Факторы риска и прогностическая модель развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Евстратов Дмитрий Андреевич

• Евстратов Дмитрий Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Евстратов Дмитрий Андреевич

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор Литературы

1.1. Эпидемиология лимфом у детей и подростков

1.1.1. Эпидемиология и клинические проявления лимфомы Ходжкина у детей и подростков

1.1.2. Эпидемиология и клиническая презентация неходжкинских лимфом у детей и подростков

1.2. Лечение Лимфомы Ходжкина у детей и подростков

1.3. Лечение неходжкинских лимфом у детей и подростков

1.3.1. Лечение детей и подростков с лимфомой Беркитта и диффузной В-крупноклеточной лимфомой

1.3.2. Лечение первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы

1.3.3. Лечение Лимфобластной лимфомы у детей

1.3.4. Лечение анапластической крупноклеточной лимфомы

1.4. Актуальность венозных тромбозов у взрослых пациентов

1.5. Эпидемиология венозных тромбозов у детей и подростков

1.6. Факторы риска развития венозных тромбозов у детей и подростков

1.6.1. Влияние центрального венозного катетера на риск развития венозных тромбозов

1.6.2. Влияние злокачественного новообразования на риск развития венозных тромбозов

1.6.3. Влияние противоопухолевой терапии на риск развития венозных тромбозов

1.6.4. Влияние группы крови по системе АВ0 на риск развития венозных

тромбозов

1.7. Риск развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Субъекты исследования

2.2. Основные хронологические точки исследования

2.3. Особенности диагностики лимфом

2.4. Лечение детей и подростков с лимфомой Ходжкина

2.5. Лечение детей и подростков с неходжкинскими лимфомами

2.5.1. Лечение В-клеточных зрелоклеточных лимфом у детей и подростков

2.5.2. Лечение пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой

2.5.3. Лечение пациентов с лимфобластными лимфомами

2.5.4. Лечение пациентов с первичной лимфомой ЦНС и редкими лимфомами

2.6. Выбор типа центрального венозного катетера детям и подросткам с лимфомами

2.7. Описание методов выявления факторов риска венозных тромбозов

2.8. Выявление пациентов с венозными тромбозами и описание характеристик венозных тромбозов

2.9. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты

3.1. Особенности распределения пациентов с лимфомами по полу, возрасту, индексу массы тела, группе крови

3.1.1. Распределение по полу и возрасту детей и подростков с лимфомами

3.1.2. Распределение по индексу массы тела и группе крови детей и подростков с лимфомами

3.2. Распределение по гистологическим вариантам лимфом у детей и подростков

3.2.1. Характеристика детей и подростков с лимфомой Ходжкина

3.2.2. Характеристика детей и подростков с неходжкинскими лимфомами

3.3. Сравнительная характеристика детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами

3.3.1. Распределения по стадиям заболевания детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами

3.3.2. Локусы поражения у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами

3.3.3. Лабораторные показатели детей и подростков с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами

3.4. Пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии в первые 30 дней от госпитализации детей и подростков с лимфомами

3.5. Характеристики центральных венозных катетеров у детей и подростков с лимфомами

3.7. Общая характеристика случаев венозных тромбозов у пациентов с лимфомами

3.7.1. Время до диагностики венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.7.2. Кумулятивная вероятность развития венозных тромбозов (симптоматических и асимптоматических) у детей и подростков с лимфомами.

97

3.7.3. Локализация венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.8. Анализ ЦВК-ассоциированных венозных тромбозов у детей и подростков

с лимфомами

3.8.1. Общая характеристика ЦВК-ассоциированных венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.8.2. Влияние типа и места постановки центрального венозного катетера на риск развития ЦВК-ассоциированных венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.9. Анализ потенциальных факторов риска развития ВТ

3.9.1. Различия в гендерном составе пациентов с ВТ, аВТ и сВТ

3.9.2. Влияние возраста пациента на риск развития (выявления) венозных тромбозов (симптоматических и асимптоматических)

3.9.3. Влияние группы крови на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.9.4. Влияние гистологического варианта лимфомы на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков

3.9.5. Анализ влияния стадии лимфомы на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков

3.9.6. Анализ влияния локусов поражения на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.9.7. Влияние терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии в первые 30 дней от госпитализации на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.9.8. Влияние лабораторных показателей на риск развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.9.9. Влияние индекса массы тела на риск развития венозных тромбозов

3.10. Проведение многофакторного анализа влияния факторов риска на развитие венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.10.1. Многофакторный анализ влияния факторов на риск развития венозных тромбозов (симптоматических и асимптоматических) у детей и подростков с лимфомами

3.10.2. Построение прогностической модели развития симптоматических венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами

3.10.3. Кумулятивная вероятность развития венозных тромбозов и асимптоматических венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами в зависимости от группы риска развития тромбоза

3.10.4. Распределение пациентов с лимфомой Беркитта и диффузной В-крупноклеточной лимфомой по группам риска развития венозных тромбозов

126

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список использованной литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска и прогностическая модель развития венозных тромбозов у детей и подростков с лимфомами.»

Актуальность проблемы

Распространенность венозных тромбозов (ВТ) в общей детской популяции варьирует от 0,07 до 0,49 случаев на 10'000 детей в год [1,2]. Смертность от ВТ у детей составляет 2% и достигает 9% среди пациентов с тромбоэмболией легочной артерии [3-5]. Особое значение имеет развитие посттромботического синдрома (ПТС), частота возникновения которого достигает 26% [6]. Посттромботический синдром приводит к развитию хронической венозной недостаточности, которая снижает качество жизни и может приводить к инвалидности [7-8].

У детей и подростков со злокачественными новообразованиями (ЗН) частота ВТ увеличивается многократно и зависит от нозологической формы и протокола терапии [9-10]. Наиболее изучена эта проблема у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), при котором частота ВТ составляет от 1% до 36,7%, а частота симптоматического ВТ - 5,2% [11].

Распространенность ВТ у детей и подростков с лимфомами представлена в литературе единичными работами, а факторы риска изучены недостаточно [1213].

Лимфомы у детей и подростков являются третьим по частоте злокачественным новообразованием [14]. У детей, в отличие от взрослых, лимфомы часто представлены экстранодальными локализациями, в том числе и с вовлечением крупных сосудов [15].

ВТ являются частым осложнением у взрослых пациентов с лимфомами. Hohaus и соавторы в 2018 году опубликовали результаты исследования, где кумулятивная вероятность ВТ при лимфомах составила 11,1% [16]. В этом исследовании были выявлены такие факторы риска, как возраст старше 60 лет, агрессивный гистологический вариант, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), массивная опухоль в средостении более 10 см в поперечнике,

баллы по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2, содержание альбумина менее 40 г/л, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Не все факторы риска подходят для использования в педиатрической практике. Помимо этого, у взрослых пациентов и у детей имеются различия в эпидемиологии лимфом, их клиническом течении и протоколах терапии.

Лимфомы у детей - это обычно заболевания с агрессивным течением, а лечение в большинстве случаев сопряжено с постановкой центрального венозного катетера, что является доказанным фактором риска возникновения ВТ [17]. Кроме того, в лечении лимфом у детей и подростков используются потенциально тромбогенные препараты: L-аспарагиназа, глюкокортикоиды и антрациклины [18 -20].

Частота ВТ при лимфомах, по некоторым данным, сопоставима с таковой при ОЛЛ [21]. Несмотря на это, у детей с лимфомами не выявлены группы высокого риска развития ВТ. До сих пор не существует модели оценки риска развития ВТ у детей и подростков с лимфомами.

Цель исследования

Выявление факторов риска и создание прогностической модели вероятности развития ВТ у детей и подростков с лимфомами.

Задачи исследования

1) Анализ частоты ВТ у детей и подростков с различными видами лимфом.

2) Оценка влияния пола, возраста, характеристик основного заболевания на риск развития ВТ у детей с различными видами лимфом.

3) Выявление групп риска по развитию ВТ у детей и подростков с лимфомами.

4) Создание прогностической модели оценки риска тромботических осложнений у детей и подростков с лимфомами.

Научная новизна

1) Впервые проведен анализ множественных факторов риска развития венозного тромбоза на большой однородной выборке первичных пациентов с лимфомами в возрасте до 18 лет.

2) Впервые разработана модель оценки вероятности развития тромботических осложнений у детей и подростков с лимфомами. Практическая значимость.

