Факторы риска и клинические особенности развития различных форм обменно-трофических нарушений у новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Кочерова Виктория Владимировна

• Кочерова Виктория Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кочерова Виктория Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 6

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13

1.1. Маловесность, малые размеры младенца к сроку гестации 13

1.2. Инсулиноподобный фактор роста и гормон роста 23

1.3. Генетические вариации фактора роста и инсулиноподобного фактора роста II 31

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35

2.1. Характеристика групп наблюдения (материалы) 35

2.2. Факторы риска развития обменно-трофических нарушений у плода

и новорожденного 37

2.3. Инструментальные методы исследования 38

2.4. Течение периода адаптации 40

2.5. Лабораторные методы исследования 40

2.5.1. Определение уровня гормонов 40

2.5.2. Определение вариаций генов 43

2.6. Статистические методы исследования 46

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 48

3.1. Факторы риска 48

3.2. Инструментальные методы 60

3.3. Клиническая характеристика групп 70

3.4. Уровень соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста II 77

3.5. Вариации генов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста

у новорожденных и их матерей 84

3.6. Логит регрессионная модель для прогнозирования развития обменно-трофических нарушений у новорожденных детей 92

3.7. Клинические примеры 95

4. Заключение Выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

101 112 114

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФС - антифосфолипидный синдром БПР - бипариетальный размер ДМТ - дефицит массы тела ДНК - дезоксирибонуклеинова кислота ЗВУР - задержка внутриутробного роста ЗРП - задержка роста плода ИАЖ - индекс амниотической жидкости КДСК - конечная диастолическая скорость кровотока КТР - каудо-таламический размер ЛЗР - лобно-затылочный размер МКБ Х международный классификатор болезней МСКК - максимальная систолическая скорость кровотока НЦД - нейроциркуляторная дистония ОАА - отягощенный акушерский анамнез ОГ - окружность головы ОЖ - окружность живота ПЖК - подкожно-жировая клетчатка ПН - плацентарная недостаточность ППК - плодово-плацентарный коэффициент ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота СДО - систоло-диастолическое отношение СЗВРП - синдром задержки внутриутробного роста плода СНГ - содружество независимых государств СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста УЗИ - ультразвуковое исследование ФПН - фетоплацентарная недостаточность ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

FGFs-фактор роста фибробластов

GH- гормон роста

HWE - Закон Харди-Вайнберга

IGFII - инсулиноподобный фактор роста II

IGF 1R - рецептор инсулиноподобного фактора роста

IR- индекс резистентности

PGH- плацентарный гормон роста

SNP- однонуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска и клинические особенности развития различных форм обменно-трофических нарушений у новорожденных детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Пренатально сформированные обменно-трофические расстройства плода повсеместно распространены. По данным европейских исследователей частота регистрации нозологической формы «Замедленный рост и недостаточность питания плода» шифр МКБ-Х Р05 составляет 6,2% (среднеевропейский показатель), в Болгарии до 10% [139, 146, 162]. В развивающихся странах показатель заболеваемости «маловесностью» выше, в республике Бенин (Западная Африка)-18,3%, в Танзании -16,6%. Исследователи связывают развитие обменно-трофических нарушений у новорожденных с эндемическими заболеваниями характерными для этих территорий такими, как малярия [95, 141].

В России регистрация пренатальных нарушений веса и роста в различных регионах отличается и диагностируется от 3,5 до 30% [49]. У новорожденных Москвы частота диагностики «маловесности» составляет 4,2% у доношенных и 12,8% у недоношенных [41], в Удмуртии 17,4-18,4% [61, 71], во Владивостоке 5,2% [4,73], в Забайкальском крае от 5-10,8% в разные годы, занимая в структуре заболеваемости новорожденных 2-3 места [40].

Несмотря на изучение причин этой патологии, ее профилактики у беременных, отработку современных диагностических критериев количество беременностей, осложненных «Замедленным ростом и недостаточностью питания плода» не имеет тенденции к снижению. Частота регистрации обменно-трофических расстройств у плодов увеличивается при материнской экстрагенитальной патологии и акушерских осложнениях. В 30,3% случаев преэклампсии диагностируется «маловесность» у плода, при артериальной гипертензии выявляется эта патология у 45%, при миоме матки у 46% младенцев [24]. «Маловесность» младенцев среди причин перинатальной

заболеваемости и смертности достигает 40%, превышая эти показатели в 4-8 раз у младенцев без обменно-трофических расстройств [49, 146].

Младенцы, имеющие обменно-трофические расстройства, чаще реализуют инфекционные заболевания [73], до 14,2% имеют врожденные пороки развития, у них возникают патологические состояния перинатального периода (полицитемии, желтухи, гипогликемии), нарушения центральной нервной системы (церебральная ишемия, вегетативная дисфункция), внося существенный вклад в детскую инвалидность [9, 48, 69]. Дети, родившиеся маловесными, на первом году и последующие периоды, в том числе и во взрослой жизни, реализуют многие заболевания: низкорослость, патологию костно-суставной системы, нарушения углеводного и липидного обмена, атеросклероз, ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы, задержку психоневрологического развития [15, 19, 22, 57].

При изучении предрасполагающих причин «Замедленного роста и недостаточности питания плода» выделяют: материнские факторы риска (неблагоприятный возраст для деторождения, дефицит веса матери), ее соматические заболевания (артериальная гипертензия, заболевание бронхолегочной системы, почек). Действие токсических веществ (алкоголя, никотина, микроэлементов, токсических органических соединений), патология плацентарной системы, преэклампсия, угрозы прерывания беременности так же сопряжены с «маловесностью» у плода [1, 24, 25, 48, 71, 73]. Врожденные пороки развития младенца, хромосомные мутации, внутриутробные инфекции так же ассоциированы с «замедленным ростом и маловесностью». Рождение детей от многоплодной беременности, в том числе от экстракорпорального оплодотворения отягощается «маловесностью» [48, 49, 51, 52].

Современные исследователи отмечают изменение выработки гормонов регулирующих рост и вес плода напрямую, или через функцию плаценты. Изменение синтеза гормона роста, инсулиноподобного фактора роста I, связывающего его белка, меняются при макросомии плода, при гинекологических заболеваниях матери, при преэклампсии, осложненной

обменно-трофическими нарушениями младенца [59, 63, 70, 119]. Сообщается о генетической, конституциональной предрасположенности к обменно-трофическим нарушениям у новорожденных [65]. Однако исследование выработки гормонов линейки инсулина проводилось у матерей, в плаценте, либо постнатально только у младенца, без сопоставления гормонального уровня в парах: мать - ее новорожденный ребенок. Так же в литературе не отражено отличие в выработке гормонов роста в зависимости от вида «Замедленного роста и недостаточности питания плода». Линейка гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста обладает высокой степенью полиморфизма, зарегистрированного ранее. В доступной литературе не сообщается о проведенных исследованиях уровня гормонов отвечающих за рост и вариантах генетических полиморфизмов различных типов пренатального нарушения веса и роста.

Учитывая вышесказанное, представляется интересным изучить участие гормона роста, инсулиноподобного фактора роста II в развитие «Замедленного роста и недостаточности питания» у новорожденных, в том числе с позиции генетического полиморфизма этих гормонов. Цель исследования:

Установить закономерности формирования обменно-трофических расстройств у новорожденных детей.

Задачи исследования:

1. Оценить факторы риска развития различных вариантов обменно-трофических расстройств у новорожденных детей.

2. Исследовать уровень гормона роста и инсулиноподобного фактора роста II у новорожденных детей и их матерей в зависимости от типа и степени тяжести обменно-трофических нарушений.

3. Изучить полиморфизм генов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста II в зависимости от типа и степени тяжести обменно-трофических расстройств у новорожденных детей и их матерей.

4. Разработать модель для прогнозирования развития обменно-трофических нарушений у новорожденных детей.

Научная новизна:

Установлено, что у детей с «маловесностью» повышен уровень GH и снижен IGF II по сравнению с младенцами без обменно-трофических нарушений.

