Факторы кардиометаболического риска и состояние почек при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Панкова Екатерина Дмитриевна

• Панкова Екатерина Дмитриевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Панкова Екатерина Дмитриевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Факторы кардиометаболического риска у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

1.2. Состояние сердечно-сосудистой системы и почек у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

1.3. «Неинсулиновые» показатели для оценки инсулинорезистентности в клинической практике и при неалкогольной жировой болезни печени

1.4. Полиморфные варианты генов, ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

1.5. Роль неинвазивных маркеров в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста

1.6. Прогнозирование неалкогольной жировой болезни печени у лиц

молодого возраста

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Организация исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая характеристика исследуемых групп

3.2. Факторы кардиометаболического риска, метаболические показатели и композиционный состав тела у молодых лиц с неалкогольной болезнью печени и без нее

3.3. Состояние сердечно-сосудистой системы и почек у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени и без нее

3.4. Неинвазивная диагностика неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста

печени у лиц молодого возраста

3.6. Модель прогноза неалкогольной жировой болезни печени у лиц

молодого возраста

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы кардиометаболического риска и состояние почек при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста»

Актуальность темы исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени во всем мире [7, 17, 21, 202, 211, 256, 270, 273, 277]. Во всем мире распространенность НАЖБП увеличилась более чем на 50% за последние три десятилетия: с 25,3% в 1990-2006 гг. до 38,0% в 2016-2019 гг. [107, 110, 112, 278]. Согласно прогнозам в результате значительных изменений состава пищи и урбанизации, а также роста ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД) среди населения во всем мире глобальная доля людей, страдающих НАЖБП, будет и дальше увеличиваться [48, 52, 55, 84, 126, 184, 195, 287]. Кроме того, высокая распространенность ожирения среди лиц молодого возраста предполагает, что многие пациенты будут иметь НАЖБП в более раннем возрасте, а это, в свою очередь, будет определять большую продолжительность течения заболевания [4547, 67, 97, 113, 156, 222]. Доказанная географическая гетерогенность показателей распространенности НАЖБП частично может быть объяснена средовыми факторами, различиями в социально-экономической среде, а также генетической предрасположенностью [54, 130, 144, 186].

Большинство молодых людей с НАЖБП не имеют клинических проявлений, в связи с чем на первый план выходят проявления метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушения углеводного обмена и гиперлипидемия [3, 35, 37, 66, 121]. Из-за тесной связи между НАЖБП и метаболическим синдромом (МС) сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущими причинами смерти пациентов с НАЖБП [50, 64, 71, 83, 94, 131, 134, 154, 190, 201]. Именно метаболический синдром рассматривается в качестве потенциальной причины развития хронической болезни почек (ХБП) за счет микро- и макроваскулярного повреждения [70, 81]. Однако данные противоречивы, и причинно-следственные связи между НАЖБП и ХБП, включая вклад генетических факторов, до сих пор остаются неопределенными [59, 105, 129, 284].

Фиброз печени, наряду с компонентами метаболического синдрома, является самым сильным предиктором неблагоприятных клинических исходов [11, 33, 87, 241, 276]. Появление потенциально эффективных методов лечения подчеркивает необходимость выявления среди лиц с НАЖБП пациентов с тяжелым фиброзом печени, которые подвергаются наибольшему риску развития осложнений [15, 20, 30, 132, 199, 223]. Биопсия печени остается «золотым стандартом» для этой цели, однако она не подходит для крупномасштабной популяционной оценки из-за его хорошо известных ограничений (инвазивность, редкие, но тяжелые осложнения, вариабельность выборки). На протяжении последних десятилетий были предприняты серьезные усилия по разработке простых неинвазивных инструментов, которые можно было бы использовать в рутинных клинических условиях [73, 269]. Неинвазивные подходы основаны на количественном определении биомаркеров в образцах сыворотки или на измерении жесткости печени с использованием методов эластографии на основе ультразвука или магнитного резонанса [5, 146]. При этом следует отметить, что указанные тесты несовершенны и могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты [63]. С целостной точки зрения целесообразно иметь такие методы неинвазивной диагностики, которые комплексно оценивают структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем, генетические факторы, особенности распределения жира в организме и биомаркеры для прогнозирования НАЖБП [43, 79]. Точный прогноз вероятности различных конкурирующих событий сможет помочь врачам выбрать правильное лечение для конкретного пациента [34, 207, 256].

