницы (главный врач - A.M. Лебедь ко), Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - А.П. Швырев), Краевой детской клинической больницы, г. Ставрополя (главный врач - И.И. Унтевский), Областной детской клинической больницы г. Курска (главный врач - И.В. Зоря).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Тимофеева, Валентина Николаевна

выводы

Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей XT, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У пациентов с нейтропенией дополнительными факторами, увеличивающими тяжесть и длительность ИЭ, являются возраст младше 10 лет, основной диагноз (лейкемия/лимфома), фаза заболевания (индукция) и получение интенсивной высокодозной XT.

У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5 х 109/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию. Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5хЮ9/л. И, наоборот, у пациентов с солидными опухолями; у пациентов, получающих терапию амбулаторно; у пациентов, не имеющих инфекционного анамнеза; у пациентов, находящихся в ремиссии основного заболевания и не получающих кортикостероиды, грибковые инфекции развивались реже, даже при наличии агранулоцитоза.

4. До 30% больных онкогематологическимн заболеваниями могут переносить инфекцию без лихорадки. При этом частота инфекций без лихорадки увеличена у больных с лимфомами, а также получавших стероидную терапию и длительно (более 1 мес) находящихся в стационаре.

5. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%>) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности госпитализации является фактором риска инфицирования Гр- и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.

6. Длительность предшествующей госпитализации является дополнительным фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическимн заболеваниями вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. У пациентов, находящихся в стационаре более 1 мес увеличивается длительность ИЭ, количество выявляемых очагов инфекции и длительность их сохранения, частота поражения кишечника и высевов Гр- и грибковой флоры. В тоже время инфекционный анамнез, по всей видимости, не является дополнительным фактором риска развития инфекций у онкологических больных.

1. Для проведения адекватной антибактериальной терапии необходимо чаще использовать микробиологическую диагностику. Посевы должны проводиться вне зависимости от наличия/отсутствия видимого очага инфекции, наличия/отсутствия лихорадки, количества нейтрофилов в ПК. Для повышения эффективности идентификации возбудителя необходимо использование как можно большего количества источников материала для микробиологических исследований и проведение повторных посевов в течение ИЭ.

2. При разработке стандартных схем и выборе антимикробной терапии необходимо учитывать изменения видового состава микрофлоры у пациентов онкогематологических клиник в зависимости от длительности госпитализации, получаемой XT и других факторов. Даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гр- и грибковой флорой. У пациентов, получающих терапию кортикостероидами, отмечается статистически значимое увеличение высевов смешанной флоры до 32,4%, при этом в 77,3% случаев в составе смешанной флоры присутствуют грибы.

3. При выборе схем стартовой антибактериальной терапии при развитии ИЭ необходимо учитывать, что у пациентов, длительно находящихся в стационаре; у пациентов, получавших XT с высокой миелотоксичностью или с использованием кортикостероидов, очень высокий риск развития тяжелых и длительных инфекций, независимо от количества нейтрофилов в ПК. Даже при отсутствии нейтропении у таких пациентов должна применяться стартовая антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия.

4. Использование профилактической антибактериальной терапии с целью деконтаминации неэффективно в отношении уменьшения риска развития тяжелых инфекций у пациентов онкогематологических стационаров, а с другой стороны у таких пациентов чаще наблюдаются инфекции без лихорадки, сопровождающиеся развитием энтероколита и высевом Гр~ и грибковой флоры.

5. Адекватная оценка инициального инфекционного статуса пациента с помощью специальной анкеты поможет выявить и оценить имеющиеся факторы риска развития тяжелых инфекций, вероятность развития грибковых инфекций с целью своевременного начала адекватной антибактериальной и противогрибковой терапии, проведения необходимых дополнительных исследований. Такая тактика позволяет эффективно провести период индукции ремиссии и избежать в дальнейшем перерывов в ПХТ, связанных с инфекционными осложнениями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимофеева, Валентина Николаевна, 2009 год

1. Агеев А.Г., Лазарев А.Ф., Нечунаев В.П. Особенности первично-множественных опухолей с поражением легкого. Проблемы клинической медицины, 2005, №2, стр.39-45

2. Алейникова О.В. Гематология и трансфузиология, 1997, №5, стр. 18-21.

3. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. Инфекция и антимикробная терапия, 2001, том 3, №6, стр. 178182.

4. Багирова Н.С., Дронова О.М., Волкова М.А. Вестник ОНЦ РАМН.-1996.-№4.-С.23.