У детей «малых к сроку гестации» зарегистрировано снижение IGF II, а уровень GH зависел от степени дефицита веса.

Установлено, что у матерей, родивших детей с обоими вариантами обменно-трофических нарушений, концентрации гормонов не отличалась от контроля. Содержание GH у матерей, родивших детей, с показателями веса и роста находящимися в коридоре Р3-ю снижен.

Впервые изучено и проанализировано носительство генетического полиморфизма гормона роста и инсулиноподобного фактора роста II у новорожденных детей с различными вариантами нарушения веса и роста, а также их матерей.

Впервые во всех группах младенцев зарегистрированы полиморфизмы в гомо и гетерозиготных вариантах. Частота гетерозиготного генотипа GH:-68 rs6171 у детей с «маловесностью» значимо выше, чем в контроле.

У матерей, родивших «маловесных» детей зарегистрировано преобладание мутантного аллеля генетического полиморфизма GH1:-119 rs2005172 в гетеро- и мутантном гомозиготном вариантах.

Впервые установлено, что матери, родившие «малых для гестационного возраста» детей, имели гетеро (TG) и мутантный (GG) гомозиготный генотип GH1:-119 rs2005172.

Теоретическое и практическое значение работы.

Факторы риска развития различных вариантов обменно-трофических расстройств различаются. При формировании «маловесности» и «малых

размеров младенца для гестационного возраста» значимы факторы биологического анамнеза, состояние здоровья матери, течение беременности и наследственная предрасположенность к развитию обменно-трофических расстройств.

Результаты исследования содержания гормонов роста и их генетических полиморфизмов расширяют представления о механизмах развития пренатального дефицита веса и роста. Полученные данные о клинических особенностях «маловесности» у детей могут быть использованы врачами педиатрами и неонатологами, как на амбулаторном этапе, так и в стационаре.

Выявленные генетические маркеры у матерей позволяют прогнозировать рождение детей с обменно-трофическими нарушениями. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторами риска развития «маловесности» являются: отягощенный акушерский анамнез, преэклампсия, гипертоническая болезнь, субкомпенсированная форма фетоплацентарной недостаточности, отягощенная наследственность по «маловесности», патология щитовидной железы у матери, курение родителей. К развитию «малых размеров для срока гестации» предрасполагают субкомпенсированная фетоплацентарная недостаточность, кардиальный тип нейроциркуляторной дистонии у матери, дефицит веса матери, никотинозависимость обоих родителей, отягощенность наследственность по трофическим расстройствам.

2. При «маловесности» ребенка характерно увеличение концентрации гормона роста и снижение инсулиноподобного фактора роста II. Выраженность изменений уровня гормонов зависит от степени выраженности «маловесности».

3. Материнская аллель О БМР тя2005172 ОИ:-119 Т>О повышает риск развития обменно-трофических нарушений ребенка в 2 раза. Носительство генотипа АО СИ1: 68 тя6171 ребенка связано с повышенным в 3 раза риском развития его «маловесности».

4. Логит регрессионное уравнение позволяет прогнозировать развитие обменно-трофических нарушений у новорожденных детей.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность результатов и выводов проведенного исследования, в соответствии с поставленными задачами, определяется использованием статистических методов исследования (параметрических и непараметрических).

Результаты работы доложены на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины и фармации», посвященной памяти И.А. Андреева, Орел, 2014; II научно-практической конференции с международным участием «Человек: здоровье медицина, экология» Барселона (Испания), 2014; VI Конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания», 2014, Минск (Белоруссия);VII Конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания», 2015, Сочи; VIII Конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания», Международной научно-практической конференции, посвященной 55-летию со дня основания Национального центра охраны материнства и детства «Материнство и детство - достижения, проблемы и перспективы», 2016, Бишкек (Кыргызская Республика);! межрегиональной научно-практической конференции «Здоровый ребенок», Чита, 2015; XIV Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2015, 2016 Москва; Х ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество», 2015, Москва.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 5 статей в журналах ВАК, 1 из которых индексируется в международной базе цитирования.

Внедрение результатов исследования.

Комплекс разработанных диагностических мероприятий внедрен в работу родовспомогательных и детских стационаров г. Читы. Результаты исследования используются в медицинских организациях МУЗ «Городской родильный дом», ГУЗ Краевая детская клиническая больница г. Чита (отделение патологии новорожденных), ГБУЗ Забайкальский краевой перинатальный центр, ГУЗ Краевая клиническая больница «Перинатальный центр».

Результаты используются в образовательном процессе кафедры педиатрии ФПК ППС Читинской государственной медицинской академии. Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы (79 отечественных и 100 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 34 таблицами.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Маловесность, малые размеры младенца к сроку гестации

Здоровью детского население придается большое значение, в том числе в профилактике соматической патологии взрослых, удлинению жизни и улучшению её качества. «Замедленный рост и недостаточность питания плода» - это междисциплинарная актуальная проблема современного акушерства, перинатологии, неонатологии и педиатрии [8, 18, 171]. По данным B. Slancheva, H. Mumdzhiev (2013) внутриутробная гипотрофия находится на втором месте среди причин перинатальной смертности, после недоношенности [139]. Обменно-трофические нарушения выявляются у 53% недоношенных и у 26% доношенных мертворожденных детей, асфиксия возникает у около 50% детей, имеющих пренатальную гипотрофию. Еще в 2001 году создан международный консультативный совет ведущих экспертов в области акушерства, перинатологии и неонатологии, педиатрии, эндокринологии, фармакологии и эпидемиологии по вопросам терминологии, профилактики, диагностики, лечения и реабилитации детей с задержкой внутриутробного роста (ЗВУР) [162].

Оптимальный рост плода имеет первостепенное значение для обеспечения постнатального роста и развития младенца. По оценкам J. Bhatia, A. Gates (2013), около 20 миллионов детей ежегодно рождаются «малыми» или «маловесными» для гестационного возраста [89].

В современном представлении, «маловесность» и «малые размеры для гестационного возраста» диагностируют при антенатальном замедлении темпов роста плода, по сравнению с потенциалом роста для конкретного гестационного возраста ниже десятого перцентиля, либо отставание более чем на 2 стандартных отклонения. Плоская кривая прироста, которую называют «плато», с задержкой роста плода больше чем 10%, также является критерием ЗВУР. В МКБ-Х патология роста и веса плода обозначается как «маловесный для гестационного возраста» (шифр-Р05.0), синонимами являются понятия

«пренатальная гипотрофия» и «ЗВУР по гипотрофическому типу» (асимметричный тип). «Малый размер плода для гестационного возраста», (шифр Р05.1), имеет синоним «гипопластический тип ЗВУР» (симметричный тип). Так же в МКБ-Х выделяется понятие «недостаточность питания без упоминания о дефиците веса или роста плода» (Р05.2), т.е. наличие симптомов обменно-трофических нарушений при соответствии веса и роста 25 перцентилю. Конституционально (генетически) малых по весо-ростовым показателям детей в популяции мало [48, 49, 173].

Эпидемиология.

Частота регистрации ограничения роста плода остается высокой, несмотря на успехи отечественного и зарубежного акушерства, и составляет 512% всех беременностей в общей популяции [12, 48, 147].

В Болгарии, по данным В. 81апеЬеуа, И. Мишё7Ыеу (2013), детей с низким весом при рождении в последние годы рождается около 10%, что значительно выше среднеевропейского показателя - 6,2% [139]. В Российской Федерации частота маловесных новорожденных колеблется от 3,5 до 30% [66]. В исследованиях Т.Ю. Тарасовой (2012) представлено, что в Удмуртской Республике данная патология регистрируется чаще, у 17,4-18,4% (20092011гг.) [61, 71]. По данным Министерства здравоохранения Забайкальского края на протяжении последних 7 лет, ЗВУР занимает 2-3 места в структуре заболеваемости новорожденных и регистрируется с частотой 8,4-10,8% [40].