Таким образом, учитывая недостаточность данных о распространенности факторов кардиометаболического риска среди лиц молодого возраста с НАЖБП, потенциальную взаимосвязь заболевания с субклиническими изменениями сердца, сосудов и почек, противоречивые сведения об ассоциации генетических факторов, ассоциированных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, и отсутствием скрининговых программ с разработанными алгоритмами диагностики НАЖБП

Цель исследования

На основании комплексной оценки факторов кардиометаболического риска, структурно-функционального состояния сердца, сосудов и почек, молекулярно-генетических маркеров разработать модель прогноза развития неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту факторов кардиометаболического риска, метаболические показатели и композиционный состав тела при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста в сравнении с лицами без неалкогольной жировой болезни печени.

2. Оценить структурно-функциональное состояние сердца, сосудов и почек у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени в сравнении с лицами без неалкогольной жировой болезни печени.

3. Провести сравнительную оценку индексов инсулинорезистентности при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста.

4. Оценить ассоциацию полиморфных вариантов генов PPARGC1A (ге8192678, Gly482Ser), PPARG2 (ге1801282, Pro12Ala), FTO (ге9939609, А23525Т), LEP (rs7799039, G2548A), LEPR (г81137101, Arg223Gln) с неалкогольной жировой болезнью печени у лиц молодого возраста.

5. Разработать модель прогноза развития неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста.

Методология и методы исследования

Проведение исследования одобрено этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №1 от 17.01.2020, протокол №1 от 11.01.2024).

Всем исследуемым проводился сбор жалоб, анамнеза, анкетирование, клинический осмотр, включающий оценку окружности талии и бедер, измерение роста и веса с расчетом индекса массы тела, а также измерение артериального давления.

В исследование «случай-контроль» было включено 100 человек: в группу «случаи» вошли 50 человек с НАЖБП, в группу «контроли» - 50 человек без НАЖБП.

Лабораторные исследования включали в себя стандартные биохимические показатели, определение сывороточных адипокинов (адипонектин, лептин, ингибитор активатора плазминогена 1 типа), липопротеина (а), исследование полиморфных вариантов генов, определение альбумина и креатинина в утренней порции мочи, альбумин-креатининового соотношения. Инструментальные исследования включали ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, ультразвуковую эластографию сдвиговой волной (стеатометрия и эластометрия), электрокардиографию, эхокардиографию, электрическую биоимпедансметрию.

Использовались методы описательной статистики, сравнения количественных данных в двух независимых группах, корреляционный анализ, анализ номинальных данных, а также прогностические модели в виде бинарной логистической регрессии и построения ROC - анализа.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов исследования подтверждается применением современных методов исследования на сертифицированном оборудовании, согласованностью полученных данных с ранее опубликованными результатами других исследований, использованием современных методов статистического анализа и достаточным объемом выборки, рассчитанным на подготовительном этапе. Сбор и анализ исходной информации осуществлялся с применением

лицензионного программного обеспечения IBM SPSS Statistics (версия 19), Medcalc (версия 22.0), SNPStats (https://www.snpstats.net/).

Основные положения диссертации доложены на научно-практических мероприятиях: XII Всероссийская научно-практическая сессия молодых ученых «наука-практике» (Кемерово, 2022), VI съезд терапевтов Уральского федерального округа (диплом 1 степени, Екатеринбург, 2022), XXIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2022); конкурс молодых ученых на английском языке в рамках Форума молодых кардиологов Российского кардиологического общества «От профилактики к высокотехнологичной помощи при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, 2022); 17 Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2022); международный конгресс «Междисциплинарные аспекты реабилитации при сердечно-сосудистых заболеваниях» (диплом 1 степени, Кемерово, 2022); 85 межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ (Тюмень, 2022); XVIII Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по актуальным вопросам внутренней патологии «Завадские чтения» (диплом 1 степени, Ростов-на-Дону, 2023); Юбилейный X форум молодых кардиологов Российского кардиологического общества «Движение вверх» (Кемерово, 2023); LXXIV и LXXV Всероссийская образовательная интернет сессия для врачей (Москва, 2023); VI Терапевтический форум «Мультидисциплинарный больной» (Казань, 2023); XXX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (диплом 3 степени, Москва, 2023); симпозиум «Результаты исследований молодых ученых-клиницистов в сфере метаболических нарушений с позиции первичной профилактики болезней кровообращения у молодого населения» в рамках Всероссийской образовательной интернет сессии для врачей (Москва, 2023); 18 Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2023); XXII Конгресс терапевтов и врачей общей практики Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ «ТЕРапевтическое МАстерство-2023 (ТЕРМА-2023)» (Санкт-Петербург, 2023); Российский форум по тромбозу и гемостазу (Москва, 2024); XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье человека XXI века. Качество