5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Сопроводительная терапия у больных с множественной миеломой. Эфферентная терапия, 2001, том 7, №2, стр.9-17

6. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Гипертермия во внутренней клинике. Терапевтический архив, 1981, №10, стр.4-14

7. Галстян Г.М., Будянский В.М., Городецкий В.М. Септический шок в гематологической практике. Терапевтический архив, 1996, №1, стр. 18-23

8. Дмитриева Н.В., Дронова О.М., Смолянская А.З. Поддерживающая терапия у онкологических больных (Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов), М., 1996

9. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф., Смолянская А.З., Багирова Н.С. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями игемобластозами. Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, том 3, №3, стр.92-93.

10. Ю.Дмитриева Н.В., Смолянская А.З., Петухова И.Н., Соколова Е.Н., Соколова В.И., Кулага Е.В., Багирова Н.С. Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике. Современная онкология, 2001, том 3, №3, стр. 93-96.

11. П.Ермакова Г.Л., Лазарева Е.Б., Толкачева Т.В. Новое в гематологии и трансфузиологии. Тезисы 3-го съезда гематологов и онкологов Узбекистана, Ташкент, 1990, стр. 93-94.

12. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Дурнов Л.А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных нейтропениях у детей, больных лейкозами. Современная онкология, 2001, том 3, №3, стр. 106-108.

13. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Попа А.В., Багирова Н.С., Дурнов Л.А. Фебрильные нейтропении у детей с острыми миелоидными лейкозами. Современная онкология, 2003, том 3, №1, 2003, стр. 21-22.

14. Иванова Л.Ф.; Гаврилова А.В., Попа А.В. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной химиотерапии (успех влечении инфекционных осложнений). Детская онкология №1,2003, Стр.15-18.

15. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Паровичникова Е.Н., Готман Л.Н., Исаев В.Г., Михайлова Е.А., Устинова Е.Н., Хорошко Н.Д., Вишневская Е.С.,

16. Медведев П.В., Никитин Е.А., Пивник А.В. Терапевтическая эффективность и токсичность липосомальной формы даунорубицина (даунозола) у больных лимфосаркомами. Терапевтический архив, 2000, том 72, №7, стр. 42-48.

17. Митрохин С.Д. Цефепим в лечении тяжелых инфекций у онкологических больных. Инфекции и антимикробная терапия, 2001, том 3, №3, стр. 82-89

18. Павлова М.П. Гематологические болезни у детей. Минск, 1996

19. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Терапевтический архив, 1991, №7, стр.129-134.

20. Поддубная И.В, Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах. Современная онкология, 2002, том 4, №1, стр.3-7.

21. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами.//Практическая онкология-2004.-Т5,№3.-С.223-230.

22. Птушкин В.В., Багирова Н.С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология. Под ред. М.А.Волковой, М., 2001

23. Румянцев А.Г. Терапия неотложных состояний у онкологических больных. Труды VI Национального конгресса «Человек и лекарство», М., Геотар Медицина, 1999, стр. 308-329.

24. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. М., 2006

25. Рунке М. Грибковые инфекции у иммунокомпрометированных пациентов (эпидемиология, диагностика, терапия, профилактика). Проблемы медицинской микологии, 2000, том 2, №1, стр.4-16.

26. Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями. Гематология и трансфузиология, 1996, том 41, №3, стр. 9-13.

27. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грам-положительных микроорганизмов. Инфекции и антимикробная терапия, 2003, том 5, №2, стр. 48-55

28. Смолянская А.З., Дмитриева Н.В., Дронова О.М. Поддерживающая терапия у онкологических больных (Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов). М.,1996

29. Татаурова И.П., Целоусова О.М., Федорова Н.А. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Киров, 1995

30. Урмаева М.М., Митюшкина Т.А., Тимаков A.M. Инфекционные осложнения у детей с гемобластозами. Гематология и трансфузиология, 1999, №1, стр. 3839.

31. Фурманчук Д.А. Факторы прогноза при септических осложнениях у детей со злокачественными новообразованиями. Вопросы гематологии/онкологии иммунопатологии в педиатрии, 2004, том 3, №3, стр. 45-47

32. Чумаков A.M. Архив патологии, 1997, №12, стр.29-34.

33. Шизон Ж. Вирусные и грибковые инфекции у иммунокомпрометированных детей. Гематология и трансфузиология, 1998, №3, стр. 27-29.

34. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия тяжелой пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2000, том 45, №6, стр. 40-45.

35. Яковлев С.В., Ромашов О.М. Значение цефепима в лечении госпитальной пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2005, том 50, №4, стр. 27-32.