1) Разработаны критерии, определяющие вероятность развития ВТ у детей и подростков с лимфомами

2) Определена группа пациентов высокого риска развития ВТ, потенциально нуждающихся в первичной антитромботической профилактике.

Основные положения, выносимые на защиту

1) ВТ является частым осложнением у детей и подростков с лимфомами;

2) Риск ВТ не одинаков среди групп пациентов, и важнейшими факторами являются возраст, группа крови, перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в первые 30 дней от госпитализации по причине развития жизнеугрожающего состояния, объем опухоли в средостении, индекс массы тела (ИМТ), а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ) у пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ);

3) Разработанная прогностическая модель позволяет эффективно разделять на высокий и стандартный риск развития ВТ, симптоматический ВТ (сВТ) и асимптоматический ВТ (аВТ).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют предсказать развитие сВТ у детей и подростков с лимфомами, что позволит существенно улучшить

качество оказания медицинской помощи этим больным, снизить частоту развития таких осложнений, как ВТ и ВТ и улучшить качество жизни.

Внедрение результатов в практику

Результаты данного исследования внедрены в лечебно -диагностическую работу отделений онкогематологии, стационара кратковременного лечения и отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре гематологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава.

Апробация диссертации

Результаты работы и ее основные положения доложены и обсуждены на: IX съезде Межрегионального совещания НОДГО в 2018 году, X съезде Межрегионального совещания НОДГО в 2019 году, 12 конгрессе SIOP Asia в 2019 году, 4-м Форуме Антикоагулянтной и антиагрегантной Терапии (ФАКТр1^2019), конгрессе ISTH в 2019 году, Конгрессе ISTH в 2020 году, объединенном Конгрессе НОДГО и РОДО в 2020 году, 5-м Форуме Антикоагулянтной и антиагрегантной Терапии (ФАКТр1^2020).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 6 статей в отечественных журналах, рекомендованных в перечне ВАК

Личный вклад автора

Автор участвовал в планировании данной работы, постановки цели и задач исследования; самостоятельно разрабатывал научную базу данных, осуществлял сбор клинического материала, непосредственно участвовал в обследовании и ведении части пациентов, включенных в данное исследование; самостоятельно проводил анализ данных, готовил публикации и доклады по теме диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка используемой литературы. Список литературы содержит 153 источника, в том числе 13 отечественных и 140 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 27 рисунками.

Глава 1. Обзор Литературы

1.1. Эпидемиология лимфом у детей и подростков

Лимфома - ЗН лимфоидного происхождения. Лимфомы могут поражать как лимфоидные регионы, так и экстранодальные области.

Согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, лимфопролиферативные заболевания делятся на следующие категории [22]:

1) Лимфомы/лейкозы из предшественников лимфоцитов ;

2) Лимфомы из зрелых В-лимфоцитов;

3) Лимфомы из зрелых Т- и NK-лимфоцитов;

4) Лимфома Ходжкина;

5) Лимфопролиферативные заболевания ассоциированные с

иммунодефицитными состояниями;

Термин «лимфома Ходжкина» был введен в 1865 году Сэмюэлем Уилксом [23]. Все остальные лимфомы с того времени принято считать неходжкинскими (НХЛ). Это деление носит больше исторический характер, тем не менее данная классификация активно используется до сих пор.

По данным SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results program) регистра [14], у детей на лимфомы приходится 15% от всех ЗН, что позволяет им занять третье место в структуре заболеваемости уступая лейкозам и злокачественным опухолям головного мозга. Доля лимфом среди всех ЗН зависит от возрастной группы. Так у детей до 5 лет лимфомы занимают 3%, в группе 5-9 лет - 11% (ЛХ 3%, НХЛ 8%), в группе 10 -14 лет -18% (ЛХ и НХЛ по 9%), в группе 15-19 лет - 24% (ЛХ 16%, НХЛ 8%). В этом исследовании также было отмечено, что среди всех пациентов с лимфомами в возрасте до 20 лет

преобладают пациенты мужского пола (59%, (52% пациентов с ЛХ и 70% - с НХЛ).

1.1.1. Эпидемиология и клинические проявления лимфомы

Ходжкина у детей и подростков

Заболеваемость ЛХ у детей, подростков и молодых взрослых до 20 лет составляет 1,21 случай на 100000 населения в год. Среди всех ЗН у детей до 5 лет на ЛХ приходится менее 1%, но увеличивается до 16% в возрастной группе 15-19 лет. Заболеваемость ЛХ на 100000 населения в год растет от менее 0,1 в возрасте до 3 лет до 4,32 в 19 лет [14].

Существуют некоторые различия в распространенности гистологических вариантов ЛХ в зависимости от возраста. В возрастной группе <14 лет часто встречаются такие варианты как нодулярный склероз (НС, 40-45%) и смешанно-клеточный вариант (СКВ, 30-45%). Нодулярный вариант с лимфоидным преобладанием встречается (НВЛП) в 8-20% случаев. Соотношение мальчиков к девочкам в этой группе 2-3 к 1. Доля случаев, связанных с Эпштейн-Барр вирусом (ЭБВ) 27-54%. Продвинутые стадии встречаются в 30-35%, а В-симптомы - в 25% случаев. В более старшей возрастной группе 15-35 лет НС встречается в 65-80% случаев, СКВ - в 10-25%, а НВЛП - в 2-8%. Соотношение мужчин к женщинам 1 к 1-1,3. ЭБВ- ассоциированные случаи - 20-25%. Продвинутые стадии - в 40% случаев, а В-симптомы представлены в 30-40% случаев [24].

Имеются данные, что отягощенный семейный анамнез по ЛХ повышает риск развития этого заболевания. В популяционном исследовании было показано, что у людей с ЛХ в первой линии родства кумулятивная вероятность ЛХ составляет 0,6%, и риск развития выше в 3,3 раза по сравнению с общей популяцией. Авторы высказывают предположение, что данное явление может быть объяснено 2 факторами: генетика и влияние окружающей среды. Возможна также комбинация этих факторов, однако окончательного объяснения данному

феномену нет [25]. Более раннее исследование на близнецах показало, что генетический фактор все-таки преобладает [26].

У детей для стадирования лимфомы Ходжкина используют классификацию Ann Arbor с модификациями Cotswolds (таблица 1) [ 27].

Таблица 1. Стадирование по системе Ann Arbor с модификациями Cotswolds [27].

Стадия Описание

I Вовлечен единичный лимфатический регион/лимфатическая структура

II Вовлечено 2 или более лимфтических регионов по одну сторону диафрагмы

III Вовлечение лимфатических регионов/ структур по обе стороны диафрагмы

IV Экстранодальное поражение, кроме обозначенного литерой Е

Дополнительное определение

А Отсутствие В-симптомов

В Хотя бы одно из следующего: - необъяснимая потеря массы тела более 10 % за прошедшие 6 мес - необъяснимая лихорадка выше 38 °С - проливные ночные поты

Е Вовлечение экстранодального участка, прилегающего к вовлеченному лимфатическому региону

Дебют ЛХ у детей наиболее часто представлен появлением безболезненных увеличенных шейных или надключичных лимфоузлов. Вовлеченные лимфоузлы

обычно плотноэластические, безболезненные, иногда пальпация может вызывать неприятные ощущения, особенно если лимфоузлы быстро увеличивались [ 28]. Вовлечение средостения в опухолевый процесс присутствует у 75% подростков и молодых взрослых, у детей же - в 35% случаев [29]. У 15-20% пациентов присутствует экстранодальное поражение (IV стадия), наиболее частые локализации: печень, кости, легкие, костный мозг [ 30,31]. В-симптомы (необъяснимая потеря массы тела более 10 % за прошедшие 6 мес и/или необъяснимая лихорадка выше 38 0С, и/или обильная потливость по ночам) встречались у 32% пациентов [31].