Факторы риска.

Задержка внутриутробного роста полиэтиологична. Выделяется большая группа соматических заболеваний матери, патологии течения беременности, фетоплацентарной недостаточности, синдромальной патологии ребенка. В последние годы активно изучается влияние генетического полиморфизма на развитие преэклампсии, патологии формирования плаценты и формирование обменно-трофических нарушений у плода [1, 12, 45, 78].

По мнению Т.Н. Колгушкиной (2007г) «малые размеры плода для гестационного возраста», возникают при хроническом воздействии

негативного фактора с ранних сроков беременности, к ним относятся хроническое отравление тяжелыми металлами, алкоголем, никотином, инфекционные и наследственные заболевания [30].

О патологическом воздействии материнского курения сообщают в своем исследовании T.S. Price и соавт. (2010). Систематическое употребление никотина во время беременности замедляет рост плода и уменьшает младенческий вес при рождении. Величина этих обменно-трофических нарушений у младенцев может зависеть не только от хронического кислородного голодания, но и от влияния фермента табачного дыма на генотип плода [149].

Ионы многих металлов (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий, хром, никель, ванадий, медь, литий) оказывают широкий спектр негативных воздействий на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие. Они провоцируют спонтанные аборты, пороки развития, формируют токсико-метаболическое повреждение центральной нервной системы - энцефалопатию, с нарушением обучения, поведения и дефицитом внимания [73, 82]. Так же оказывают отрицательное действие полициклические ароматические вещества: бенз(а)пирен и формальдегид, летучие органические соединения стирола замедляя рост, снижая выработку плацентарного лактогена и трофобластического бета-1-гликопротеина, повышая уровень плацентарного альфа-1-микроглобулина. Эти изменения являются маркером плацентарной дисфункции [24].

Для нормального внутриутробного развития необходимо достаточное потребление фолиевой кислоты матерью [60, 174]. При ее дефиците возникают нарушения метаболизма, что приводит к дефектам роста, появлению врожденных пороков и трансгенерационной эпигенетической наследственности, сохраняющейся в течение пяти поколений вне зависимости от материнской среды [140].

«Маловесность» плода возникает обычно в III триместре беременности. Причиной его развития является хроническая фетоплацентарная недостаточность и экстрагенитальные заболевания [15].

Плацентарная недостаточность (ПН) - это клинический синдром с гистологическими, морфофункциональными изменениями, ведущими к нарушению кровообращения в системе «мать-плацента-плод». Плацентарная недостаточность приводит к нарушению питательной, эндокринной, иммунной, газообменной функции с формированием в т.ч. синдрома задержки внутриутробного роста плода [1, 42, 63].

Преэклампсия диагностируется в 16,6% беременностей, и часто (до 62%) сопровождается плацентарной недостаточностью [63, 119]. Патогенез преэклампсии остается до конца не изучен. Антиангиогенные белки (эндоглин, рецептор 1 -тирозинкиназы, лептин, адипонектин, эндотелин) поддерживают воспаление и окислительный стресс и сопровождают нарушение функции плаценты [91, 144]

Угроза прерывания беременности, особенно многократная, является распространенной причиной ПН. Которая проявляется нарушением кровообращения по артериям и концевым сосудам пуповины, часто сочетается с аномалией ее прикрепления, хронической отслойкой плаценты, рубцом на матке [14, 70, 81].

Одной из причин формирования ПН и пренатального дефицита веса плода является соматическая патология матери. Экспериментальные исследования установили взаимосвязь гестационного сахарного диабета и внутриутробного ограничения роста с изменением экспрессии гипоталамогаланин мРНК у потомства [17, 103].

В развитии человеческого плода и плаценты с ранних сроков беременности имеют значение гормоны щитовидной железы. Их трансплацентарное прохождение осуществляется плазменными и плацентарными мембранными транспортерами, которые присутствуют в человеческой плаценте с начала первого триместра, их концентрация меняется

в зависимости от сроков беременности. Достаточное количество белков-транспортеров важно для нормального развития плода и плаценты, а их дефицит способствует аномальному развитию фетоплацентарной системы [76, 105]. Хорионический гонадотропин, вырабатываемый плацентой в начале беременности, стимулирует работу щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы у беременной женщины, такие как гипотиреоз, тиреотоксикоз, узлы щитовидной железы влияют на течение беременности и развитие ребенка, повышая риск преждевременных родов, низкого веса плода и преэклампсии в 2,0 раза [76]

Метаболические изменения матери в антенатальный период способствуют нарушению липидного обмена и холестерина у плода и программированию сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [134].

В настоящее время активно изучается влияние факторов роста на развитие плаценты и плода с обменно-трофическими расстройствами. Зная физиологическую роль плацентарного гормона роста (PGH) во время беременности, доказано влияние генетического полиморфизма гормона роста 2 (GH2) на рост и развитие взрослого человека. В разные годы исследование проводилось P. Zhao и соавт. (2010), B. Borzsonyi и соавт. (2011), Y. Timasheva и соавт. (2013). Ими выявлены два основных варианта полиморфизма GH2 (rs2006123) и установлена связь между геном РGH и ростом в зрелом возрасте [102, 112, 175].

Изменение продукции сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), сопровождается патологией ангиогенеза плаценты, нарушением функции трофобласта. Гипоксия напрямую увеличивает выработку васкулотропина и РGH, ассоциирована со степенью хронической фетоплацентарной недостаточности и уровнем СЭФР [63, 78, 98, 113].

По мнению А.Н Стрижакова, Е.В. Тимохина, Т.В. Тарабрина (2010) диагностическим критерием степени задержки внутриутробного роста плода является сниженный уровень инсулиноподобного фактора роста I (IGF I или

соматомедин С), его количество составляет около 60% от нормы. Дефицит выработки IGF I определяется уже на сроке 16-22 недель беременности. Недостаточная выработка гормона приводит к низкому весу плода, нарушению оссификации, патологии центральной нервной системы и эпидермиса [63].

Состояние сосудисто-тромбоцитарной системы матери влияет на формирование и степень выраженности внутриутробной задержки роста. Среди наиболее частых генетических дефектов гемостаза, приводящих к развитию тяжелых форм плацентарной недостаточности диагностируется мутация фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, протеина С и S, протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы. При физиологической беременности возникает гиперкоагуляция, а наличие у женщины мутации антикоагулянтного звена приводит к тромбозам капиллярной системы, эндотелиопатии, вазоспазму, выработке патогенных циркулирующих иммунных комплексов, их отложению в синцитрофобластах и ворсинах хориона. Тромбофилия приводит к привычному невынашиванию, антенатальной гибели плода и развитию тяжелых форм фетоплацентарной недостаточности с обменно-трофическими расстройствами у плода [1].

Аутоиммунные заболевания матери (с выработкой аутоантител к собственным фосфолипидам клеточных мембран), онкологические, инфекционные заболевания, воздействие лекарственных и токсических веществ могут способствовать развитию антифосфолипидного синдрома (АФС). Эти состояния сопровождаются нарушением имплантации, роста и развития эмбриона, плода. Также встречается и первичный антифосфолипидный синдром, он диагностируется при отсутствии вышеперечисленных заболеваний и состояний. АФС встречается и у плода, при проникновении антител уже на сроке беременности 15 недель и более, приводя к тромбозам сосудов почек, пуповины, гипоксическим и воспалительным изменениям тканей плода [70, 117].

В последние годы исследуются генетические предпосылки к формированию обменно-трофической патологии плода не только со стороны матери, но и со стороны отца, а так же их сочетании у ребенка [65, 144].

Исследования N. Richard и соавт. (2013) показали, что гетерозиготная мутация (Gnas) вызывает псевдогипопаратироидизм типа Ia (PHP - Ia), который наследуется по материнской линии и

псевдопсевдогипопаратириодизм (PPHP) - по отцовской линии. Недавние исследования показали, что мутации по отцовской аллели Gnas сопровождались задержкой внутриутробного роста (ЗВУР). Отцовская XLas, необходима для нормального эмбрионального роста и развития, функционирования плаценты [145].

