Факторы риска и особенности течения рахита у детей раннего возраста в современных условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Дмитриева, Юлия Андреевна

• Дмитриева, Юлия Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дмитриева, Юлия Андреевна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Рахит в историческом аспекте.

1.2 Физиологические функции витамина Э в организме и его роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена.

1.3 Современный взгляд на патогенез рахита.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных детей.

2.2 Характеристика методов исследования.

2.2.1. Клинико-анамнестическое обследование.

2.2.2. Оценка физического развития.

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РАХИТА У ДЕТЕЙ В

СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАХИТА У

ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ВИТАМИНА Б ПРИ

РАХИТЕ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

ГЛАВА 6. ПРОФИЛАКТИКА РАХИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО

ВОЗРАСТА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска и особенности течения рахита у детей раннего возраста в современных условиях»

Актуальность проблемы. Рахит является одним из самых распространенных заболеваний в России среди детей первых лет жизни. По данным отечественных исследователей, заболеваемость рахитом к концу XX века составляла от 50 до 70% [5,7,22]. По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2006 году распространенность рахита среди детей раннего возраста не превышала 51,05%.

Не вызывает сомнений, что младенческий рахит является не только педиатрической, но и медико-социальной проблемой. Перенесенный в раннем детстве рахит и связанное с ним нарушение накопления пиковой костной массы может предрасполагать к развитию остеопороза в последующем. Вследствие нарушения абсорбции кальция, фосфора, магния развивается мышечная гипотония, вегетативные дисфункции, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Выявляемые при рахите иммунологические нарушения предрасполагают к частым инфекционным заболеваниям, нарушая качество жизни ребенка [7,28].

В соответствии с существующими в России рекомендациями (1990), специфическая профилактика рахита проводится витамином Б в дозе от 500 до 1000 МЕ, хотя отмечаются случаи использования и более высоких доз препарата. Высокая заболеваемость рахитом, несмотря на активную специфическую профилактику, требует уточнения его патогенеза в современных условиях и определения возможных причин неэффективности проводимых профилактических мероприятий.

К настоящему времени понимание рахита, как заболевания, обусловленного исключительно недостатком витамина Б в организме, нельзя считать обоснованным. Ряд отечественных и зарубежных авторов указывают на то, что клинические проявления рахита у детей первого и второго года жизни недостаточно коррелируют с обеспеченностью организма витамином Б [3,14,44]. Учитывая современные представления о метаболизме и физиологических функциях холекальциферола, значение его дефицита в патогенезе заболевания, очевидно, следует рассматривать не столько с позиции недостаточного поступления его в организм ребенка, сколько с учетом особенностей обмена витамина Б под влиянием совокупности экзо- и эндогенных факторов, предрасполагающих к развитию рахитического процесса. Так, у младенцев, родившихся преждевременно, с задержкой внутриутробного развития, ферментативная незрелость может проявляться нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма витамина Б и минерализации костной ткани, что определяет развитие клинической картины рахита даже на фоне проводимой специфической профилактики [3,13,33]. К развитию рахита могут приводить высокие темпы прибавки в массе и росте в первые месяцы жизни. Немаловажную роль в нарушении обмена холекальциферола может сыграть наличие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (синдром мальабсорбции), печени, почек [17,19].

Основные факторы риска развития рахита в нашей стране впервые были определены А.И.Рывкиным в 1985 году. Однако исследований, направленных на уточнение факторов риска рахита с учетом изменения социально-экономических условий жизни, состояния здоровья женщин репродуктивного возраста, особенностей физического развития и характера вскармливания младенцев, не проводилось. Открытым остается вопрос относительно того, при каком уровне 25(ОН)Бз (печеночного метаболита холекальциферола, отражающего обеспеченность организма ребенка витамином Б), возможно развитие рахита и как коррелируют клинические проявления заболевания с биохимическими параметрами фосфорно-кальциевого обмена при сочетанном воздействии экзогенных и эндогенных факторов риска. Не вызывает сомнения, что недостаток данных, характеризующих особенности течения рахита в настоящее время, затрудняет разработку современных рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению заболевания.