1.1.2. Эпидемиология и клиническая презентация неходжкинских лимфом у детей и подростков

Среди всех НХЛ у детей в подавляющем большинстве встречаются 3 типа

[32]:

1) Агрессивные зрелоклеточные В-клеточные лимфомы

A. Лимфома/лейкоз Бёркитта, Беркитт-подобная лимфома/лейкоз

(ЛБ);

Б. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ);

B. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ);

2) Лимфобластная лимфома (ЛБЛ);

3) Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ);

Другие НХЛ встречаются значительно реже [33]:

1) Фолликулярная лимфома педиатрического типа;

2) Лимфома маргинальной зоны;

3) Первичная лимфома ЦНС;

4) Периферические Т-клеточные лимфомы;

5) Т-клеточные лимфомы кожи;

Вклад в структуру заболеваемости ЗН у детей и подростков, приходящийся на НХЛ, увеличивается с 3% в возрастной группе до 5 лет до 8-9% в подростковом возрасте. Заболеваемость НХЛ стремительно растет в первые 3 года жизни и составляет приблизительно 1 на 100000 в 4 года. Далее, до 10 лет заболеваемость остается приблизительно на одном уровне и начинает расти после 10 лет. Для НХЛ также как и для ЛХ характерна неравномерная заболеваемость в зависимости от пола. На мужской пол приходится 70% от всех случаев НХЛ в возрастной группе до 19 лет, но наиболее значимо в возрастной группе до 15 лет -соотношение пациентов мужского и женского пола - 3 к 1, а в 15-19 лет - 1,7:1 [14]. В таблице 2 представлена заболеваемость НХЛ. Для черного населения Африки южнее Сахары заболеваемость ЭБВ-позитивной ЛБ в 10-20 раз выше, чем в США [34].

Таблица 2. Заболеваемость различными типами неходжкинских лимфом в зависимости от пола и возраста [14].

Заболеваемость на 100000 человек в год

Мужской пол Женский пол

Возраст <5 5-9 10-14 15-19 <5 5-9 10-14 15-19

Лимфома Бёркитта 0,32 0,6 0,61 0,28 0,08 0,11 0,08 0,12

Лимфобластная лимфома 0,16 0,22 0,28 0,22 0,09 0,1 0,07 0,09

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома 0,05 0,12 0,25 0,61 0,06 0,07 0,14 0,49

Другие 0,23 0,33 0,43 0,78 0,15 0,16 0,28 0,34

В отличие от взрослых пациентов с НХЛ, для которых характерно нодальное поражение, для детей типичны экстранодальные локализации, такие как средостение, голова, брюшная полость, шея, костный мозг и ЦНС [15]. В развитых странах спорадическая ЛБ поражает брюшную полость в 60% случаев, а голову и шею - в 15-20%, в отличии от эндемической ЛБ [ 36,37]. Сходная картина наблюдалась и в когорте пациентов с В-НХЛ из России и Белоруссии поражение головы и шеи было в 27%, а брюшной полости в 62% [ 38]. Высокая частота экстранодальных поражений у детей с НХЛ стала причиной того, что стадирование проводят по системе Murphy (таблица 3), а не Ann Arbor.

Таблица 3. Стадирование по системе Murphy (St. Jude Children's Research Hospital) [39].

Стадия Описание

Стадия I Единичная опухоль или лимфатический регион, за исключением брюшной полости и средостения

Стадия II Опухоль с вовлечением региональных лимфоузлов, 2 или более опухоли или лимфатических региона по одну сторону диафрагмы или первичная опухоль гастроинтестинального тракта (полностью удаленная) с или без вовлечения региональных лимфоузлов.

Стадия III Опухолевое поражение по обе стороны диафрагмы. Первичная интраторакальная локализация (средостение, плевра, тимус), массивная интраабдоминальная опухоль или параспинальная или эпидуральная локализация.

Стадия IV Поражение костного мозга и/или ЦНС

1.2. Лечение Лимфомы Ходжкина у детей и подростков

ЛХ является одним из нескольких ЗН, которые имеют много общего в биологии и течении заболевания как в детской популяции, так и у взрослых пациентов. Опыт лечения этого заболевания на первых этапах перенимался из исследований, проведенных с участием взрослых пациентов. Разработка режимов химиотерапии MOPP (Мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в 60-е годы и ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) в 70-е позволило увеличить долгосрочную выживаемость у пациентов с продвинутыми стадиями и факторами рисков [40,41]. Несмотря на первые успехи в лечении ЛХ, эти режимы были связаны с разного рода токсическими эффектами. MOPP связан с дозозависимым снижением фертильности и развитием миелодисплазии и лейкозов [42,43]. Осложнения, связанные с режимом ABVD, были представлены легочной и сердечной токсичностью, связанной с применением доксорубицина и блеомицина [44-46].

Для лечения ЛХ также применялась и лучевая терапия без комбинации с химиотерапией. Однако дозы лучевой терапии и поля облучения были настолько велики, что это также приводило к отдаленным осложнениям в виде сердечно -сосудистых заболеваний и вторичных ЗН [47, 48].

Учитывая этот опыт, «золотым стандартом» лечения ЛХ у детей в настоящее время является комбинированная риск-адаптивная полихимиотерапия и лучевая терапия (ЛТ). Разработанная немецкой исследовательской группой комбинированная терапия, основанная на блоках ОЕРА (винкристин, этопозид, преднизолон, доксорубицин), COPP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, прокарбазин) и лучевая терапия в суммарной облучающей дозе (СОД) 20 Гр (3035 Гр на массивную опухоль) показала себя как эффективная и безопасная терапия в исследовании GPOH-HD-95 (German Society of Pediatric Oncology and Hematology-Hodgkin's Disease). В этом исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с ранними стадиями заболеваниями и хорошим анатомическим

ответом на химиотерапию можно отменить ЛТ без потери эффективности. Бессобытийная выживаемость составила 90%, общая выживаемость составила 97% [31]. Учитывая высокую гонадотоксичность прокарбазина у мальчиков, в следующем исследовании GPOH-HD-2002 блоки COPP у мальчиков были заменены на COPDAC (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин). Разницы в выживаемости у мальчиков и девочек не было выявлено. Результаты были сопоставимы с предыдущим исследованием: бессобытийная выживаемость составила 89%, общая выживаемость - 97,4% [49]. В России проводилось исследование, основанное на протоколе GPOH-HD-2002. В отличие от оригинального исследования, ни девочки, ни мальчики не получали блоки COPP. Бессобытийная выживаемость у пациентов обоих полов была сопоставимая -86,9% у мальчиков и 88,7% у девочек [50].

1.3. Лечение неходжкинских лимфом у детей и подростков

За прошедшие десятилетия достигнут значимый прогресс в улучшении результатов терапии детей и подростков с НХЛ. Пятилетняя выживаемость детей до 15 лет увеличилась с 45% в 75-78 г до 87% в 2003-2007г., а подростков 15-19 лет - с 48% до 82% в аналогичные временные промежутки [51]. Поскольку НХЛ представлена различными заболеваниями, отличающимися друг от друга биологией и прогнозом, то и подходы к терапии у них различные. Ниже представлены наиболее частые варианты НХЛ, для которых определена терапия, согласно критериям доказательной медицины.

1.3.1. Лечение детей и подростков с лимфомой Беркитта и

диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Лечение ЛБ не отличается от лечения ДВКЛ у детей. Также у детей и подростков с ЛБ или ДВКЛ нет различий в выживаемости [52-54].

Исследовательская группа BFM (BerHn-Frankfurt-Munster) показала в исследовании BFM-NHL-90, что пациенты с локализованными формами

заболевания имеют высокую 6-летнюю бессобытийную выживаемость (для группы Я1 - 100%, для группы К2 - 96±2%) при терапии блоками с низкими дозами метотрексата, в то же время, пациенты с продвинутыми стадиями получали терапию высокими дозами метотрексата, что показало большую эффективность, по сравнению с протоколом БЕМ-КИЬ-86. Шестилетняя бессобытийная выживаемотсь пациентов с продвинутыми стадиями (Я3) составила 78±3%. [55]. В следующем исследовании ВЕМ-ЫНЬ-95 проводилась рандомизация на 4-часовую инфузию метотрексата и 24 -часовую. Пациенты с продвинутыми стадиями имели меньшую бессобытийную выживаемость (медиана времени наблюдения 3 года) при терапии 4 -часовой инфузией (77±5%), чем при 24-часовой (93±3%) при этом сокращение продолжительности инфузии метотрексата не повлияло на тайминг проведения химиотерапии [ 52]. В Российском исследовании В-НХЛ-2004М, в которое входили пациенты с продвинутыми стадиями зрелоклеточных В-НХЛ, в первых блоках применялись сниженные до 1г/м2 дозы метотрексата, однако дополнительно были добавлены 4 введения ритуксимаба. Медиана периода наблюдения составила 5,4 года. Бессобытийная выживаемость составила 84%±6%, а общая выживаемость -82%±8%. Также проводился анализ токсичности ритуксимаба. У 30,1% пациентов первое введение сопровождалось умеренными нежелательными реакциями, такими как головная боль, заложенность носа, лихорадка и крапивница. В одном случае развилась гипотензия и олигоурия, в 5 случаях развился бронхообструктивный синдром, потребовавший назначения бронходилататоров. Все прерванные инфузии ритуксимаба были возобновлены. После терапии ритуксимабом отмечалось снижение концентрации сывороточного 1^0, 46 пациентам понадобилась заместительная инфузия человеческого внутривенныого иммуноглобулина. У большинства пациентов содержание нормализовался через 1 год после иммунохимиотерапии [ 56]. Бессобытийная выживаемость была ниже, чем в исследовании БЕМ-КИЬ-95 в группе пациентов высокого риска (Я3, Я4), получающих 24-часовую инфузию метотрексата 93%±3%, однако выше

пациентов в той же группе, которые получали 4 -часовую инфузию метотрексата -77%±5% [52].