36. Alexander S.W., Walsh T.J., Freifeld A.G., Pizzo P.A. Infectious Complications in Pediatric Cancer Patients. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology. Eds: Pizzo P.A., Poplack D.G., Lippincott Williams & Wilkins, 2001

37. American College of Chest Physician/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med, 1992, Vol. 20, №6, pp. 864-874.

38. Anaissie E., Nucci M. Candidemia in patients with cancer: are persistent neutropenia and severity of illness score still relevant? Clin Infect Dis, 2005, Vol. 40, №7, pp. 1063-1064.

39. Baehner R.L., Neiburger R.G., Johnson D.E., Murrmann S.M. Transient bactericidal defect of peripheral blood phagocytes from children with acutelymphoblastic leukemia receiving craniospinal irradiation. New Engl J Med, 1973, Vol. 289, №23, pp. 1209-1213

40. Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, Gibbs D, Hanak H, Hotchi M, Mall G, Martino P, Meunier F, Mil liken S. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Microbiol Infect Dis, 1992, Vol. 11, .№2, pp.99-109.

41. Bodey G.P., Middleman E., Umsawasdi Т., Rodriguez V. Intravenous gentamicin therapy for infections in patients with cancer. J Infect Dis, 1971, Vol. 124, Suppl, pp.S174-S179

42. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med, 1966, Vol. 64, №2, pp.328-340

43. Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med, 1991, Vol. 115, №6, pp.457-469.

44. Bow E.J. Infection complications in patients receiving cytotoxic therapy for acute leukemia: History, background and approach for management. In: Management of Infection in Oncology Patient. Ed. J.R. Wingard, P.A. Bowden, London, 2003

45. Corey L., Boeckh M. Persistent fever in patients with neutropenia. N Engl J Med, 2002, Vol. 346, №4, pp. 222-224.

46. Elting L.S., Rubenslein E.B., Rolston K.V.I., Bodey G.P. Outcomes of Bacteremia in Patients with Cancer and Neutropenia: Observations from Two Decades of Epidemiological and Clinical Trials. Clin Infect Dis, 1997; Vol. 25, №2, pp.247259.

47. EORTC Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med, 1989, Vol. 86, №6 (Pt 1), pp.668-672

48. Fahey J.L., Scoggins R., Utz J.P., Szwed CF. Am J Med, 1963, Vol. 35, pp.698707.

49. Finberg R.W. Infection in cancer patients. Cancer Medicine and Hematology. Harvard Medical School Department of Continuing Education, 1999, Vol. 45, №9, pp.78-79.

50. Finberg R.W. Talcott JA. Fever and neutropenia How to use a new treatment strategy. N Engl J Med, 1999, Vol. 341, №5, pp.362-363.

51. Glauser MP, Pizzo PA. Management of Infections in Immunocompromised Patients, W.B. Saunders Comp Ltd, 2000

52. Glenn J., Cotton D., Wesley R., Pizzo P. Anorectal infections in patients with malignant diseases. Rev Infect Dis, 1988, Vol. 10, №1, pp.42-52.

53. Goldstein В., Giroir В., Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med, 2005, Vol. 6, №1, pp.2-8.

54. Groll AH, Shah PM, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect, 1996, Vol. 33, №1, pp.23-32.

55. Haron E., Vartivarian S., Anaissie E., Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer centre and review of the literature. Medicine(Baltimore), 1993, Vol.72, №3, pp. 137-142.

56. Hossain M.A., Reyes GH, Long LA, Mukherjee PK, Ghannoum MA. Efficacy of caspofungin combined with amphotericin В or fluconazole against asole-resistant Candida albicans. J Antimicrob Chemother, 2003, Vol. 51, №6, pp. 1427-1429.

57. Hughes WT, Armstrong D., Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R, Pizzo PA, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis, 2002, Vol.34, №6, pp.730-751.

58. Ibrahim N.K., Sahin A.A., Dubrow R.A., Lynch P.M., Boehnke-Michand L., Valero V., Busdar A.U., Hortobagyi G.N. Colitis associated with Docetaxed-based chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Lancet, 2000, Vol. 355, №9200, pp.281-283.

59. Jones RN. Contemporary antimicrobial susceptibility patterns of bacterial pathogens commonly associated with febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis, 1999, Vol.29, №3, pp.495-502.

60. Kern W.V., Cometta A., De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H. Oral versus intravenous empirical Antimicrobial therapy for fever in patients withgranulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med, 1999, Vol.341, №5, pp.312-318.