жизни» (Казань, 2024).

В процессе выполнения работы зарегистрирована программа для ЭВМ «Способ прогнозирования неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста», получено свидетельство о государственной регистрации программы №2024612897 от 06.02.2024 г.

Вклад автора состоит в личном участии во всех этапах диссертационного исследования. Автор самостоятельно осуществлял поиск и анализ современной отечественной и зарубежной литературы, собирал и интерпретировал клинико-амнестические данные, проводил клинический осмотр и анкетирование респондентов. Определение методологии исследования, формулировка основной гипотезы, выбор дизайна исследования, определение цели и постановка задач, планирование диссертационного исследования проводилось совместно с научным руководителем докт. мед. наук, доцентом В. С. Чулковым.

Лабораторные исследования проводились совместно с сотрудниками центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО ЮУГМУ (зав. ЦНИЛ - докт. мед. наук, доцент А. Ю. Савочкина), НИИ иммунологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ (директор НИИ иммунологии - докт. мед. наук, академик РАН И. И. Долгушин). Инструментальные исследования проводились совместно с сотрудниками медицинского центра «Резонанс-Мед» и клиники профессора Кинзерского, исследование композиционного состава тела с помощью биоэлектрического импеданса Inbody 370 проводилось диссертантом лично.

Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Молодые лица с неалкогольной жировой болезнью печени имеют высокую частоту встречаемости факторов кардиометаболического риска, более

выраженные изменения метаболических показателей, а также высокое содержание общего и висцерального жира в сравнении с лицами без неалкогольной жировой болезни печени.

2. При наличии неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста выявляются изменения, отражающие начальные стадии хронической болезни почек, ранние признаки ремоделирования сердца и сосудов.

3. «Неинсулиновые» индексы обладают высокой диагностической значимостью в отношении инсулинорезистентности при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста.

4. При наличии генотипа A/A полиморфного варианта гена FTO rs9939609 и генотипа G/G полиморфного варианта гена LEP rs7799039 увеличивается шанс развития неалкогольной жировой болезни печени у женщин в молодом возрасте.

5. Наиболее значимыми факторами, независимо ассоциированными с неалкогольной жировой болезнью печени у лиц молодого возраста, являются возраст, пол, количество висцерального жира по данным электрической биоимпедансметрии и концентрация сывороточного липопротеина (а).

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование клинических, генетических и лабораторно-инструментальных показателей у молодых лиц с неалкогольной жировой болезнью печени и факторами кардиометаболического риска.

Впервые показано, что при наличии неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста выявляются функциональные изменения почек, которые тесно коррелируют с содержанием общего и висцерального жира, а также метаболическим показателем инсулинорезистентности.

Впервые установлена ассоциация генотипа A/A полиморфного варианта гена, ассоциированного с ожирением FTO rs9939609, и генотипа G/G полиморфного варианта гена лептина rs7799039 у молодых женщин с неалкогольной жировой болезнью печени.

Впервые на основании оценки возрастно-половых характеристик, количества

висцерального жира и определения концентрации сывороточного липопротеина (а) разработан способ прогнозирования неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста (свидетельство о государственной регистрации программы №2024612897 от 06.02.2024).

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы определяется комплексным подходом в оценке изменений метаболического профиля, сердца, сосудов и почек во взаимосвязи с композиционным составом тела. Доказана роль инсулинорезистентности, дисбаланса адипокинов, ряда генетических полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, в механизмах развития неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста. Полученные сведения вносят существенный вклад в расширение представлений о роли факторов, ассоциированных с неалкогольной жировой болезнью печени у лиц молодого возраста.