Патогенез.

Процесс стимуляции и подавление роста плода во многом зависят от факторов окружающей среды, влияющих на выработку гормонов. Они регулируют поступление питательных веществ в оптимальном количестве для развития плода, созревание и дифференцировку тканей в конце беременности и выживание новорожденного. Стимулирующие гормоны, такие как инсулин, инсулиноподобный фактор роста и гормоны щитовидной железы, оказывают анаболический эффект на эмбриональный метаболизм и увеличивают поглощение питательных веществ и производство энергии для делящихся тканей и их дифференцировку. Лептин, влияет на развитие определенных тканей плода и уравновешивает действия других гормонов. К гормонам, подавляющим рост в утробе матери, относятся глюкокортикоиды, они важны для подготовки к родам и тканевой дифференцировки, также влияют на биодоступность большинства других регулирующих гормонов роста плода [106, 111].

Во время беременности при ограниченных поступлениях к плоду питательных веществ и кислорода происходит нарушение кровообращения и метаболические изменения, что сопровождается уникальной метаболической адаптацией плода. Эти изменения носят краткосрочный и долгосрочный

характер. Приспособления обеспечивают выживание плода, повышая способность утилизировать питательные вещества [89]. S.R. Thorn и соавт. (2011) установили, что каждый орган и ткань у плода приспосабливается по-разному, наиболее восприимчив к дефициту питательных веществ головной мозг [S.R.Thorn]. При задержке внутриутробного роста нарушается развитие клубочков почек плода, их защита от гипоксии и осмотического стресса, в результате чего возникает нарушение выделительной, секреторной и реабсорбирующей функций, особенно на ранних сроках беременности [128, 167].

M.P. Bueno и соавт. (2010) и X. Chen и соавт. (2012) определили, что при ЗВУР возникает изменение выработки инсулиноподобного фактора роста (ИПФР) и фактора роста фибробластов (FGFs) которые регулируют пролиферацию в - клеток поджелудочной железы плода и развитие органов (поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки), что способствует уменьшению количества в - клеток поджелудочной железы, и нарушению секреции инсулина плодом [83, 125].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочерова Виктория Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Функциональная морфология плаценты человека в норме и при патологии (нейроиммуноэдокринологические аспекты) / Э.К. Айламазян, В.О. Полякова, И.М. Кветной. - СПб.: Издательство Н-Л, 2012. -176 с.

2. Акушерство. Национальное руководство. Краткое издание / под ред.

3.К. Айламазяна, [и др.] // М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2015. - 608 с.

3. Андреева, О.В. Роль соматотропного гормона и некоторых соматомединов в патогенезе репродуктивных расстройств при синдроме нервной анорексии / О.В. Андреева // Казанский медицинский журнал. - 2008.

- №2. - С.142-146.

4. Антропометрические показатели плода при различных формах задержки внутриутробного развития / А. Ни [и др.] // ТМЖ. - 2016. - №3. - С.65-67.

5. Ассоциация гена инсулиноподобного фактора роста II (IGF2) с когнитивными способностями человека / М.В. Алфимова [и др.] // Генетика. -2012. - Т.48, №8. - С.993-998.

6. Ассоциации трех полиморфных генов: TGFB1, IGFI и IGFII с заболеваемостью идиопатическим сколиозом, а также с особенностями телосложения и темпами скелетного созревания у детей и подростков / В.А. Спицын [и др.] // Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. - 2012. - №3. - С.121-128.

7. Ахметова, Е.С. Диагностическое значение цитокинов и роль хронического эндометрита при пролиферативных заболеваниях эндометрия / Е.С. Ахметова // Забайкальский медицинский вестник. - 2010. -№2. - С. 15-17.

- Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv

8. Баранов, А.А. Состояние здоровья детей в Российской Федерации / А.А. Баранов // Педиатрия. - 2012.- 9 (3). - С. 9-14.

9. Белоусова, Т.В. Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья детей в последующие периода жизни. Возможности

нутритивной коррекции / Т.В. Белоусова, И.В. Андрюшина // Вопросы современной педиатрии. - 2015.- Т.14, №1. - С.1-8.

10. Беляева, И.А. Роль генетических факторов в формировании бронхолегочной дисплазии у детей / И.А. Беляева, И.В. Давыдова // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2012. -№4(5). - С.5-9.

11. Бикметова, Е.С. Задержка роста плода: молекулярно-генетические особенности, факторы риска, прогнозирование. Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук: 14.01.01/ Бикметова Е.С. - Кемерово, 2014. - 23 с.

12. Борисова, Л.Г. Особенности функциональных показателей сердца у новорожденных с синдромом задержки роста плода в раннем неонатальном периоде / Л.Г. Борисова, С.Ю. Захарова, О.А. Краева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - №2. - С.57-60.

13. Влияние избытка гормона роста и ИФР-1 на костно-суставную систему при акромегалии / Ю. Потешкин [и др.] // Актуальная эндокринология. -2015. - №10. - С.2

14. Гагаев Ч.Г. Патология пуповины. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2011. - С. 19-70.

15. Гржибовский, А.М. Внутриутробное программирование хронических заболеваний взрослых / А.М. Гржибовский, Л.О. Бигрен, Ю.Р. Теддер // Экология человека. - 2003. - №5. - С.14-22.

16. Деревцов, В.В. Некоторые аспекты состояния здоровья детей, рожденных с разными типами внутриутробной задержки роста, в раннем неонатальном периоде / В.В. Деревцов // Казанский медицинский журнал. -2017. - Т.98, №1. - С.44-52.

17. Евсюкова, И.И. Сахарный диабет: беременные и новорожденные / И.И. Евсюкова, Н.Г. Кошелева. - М.: Миклош, 2009. - 263 с.

18. Заболеваемость детского населения в России / А.А. Баранов [и др.] // М.: ПедиатрЪ. - 2013. - 310 с.

19. Задержка внутриутробного роста плода, психическое и физическое развитие детей / Н.П. Веропотвелян [и др.] // Киев: «Здоровье женщины». -2016. - №3(109). - С.141.

20. Иванов, Д.О. Современные особенности здоровья детей мегаполиса / Д.О. Иванов, В.И. Орел // Медицина и организация здравоохранения. - 2016. -Т.1, №1. - С.6-11.

21. Иванов, Д.О. Вегетативный статус и адаптация у младенцев, имевших разные типы внутриутробной задержки роста / Д.О. Иванов, Л.В. Козлова, В.В. Деревцов // Педиатр. -2017. - Т.8,№2. - С.15-23.

22. Иванов, Д.О. Нервно-психическое развитие у детей, имевших внутриутробную задержку роста, в первом полугодии жизни / Д.О. Иванов, Л.В. Козлова, В.В. Деревцов // Педиатр. - 2017. - Т.8, №1. - С.40-49.

23. Изменения оси «инсулиноподобный фактор роста-1 - соматотропный гормон» и инсулиновой чувствительности тканей у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития / К.Ф. Исламова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т.7, №6. - С. 32-38.

24. Казанцева, Е.В. Влияние антропогенных химических веществ на течение беременности / Е.В. Казанцева, Н.В. Долгушина, И.Н. Ильченко // Акушерство и гинекология. - 2013. - №2. - С. 18-23.

25. Казанцева, Е.В. Содержание плацентарных белков у беременных с задержкой роста плода в зависимости от экспозиции к антропогенным химическим веществам / Е.В. Казанцева // Забайкальский медицинский вестник. -2016. - №4-С.89-93. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv

26. Как влияет дисфункция эндотелия на становление репродуктивного потенциала девочек, рожденных с задержкой внутриутробного роста? / Е.В. Волкова [и др.] // Репродуктивное здоровье детей и подростков.- 2016. - №2 (67). - С.60-61.

27. Клиническое значение инсулиноподобных факторов роста (ИФР) и ИФР-связывающих белков сыворотки у больных колоректальным раком / Е.С. Герштейн [и др.] // Молекулярная медицина. - 2017. - Т.15, №5. - С.31-36.