В более позднем проспективном когортном исследовании, проведенном в России и Белоруссии В-НХЛ-2010М, ритуксимаб применялся в терапии всех групп риска, при этом пациенты в группе RG1 получали 1 курс без метотрексата и

1 курс с метотрексатом 1 г/м2, в группе RG2 - 2 блока с метотрексатом в дозе 1 г/м2 и 2 блока с метотрексатом 2 г/м2. Для продвинутых стадий применялась терапия, аналогичная протоколу B-НХЛ-2004М. При отсутствии ремиссии после

2 блоков, химиотерапия усиливалась. Пациенты в RG1 получали 2-4 введения ритуксимаба, в RG2 и 3 - по 4. При медиане наблюдения 3,6 лет общая выживаемость пациентов с ранними и локализованными стадиями была 98,5%±1%, 90,9%±1% в RG3 и 82,7±2% в RG4 [38]. Стратификация по группам риска была аналогичная исследованию BFM-NHL-95 [52].

В проспективном рандомизированном мультицентровом исследовании проводился анализ эффективности ритуксимаба в лечении ЛБ, ДВККЛ и зрелоклеточной В-НХЛ неспецифицированной у детей [ 57]. Пациенты с продвинутыми стадиями рандомизировались на химиотерапию или химиотерапию и ритуксимаб. Химиотерапия проводилась по протоколу, основанному на протоколе FAB/LMB96 (French-American-British / Lymphomes Malins B). В отличии от протоколов В-НХЛ-2004М, В-НХЛ-2010М и BFM, дозы метотрексата были выше - 8 г/м2, причем инфузия проводилась за 4 часа, а пациентам с поражением ЦНС - за 24 часа. Пациенты получали 6 введений ритуксимаба. Результаты этого исследования показали преимущество назначения ритуксимаба к стандартной FAB/LMB96. Пациенты с III стадией и повышением ЛДГ получали в индукции блоки COPADM (винкристин, преднизолон, метотрексат, циклофосфамид, доксорубицин) с метотрексатом 3г/м2 за 3 часа. Пациенты с IV стадией или лейкозом Беркитта без поражения ЦНС получали в индукции блоки COPADM с метотрексатом в дозе 8 г/м2 за 4 часа, а пациенты с лейкозом Беркитта или стадией IV и поражением ЦНС получали в индукции

блоки СОРАБМ с метотрексатом 8 г/м2 за 24 часа. Бессобытийная выживаемость и общая выживаемость через 3 года в группах химиотерапия и ритуксимаб+химиотерапия составили 93,9% против 82,3% и 95,1% против 87,3%. Отнисительный риск рецидива/прогрессии/смерти в группе ритуксимаб + химиотерапия составил 0,32 (95%ДИ: 0,15-0.66), р=0,00096.

Таким образом, у детей и подростков с ЛБ и ДВККЛ комбинация ритуксимаба и высокоинтенсивной полихимиотерапии с высокими дозами метотрексата позволила достичь высокой выживаемости и в настоящее время является «золотым стандартом».

1.3.2. Лечение первичной медиастинальной В-клеточной

лимфомы

Исторически ПМВКЛ рассматривалась как подтип ДВКЛ, однако в классификации ВОЗ в настоящий момент она рассматривается как самостоятельное заболевание с уникальными биологическими и клиническими особенностями [22]. Поскольку ПМВКЛ выделена относительно недавно как самостоятельное заболевание, то и терапию пациенты получали по стандартным протоколам для зрелоклеточных В-НХЛ того времени.

В ретроспективном анализе ПМВКЛ у детей (п=30), которые получали терапию по протоколам группы ББМ с 1986 г по 1999 г, было показано, что пятилетняя бессобытийная выживаемость была ниже, чем для ЛБ и ДВКЛ, и составляла 70%±8% [58]. Другая исследовательская группа получила сопоставимые результаты. При сравнении пациентов с ПМВКЛ и ДВКЛ, получающих терапию по протоколу FAB/LMB96, было показано, что пятилетняя бессобытийная выживаемость ниже у ПМВКЛ (66%, 95%ДИ: 49-78%), чем у ДВКЛ (85%, 95%ДИ: 71-92%), р<0,001 [59].

Учитывая низкую выживаемость пациентов с ПМВКЛ на фоне пациентов с другими зрелоклеточными В-НХЛ, продолжались поиски оптимальной терапии этого заболевания. У взрослых пациентов с ПМВКЛ высокую эффективность

показал режим DA-EPOCH-R (этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон, ритуксимаб с коррекцией дозы в зависимости от переносимости). В исследовании Dunleavy и соавторов [ 60] этот режим химиотерапии получили 51 пациент 19-52 лет (медиана 30 лет). При медиане наблюдения 5 лет бессобытийная выживаемость составила 93%, а общая - 97%. Примечательно, что в этом исследовании пациентам не проводилась ЛТ.

Подобная терапия применялась и у детей. В мультицентровом ретроспективном исследовании, куда входили 38 детей (до 21 лет) и 118 взрослых с ПМВКЛ проводился анализ эффективности курсов химиотерапии DA-EPOCH-R. Трехлетняя бессобытийная выживаемость у детей составила 81%, а общая выживаемость - 91%. Статистических различий в выживаемости у детей и взрослых не было получено [61].

В мультицентровом проспективном когортном исследовании В-НХЛ-2010М за период наблюдения с 2011 г по 2017 было включено 18 пациентов с ПМВКЛ. Десять пациентов получали стандартную терапию, 8 пациентов получали терапию блоками DA-EPOCH-R. При медиане наблюдения 3 года разницы в бессобытийной выживаемости не было продемонстрировано - 70%±14% (стандартная терапия) и 67%±21% (DA-EPOCH-R) [62].

В связи с редкостью данного заболевания, больших рандомизированных исследований детей с ПМВКЛ не проводилось, однако предварительные данные позволяют считать, что DA-EPOCH-R может быть альтернативой стандартным протоколам для лечения зрелоклеточных В-НХЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евстратов Дмитрий Андреевич, 2022 год

Список использованной литературы

1) Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE/ M. Andrew, M. David, M. Adams, et al. // Blood. -1994-Vol. 83 №№5- p.1251-1257

2) Stein, P.D. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey / P.D. Stein, F. Kayali, R.E. Olson // J Pediatr.- 2004 - Vol. 145 №№4- p. 563-565

3) Risk factors for in-hospital venous thromboembolism in children: a case-control study employing diagnostic validation/ B.R. Branchford, P. Mourani, L. Bajaj, et al. // Haematologica - 2012 - Vol. 97 №4 - p. 509-515.

4) Thrombophilia testing patterns amongst patients with acute venous thromboembolism/ M.R. Meyer, D.M. Witt, T. Delate et. al.// Thromb Res. -2015 - Vol. 136 №6 - p. 1160-1164

5) Risk factors for symptomatic venous and arterial thromboembolism in newborns, children and adolescents - what did we learn within the last 20 years?/ G. Kenet, V. Limperger, M. Shneyder, U. Nowak-Göttl// Blood Cells, Molecules, and Diseases - 2017 - Vol. 67- p. 18-22.

6) Post thrombotic syndrome following deep vein thrombosis in paediatric patients/ K. Vosicka, M.I. Qureshi, S.E. Shapiro, et al. // Phlebology - 2018 - Vol. 33 №3 - p. 185-194.

7) Percutaneous mechanical and pharmacomechanical thrombolysis for occlusive deep vein thrombosis of the proximal limb in adolescent subjects: findings from an institution-based prospective inception cohort study of pediatric venous thromboembolism. / N.A. Goldenberg, B. Branchford, M. Wang, et al. // J Vasc Interv Radiol - 2011 - Vol. 22 №2 - p. 121-32.