Цель работы - установить особенности клинических и лабораторных маркеров рахита у детей раннего возраста в современных условиях для оптимизации профилактики и лечения заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития рахита на современном этапе.

2. Установить взаимосвязь между клиническими проявлениями рахита и лабораторными показателями фосфорно-кальциевого обмена в зависимости от степени тяжести и активности патологического процесса.

3. Определить содержание активных метаболитов витамина Э в сыворотке крови у детей с рахитом для уточнения степени участия гиповитаминоза Б в патогенезе заболевания.

4. Оценить эффективность профилактики рахита в зависимости от сочетания факторов риска развития заболевания.

Научная новизна.

Впервые установлены особенности метаболизма витамина Б в зависимости от степени тяжести и активности рахитического процесса. Доказана достоверная прямая корреляционная связь (г=0,8, р<0,001) между печеночным [25(ОН)Б3] и почечным [1,25(ОН)2В3] метаболитами холекальциферола при рахите у детей, наиболее выраженная в период начальных проявлений заболевания. Установлено, что вегетативные симптомы рахита сопровождаются снижением уровня 25(ОН)Б3 у 62,5% младенцев.

Показано, что наибольшее значение в патогенезе рахита в современных условиях играют факторы риска эндогенного происхождения, наиболее значимыми из которых являются ускоренные темпы прибавки в массе и росте на первом году жизни, а также сопутствующие заболевания, обнаруженные более, чем у 50% обследованных детей. Сравнительный анализ факторов риска рахита, выявляемых в настоящее время и описанных Рыбкиным А.И. 26 лет тому назад, свидетельствует об увеличении доли детей с рахитом, рожденных от патологически протекавшей беременности, имеющих высокие темпы физического развития и находящихся на грудном вскармливании. Анализ клинико-анамнестических сведений младенцев, имевших в анамнезе начальные проявления рахита, показал клиническую эффективность назначения 1000-2000 МЕ витамина Б на данной стадии заболевания.

Практическая значимость.

Показано, что клинические проявления рахита у младенцев могут отмечаться и при нормальном уровне кальция, фосфора и витамина Б, что свидетельствует о необходимости адекватного клинического обследования ребенка для выявления характерных симптомов рахита, включая начальные проявления заболевания.

Выявленные особенности фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина Б у младенцев, имеющих только вегетативные симптомы рахита, определяют необходимость ранней диагностики и терапии заболевания в период его начальных проявлений.

Доказано, что при сочетанном влиянии неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов рахит у ребенка может развиваться даже при дополнительном назначении препаратов витамина Б, что определяет важную роль неспецифической профилактики рахита в современных условиях с коррекцией сопутствующих факторов риска.

Установлено, что костные изменения могут прогрессировать после стихания активности рахитического процесса в условиях недостаточного обеспечения кальцием ребенка второго полугодия жизни. Это указывает на необходимость профилактики нарастания остеопении после перенесенного рахита путем коррекции рациона питания творогом или дополнительного назначения препаратов кальция.

Связь с научными программами, планами, темами.

Диссертация выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, осуществляемой на кафедре педиатрии. Тема диссертации утверждена на заседании Совета педиатрического факультета ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (протокол №4 от 14 апреля 2009 года).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В структуре факторов риска развития рахита в современных условиях преобладают факторы эндогенного происхождения, обуславливающие особенности фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина Б в организме ребенка.

2. При сочетании определенных факторов риска рахит у детей раннего возраста развивается вне зависимости от характера вскармливания и проведения специфической профилактики препаратами витамина Б.

3. Клинические проявления легких форм рахита в современных условиях в большинстве случаев не сопровождаются типичными биохимическими изменениями в виде гипокальциемии и гипофосфатемии и возникают на фоне нормального содержания витамина Б в организме ребенка.

4. Особенности метаболизма витамина Б в период вегетативных проявлений рахита определяют эффективность проведения терапевтических мероприятий на начальных стадиях заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования включены в программу лекций, семинаров, практических занятий для специалистов, проходящих обучение на кафедре педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Основные положения работы были представлены на конференциях молодых ученых ГОУ ДПО РМАПО

Росздрава и ГЭУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011), а также на международных конференциях 26th International pediatric association congress of pediatrics (2010) и 4th International Symposium on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology (2010).