28. Коваленко, Т.В. Эндокринные исходы задержки внутриутробного развития у детей / Т.В. Коваленко, И.Н. Петрова, А.Д. Юдицкий // Лечение и профилактика. - 2016. - №1(17). - С.30-36.

29. Козлова, Л.В. Вегетативный статус и адаптация у новорожденных с внутриутробной задержкой роста при разных способах родоразрешения беременных / Л.В. Козлова, Д.О. Иванов, В.В. Деревцов // Акушерство и гинекология. - 2017. - №1. - С.59-64.

30. Колгушкина, Т.Н. Клиническая перинатология / Т.Н. Колгушкина // М.: Издательство «МИА», 2007. - 320 с.

31. Колычев, А.П. Инсулиноподобный фактор роста II (ИФР-2). Место среди регуляторных пептидов инсулина / А.П. Колычев // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2000. -Т. 36, №2. - С. 69-82.

32. Колычев, А.П. Связывающая способность пептидов, родственных инсулину, - ключ к поиску в филогенезе из функциональной роли. Введение в проблему / А.П. Колычев // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -2008. - Т.44, №6 - С. 649-664.

33. Кочерова, В.В. Особенности факторов риска у новорожденных с гипотрофическим и гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Материалы II научно-практической конференции с международным участием «Человек: здоровье, медицина, экология». - 2014. - Т.10, №3(52). - С.8-9.

34. Кочерова, В.В. Особенности факторов риска при различных вариантах задержки внутриутробного развития новорожденных / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Ученые записки Орловского государственного университета. -2014. - Т.63, №7. - С.62-63.

35. Кочерова, В.В. Показатели гормона роста и инсулиноподобного фактора роста II у новорожденных с различными вариантами задержки внутриутробного развития / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Тезисы VII Конгресса педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания». - 2015. - С.46.

36. Кочерова, В.В. Полиморфизм гормона роста и уровень соматотропного гормона у новорожденных с задержкой внутриутробного роста / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Тезисы VII Конгресса педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания». - 2015. - С.17.

37. Кочерова, В.В. Уровень соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста II у новорожденных с задержкой внутриутробного роста / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Российский вестник перинатологии и педиатрии. Тезисы XIV Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» с международным участием. - 2015. - Т.60, №4. - С.158.

38. Кочерова, В.В. Уровень соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста II у новорожденных и их матерей в зависимости от вида задержки внутриутробного развития / В.В. Кочерова, В.А. Щербак // Лечение и профилактика. - 2016. - №1 (17). - С.19-22.

39. Кочерова, В.В. Соматотропный гормон и инсулиноподобный фактор роста II у новорожденных с задержкой внутриутробного роста и их матерей /

B.В. Кочерова, В.А. Щербак, П.П. Терешков // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т.62, №7. - С.422-425.

40. Лавринайтис, Е.Г. Заболеваемость населения Забайкальского края за 2010-2011 гг. (статистические материалы) / Е.Г. Лавринайтис, Г.Н. Асанова,

C.В. Шалаева. - Чита, 2012. - 146 с.

41. Ландышева, И.Ю. Состояние здоровья новорожденных в Москве в 2000-2006 гг. / И.Ю. Ландышева // Вопросы практической педиатрии. - 2008. -Т.3, №2. - С.20-26.

42. Макаров, О.И. Задержка роста плода. Врачебная практика. Учебное пособие / О.И. Макаров, Е.В. Юдина, Е.И. Боровкова //М.: «МЕДпресс-информ», 2014. - 54 с.

43. Мангиева, Т.А. Метаболические и гемодинамические эффекты системы гормон роста - инсулиноподобный фактор роста / Т.А. Мангиева, Н.Х. Гафарова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, №12. - С.128-133

44. Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы акушерства и перинатологии» (пост-релиз и материалы научно-практической конференции) / Л.Д. Белоцерковцева [и др.] // Вестник СурГУ. Медицина. - 2014. - Т.19, №1. - С.43-52.

45. Мурашко, А.В. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности и преэклампсии / А.В. Мурашко, Ш.М. Магомедова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2015. - Т.2, №3. - С.25-28.

46. Мустафин, Р.Н. Роль интронов в эволюции /Р.Н. Мустафин, Э.К. Хуснутдинова // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т.46, №1. - С.-93-102.

47. Набережнев, Ю.И. Диагностика задержки внутриутробного развития плода / Ю.И. Набережнев, В.Д. Луценко // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2012. - №2. - С.227-232.

48. Неонатология. Национальное руководство / ред. Н.Н. Володин // М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 749 с.

49. Неонатология. Учебное пособие / Н.П. Шабалов. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2016. - Т.1- С.88-109.

50. Неудахин, Е.В. Углубленные представления о некоторых механизмах формирования хронического стресса / Е.В. Неудахин, И.Г. Морено // Вопросы практической педиатрии. - 2016. - Т.11, № 5. - С.28-37.

51. Нутритивный и гормональный статус недоношенных детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, при достижении ими постконцептуального возраста 38-42 недели / И.А. Беляева [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т.71, №6. - С.436-445.

52. Ньюссбаум, Роберт. Л., Мак-Иннес Родерик Р., Хантингтон Ф. Виллард Медицинская генетика / Роберт. Л. Ньюссбаум, Родерик Р. Мак-Иннес, Виллард. Ф. Хантингтон / Под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 620 с.

53. Нью, Д. Гастроэнтерология и питание . Проблемы и противоречия в неонатологии / Под ред. Ричард А. Полин. - М.:Логосфера, 2014. -490 с.

54. Определение концентраций факторов роста и дифференцировки PLGF, ОВБ-15, ЮБ-1, ЮЕ-ВР-1 в пуповинной крови новорожденных с макросомией / А.С. Гончарова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2016. - Т.1, №3. - С.70-71.

55. Особенности гормональной регуляции постнатального роста в первом полугодии жизни у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития / К.Ф. Исламова [и др.] // Педиатр. - 2016. - Т.7, №3. - С.104-110.

56. Особенности постнатального роста и гормональной регуляции у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, в первом полугодии жизни / К.Ф. Исламова [и др.] // Издательство: Доктор (Спб), «Детская медицина Северо-Запада». - 2015. - Т.6, №3. - С. 56-61.

57. Особенности постнатального роста у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития / А.И. Игнаткевич [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т.7. - №.6. - С.26-32.

58. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у младенцев, рожденных с разными типами внутриутробной задержки роста / Л.В. Козлова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т.62, №2. -С. 30-38.

59. Оценка изменений уровней грелина, соматропина, инсулиноподобного фактора роста-1, инсулина, лептина, тиреоидных гормонов в материнской и пуповинной крови при физиологической беременности с нормосомией и макросомией плода / Шульга А.С [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - №2. - С.16-18.

60. Патогенетические аспекты нарушения обмена фолиевой кислоты при задержке внутриутробного развития плода / А.Н. Ни [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №2. - С.27-30.

61. Петрова, И.Н. Динамика распространённости задержки внутриутробного развития в Удмуртской республике / И.Н. Петрова, Т.В. Коваленко, Н.Н. Ермолаева // Труды Ижевской государственной медицинской академии. -2015. - С.86-87.

62. Полиморфизм генов регуляции роста (GH1:119T>G (rs 2005172), GH1:T>A (rs2665802), GH1:-68A>G (rs1805086) и IGF2:13790 C>G (rs3213221)) у матерей родивших маловесных детей / В.В. Кочерова [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - №1. - С.44-48. - Режим доступа: http: //medacadem.chita.ru/zmv

63. Прогнозирование и ранняя диагностика синдрома задержки роста плода / А.Н. Стрижаков [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т.13, №4. - С.5-11.

64. Пронин, В.С. Инсулиноподобные ростовые факторы в клинической практике: биологическая роль и перспективы использования / В.С. Пронин, Д.Е. Колода, Е.В. Чаплыгина // Клиницист. - 2008. - №1. - С.18-26.