8) Betensky, M. Post-thrombotic syndrome in children. / M. Betensky, N.A. Goldenberg// Thromb Res - 2018 - Vol. 164 - p. 129-135.

9) Venous thromboembolism in children with cancer - A population-based cohort study. / A.J. Walker, M.J. Grainge, T.R. Card, et al. // Thromb Res Suppl - 2014

- Vol. 133 №3 - p. 340-344.

10) Epidemiology of venous thrombosis in children with cancer/ D. Piovesan, C. Attard, P. Monagle et al. // Thromb Haemost - 2014 - Vol. 111 №6 - p. 10151021

11) Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. / V. Caruso, L. Iacoviello, A. Di Castelnuovo, et al. //Blood - 2006 - Vol. 1;108 №7 -p. 2216-2222

12) Thromboembolism in Children With Lymphoma./ U.H. Athale, K. Nagel, A.A. Khan, A.K. Chan // Thromb Res - 2008 - Vol. 122 №4 - p. 459-465

13) Липай, Н.В. Тромботические осложнения у детей с неходжкинскими лимфомами/ Н.В. Липай, А.С. Фёдорова, В.В. Дмитриев // Онкогематология

- 2013 - том 2 - с. 41-45.

14) Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program./ L.A.G. Ries, M.A. Smith, J.G. Gurney - Bethesda, 1999, p 35-49.

15) Sandlund, J.T. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood / J.T. Sandlund, J.R. Downing, W.M. Crist // N Engl J Med - 1996 - Vol. 334 №19 - p. 1238-1248

16) Risk factors for venous thromboembolism in patients with lymphoma requiring hospitalization / S. Hohaus, M.C. Tisi, F. Bartolomei et al. // Blood Cancer J - 2018 - Vol. 8 №26 - p. 54.

17) Central venous catheter-related thrombosis and thromboprophylaxis in children: a systematic review and meta-analysis / E. Vidal, A.S harathkumar, J. Glover, E.V. Faustino // J Thromb Haemost - 2014 - Vol. 12 №7 - p. 1096-1109

18) Huerta, C. Incidence and risk factors for psoriasis in the general population / C. Huerta, E. Rivero, L.A. Rodriguez // Arch Dermatol - 2007 - Vol. 143 №12

- p. 1559-1565.

19) Payne, J.H. Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia / J.H.Payne, A.J.Vora // British Journal of Haematology - 2007 - Vol. 138 - p. 430-445.

20) Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma / X. Zhou, S. Teegala, A. Huen, et al. // Am J Med - 2010 - Vol. 123 №10 - p. 935-941.

21) Тромбозы глубоких вен у детей с заболеваниями крови / П. А. Жарков, Д.С. Морозова, Д.А. Гобадзе, Д.А. Евстратов и др. // Онкогематология -2019 - Том 14, № 1 - с. 20-29.

22) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al - Lyon, 2017. 189-442 p.

23) Stone, M.J. Thomas Hodgkin: medical immortal and uncompromising idealist / M.J. Stone // Proc (Bayl Univ Med Cent) - 2005 - Vol. 18 №4 - p. 368375.

24) Punnett, A. Hodgkin Lymphoma Across the Age Spectrum: Epidemiology, Therapy, and Late Effects / A. Punnett, R.W. Tsang, D.C. Hodgson // Semin Radiat Oncol - 2010 - Vol. 20 №1 - p. 30-44.

25) Risk of Familial Classical Hodgkin Lymphoma by Relationship, Histology, Age, and Sex: A Joint Study From Five Nordic Countries / E. Kharazmi, M. Fallah, E. Pukkala, et al // Blood - 2015 - Vol. 126 №17 - p. 1990-1995.

26) Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease / T.M. Mack, W. Cozen, D.K. Shibata // N Engl J Med - 1995 - Vol. 332 №7 - p. 413-418.

27) Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting / T.A. Lister, D. Crowther, S.B. Sutcliffe // J Clin Oncol - 1989 - Vol. 7 №11 - p. 1630-1636

28) Weinstein, H.J. Pediatric Lymphomas / H.J. Weinstein, M.M. Hudson, M.P. Link - Berlin Heidelberg New York, 2007 -36 p.

29) Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: Hodgkin lymphoma / K.M. Kelly, D. Hodgson, B. Appel, et al. // Pediatr Blood Cancer -2013 - Vol. 60 №6 - p. 972-978.

30) Randomized Comparison of Low-Dose Involved-Field Radiotherapy and No Radiotherapy for Children With Hodgkin's Disease Who Achieve a Complete Response to Chemotherapy / J.B. Nachman, R. Sposto, P. Herzog, G.S. Gilchrist et al // J Clin Oncol - 2002 - Vol. 20 №№18 - p. 3765-3771.

31) Response-adapted Radiotherapy in the Treatment of Pediatric Hodgkin's Disease: An Interim Report at 5 Years of the German GPOH-HD 95 Trial / U. Rühl, M. Albrecht, K. Dieckmann, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys - 2001 -Vol. 51 №№5 - p. 1209-1218.

32) Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents: Progress Through Effective Collaboration, Current Knowledge, and Challenges Ahead / V. MinardColin, L. Brugières, A., et al // J Clin Oncol - 2015 - Vol. 33 №27 - p. 29632974.

33) Rare Pediatric Non-Hodgkin Lymphomas: A Report From Children's Oncology Group Study ANHL 04B1 / C. O'Suoji, J.J. Welch, S.L. Perkins, et al. // Pediatr Blood Cancer - 2016 - Vol. 63 №5 - p. 794-800.

34) Incidence and Trends in Burkitt Lymphoma in Northern Tanzania from 2000 to 2009 / P. Aka, E. Kawira, N. Masalu, et al. // Pediatr Blood Cancer -2012 - Vol. 59 №7 - p. 1234-1238.

35) Sandlund, J.T. Non-Hodgkin's Lymphoma in Childhood / J.T. Sandlund, J.R. Downing, W.M. Crist // N Engl J Med - 1996 - Vol.334 №19 - p. 12381248.

36) The Société Française d'Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia / C. Patte, A. Auperin, J. Michon, et al. // Blood - 2001 - Vol. 97 №11 - p. 33703379.

37) Head and Neck Presentations of B-NHL and B-AL in Children/Adolescents: Experience of the LMB89 Study / C. Lervat, A. Auperin, C. Patte, et al. // Pediatr Blood Cancer - 2014 - Vol. 61 №3 - p. 473-478.

38) Rituximab and Reduced-Intensity Chemotherapy in Children and Adolescents With Mature B-cell Lymphoma: Interim Results for 231 Patients Enrolled in the Second Russian-Belorussian Multicentre Study B-NHL-2010M / A. Maschan, N. Myakova, O. Aleinikova, et al. // Br J Haematol - 2019 - Vol. 186 №3 - p. 477-483.

39) Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution /S.B. Murphy, D.L. Fairclough, R.E. Hutchison, C.W. Berard // J Clin Oncol - 1989 -Vol. 7 №2 - p. 186-93.

40) Devita, V.T. Jr. Combination Chemotherapy in the Treatment of Advanced Hodgkin's Disease. V.T. Devita Jr, A.A. Serpick, P.P. Carbone // Ann Intern Med - 1970 - Vol. 73 №6 - p. 881-895.

41) Bonadonna, G. ABVD Chemotherapy in the Treatment of Hodgkin's Disease / G. Bonadonna, A. Santoro //Cancer Treat Rev - 1982 - Vol. 9 №1 - p. 21-35.

42) Donaldson, S.S. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease / S.S. Donaldson, M.P. Link // J Clin Oncol - 1987 - Vol. 5№5 - p. 742-749.

43) Ortin, T.T. Gonadal Status and Reproductive Function Following Treatment for Hodgkin's Disease in Childhood: The Stanford Experience / T.T. Ortin, C.A. Shostak, S.S. Donaldson // Int J Radiat Oncol Biol Phys - 1990 -Vol. 19 №4 - p. 873-880.

44) Mefferd, J.M. Pediatric Hodgkin's Disease: Pulmonary, Cardiac, and Thyroid Function Following Combined Modality Therapy / J.M. Mefferd, S.S. Donaldson, M.P. Link // Int J Radiat Oncol Biol Phys - 1989 - Vol. 16 №3 - p. 679-685.

45) Efficacy and Toxicity of 12 Courses of ABVD Chemotherapy Followed by Low-Dose Regional Radiation in Advanced Hodgkin's Disease in Children: A Report From the Children's Cancer Study Group / C.J. Fryer, R.J. Hutchinson, M. Krailo, et al. // J Clin Oncol - 1990 - Vol. 8 №12 - p. 1971-1980.