Практическая значимость исследования заключается в выявлении клинико-лабораторно-инструментальных изменений, вносящих вклад в развитие неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста. Использование программы для ЭВМ «Способ прогнозирования неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста» в практической деятельности позволяет прогнозировать развитие данного заболевания на ранней стадии. Данный подход востребован в клинической практике с целью реализации персонифицированного подхода в ранней диагностике неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста. Разработанная модель обосновывает клиническую значимость определения соответствующих лабораторных и инструментальных показателей для прогнозирования развития неалкогольной жировой болезни печени, а также предполагает дальнейший поиск инновационных подходов к неинвазивной диагностике и лечению данного заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу ГАУЗ «Городская клиническая больница № 6 г. Челябинск», ГАУЗ «Городская клиническая больница № 11 г. Челябинск» и используются в учебном процессе на кафедрах Факультетской терапии и Госпитальной терапии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 125 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы исследования, главу собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы указано 294 источника, из них 44 отечественных и 250 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 13 рисунками.

1.1. Факторы кардиометаболического риска у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

В настоящее время наблюдается высокая распространенность факторов кардиометаболического риска в общей популяции, которые находятся в тесной взаимосвязи с НАЖБП [1, 6, 175, 281]. НАЖБП ассоциирована с многофакторным воздействием на генетически предрасположенных лиц, что хорошо объясняет теория «множественных ударов». В качестве многочисленных патофизиологических механизмов возникновения НАЖБП рассматриваются инсулинорезистентность, дисбаланс адипокинов, образ жизни, характер питания и состояние микробиома кишечника [12, 13, 26, 121, 282, 287]. НАЖБП тесно связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и эти две группы заболеваний имеют ряд общих кардиометаболических факторов риска. По данным систематического обзора и мета-анализа 2023 года была показана тесная взаимосвязь НАЖП с повышенным риском нефатальных сердечно-сосудистых событий [62].

Распространенность НАЖБП в общей популяции колеблется от 30% до 37%, у лиц с избыточной массой тела - от 57%, а с ожирением без сахарного диабета 2 типа - до 98% [7, 17, 21, 268]. В когортном исследовании Kim et al. (2016) висцеральное ожирение было ассоциировано с НАЖБП (скорректированное отношение шансов (ОШ) - 1,36 [1,16-1,59]) [138]. Это исследование выявило значительную ассоциацию с подкожным жиром при регрессе НАЖБП с ОШ 1,36 (95% ДИ 1,08-1,72) независимо от висцерального ожирения. Кроме того, недавнее исследование показало, что висцеральное ожирение увеличивает риск НАЖБП как со значительным фиброзом, так и без него после поправки на традиционные факторы кардиометаболического риска [117, 279]. В ряде когортных исследований последних десятилетий была продемонстрирована взаимосвязь между изменением массы тела и возникновением НАЖБП [119, 120, 123, 188, 272]. Так, было

представлено, что умеренная прибавка массы тела всего лишь на 2 кг повышают риск развития НАЖБП. В тоже время, ожирение является аддитивным фактором, способствующим двукратному увеличению стеатоза печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем [27, 215].

Существующие метаболические нарушения, такие как предиабет и сахарный диабет 2 типа, имеют тесную связь с НАЖБП [8, 53, 89, 192]. Реализуя себя через резистентность к инсулину, данные заболевания способствуют липолизу жировой ткани, что способствует высвобождению свободных жирных кислот и их отложению в печени, что приводит к развитию стеатоза [138]. Другие факторы, способствующие развитию НАЖБП, включают гипотиреоз, гипопитуитаризм, поликистоз яичников и обструктивное апноэ во сне [95, 152].

Среди некоторых лиц с нормальным индексом массы тела (<25 кг/м2 у Европейцев и <23 кг/м2 у Азиатов) может также развиваться НАЖБП, часто описанная как НАЖБП худых людей [90]. С одной стороны, у молодых лиц с НАЖБП без ожирения закономерно должна выявляться низкая распространенность АГ, гиперлипидемии, нарушений углеводного обмена, включая сахарный диабет 2 типа [93]. С другой стороны, в исследовании, сравнивающем различия НАЖБП у худых и тучных пациентов, была выявлена высокая частота АГ именно у худых пациентов с НАЖБП, что позволяет предположить вклад кардиометаболических факторов риска и роль генетической предрасположенности [91, 92, 121, 244].