65. Роль импринтинга генов при внутриутробной задержке роста плода / Е.И. Дегтярева, [и др.] //Акушерство и гинекология. - 2015. - №12. - С.5-10.

66. Руководство по перинатологии / Под ред. Д.О. Иванова. - Спб.: ООО «ИНФОРМ-НАВИГАТОР», 2015. - 1216 с.

67. Сафонова, А.В. Влияние различных видов задержки внутриутробного развития на динамику естественного продольного роста тела детей / А.В. Сафонова, Л.Н. Смелышева // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2014. - №7. - С. 154-161.

68. Сафонова, И.Н. Антенатальный сонографический мониторинг и прогнозирование перинатальных результатов при раннем и позднем вариантах задержки роста плода / И.Н. Сафонова // Украина, Украинский радиологический журнал. - 2016. - Т.24, №1.- С.27-33.

69. Севрук, О.В. Особенности неонатального периода у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного роста / О.В. Севрук // Вести национальной академии наук Беларуси. - 2012. - №1. - С.14-19.

70. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика/ Под ред. А.Н. Стрижаков. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2013, - 114 с.

71. Тарасова, Т. Ю. Влияние врожденных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития. Автореф. Дис.... кандидата медицинских наук: 14.01.08. / Т.Ю. Тарасова. - Ижевск. - 2012. - 25 с.

72. Токарчук, Н.И. Значение инсулиноподобного фактора роста -1 у детей первого года жизни с белково-энергетической недостаточностью / Н.И. Токарчук, И.В. Чигирь // Современная медицина: Актуальные вопросы. - 2013. - №23. - С.46-50.

73. Фадеева, Т.Ю. Клинико-функциональные особенности развития плода и новорожденного с задержкой внутриутробного развития. Автореф. Дис.. кандидата медицинских наук: 14.01.08 / Фадеева Т.Ю. - Владивосток, 2012. -18 с.

74. Халафян, А.А. Statistica 6. Математическая статистика с элементами теории вероятности. Учебник / А.А. Халафян. - М.: Издательство БИНОМ, 2010. - 491 с.

75. Шандин, А. Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей: автореф. дис.. канд. мед.наук: 14.01.02 / Шандин А.Н. - Москва, 2011. - 35с.

76. Шестакова, Т.П. Особенности обследования и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности. Современное состояние проблемы (обзор литературы) / Т.П. Шестакова // РМЖ. Эндокринология. 2017. - №1. - С. 37-40.

77. Щербак, В.А. Лактазная недостаточность у детей / В.А. Щербак, Н.М. Щербак // Педиатрическая фармакология. - 2011. -№ 8(3). - С. 90-93.

78. Экспрессия инсулиноподобных факторов роста в плаценте при преэклампсии / Е.А. Дубова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -. 2014. - Т.157, №1. - С.116-120.

79. Эндокринные аспекты задержки внутриутробного развития у детей / А.Д. Юдицкий [и др.] // Сборник научных статей «Труды Ижевской государственной медицинской академии». Ижевск. - 2016. - Т.54. - С.79-81.

80. Alternative splicing of exon 3 of the human growth hormone receptor is the result of an unusual genetic polymorphism / M.L. Starllings-Mann [et al.] // proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Oct. 29. - Vol.93, №22. - P. 12394-12399.

81. Ananth, C.V. Placental abruption and placental weight - implications for fetal growth / C.V. Ananth, M.A. Williams // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2013. - Jun 11. - P. 101-111.

82. Apostoli, P. Metal ions affecting reproduction and development / P. Apostoli, S. Catalani // Met. Ions Life Sci. - 2011. - №8. - P. 263-303.

83. Assessment of the expression of IRß, IRS-1, IRS-2 and IGF-IRß in a rat model of intrauterine growth restriction / M.P. Bueno [et al.] // Fetal Diagn. Ther. -

2010. - Vol. 28, №3. - P.145-152.

84. Association between birth and DNA methylation of IGF2, glucocorticoid receptor and repetitive elements LINE-1 and Alu / H.H. Burris [et al.] // Epigenomics. - 2013. - Vol. 5, №3. - P. 271-281.

85. Association of birth weight with polymorphisms in the IGF2, H19 and IGF2R genes / R.M. Adkins [et al.] // Pediatr Res. - 2010. - Vol. 68, №5. - P. 429-434.

86. Association between paternally inherited haplotypes upstream of the insulin gene and umbilical cord IFG-II levels / R.M. Adkins [et al.] // Pediatr Res. - 2007. -Vol.62, №4. -H. 451-455.

87. Associations between paternally transmitted fetal IGF2 variants and maternal circulating glucose concentrations in pregnancy / C.J. Petry [et al.] // Diabetes. -

2011. - Vol.60, №11. - P.3090-3066.

88. Associations of placental weight with maternal and cord blood hormones / P. Lagiou [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2013. - Vol. 23, №11. - P. 669-673.

89. Bhatia, J. Immediate metabolic consequences of intrauterine growth restriction and low birth weight / Bhatia J., Gates A. // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. - 2013. -№74. - P. 157-164.

90. Bowman, C.J. Maternal-placental insulin-like growth factor (IGF) signaling and its importance to normal embryo-fetal development / C.J. Bowman, R.D.

Streck, R.E. Chapin // Birth. Defects. Res. B. Dev. Reprod .Toxicol. - 2010. -Vol.89, №4. - P. 339-349.

91. Change in amniotic fluid levels of multiple anti-angiogenic proteins before development of preeclampsia and intrauterine growth restriction / C.N Wang [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. -Vol. 95, №3. - P.1431-1441.

92. Characterization of somatomedins from human fetal brain: identification of a variant from of insulin-like growth factor I / V. R. Sara [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol. 83, №13. - P. 4904-4907.

93. Characterization of a functional intronic polymorphism in the human growth hormone (GH1) gene / D.S. Millar [et al.] // Hum. Genomics. - 2010. - Vol.4, №5. -P.289-301.

94. Circulating IGF1 and IGF 2 and SNP genotypes in men and pregnant and non-pregnant women / K.I. Gatford [et al.] // Endocr. Connect. - 2014. - Vol. 3, №3. -P.138-149.

95. Cohort profile: effect of malaria in early pregnancy on fetal growth in Benin (RECIPAL preconceptional cohort) / M. Accrombessi [et al.] // BMJ Open. - 2018. - Vol.8, №1. - e.019014.

96. Collaborating group of hospital de Niños de la Santísima Trinidad. Comparative analysis of clinical? Biochemical and genetic aspects associated with bone mineral density in small for gestational age children / L. Silvano [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol.24, №7. - P. 511-517.

97. Consequences of a low litter birth weight phenotype for postnatal lean growth performance and neonatal testicular morphology in the pig / M.N. Smit. [et al.] // Animal. 2013. - Vol.7, №10. -P.1681-1682.

98. Cullin 7 and Fbxw 8 expression in trophoblastic cells is regulated via oxygen tension: implications for intrauterine growth restriction / F.B. Fahlbusch [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2012. - Vol. 25, №11. - P. 2209-2215.

99. Decreased placental expression of hPGH, IGF-I and IGFBP-1 in pregnancies complicated by fetal growth restriction / M. Koutsaki [et al.] // Growth. Horm. IGF. Res. - 2011. - Vol.21, №1. - P. 31-36.

100. de Pablo, F.L. Insulin and insulin-like growth factor I in early development: peptides, receptors and biological events / F.L. de Pablo, L.A. Scott, J. Roth // Endocr. Rev. - 1990. - Vol.11, №4. - P. 558-577

101. D'Ercole, J.A. Expanding the mind: insulin-like growth factor I and brain development / J.A. D'Ercole, P. Ye // Endocrinology. - 2008. -Vol.149, №12. - P. 5958-5962.

102. Developmental programming of growth: Genetic variant in GH2 gene encoding placental growth hormone contributes to adult height determination / Y. Timasheva [et al.] // Placenta. - 2013. - Vol. 34, №11. - P. 995-1001.