46) Intensive Chemotherapy and Low-Dose Radiotherapy for the Treatment of Advanced-Stage Hodgkin's Disease in Pediatric Patients: A Pediatric Oncology Group Study / M.A. Weiner, B.G. Leventhal, R. Marcus, et al. // J Clin Oncol -1991 Vol. 9 №9 - p. 1591-1598.

47) Breast Cancer and Other Second Neoplasms After Childhood Hodgkin's Disease / S. Bhatia, L.L. Robison, O. Oberlin, et al. // N Engl J Med - 1996 - Vol. 334 №12 - p.745-751.

48) Hancock, S.L. Cardiac Disease Following Treatment of Hodgkin's Disease in Children and Adolescents / S.L. Hancock, S.S. Donaldson, R.T. Hoppe // J Clin Oncol - 1993 - Vol. 11 №7 - p. 1208-1215.

49) Procarbazine-free OEPA-COPDAC Chemotherapy in Boys and Standard OPPA-COPP in Girls Have Comparable Effectiveness in Pediatric Hodgkin's Lymphoma: The GPOH-HD-2002 Study / C. Mauz-Körholz, D. Hasenclever, W. Dörffel, et al. // J Clin Oncol - 2010 - Vol. 28 №23 - p. 3680-3686.

50) Эффективность и токсичность терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина по протоколу GPOH-HD-2002 / Д.А. Евстратов, Н.В. Мякова, А.В. Пшонкин и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2019 - Том 18 №1 - с. 49-54.

51) Declining childhood and adolescent cancer mortality / M.A. Smith, S.F. Altekruse, P.C. Adamson, et al. // Cancer - 2014 - Vol. 120 №16 - p. 2497-2506.

52) The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95 / W. Woessmann, K. Seidemann, G. Mann, et al. // Blood - 2005 - Vol. 105 №3 - p. 948-958.

53) Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients / C. Patte, A. Auperin, M. Gerrard, et al.// Blood - 2007 - Vol. 109 №7 p. 2773-2780.

54) Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in

children and adolescents / M.S. Cairo, M. Gerrard, R. Sposto, et al. // Blood -2007 - Vol. 109 №7 - p. 2736-2743.

55) Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90 / A. Reiter, M. Schrappe, M. Tiemann, et al. // Blood - 1999 - Vol. 94 №10 - p. 3294-3306.

56) Therapy of advanced-stage mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induction chemotherapy (B-NHL 2004M protocol): the results of a multicenter study / E.V. Samochatova, A.A. Maschan, L.N. Shelikhova, et al. // J Pediatr Hematol Oncol

- 2014 - Vol. 36 №5 -p. 395-401.

57) Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma in Children / V. Minard-Colin, A. Auperin, M. Pillon, et al. // N Engl J Med - 2020 Vol. 382 №23 - p. 2207-2219.

58) Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Münster Group / K. Seidemann, M. Tiemann, I. Lauterbach, et al. // J Clin Oncol - 2003 - Vol. 21 №9 - p. 1782-1789.

59) Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy / M. Gerrard, I.M. Waxman, R. Sposto, et al. // Blood - 2013- Vol. 121 №2 - p. 278-285.

60) Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma / K. Dunleavy, S. Pittaluga, L.S. Maeda, et al. // N Engl J Med - 2013

- Vol. 368 №15 - p. 1408-1416.

61) Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R // L. Giulino-Roth, T. O'Donohue, Z. Chen,et al. // Br J Haematol - 2017 - Vol. 179 №5 - p. 739-747.

62) Результаты мультицентрового исследования лечения пациентов детского возраста с впервые установленной первичной медиастинальной В-

клеточной лимфомой по протоколам В-НХЛ-М-10 и Da-EPOCH-R / Ю.Г. Абугова, Н.В. Мякова, Д.С. Абрамов и др.// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2019 - Том 18 №1 - с. 43-48.

63) Results and conclusions of the European Intergroup EURO-LB02 trial in children and adolescents with lymphoblastic lymphoma / E. Landmann, B. Burkhardt, M. Zimmermann, et al. // Haematologica - 2017 - Vol. 102 №12 - p. 2086-2096

64) Non-Hodgkin's lymphoma in children. A comparative study of two modalities of therapy / N. Wollner, J.H. Burchenal, P.H. Lieberman, et al.// Cancer - 1976 - Vol. 37 №1 - p. 123-134.

65) Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma: a Childrens Cancer Group study. // D.G. Tubergen, M.D. Krailo, A.T. Meadows, et al. // J Clin Oncol - 1995 -Vol. 13 №6 - p. 1368-1376.

66) Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group / M. Abromowitch, R. Sposto, S. Perkins, et al. // Br J Haematol - 2008 - Vol. 143 №2 - p. 261-267.

67) Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. / A. Reiter, M. Schrappe, W.D. Ludwig, et al. // Blood - 2000 - Vol. 95 №2 - p. 416-421.

68) Advanced-stage large-cell lymphoma in children and adolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology Group phase III trial / J.H. Laver, J.M. Kraveka, R.E. Hutchison, et al. // J Clin Oncol - 2005 - Vol. 23 №3 - p. 541-547.

69) Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group /

S. Alexander, J.M. Kraveka, S. Weitzman, et al. // Pediatr Blood Cancer - 2014 -Vol. 61 №12 - p. 2236-2242.

70) Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the BerlinFrankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90 / K. Seidemann, M. Tiemann, M. Schrappe, et al. // Blood - 2001 - Vol. 97 №12 - p. 3699-3706.

71) Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. / L. Brugieres, M.C. Le Deley, A. Rosolen, et al. // J Clin Oncol - 2009 - Vol. 27 №26 - p. 897-903.

72) Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. / M.C. Le Deley, A. Rosolen, D.M. Williams, et al. // J Clin Oncol - 2010 - Vol. 28 №25 - p. 3987-3993.

73) Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study / J.A. Heit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr, et al. // Arch Intern Med - 1999 - Vol. 159 №5 - p. 445-553.

74) Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study / J.A. Heit, D.N. Mohr, M.D. Silverstein, et al. // Arch Intern Med - 2000 - Vol. 160 №26 - p.761-768

75) The venous stasis syndrome after deep venous thrombosis or pulmonary embolism: a population-based study / D.N. Mohr, M.D. Silverstein, J.A. Heit, et al. // Mayo Clin Proc - 2000 - Vol. 75 №12 - p. 1249-1256.

76) Kim, S.J. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized children and adolescents: a systemic review and pooled analysis. / S.J. Kim, S. Sabharwal // J Pediatr Orthop B - 2014 - Vol. 23 №4 - p. 389-393.

77) Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands / C.H. van Ommen, H. Heijboer, H.R. Büller, et al. // J Pediatr -2001 - Vol. 139 №5 - p. 676-681.

78) Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007 / L. Raffini, Y.S. Huang, C. Witmer, C. Feudtner // Pediatrics - 2009 - Vol. 124 №4 - p. 1001-1008.

79) Carpenter, S.L. Increasing rate of pulmonary embolism diagnosed in hospitalized children in the United States from 2001 to 2014 / S.L. Carpenter, T. Richardson, M. Hall // Blood Adv - 2018 - Vol. 2 №12 - p. 1403-1408.

80) U.S. trends in computed tomography use and diagnoses in emergency department visits by patients with symptoms suggestive of pulmonary embolism, 2001-2009. / L.B. Feng, J.M. Pines, H.R. Yusuf, S.D. Grosse // Acad Emerg Med

- 2013 - Vol. 20 №10 - p. 1033-1040.

81) Venous thromboembolism according to age: the impact of an aging population / P.D. Stein, R.D. Hull, F. Kayali, et al. // Arch Intern Med - - Vol. 164 №20 - p. 2260-2265.

82) A multi-institutional registry of pediatric hospital-acquired thrombosis cases: The Children's Hospital-Acquired Thrombosis (CHAT) project / J. Jaffray, A. Mahajerin, G. Young, et al. // Thromb Res - 2018 - Vol. 161 - p. 67-72

83) Citla Sridhar, D. Central venous catheter-related thrombosis in children and adults / D. Citla Sridhar, M.Y. Abou-Ismail, S.P. Ahuja // Thromb Res - 2020 -Vol. 187 - p. 103-112.