С целью оценки значимости вклада кардиометаболических факторов риска в развитие и прогрессирование заболеваний печени международная группа экспертов предложила концепцию метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) в 2020 году [141, 168, 180, 181, 194/ 246]. К критериям диагностики данной дефиниции относятся инструментально доказанный стеатоз печени, а также наличие компонентов метаболического синдрома [98]. В 2023 году на ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации по изучению болезней печени международная группа экспертов сочла предложенную раннее дефиницию недостаточной и был предложен новый термин, объединяющий все варианты

паренхиматозных повреждений печени - стеатозная болезнь печени. Для замены НАЖБП было выбрано название «стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией». Лица, у которых не было изменений метаболического профиля и не была известна причина, считались имеющими криптогенную стеатозную болезнь печени [106]. Новая категория, выходящая за рамки чисто метаболической дисфункции, связанной со стеатозной болезнью печени, названная метаболической и связанной с алкоголем/ассоциированным заболеванием печени, была выбрана для описания людей с метаболической дисфункцией, связанной со стеатозной болезнью печени, которые потребляют большее количество алкоголя в неделю (140-350 г/нед и 210-420 г/нед для женщин и мужчин соответственно). Новая номенклатура и диагностические критерии получили широкую поддержку, а также могут улучшить осведомленность и идентификацию пациентов [203].

Согласно новому обзору, 99% популяций НАЖБП и МАЖБП совпадают [227]. Следовательно, результаты по НАЖБП могут быть интерпретированы и в отношении МАЖБП [88, 147-149, 213].

1.2. Состояние сердечно-сосудистой системы и почек у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти при НАЖБП [186, 208, 218, 231, 233]. Убедительные доказательства связи НАЖБП с повышенной распространенностью и частотой сердечно-сосудистых заболеваний подтверждаются даже после поправки на общие факторы риска сердечнососудистых заболеваний [162, 236, 238-240]. В метаанализе Zhou et al. (2018) 26 перекрестных исследований с участием 85 395 человек как среднего возраста, так и детской популяции авторы показали, что НАЖБП была связана с маркерами субклинического атеросклероза [(ОШ): 1,60, 95% доверительный интервал (ДИ):

1,45-1,78], а анализ подгрупп показал, что НАЖБП была связана с поражением большой сонной артерии: утолщением комплекса интима-медиа/наличием атеросклеротической бляшки - ОШ 1,74 (95% ДИ: 1,47-2,06), повышенной жесткостью артерий - 1,56 (95% ДИ: 1,24-1,96), кальцификацией коронарных артерий - 1,40 (95% ДИ: 1,22-1,60) и эндотелиальной дисфункцией - 3,73 (95% ДИ: 0,99-14,09) соответственно [292].

Убедительные доказательства подтверждают сильную связь между НАЖБП и риском диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у взрослых с наличием/отсутствием метаболического синдрома. В метаанализе 12 перекрестных исследований Wijarnpreecha et al. (2018) сообщили о независимой связи между НАЖБП и диастолической дисфункцией ЛЖ (ОШ 2,02; 95% ДИ 1,472,79) [254]. Схожие данные были подтверждены в исследовании Framingham Heart Study, в котором участникам проводились эхокардиография и стандартизированная компьютерная томография для измерения жира в печени [75]. Кроме того, в когорте 3300 южнокорейских субъектов Chung et al. (2018) обнаружили, что НАЖБП-ассоциированный риск диастолической дисфункции ЛЖ постепенно увеличивается параллельно с прогрессированием фиброза печени (по данным неинвазивной оценки) [78]. Более того, в выборке из 308 человек Lee et al. выявили, что стеатоз и фиброз печени (по данным вибрационной транзиентной эластографии (ТЕ)) были независимо связаны с диастолической дисфункцией ЛЖ. Эта ассоциация была связана с изменением уровня глюкозы в миокарде, оцененной по данным позитронно-эмиссионной томографии с поглощением фтордезоксиглюкозы F-18 [151]. Схожие результаты были получены в отечественных исследованиях [2, 28].