103. Effect of gestational diabetes and intrauterine growth restriction on the offspring's circulating galanin at birth / Stergiou E.J. [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.97, №2. - P.238-242.

104. Effect of recombinant insulin-like growth factor I of insulin secretion and renal function in normal human subjects / H. P. Guler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86, №8. - P. 2868-2872.

105. Expression of thyroid hormone transporters in the human placenta and changes associated with intrauterine growth restriction / L.S. Loubière [et al.] // Placenta. - 2010. - Vol. 31, №4. - P.295-304.

106. Early life glucocorticoid exposure: The hypothalamic pituitary adrenal axis, placental function and long term disease risk / T. Braun [et al.] // Endocr. Rev. -2013. - Vol.34, № 6. - P. 885-916.

107. Effect of maternal malnutrition and anemia on the endocrine regulation of fetal growth / S.D. Mahajan [et al.] // Endocr. Res. - 2004. - Vol. 30, №2. - P.189-203.

108. Fetal growth and placental function / M.K. Bauer [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 1998. - Vol.140, №1 - P. 115-120.

109. Fetal serum levels of insulin, growth hormone and insulin-like growth factor-I in concordant and discordant twin gestations / A. Wiznitzer [et al.] // J. Matern. Fetal. Med. - 2001. - Vol. 10, №4. - P. 236-240.

110. Figueras, F. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management / F. Figueras, J. Gardosi // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204, №4. - P. 288-300.

111. Fowden, A.L. Endocrine interactions in the control of fetal growth / A.L. Fowden, A.J. Forhead // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. - 2013. - Vol.74. -P. 91102.

112. Gene expression patterns of insulin-like growth factor 1, insulin- like growth factor 2 and insulin-like growth factor binding protein 3 in human placenta from pregnancies with intrauterine growth restriction / B. Börzsönyi [et al.] // J. Perinat. Med. - 2011. - Vol.39, № 6. - P. 701-707.

113. Genetic variation at the growth hormone (GH1) and growth hormone receptor (GHR) loci as a risk factor for hypertension and stroke / M. Horan [et al.] // Hum. Genet. - 2006. - Vol. 119, №5. - P. 527-540

114. Genotypes and haplotypes in the insulin-like growth factors, their receptors and binging proteins in relation to plasma metabolic levels and mammographic density / M. Biong [et al.] // BMC. Med. Genomics. - 2010. - Vol.19, № 3. - P.9.

115. Gicquel, C. Hormonal regulation of fetal growth / C. Gicquel, Y. Le Bouc // Horm. Res. - 2006. - Vol.65. - P. 28-33.

116. Growth hormone binding protein levels in children are associated with birth weight, postnatal weight gain, and insulin secretion / K.K. Ong [et al.] // Metabolism. - 2007. - Vol.56, № 10. - P. 1412-1417.

117. Hall, J.G. Review and hypothesis: syndromes with severe intrauterine growth restriction and very short stature-are they related to the epigenetic mechanism(s) of fetal survival involved in the developmental origins of adult health and disease / J.G. Hall // Am. J. Med. Genet. A. - 2010. - Vol.152A, № 2. -P.512-527.

118. Herington, A. C. Insulin-like growth factor characteristics of an acidic non-suppressible insulin-like activity / A.C. Herington, A.D. Kuffer // Biochem. J. -1984. - Vol.223, №1. - P. 89-96.

119. IGF and IGFBP-3 placental expression in preeclampsia and intrauterine growth retardation / E.A. Dubova [et al.] // Pediatric and developmental pathology. -2015. - Vol.18, №18. - e28.

120. IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation / M.J. Abuzzahab [et al.] // N. Engl. J.Med. - 2003. - Vol. 349, №23. - P. 2211-2222.

121. IGF2/Apal polymorphism associated with birth weight in children of the region of Petrolina-PE, Brazil / P.F. Diniz Maia de Mascena [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013. - Vol.26, № 3. -P. 316-317.

122. IGF II gene region polymorphisms related to exertional muscle damage / J.M. Devaney [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2007. - Vol. 102, № 5. - P.1815-1823.

123. Insulin and the IGF system in the human placenta of normal and diabetic pregnancies / U. Hiden [et al.] // J. Anat. - 2009. -Vol.215, №1. - P. 60-68

124. Insulin family polymorphisms in pregnancies complicated by small for gestation age infants / P.H. Andraweera [et al.] // Mol. Yum. Reprod. - 2015. -Vol.21, №9. - P.745-752.

125. Insulin-like growth factor and fibroblast growth factor expression profiles in growth-restricted fetal sheep pancreas / Chen X. [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2012. - Vol. 237, № 5. - P. 524-529.

126. Insulin-like growth factor I / somatomedine C: a potent inducer of oligodendrocyte development / F. A. McMorris [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol. 83, №3. - P. 822-826.

127. Intrauterine calorie restriction affects placental DNA methylation and gene expression / Chen P.Y. [et al.] // Physiol. Genomics. - 2013. - Vol.45, №14. -P. 565-576.

128. Intrauterine growth restriction modifies the normal gene expression in kidney from rabbit fetuses / H. Figueroa [et al.] Early Hum. Dev. - 2012. - Vol. 88, № 11. - P.899-904.

129. Intrauterine growth - restricted neonates born at term or preterm: how different? / H. Bassan [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2011. - Vol.44, №2. -P.122-130.

130. King, E.R. Insulin-like growth factor: current concepts and new developments in cancer therapy / E.R. King, K.K. Wong // Recent. Pat. Anticancer. Drug. Discov. - 2012. - Vol.7, №1. - P. 14-30.

131. KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, induces intrauterine growth restriction in mice birth defects / N. Abe [et al.] // Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. - 2013. - Vol. 98, № 4. - P. 297-303.

132. Kuemmerle, J. F. Insulin - like growth factors in the gastrointestinal tract and liver / J. F. Kuemmerle // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 41, №2. - P. 409-423.

133. Lee, P.D. Regulation and function of insulin-like growth factor-binding protein-1 / P.D. Lee, C.A. Conover, D.R. Powell // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1993. - Vol. 204, №1. - P.4-29.

134. Maternal and fetal cord blood lipids in intrauterine growth restriction / U. Pecks [et al.] // J. Perinat. Med. - 2012. - Vol. 40, №3. - P. 287-296.

135. Maternal hormones linking maternal body mass index and dietary intake to birth weight / N. Jansson [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 87, №6. - P.

1743-1749.

136. Maternal insulin resistance, triglycerides and cord blood insulin in relation to post-natal weight trajectories and body composition in the offspring up to 2 years / S. Brunner [et al.] // Diabetes Med. - 2013. - Vol.30, №12. - P.1500-1507

137. Maternal serum placental growth hormone, but not human placental lactogen or insulin growth factor-1, is positively associated with fetal growth in the first half of pregnancy / N.G. Pedersen [et al.] // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol.36, №5. - P.534-541.

138. Minor anomalies: can they predict specific major defects? A study based on 23 major and 14 minor anomalies in over 25,000 newborns with birth defects / H. Campana, [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2013. - Vol. 30, № 6. - P. 200-205.

139. Mumdzhiev, H. Intrauterine hypotrophy and programming the health status / H. Mumdzhiev, B. Slancheva // Akush. Ginekol (Sofia). - 2013. - Vol.52, № 2. -P.40-47.

140. Mutation in folate metabolism causes epigenetic instability and transgenerational effects on development / Padmanabhan N., [et al.] // Cell. - 2013. - Vol.155, №1. - P.81-93.

141. Neonatal and infant mortality risk associated with preterm and small for gestational age births in Tanzania: individual level pooled analysis using the intergrowth standard / A. Sania [et al.] // Pediatr. - 2018. - Vol.192. - P. 66-72.

142. No evidence for copy number and methylation variation in H19 and KCNQ10T1 imprinting control regions in children born small gestational age / R. Murphy [et al.] // BMC. Med. Genet. - 2014. - Vol. 15, №67. - doi: 10.1186/14712350-15-67.