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников кафедры педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей Тушинской детской городской больницы г. Москвы 9 марта 2011 года.

Личный вклад автора. Автор лично проводила подбор, клинико-анамнестическое обследование пациентов, забор анализов для лабораторного исследования, оценку полученных данных и их статистическую обработку.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 работы - в рецензируемых научных журналах, определённых Высшей аттестационной комиссией. Одна работа опубликована в международном издании. Пособие для врачей «Рахит и гиповитаминоз D — новый взгляд на давно существующую проблему», разработанное при участии автора, утверждено на Ученом Совете ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объема исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 отечественных и 81

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Дмитриева, Юлия Андреевна

ВЫВОДЫ:

1. В патогенезе рахита в современных условиях ведущую роль играет сочетание факторов риска эндогенного происхождения, определяющих особенности фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина Б. Наиболее значимыми факторами риска развития рахита в настоящее время являются ускоренные темпы прибавки в массе и росте на первом году жизни и сопутствующая патология со стороны органов, участвующих в метаболизме витамина Б в организме ребенка (патология ЖКТ и почек), отмечающиеся в 67,5% и 53,8% случаев.

2. В современных условиях рахиту подвержены дети вне зависимости от характера вскармливания и проводимой специфической профилактики, при этом на фоне грудного вскармливания и дополнительного назначения витамина Б заболевание протекает в более легкой форме.

3. Рахит в современных условиях характеризуется преимущественно подострым течением (78,9%) с преобладанием в клинической картине легких форм заболевания (73,7%). Высокий удельный вес детей с преобладанием симптомов остеомаляции в период остаточных явлений рахита (38,7%) определяет необходимость их динамического наблюдения для обеспечения адекватного поступления в организм кальция с целью профилактики нарастания остеопении в последующем.

4. При рахите у детей раннего возраста отмечается прямая достоверная корреляция (г=0,8, р<0,001) между содержанием печеночного [25(ОН)Б3] и почечного [1,25(ОН)2Б3] метаболитов холекальциферола, что подтверждает четкую зависимость синтеза гормонально активной формы витамина Б от обеспеченности организма холекальциферолом.

5. Выявленные особенности фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина Б в период вегетативных проявлений рахита [повышение активности щелочной фосфатазы в 100% случаев, снижение уровня 25(ОН)В3 у 62,5% обследованных, сильная прямая корреляционная связь между 25(ОН)Бз и 1,25(0Н)203 (г=0,77, р<0,001)] и положительная динамика клинических симптомов на фоне дополнительного назначения витамина Б указывают на эффективность и целесообразность проведения терапевтических мероприятий на стадии начальных симптомов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Специфическая профилактика рахита в современных условиях должна проводиться с учетом факторов риска, среди которых особое значение имеют сопутствующая патология ЖКТ и почек, ускоренные темпы прибавки в массе и росте на первом году жизни, а также недоношенность, внутриутробная гипотрофия и патология раннего неонатального периода.

2. Детям второго полугодия жизни с клиническими проявлениями рахита целесообразно проведение профилактики дефицита кальция путем назначения творога. При невозможности введения продукта может потребоваться дополнительное назначение препаратов кальция.

3. При наблюдении за ребенком первых месяцев жизни необходимо обращать внимание на начальные характерные вегетативные проявления рахита в виде потливости волосистой части головы, возникающей при беспокойстве, кормлении или во время сна ребенка, которые требуют своевременного назначения витамина Б с целыо предотвращения развития костных проявлений

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дмитриева, Юлия Андреевна, 2011 год

1. Бессонова М.Н. Рахит.//М.:Медгиз, 1960.-161с.

2. Верещагина Т.Г., Михеева И.Г., Сафонов А.Б., Семин С.Г. Оценка физического развития детей и подростков (методичекие рекомендации).// М.,2002. 68 с.

3. Демин В.Ф. К вопросу о рахите (по поводу статьи Е.В.Неудахина и В.А.Агейкина «Спорные теоретические и практические вопросы рахита у детей»).// Педиатрия 2003.-№4,- с. 104-107.

4. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа.// М.,2006.,.-48 с.

5. Запруднов A.M., Григорьев К.И. Рахиту детей.// М., 1998. — 80 с.

6. Казюлин А.Н. Витамин D. //М.\ ООО НТЦ AMT, 2007.- 74с.

7. Коровина H.A., Захарова И.Н., Чебуркин A.B. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей (Руководство для врачей).// М., 2005. 70 е.,

8. Коровина H.A., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Рахит: профилактика и лечение.//Соп8Шшп теёюит/Педиатрия.-2008.-№3.- с.77-82.

9. Коровина H.A., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Профилактика и лечение рахита у детей.// М.,1998. 28 с.

10. Ю.Лукьянова Е.М., Спиричев В.Б., Иванов С.М. и др. // БМЭ. 1984. -Изд.З-е. - Т.22. — с.19-24

11. П.Майданник В.Г. Рахит у детей: современные аспекты. // Нежин: ООО "Видавництво "Аспект-Полпраф",2006. — 116с.

12. Мальцев C.B. //Каз.мед.журн.-1997.-№5.-с.321-328.

13. Мальцев C.B., Архипова H.H., Шакирова Э.М., Колесниченко Т.В. Особенности фосфатно-кальциевого обмена у новорожденных и недоношенных.// Российский педиатрический журнал.-2005.-№3.-с.15-17.

14. Мальцев C.B., Спиричев В.Б., Шакирова Э.М. и др. Роль дефицита витамина D в развитии рахита у детей раннего возраста.// Вопросы охраны материнства и детства.- 1987.- №6.- с.35-38

15. Мальцев C.B., Шакирова Э.М. Рахит у детей. //Казан, мед. журнал. -1985.-№2.-с. 120-124.

16. Мальцев C.B., Шакирова Э.М., Архипова H.H. Диагностика, профилактика и лечение рахита у детей (Методические рекомендации для врачей педиатров).//Казань,1997.-13с.

17. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И., Чубарова А.И. Современные подходы к терапии синдрома мальабсорбции у детей. // Фарматека: международный медицинский журнал. 2006. - №12 .с. 49-57.

18. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. //М.,2010.- с.6.

19. Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобиые заболевания у детей.// М:Триада-Х,2006. 336с.

20. Профилактика и лечение рахита у детей раннего возраста. Методические рекомендации МЗ СССР. Под ред. Е.М.Лукьяновой // М.,1990.-34с.

21. Романюк Ф.П., Алферов В.П., Колмо Е.А., Чугунова О.В. Рахит (пособие для врачей).// СПб.,2002. — 64с.

22. Рывкин А.И. Клинико-функциональная оценка современных методов диагностики, профилактики и лечения рахита у детей. Автореферат дисс. д.м.н.//М., 1985.- 33с.

23. Рыбкин А.И. Комплексная оценка возникновения рахита у детей первого года жизни. // Педиатрия 1985.-№4.-с.13-14,

24. Святкина К.А., Хвуль A.M., Рассолова М.А. Рахит.// М. Медицина, 1964.-224с.

25. Смирнова Т.Е., Витебская А.В., Шмаков Н.А. Роль витамина D в развитии детского организма и коррекция его дефицита. //Consilium тесНсит/педиатрия.-2010.- №3 .-с.7-12.

26. Спиричев В.Б. Патогенез и профилактика рахита в свете современных представлений об обмене и механизме действия витамина D //Педиатрия. №1, 1978. - с.74-79.

27. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в онтогенезе и профилактике остеопатий у детей //Вопр. дет. диетологии.- 2003.- №1:-с. 40-49.

28. Струков В.И. Рахит и остеопороз. //Пенза:Изд-во Пенз. гос. ун-та, 2004.- 172 с.

29. Тур А.Ф. Рахит. //Л.Медицина, 1966.-172 с.

30. Хотовицкий С.Ф. Педиятрика. //СПб: Типография Эдуарда Праца, 1847.-590с.

31. Шабалов Н.П. Рахит: дискуссионные вопросы трактовки (по поводу статьи Е.В.Неудахина и В.А.Агейкина «Спорные теоретические и практические вопросы рахита у детей на современном этапе») //Педиатрия. 2003.-№4. - с.98-103.

32. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон //М.:Анахарсис, 2005.-152 с.

33. Яцык Г.В. Рахит новорожденных. В кн.: «Руководство по неонатологии». //М.: Гардарики, 2004.- глава XI.- с. 168-173.

34. Bouillon, R. 2001. Vitamin D: from photosynthesis, metabolism, and action to clinical applications. In Endocrinology. L.J. DeGroot and J.L. Jameson, editors. W.B. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 1009-1028.

35. Brown A.J., Dusso A., Slatopolsky E. Vitamin D. //Am J Physiol Renal Phisiol.-1999.-277.-p. 157-175.

36. Cantorna MT, Mahon BD. D-hormone and the immune system. //J Rheumatol Suppl.- 2005,- Sep;76.-p. 11-20.

37. Chen C.Y, Schwartz G.G., Burnstein K.L. et al. The in vitro evaluation of 25-hydroxyvitamin D3 and 19-nor-lalpha,25-dihydroxyvitamin D2 astherapeutic agents for prostate cancer. //Clin Cancer Res.- 2000.- Mar;6(3).-p.901-908.

38. Christakos S., Dhawan P., Liu Y., Peng X., Porta A. New insights into the mechanisms of vitamin D action. // J. Cell. Biochem. 2003;88:695-705.

39. Clemens TL, Adams JS, Henderson SL, Holick MF. Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesise vitamin D3. //Lancet. 1982;l(8263):74-76.

40. Clements M.R., Davies M., Hayes M.E.et al. The role of 1,25-dihydroxyvitamin D in the mechanism of acquired vitamin D deficiency. //Clin Endocrinol 1992; 37: 17-27.

41. DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. //Am. J. Clin. Nutr. 2004;80(Suppl.):1689-1696.

42. DeLuca HF, Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. //FASEB J. 2001 Dec;15(14):2579-85.

43. DeLuca HF. Vitamin D-dcpendent calcium transport. //Soc Gen Physiol Ser. 1985;39:159-76.

44. DeLucia MC, Mitnick ME, Carpenter TO. Nutritional rickets with normal circulating 25-hydroxyvitamin D: a call for reexamining the role of.dietary calcium intake in North American infants. //J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 : 3539-45.

45. Dunn P.M. Francis Glisson (1597-1677) and the «discovery» of rickets. //Arch.Dis.Child. Fetal Neonatal Ed. 1998; 78(2):154-155.

46. Fujioka T., Suzuki Y, Okamoto T. et al. Prevention of renal cell carcinoma by active vitamin D3 //World J Surg 2000 0ct;24(10):1205-10.

47. Garland C.F., Garland F.C., Gorham E.D. Calcium and vitamin D. Their potential roles in colon and breast cancer prevention //Ann NY Acad Sci 1999;889:107-19.

48. Garland C.F., Garland F.C., Gorham E.D. et al. Geographic variations in breast cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar radiation //Prev.Med., 1990; 19:614-622.

49. Gordon C.M., DePeter K.C., Feldman H.A. et al. Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents. //Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158(6):531-7.

50. Hayes C.E. Vitamin D: a natural inhibitor of multiple sclerosis //Proc Nutr Soc 2000 Nov;59(4):531-5.

51. Hayes CE, Nashold FE, Spach KM, Pedersen LB. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. //Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2003 Mar;49(2):277-300.

52. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. //J Am Coll Nutr 2003;22:142-6.

53. Henry HL. The 25-hydroxyvitamin D 1 ^-hydroxylase. //In: Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, eds. Vitamin D. San Diego, CA: Elsevier Academic Press, 2005:69-83.

54. Hess A.F., Weinstock M. Antirachitic properties imparted to inert fluids and to green vegetables by ultraviolet irradiation. //J. Biol. Chem. 1924;62:301-313.

55. Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. //J Mol Med. 2001 Jun;79(5-6):243-53.

56. Holick M.F. Calcium and vitamin D. Diagnostic and therapeutics //Clin Lab Med 2000 Sep;20(3):569-90.

57. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. //Mayo Clin. Proc 2006;81:353-373.