61. Kernahan J., Quillin J., Craft A.W. Brit Med J, 1987, Vol.295, pp. 15-18.

62. Klastersky J. Sciences and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic infection. J Antimicrob Chemother, 1998, Vol.41, Suppl D, pp. 13-24.

63. Klastersky J.A. Febrile Neutropenia, Berlin, Springer-Verlag, 1997.

64. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy. J Hosp Infect, 2003, Vol.53, №4, pp.243-258.

65. Kramer B.S., Ramphal R., Rand K.H. Randomized comparison between two ceftazidime-containing regimens and cephalothin-gentamicin-carbenicillin in febrile granulocytopenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother, 1986, Vol.30, №l,pp.64-68.

66. Kremery V., Jesenka Z., Spanik S. J Infect Dis, 1995, Vol.171, pp.857-.

67. Leather H.L., Wingard J.R. Infections following hematopoietic stem cell transplantation. Infect Dis Clin North Am, 2001, Vol.15, №2, pp.483-520.

68. Letscher-Bru V., Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother, 2003, Vol.51, №3, pp.513-521.

69. Lillehei R.C., Longerbeam J.K., Bloch J.H. physiology and therapy of bacteremic shock. Experimental and clinical observations. Am J Cardiol, 1963, Vol.12, №5, pp.599-613.

70. Lim S.H., Hudson S.M. Synthesis and antimicrobial activity of a water-soluble chitosan derivative with a fiber-reactive group. Carbohydr Res, 2004, Vol.339, №2, pp.313-319.

71. Lin S., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis, 2001, Vol.32, №3, pp.358-366.

72. Lowry F.D., Carliste P.S., Adams A., Feiner C. The incidence of nosocomial Pneumonia following urgent endotracheal intubations. Infect Control, 1987, Vol.8, №6, pp.245-248.

73. Lowry P.W., Tompkins L.S. Nosocomial legionellosis: a review of pulmonary and extrapulmonary syndromes. Am J Infect Control, 1993, Vol.21, №1, pp.21-27.

74. Macher D., Green M, Bishop J. Randomized, placebo controlled trial filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Proc. ASO, 1993, Vol.12, pp.434.

75. Malik I.A. Abbas Z., Karim M. Randomised comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet, 1992, Vol.339, №8801, pp.1092-1096.

76. Marcus R.E., Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patient. Br Med J, 1986, Vol.293, №6544, pp.406-408.

77. Martin G.S., Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med, 2003, Vol.348, №16, pp.1546-1554.

78. McCormack R.T., Nelson R.D., Bloomfield C.D., Quie PG, Brunning RD. Neutrophil function in lymphoreticular malignancy. Cancer, 1979, Vol.44, №3, pp.920-926.

79. McGuire DB, Altomonte V, Peterson DE, Wingard JR, Jones RJ, Grochow LB. Patterns of mucositis and pain in patients receiving preparative chemotherapy and bone marrow transplantation. Oncol Nurs Forum, 1993, Vol.20, №10, pp.14931502.

80. McNeil M., Nash S., Hajjeh R., Phelan MA, Conn LA, Plikaytis BD, Warnock DW. Trends in mortality in the United States, 1980-1997, Clin Infect Dis, 2001, Vol.33, №5, pp.641-647.

81. Mims C., Playfain J., Roitt I., Wakelin D., Williams R. Medical micro-biology, Mosby, Edinburg, 2002.

82. Miiller B, Becker KL. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis. Swiss Med Wkly, 2001, Vol. 131, №41-42, pp.595-602.

83. N6rgaard M., Larsson H., Pedersen G., Schonheyder HC, Sorensen HT. Risk of bacteraemia and mortality in patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect, 2006, Vol.12, №3, pp.217-223.

84. Nucci M., Anaissie E. Revising of source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis, 2001, Vol.33, №12, pp.1959-1967.

85. Oppenheim B.A. The changing pattern of infection in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother, 1998, Vol.41, Suppl D, pp.7-11.

86. Oppenheim В A, Anderson H. Management of febrile neutropenia in low risk cancer patients. Thorax, 2000, Vol. 55, Suppl 1, pp. S63-S69

87. Pannuti CS, Gingrich RD, Pfaller MA, Wenzel RP. Nosocomial pneumonia in adult patients undergoing bone marrow transplantation: a 9-year study. J Clin One, 1991, Vol.9, №1, pp.77-84.

88. Pector J.C., Legendre H. Development of surgical treatment of primitive and metastatic rectal cancer //Bull Mem Acad R Med Belg, 2001, Vol.156, №7-9, pp.410-417.