143. Osada, H. Association between polymorphisms in genes related to common adult diseases and fetal growth / H. Osada // Clin. Med. Pediatr. - 2009. - 17 Febr. -№ 3. - P. 11-18.

144. Paternally expressed genes predominate in the placenta / X. Wang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. -Vol.110, №26. - P. 10705-10710.

145. Paternal GNAS mutations lead to severe intrauterine growth retardation (IUGR) and provide evidence for a role of XL as in fetal development / N. Richard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, №9. - P.1549-1556.

146. Perinatal mortality of IUGR neonates / V. Karamisheva, [et al.] // Akush Ginekol (Sofia). - 2014. - №53. -P.13-15.

147. Phan, Duy A. Intrauterine growth retardation and the developing brain / Duy A. Phan [et al.] // Arch. Pediatr. - 2013. - Vol.20, №9. - P. 1034- 1038.

148. Placental growth hormone (PGH), pituitary growth hormone (GH1), insulinlike growth factor (IGF-I) and ghrelin in pregnant women's blood serum / A. Kedzia [et al.] // Ginekol. Pol. - 2013. - Vol.84, №7. - P. 620-623.

149. Price, T.S. Fetal genotype for the xenobiotic metabolizing enzyme NQO1 influences intrauterine growth among infants whose mothers smoked during pregnancy / T.S. Price [et al.] // Child Dev. - 2010. - Vol.81, №1. - P.101-114.

150. Prenatal exposure to drinking-water chlorination by products, cytochrome P450 gene polymorphisms and small for gestational age neonates / S.G Bonou [et al.] // Reprod. Toxicol. - 2017. - Vol.73. - P.75-86.

151. Prenatal and postnatal neurological evaluation of a fetus and newborn from pregnancy complicated with IUGR and fetal hypoxemia / M. Predojevic [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2011. - Vol. 24, №5. P.764-767.

152. Polymorphisms in the pituitary growth hormone gene and its receptor associated with coronary artery disease in predisposed cohort fron / A. Maitra [et al.] // India. J. Genet. - 2010. - Vol. 89, №4. - P. 437-447.

153. Quantifying mRNA coding growth genes in the maternal circulation to detect fetal growth restriction / C.L. Whitehead // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. -Vol.209, №2. - P. 1-9.

154. Ranke, M.B. Sensitivity to IGF-I in short children born small for gestational age / M.B Ranke // J. Endocrinol. Invest. - 2006. - №.29. - P.21-26.

155. Reduction of IGF-binding protein-3 as a potential marker of intra-uterine growth restriction / M.D. Baker Meio [et al.] // J. Perinat. Med. - 2009. - Vol. 37, №6. - P. 689-693.

156. Role of adiponectin in matching of fetal and placental weight in mothers with type 1 diabetes / S.M. Nelson [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31, № 6. - P. 1123-1125.

157. Sarr, K. In uteri programming of later adiposity: the role of fetal growth restriction / K. Sarr, T. R. Yang, O. Regnault // J. Pregnancy. - 2012. -Vol.1. - P. 134758.

158. Serum levels and ApaI polymorphism of insulin-like growth factor 2 on intrauterine growth restriction infants / M.G. Ha§ma§anu [et al.] //J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2017. - Vol.1. - P.1-7.

159. Setia, S Changes in GH/IGF-1 axis in intrauterine growth retardation: consequences of fetal programming? / S. Setia, M.G. Sridhar // Horm. Metab. Res. -2009. - Vol.41, ^11. - P. 791-798.

160. Short-term and long-term sequelae in intrauterine growth retardation (IUGR) / S. Longo [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2013. - Vol. 26, $3. - P. 222225.

161. Size at birth and cord blood levels of insulin, insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, IGF-binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-3, and the soluble IGF-II/mannose-6-phosphate receptor in term human infants. The ALSPAC study team. Avon longitudinal study of pregnancy and childhood / K. Ong [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.85, $11. - P. 4266-4269.

162. Slancheva, B. Small for gestational age newborns-definition, etiology and neonatal treatment / B. Slancheva, H. Mumdzhiev // Akush.Ginekol. (Sofia). -2013. - Vol.52, $2. - P.25-32.

163. Smoking during pregnancy and harm reduction in birth weight: a cross-sectional study / M.C. Kataoka [et al.] // BMC. Pregnancy Childbirth. - 2018. -Vol.18, $1. - P.67. doi: 10.1186/s12884-018-1694-4.

164. Somprasit, C. The change of umbilical cord components in intrauterine growth restriction comparative with normal growth fetuses by using sonographic measurement / C. Somprasit, A. Chanthasenanont, T. Nuntakomon // J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - Vol.93, $7. - P.15-20.

165. The effects of intrauterine growth restriction and antenatal glucocorticoids on ovine fetal lung development / A.E. Sutherland [et al.] // Pediatr. Res. 2012. -Vol.71, $6. - P. 689-696

166. The correlation between birth weight and insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1), kisspeptin-1 (KISS-1), and three-dimensional fetal volume / G. Comert Kimyon [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2018. - $24. - P. 17. doi: 10.1080/14767058.2018.1427720. [

167. The intrauterine growth restriction phenotype: fetal adaptations and potential implications for later life insulin resistance and diabetes / S.R. Thorn [et al.] // Jr. Semin. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 29, $3. - P.225-236.

168. The growth hormone receptor gene deleted for exon three (GHRd3) polymorphism is associated with birth and placental weight / R. Padidela [et al.] // Clin. Endocrinol (Oxf). - 2012. - Vol.76, ^2. - P. 236-240.

169. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating fetal growth / A.N. Sferruzzi-Perri [et al.] // J. Physiol. - 2011. - Vol. 1, ^589. - P. 7-20.

170. The role and interaction of imprinted genes in human fetal growth / G.E. Moore [et al.] // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2015. - Vol. 370, ^1663. - P.20140074. - doi:10.1098

171. The Russian child health care system / A. Baranov [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 2016. - ^5 (177). - S.148-S.155.

172. Tonella, P. Regulation of fetal growth: consequences and impact of being born small / P. Tonella, P.E. Mullis // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. -2008. - Vol. 22, ^1. - P. 173-190.

173. Torrance, H.L. Predictors of outcome at 2 years of age after early intrauterine growth restriction / H.L. Torrance [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 36, ^2. - P.171-177.

174. Vigabatrin (VGB) administered during late gestation lowers maternal folate concentration and causes pregnancy loss, fetal growth restriction and skeletal hypoplasia in the mouse / R. Padmanabhan [et al.] // Reprod. Toxicol. - 2010. -Vol. 29, №3. - P.366-377.

175. Umbilical cord serum levels of insulin-like growth factor-1, insulin and growth hormone in neonates with intrauterine growth retardation / P. Zhao [et al.] // Zhongguo Dang. Dai. Er. KeZaZhi. - 2010. - Vol. 12, №10. - P.771-773.

176. Umbilical cord morphology in pregnancies complicated by IUGR in cases of tobacco smoking and pregnancy - induced hypertension / E. Milnerowicz-Nabzdyk [et al.] // NeuroEndocrinol. Lett. - 2010. - Vol. 31, №6. - P. 842-847.

177. Unterman, T.G. Insulin-like growth factor binding protein-1: identification, purification, and regulation in fetal and adult life / Unterman, T.G. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1993. - №343. - P. 215-226.

178. Whitehead, C.L. Circulating RNA coding genes regulating apoptosis in maternal blood in severe early onset fetal growth restriction and pre-eclampsia / C.L Whitehead, C.L. Walker, M. Lappas // J. Perinatol. - 2013. - Vol.33, №8. - P.600-604.

179. Zhou, J. Influence of growth hormone-insulin-like growth factor I axis on normal pregnancy / J .Zhou, Y. Shi, M. Dong // Chin. Med. J. (Engl). - 2001. - Vol. 114, №9. - P. 988-990.