58. Holick M.F. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. //Clin. Invest. 2006; 116 (8): 2062—2072.

59. Holick MF. Vitamin D deficiency. //N Engl J Med. 2007;357:266-281.

60. IIorowitz MC, Xi Y, Wilson K, Kacena MA. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands. //Cytokine Growth Factor Rev. 2001 Mar;12(l):9-18.

61. Huldschinsky K. Heilung von Rachitis durch künstliche Höhensonne. //Dtsch. Med. Wochenschr. 1919;45:712-713.

62. Johnson JA, Kumar R. Renal and intestinal calcium transport: roles of vitamin D and vitamin D-dependent calcium binding proteins. //Semin Nephrol. 1994 Mar;14(2):l 19-28.

63. Khosla S. The OPG/RANKL/RANK system. //Endocrinology. . 2001;142:5050-5055.

64. Konety B.R., Lavelle J.P., Pirtskalaishvili G. Et al. Effects of vitamin D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder in vitro and in vivo. //J Urol 2001 Jan; 165(l):253-8.

65. Kunz c., Niesen M., Lileenfeld-Toal H.V. et al. Vitamin D, 25-hydroxy-vitamin D and 1,25-dihydroxy-vitamin D in cow's milk, infant formulas and breast milk during different stages of lactation. //Int.J.Vitam.Nutr.Res. 1994;54:141-148.

66. Lemire JM. 1,25-dihydroxy vitamin D3 a hormone with immunomodulatory properties. //Z Rheumatol. 2000;59 Suppl 1:24-7.

67. Li YC, Kong J, Wei M, Chen ZF, Liu SQ, Cao LP. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. //J Clin Invest 2002;110:229-38.

68. Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. //Science 2006;311:1770-3.

69. MacLaughlin J.A., Anderson R.R., Holick M.F. Spectral character of sunlight modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human skin. //Science. 1982;216:1001-1003.

70. MacLaughlin JA, Holick MF. Aging decreases the capadity of human skin to produce vitamin D3. //J Clin Invest 1985;76:1536-8.

71. Markestad T., Halvorsen S., Halvorsen K.S., Aksnes L., Aarskog D. Plasma concentrations of vitamin D metabolites before and during treatment of vitamin D deficiency rickets in children. //Acta Paediatr. Scand. 1984;73:225-231.

72. Mason W.B. Flame photometry. //In Clinical Chemistry: Principles and Techniques, 2nd R.J.Henry et al., eds., Harper and Row, Hagerstown, MD 1963.

73. McCollum E.F., Simmonds N., Becker J.E., Shipley P.G. Studies on experimental rickets; and experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. //J. Biol. Chem. 1922;53:293-312.

74. Mellanby T. The part played by an "accessory factor" in the production of experimental rickets. //J. Physiol. 1918;52:11-14.

75. Michaylova V., Ilkova P. Photometric determination of micro amounts of calcium with arsenazo III. //Anal Chim Acta 1971; 53:194-198.

76. Mozolowski W. Jedrzej Sniadecki (1768-1838) on the cure of rickets. //Nature. 1939;143:121-124.

77. Munns C., Zacbarin M.R., Rodda C.P. et al. Prevention and treatment of infants and children with vitamin D deficiency in Australia and New Zealand: a consensus statement. //Med J Aust 2006;185(5):268-72.

78. Need AG. Bone resorption markers in vitamin D insufficiency. //Clin Chim Acta 2006;368:48-52.

79. Norman A.W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. //Am J Clin Nutr, Vol. 88, No. 2, 491-499.

80. Norman A.W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. //Am J Clin Nutr, Vol. 88, No. 2, 491-499.

81. Norman A.W. Vitamin D: the calcium homeostatic steroid hormone: //N.Y: Academic Press, 1979.-462 p.88.0konofua F., Gill D.S, Alabi Z.O.et al. Rickets in Nigerian children: a consequence of calcium malnutrition. //Metabolism 1991; 40:209-13.

82. Palm T.A. The geographical distribution and etiology of rickets. //Practitioner. 1890;45:270-342.

83. Pettifor J.M Vitamin D and/or calcium deficiency rickets in infants and children: a global perspective. //Indian J MedRes 127, March 2008, 245-249.