89. Perkin R.M., Levin D.L. Shock in the pediatric patient. Part II. Therapy. J Pediatr, 1982, Vol. 101, №3, pp.319-332.

90. Peterson D., Overholser C.D. Increased morbidity associated with oral infection in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1981. Vol.51, №4, pp.390-393.

91. Pickering L.K., Ericsson CD, Kohl S. Effect of chemotherapeutic agents on metabolic and bactericidal activity of polymorphonuclear leukocytes. Cancer, 1978, Vol.42, №4, pp. 1741-1746.

92. Pizzo P.A. Infectious complications in the child with cancer. I. Pathophysiology of the compromised host and the initial evaluation and management of the febrile cancer patient. J Pediatr, 1981, Vol.98, №3, pp.341-354.

93. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med, 1999, Vol.341, №12, pp.893-900.

94. Rackoff WR, Ge J, Sather HN, Cooper HA, Hutchinson RJ, Lange BJ. • Central venous catheter use and the risk of infection in children with ALL: a reportfrom the CCG. J Pediatr Hematol Oncol, 1999, Vol.21, №4, pp.260-267.

95. Raemaekers J., De Witte Т., Schattenberg A., Van der Lely N. Bone Marrow Transplant, 1989, Vol.4, №2, pp. 167-171.

96. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Recomm Rep, 1995, Vol.44 (RR-12), pp.1-13.

97. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis, Vol.40, Suppl 4, pp.S246-S252.

98. Rolston KV. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis, 2004, Vol.39, Suppl 1, pp.S44-S48.

99. Ruhnke M. Fungal infections in immunocompromised patients. Der Oncologic, 1999, Vol.5, pp.S714-S733.

100. Saral R. Infectious Diseases. In: High-Dose Cancer Therapy -Pharmacology, Haematopoiesis, StemCells. Ed: Armitage J.O., Antman K.H., New York, Lippincott Williams & Wilkins, 1992

101. Scevola D. La probilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed. Micom, 1998

102. Schimff S.C. Infection prevention during granulocitopenia. In: Current Clinikal Topics in Infectious Diseases. Ed: Swarts S., New York, McGraw-Hill, 1980.

103. Schimpff S.C., Forrest G.N., Cross F. Febrile neutropenia, colony-stimulating Factors and therapy: time for a new methodology? Support Care Cancer, 2002, Vol.10, №3, pp. 177-180.

104. Shaked A, Shinar E, Freund H. Neutropenic typhlitis. A plea for conservatism. Dis Colon Rectum, 1983, Vol.26, №5, pp.351-352.

105. Skibber JM, Matter GJ, Pizzo PA, Lotze MT. Right lower quadrant pain in young patients with leukemia. A surgical perspective. Ann Surg, 1987, Vol.206, №6, pp.711-716.

106. Sloas MM, Flynn PM, Kaste SC, Patrick CC. Typhlitis in children with cancer: a 30-year experience. Clin Infect Dis, 1993, Vol. 17, №3, pp.484-490.

107. Tramont C.E., Hoover D.L. Innate (general or non-specific) host defense mechanisms. In: Basic Principles in the Diagnosis and Management of Infectious Diseases, 5th ed, Churchill-Livingstone, Philadelphia, 2000.

108. Velasco E., Byington R., Martins C., Schirmer M, Dias LC, Gonfalves VM. Bloodstream infection surveillance in a cancer centre: a prospective look at clinical microbiology aspects. Clin Microbiol Infect, 2004, Vol.10, №6, pp.542-549.

109. Vincent A.L., Greene J.N. Infection Complication of Gastrointestinal Cancer, 2004.

110. Vusirikala M. Supportive Care in Hematologic Malignancies. In: Wintrobe's Clinical Hematology. Eds: Greer J.P., Foerster J., Lukens J.N., Lippincott Williams & Wilkins, 2004

111. Walsh Т., Pizzo P.A. Nosocomial fungal infections: a classification for hospital-acquired fungal infections and mycoses arising from endogenous flora or reactivation. Annu Rev Microbiol, 1988, Vol.42, pp.517-545.

112. Whicher J, Bienvenu J, Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clin Biochem, 2001, Vol.38 (Pt 5), pp.483-493.

113. Wilkes J.D. Prevention and treatment of oral mucositis following cancer chemotherapy. Semin Oncol, 1998, Vol.25, №5, pp.538-551.

114. Wilson W.R., Nicholson S.C., Naughton B.J., Gothelf S, Webb CD. Efficacy and safety of gatifloxacin in elderly outpatients with community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2002, Vol.44, №4, pp. 117-125.

115. Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis, 1999, Vol.29, №3, pp.490-494.