84) Complications of Central Venous Access Devices: A Systematic Review / A.J. Ullman, N. Marsh, G. Mihala, et al. // Pediatrics - 2015 - Vol. 136 №5 - p. 1331-1344

85) Peripherally inserted central catheters lead to a high risk of venous thromboembolism in children / J. Jaffray, C. Witmer, S.H. O'Brien, et al. // Blood

- 2020 - Vol. 135 №3 - p. 220-226.

86) The risk of venous thromboembolism associated with peripherally inserted central catheters in ambulant cancer patients / D. Jones, K. Wismayer, G. Bozas, et al. // Thromb J - 2017 - Vol. 15 - p. 25

87) Risk Factors for Catheter-Related Thrombosis (CRT) in Cancer Patients: A Patient-Level Data (IPD) Meta-Analysis of Clinical Trials and Prospective

Studies / W. Saber, T. Moua, E.C. Williams, et al. // J Thromb Haemost - 2011 -Vol. 9 №№2 - p. 312-319.

88) Incidence and Risk Factors of Superficial and Deep Vein Thrombosis Associated With Peripherally Inserted Central Catheters in Children / J.J. Menéndez, C. Verdú, B. Calderón, et al. // J Thromb Haemost - 2016 - Vol. 14 №11 - p. 2158-2168.

89) Central venous line-related thrombosis in children: association with central venous line location and insertion technique / C. Male, P. Chait, M. Andrew, et al. // Blood - 2003 - Vol. 101 №11 - p. 4273-4278

90) Significant Association With Location of Central Venous Line Placement and Risk of Venous Thrombosis in Children / C. Male, J.A. Julian, P. Massicotte, et al. // Thromb Haemost - 2005 - Vol. 94 №°3 - p. 516-521

91) The Catheter to Vein Ratio and Rates of Symptomatic Venous Thromboembolism in Patients With a Peripherally Inserted Central Catheter (PICC): A Prospective Cohort Study / R. Sharp, M. Cummings, A. Fielder, et al. // Int J Nurs Stud - 2015 - Vol. 52 №3 - p. 677-685.

92) Bannon, M.P. Anatomic considerations for central venous cannulation / M.P. Bannon, S.F. Hellar, M. Rivera // Risk Manag Healthc Policy - 2011 Vol. 4 - p. 27-39.

93) Catheter-related Upper Extremity Deep Venous Thrombosis in Cancer Patients: A Prospective Study Based on Doppler US / A. Luciani, O. Clement, P. Halimi, et al. // Radiology - 2001 - Vol. 220 №«3 - p. 655-660.

94) Incidence and Risk Factors of Symptomatic Venous Thromboembolism Related to Implanted Ports in Cancer Patients / S. Piran, V. Ngo, S. McDiarmid, et al. // Thromb Res - 2014 - Vol. 133 №«1- p. 30-33.

95) Noble S. Epidemiology and Pathophysiology of Cancer-Associated Thrombosis / S. Noble, J. Pasi // Br J Cancer - 2010 - Vol. 102 Suppl 1 - p. 2-9.

96) Incidence and Mortality of Venous Thrombosis: A Population-Based Study / I.A. Naess, S.C. Christiansen, P. Romundstad, et. al. // J Thromb Haemost -2007 - Vol. 5 №№4 - p. 692-699

97) Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism / H.T. S0rensen, L. Mellemkjaer, J.H. Olsen, J.A. Baron // N Engl J Med - 2000 - Vol. 343 №25 - p. 1846-1850.

98) Khorana, A.A. Assessing Risk of Venous Thromboembolism in the Patient With Cancer / A.A. Khorana, G.C. Connolly // J. Clin. Oncol - 2009 -Vol. 27 - p. 4839-4847.

99) Horsted, F. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Horsted, J. West, M.J. Grainge

// PLoS Med - 2012 Vol. 9 №7 - e1001275.

100) Epidemiology of Cancer-Associated Venous Thrombosis / J.F. Timp, S.K. Braekkan, H.H. Versteeg, S.C. Cannegieter // Blood - 2013 - Vol. 122 №10 - p. 1712-1723.

101) Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population: a population-based cohort study in Denmark, 1997-2006 / D.P. Cronin-Fenton, F. S0ndergaard, L.A. Pedersen, et al. // Br J Cancer - 2010 -Vol. 103 №7 - p. 947-953.

102) Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers / H.K. Chew, T. Wun, D. Harvey, et al. // Arch Intern Med - 2006 - Vol. 166 №4 - p. 458-464

103) Tumor Grade Is Associated With Venous Thromboembolism in Patients With Cancer: Results From the Vienna Cancer and Thrombosis Study / J. Ahlbrecht, B. Dickmann, C. Ay, et al. // J Clin Oncol - 2012 - Vol. 30 №31 - p. 3870-3875.

104) Malignancies, Prothrombotic Mutations, and the Risk of Venous Thrombosis / J.W. Blom, C.J. Doggen, S. Osanto, F.R. Rosendaal // JAMA -2005 - Vol. 293 №6 - p. 715-722.

105) Systematic review: the Trousseau syndrome revisited: should we screen extensively for cancer in patients with venous thromboembolism? / M. Carrier, G. Le Gal, P.S. Wells, et al. // Ann Intern Med - 2008 - Vol. 149 №5 - p. 323-333.

106) Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism / M. Carrier, A. Lazo-Langner, S. Shivakumar, et al. // N Engl J Med - 2015 -Vol. 373 №28 - p. 697-704.

107) Childhood and Adolescent Cancer Statistics, 2014 / E. Ward, C. DeSantis, A. Robbins, et al. // CA Cancer J Clin - 2014 - Vol. 64 №«2 - p. 83-103

108) Epidemiology and Clinical Risk Factors Predisposing to Thromboembolism in Children With Cancer / U. Athale, S. Siciliano, L. Thabane, et al. // Pediatr Blood Cancer - 2008 - Vol. 51 №6 - p. 792-797.

109) Lipay, N.V. Epidemiology of Venous Thromboembolism in Children With Malignant Diseases: A Single-Center Study of the Belarusian Center for Pediatric Oncology and Hematology / N.V. Lipay, A.I. Zmitrovich, O.V. Aleinikova // Thromb Res - 2011 - Vol. 128 №«2 - p. 130-134.

110) Venous Thromboembolism in Children With Cancer - A Population-Based Cohort Study / A.J. Walker, M.J. Grainge, T.R. Card, et al. // Thromb Res - 2014

- Vol. 133 №3 - p. 340-344.

111) Athale, U.H. Thrombosis in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: Part I. Epidemiology of Thrombosis in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia / U.H. Athale, A.K. Chan // Thromb Res - 2003 - Vol. 111 №3 - p. 125-131.

112) Haddad, T.C.Chemotherapy-induced thrombosis / T.C. Haddad, E.W. Greeno // Thrombosis research - 2006 - Vol. 118 .№5 - p. 555-568

113) Lee, A.Y. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient / A.Y. Lee, M.N. Levine // Semin. Thromb. Hemost - 1999 - Vol. 25 №«2 - p. 137-145

114) Ramot, Y. Drug induced thrombosis-experimental, clinical and mechanistic considerations / Y.Ramot, A. Nyska // Toxicologic. Pathol - 2007 - Vol. 35 ,№2

- p. 208-225.

115) Athale, U. Thrombosis in pediatric cancer: identifying the risk factors to improve care / U. Athale // Expert Rev Hematol - 2013 - Vol. 6 №25:599-609.

116) Randomized study of granulocyte colony stimulating factor for childhood B-cell non-Hodgkin lymphoma: a report from the Japanese pediatric leukemia/lymphoma study group B-NHL03 study / M. Tsurusawa, T. Watanabe, M. Gosho, et al. // Leuk Lymphoma - 2016 - Vol. 57 №7 - p. 1657-1664.

117) A prospective study of G-CSF effects on hemostasis in allogeneic blood stem cell donors / R. LeBlanc, J. Roy, C. Demers, et al. // Bone Marrow Transplant - 1999 - Vol. 23 №10 - p. 991-996.

118) Conti, J.A. Acute arterial thrombosis after escalated-dose methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy with recombinant granulocyte colony-stimulating factor. A possible new recombinant granulocyte colony-stimulating factor toxicity / J.A. Conti, H.I. Scher // Cancer - 1992 - Vol. 70 №11 - p. 2699-2702.

119) Müller, H.J. Use of L-asparaginase in childhood ALL / H.J. Müller, J. Boos // Crit Rev Oncol Hematol - 1998 - Vol. 28 №2 - p. 97-113.