84. Pettifor JM, Moodley GP, Hough FS, Koch H, Chen T, Lu Z, et al. The effect of season and latitude on in vitro vitamin D formation by sunlight in South Africa. //S Afr Med J 1996; 86 : 1270-2.

85. Pettifor J.M., Ross P., Wang J.et al. Rickets in children of rural origin in South Africa: is low dietary calcium a factor? //J Pediatr 1978; 92:320-4.

86. Pike J.W. The vitamin D receptor and its gene. //Vitamin D eds. D.Feldman, F.H.Glorieux, J.W.Pike.-San Diego: Academic Press, 1997. P.105-125.

87. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Hughes BD. The role of vitamin D and calcium in Type 2 diabetes. A systemic review and meta- analysis. //JCEM.2007;2017-2029.

88. Prentice A., Goldberg G.R., Schoenmakers I. Vitamin D across the lifestyle: physiology and biomarkers. //Am. J. Clin. Nutr.2008;88:500-506.

89. Rajakumar K. Vitamin D, cod-liver oil, sunlight, and rickets: a historical perspective. //Pediatrics.2003;l 12:132-135.

90. Robinson P.D., Plogler W., Craig M.E. et al. The reemerging burden of rickets: a decade of experience from Sydney. //Arch Dis Child 2006;91(7):564-8.

91. Ross T.K. Molecular biology of vitamin D action. //Vitam.Horm. 1994.Vol.4. P.281-326.

92. Sivri S.K. Vitamin D metabolism. //In Calcium and vitamin D metabolism ed. by A.Hasanoglu published by Danone Institute Turkey Association, 2010, p. 5-13.

93. Smith EL, Holick MF. The skin: the site of vitamin D3 synthesis and a target tissue for its metabolite, 1,25-dihydroxyvitamin D3. //Steroids 1987;49:103-7.

94. Snyder L.R., Kirkland J.J., Glajch J.L., Practical HPLC Method Development, John Wiley & Sons, New York, 1997.

95. Thacher T.D., Fischer P.R., Pettifor J.M. et al. Case-control study of factors associated with nutritional rickets in Nigerian children. //J Pediatr2000; 137:367-73.

96. Thacher T.D., Fisher P.R., Strand M.A., Pettifor J.M. Nutritional rickets around the world: causes and future directions. //Ann Trop Paediatr 2006;26:1-16.

97. Thomas L. Clinical Laboratory Diagnostics. 1st ed. Frankfurt: TH-Books Verlagsgesellschaft; 1998., p. 192-202.

98. Thomasset M. Vitamin D and the immune system. //Pathol Biol (Paris). 1994 Feb;42(2): 163-72.

99. Turner L. The extra-osseous effects of vitamin D. //In Calcium and vitamin D metabolism ed. by A.Hasanoglu published by Danone Institute Turkey Association, 2010, p. 13-23.

100. Wada T, Nakashima T, Hiroshi N, Penninger JM. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. //Trends Mol Med. 2006 Jan;12(l): 17-25.

101. Walker VP, Modlin RL. The Vitamin D Connection to Pediatric Infections and Immune Function. //Pediatr Res Vol. 65, Pt 2, May 2009, pp. 106-113.

102. Wasserman RH, Fullmer CS. On the molecular mechanism of intestinal calcium transport. //Adv Exp Med Biol. 1989;249:45-65.

103. Webb AR, Engelson O. Calculated ultraviolet exposure levels for a healthy vitamin D status. //Photochem Photobiol. 2007;82(6):1697-1703.

104. Weisman Y., Bawnik J.C., Eiscnberg Z., Sprier Z. Vitamin D metabolites in human milk. //J. Pediatr. 1982; 100(5): 745-748.

105. Welch T.R., Bergstrom W.H., Tsang R.C. Vitamin D-deficient rickets: the reemergence of a once-conquered disease. //J Pediatr. 2000; 137(2): 143145.

106. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D recepror knockout mice: role of the systemic and cardiac rennin-angiotensin systems. //Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288(l):E125-32.