120) L-asparaginase pharmacokinetics and asparagine levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans / R. Riccardi, J.S. Holcenberg, D.L. Glaubiger, et al. // Cancer Res - 1981 - Vol. 41 №11 Pt 1 - p. 4554-4558.

121) Goyal, G. L-asparaginase and venous thromboembolism in acute lymphocytic leukemia / G. Goyal, V.R. Bhatt // Future Oncol - 2015 - Vol. 11 №17 - p. 2459-2470.

122) Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: the CAPELAL study / M. Hunault-Berger, P. Chevallier, M. Delain, et al. // Haematologica - 2008 - Vol. 93 №10 - p. 1488-1494.

123) L-Asparaginase and the effect of age on coagulation and fibrinolysis in childhood acute lymphoblastic leukemia / I.M. Appel, W.C. Hop, C. van Kessel-Bakvis, et al. // Thromb Haemost - 2008 - Vol. 100 №2 - p. 330-337.

124) Antithrombin III as the Indicator of L-Asparaginase Activity in Children Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia / M. Czogala, W. Balwierz, K.

Sztefko, I. Rogatko // J Pediatr Hematol Oncol - 2017 - Vol. 39 №2 - p. 114120.

125) Венозные тромбозы у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом, получающих программную химиотерапию в Республике Беларусь / В.В. Дмитриев, Н.В. Мигаль, О.И. Быданов и др. // Онкогематология - 2019 - Том 14 №2 - c.13-23.

126) Hypercoagulable State in Cushing's Syndrome: A Systematic Review / B. Van Zaane, E. Nur, A. Squizzato, et al. // J Clin Endocrinol Metab - 2009 - Vol. 94 №8 - p. 2743-2750.

127) Systematic Review on the Effect of Glucocorticoid Use on Procoagulant, Anti-Coagulant and Fibrinolytic Factors / B. van Zaane, E. Nur, A. Squizzato, et al. // J Thromb Haemost. - 2010 - Vol. 8 №11 - p. 2483-2493.

128) Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Population-Based Case-Control Study / S.A. Johannesdottir, E. Horvath-Puho, O.M. Dekkers, et al. // JAMA Intern Med - 2013 - Vol. 173 №9 -p. 743-752.

129) ABO blood group and risk of coronary artery disease / M. Franchini, C/ Rossi, C. Mengoli C, et al. // J Thromb Thrombolysis - 2013 - Vol. 36 №3 - p. 286-287.

130) Preston, A.E. The Plasma Concentration Of Factor VIII In The Normal Population. II. The Effects Of Age, Sex And Blood Ggroup / A.E. Preston, A. Barr // Br J Haematol - 1964 - Vol. 10 - p. 238-245.

131) Venous thromboembolic disease and ABO blood type. A cooperative study / H. Jick, D. Slone, B. Westerholm, et al. // Lancet - 1969 - Vol. 1 №7594 - p. 539-542.

132) The role of ABO blood groups in the incidence of deep vein thrombosis / J.C. Wautrecht, C. Galle, S. Motte, et al. // Thromb Haemost - 1998 - Vol. 79 №3 - p. 688-689.

133) Zhou, S. Is ABO blood group truly a risk factor for thrombosis and adverse outcomes? / S. Zhou, I. Welsby // World J Cardiol - 2014 - Vol. 6 №9 - p. 985992.

134) Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE: results from a meta-analysis of the literature / F. Dentali, A.P. Sironi, W. Ageno, et al. // Semin Thromb Hemost - 2012 - Vol. 38 №5 - p. 535-548.

135) Lam Shin Cheung, J.Impact of ABO Blood Group on the development of Venous Thromboembolism in Children with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Lam Shin Cheung, V. Lam Shin Cheung, U. Athale // J Pediatr Hematol Oncol - 2020 - Vol. 0 №0 (online)

136) Венозные тромбозы у детей, подростков и молодых взрослых больных лимфомами: частота развития, характеристика, факторы риска и влияние на прогноз / А.С. Фёдорова, В.В. Дмитриев, Н.В. Липай и др. // Онкогематология - 2018 - Том 13 №2 - с. 9-20.

137) Свертывание крови и антикоагулянтная терапия при венозных тромбозах, осложнивших лечение детей, подростков и молодых взрослых с лимфомами / В.В. Дмитриев, А.С. Федорова, Н.В. Липай и др. // Онкогематология - 2018 - Том 13 №4 - с. 37-45

138) Venous thrombosis in children and adolescents with Hodgkin lymphoma in Sweden / A. Schonning, J. Karlen, T. Frisk, et al. // Thromb Res - 2017 - Vol. 152 - p. 64-68.

139) The association of mediastinal mass in the formation of thrombi in pediatric patients with non-lymphoblastic lymphomas / J. Gartrell, S.C. Kaste, J.T. Sandlund, et al. // Pediatr Blood Cancer - 2020 - Vol. 67 №2 - e28057.

140) Жарков, П.А. Антитромботическая терапия и профилактика тромбозов глубоких вен у детей с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности: дис. на соискание ученой степени д. м. н.: 14.01.21, 14.01.08 - ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва» Минздрава РФ, Москва, 2019 - 190-199 с.

141) The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications / E. Campo, S.H Swerdlow, N.L. Harris, et al. // Blood. - 2011 - Vol. 117 №№19 - p. 5019-5032.

142) Pediatric Nodular Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma: Treatment Recommendations of the GPOH-HD Study Group. / C. Mauz-Korholz, T. Lange, D. Hasenclever, et al. // Klin Padiatr. - 2015 - Vol. 227 №6-7 - p. 314321.

143) Евстратов, Д.А. Современные представления о лечении лимфомы Ходжкина у детей и подростков. Обзор литературы. / Д.А. Евстратов, А.В. Пшонкин, Н.В. Мякова // РЖДГиО - 2018 - Том 5 №1 - с.56-63.

144) Пшонкин, А.В. Возможности терапии рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей, подростков и молодых взрослых. / А.В. Пшонкин, Д.А. Евстратов, Н.В. Мякова //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2018 - Том 17 №1 - с. 136-143.

145) Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению неходжкинских лимфом у детей [Электронный ресурс]. URL:

http://nodgo.org/sites/default/files/19 НХЛ_ред 1.pdf (дата обращения: 22.04.2021).

146) Primary CNS lymphoma in children and adolescents: a descriptive analysis from the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)./ O. Abla, S. Weitzman, J.Y. Blay, et al. // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 №2 -p. 346-352.

147) Мякова Н.В. ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ). [электронный ресурс]. URL: http://nodgo.org/sites/default/files/%D0%A4%D0%9A%D0%A0%20%D0%BF %D0%BE%2 0 %D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3 %D0%BD%D0%BE %D 1 %81 %D 1 %82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D0%B8%20%D0%BB%D0 %B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8E%20%D0%BB%D0%B8

%D0%BC%D 1 %84%D0%BE%D0%BC%D 1 %8B%2 0 %D0%A5 %D0%BE %D0 %B4%D0%B6%D0%BA%D0%B8%D0%BD%D0%B0%20(%D0%BB%D0%B 8 %D0%BC%D 1 %84%D0%BE%D0%B3 %D 1 %80%D0%B0%D0%BD%D 1 %8 3%D0%BB%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B7).pdf Дата обращения 29.04.2021.

148) Severe obesity in children and adolescents: identification, associated health risks, and treatment approaches: a scientific statement from the American Heart Association. / A.S. Kelly, S.E. Barlow, G. Rao, et al. // Circulation. - 2013 - Vol. 128 №15 - p.1689-1712.

149) Gray, R.J. A Class of K-Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk. / R.J. Gray // Ann. Statist. - 1988 - Vol. 16 №23 -p. 1141 - 1154.

150) Донсков С.И. Распределение трансфузионно опасных антигенов эритроцитов на территории Российской Федерации и сопредельных стран / С.И. Донсков, Р.С. Каландаров, И.В. Дубинкин // ВЕСТНИК СЛУЖБЫ КРОВИ РОССИИ - 2010 Том 4 - с. 33-37.

151) Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. / B. Coiffier, A. Altman, C.H. Pui, et al. // J Clin Oncol. - 2008 - Vol. 26 №216 - p. 2767-2778.

152) Venous thromboembolism: regional differences in the nationwide inpatient sample, 1993 to 2000. / M.C. Proctor, R.M. Wainess, P.K. Henke, et al. // Vascular. - 2004. - Vol. 12 №6 - p. 374-380.

153) Oger, E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d'Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. / E. Oger // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83 №5 -p. 657-660.