Помимо субклинического поражения миокарда накапливаются данные, которые указывают на то, что НАЖБП тесно связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, включая клапанные пороки сердца (главным образом, склероз аортального клапана и кальцификация митрального клапана), повышенный риск развития кардиомиопатий (дисфункция и гипертрофия левого желудочка, приводящих к развитию сердечной

недостаточности), аритмий (фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT) и некоторых нарушений сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада) [240].

Все больше данных свидетельствует о том, что пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития хронической болезни почек [219, 284]. НАЖБП и ХБП являются распространенными заболеваниями и имеют общие черты схожести от полового диморфизма до повышенного риска серьезных сердечно-сосудистых событий [99, 165]. Интересно, что метаболические пути, клеточные взаимодействия и молекулярные медиаторы, принимающие участие в развитии НАЖБП и ХБП, схожи и включают резистентность к инсулину, эктопическое отложение липидов, а также активацию различных путей метаболизма [39, 86, 220].

Являясь важным фактором риска развития ХБП, НАЖБП может вызвать повреждение почек путем индукции атерогенной дислипидемии и секреции множества гепатокинов. Эктопическое отложение липидов способствует развитию и прогрессированию НАЖБП и ХБП посредством запуска окислительного стресса, апоптоза, провоспалительных и профибротических реакций [262].

В настоящее время остается дискутабельной связь между степенью тяжести НАЖБП и ХБП. Согласно ряду исследований была показана взаимосвязь между наличием НАЖБП и ранней стадией ХБП у лиц молодого возраста, однако после корректировки кардиометаболических факторов риска у пациентов, имеющих поздние стадии ХБП, эта зависимость была уже не столь сильной, чтобы вносить независимый вклад [284]. Крупное когортное исследование подтвердило, что НАЖБП может быть связана с высокой распространенностью ХБП, и что эта ассоциация в основном зависит от степени фиброза печени с поправкой на традиционные факторы кардиометаболического риска [178]. Однако, до сих пор неизвестно, играет ли НАЖБП прямую патогенетическую роль в развитии ХБП, или же она является суррогатным маркером этих событий, возможно, посредством метаболического синдрома [37, 293].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панкова Екатерина Дмитриевна, 2024 год

Примечания

1 - Модель 1: только индексы; Модель 2: + возраст, пол; Модель 3: Модель 2 +

курение в настоящее время, САД, ДАД, рСКФ, ОХ, HbA1c.

2 - ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.

Следует отметить, что индекс ТгГл-ОТ продемонстрировал более выраженную независимую положительную ассоциацию с НАЖБП, независимо от возраста, пола и ряда факторов кардиометаболического риска. В скорректированной модели 3 индекс ТгГл-ОТ продемонстрировал наиболее сильную связь с НАЖБП (скорректированное ОШ составило 1,02 (1,00-1,04), р=0,015).

В таблице 15 приведены результаты ROC-анализа по каждому индексу ИР в ассоциации с НАЖБП c соответствующими значениями точки cut-off, площади под ROC-кривой (AUC) и 95% ДИ, специфичности и чувствительности.

Таблица 15 - ROC-кривые по каждому индексу инсулинорезистентности в

ассоциации с НАЖБП

Переменная Cut-off АиС 95% ДИ Sn, % Sp, %

МЕТ-ИР >38,2 0,856 0,772-0,919 88 70

ТгГл >7,9 0,639 0,537-0,733 40 86

ТгГл-ИМТ >216,1 0,842 0,756-0,907 86 76

ТгГл-ОТ >688,3 0,809 0,718-0,881 76 76

ТГ-ОтРост >4,1 0,810 0,719-0,882 78 74

Переменная Cut-off AUC 95% ДИ Sn, % Sp, %

ТГ/Хс-ЛПВП >1,48 0,689 0,589-0,778 62 70

HOMA-IR >1,4 0,598 0,495-0,695 84 40

Примечание - МЕТ-ИР - метаболический показатель ИР; ТгГл - триглицерид-глюкозный индекс; ТгГл-ИМТ - соотношение триглицерид-глюкозного индекса -индекса массы тела; ТгГл-ОТ - соотношение триглицерид-глюкозного индекса к окружности талии; ТГ-ОтРост - соотношение триглицерид-глюкозного индекса и окружности талии к росту; ТГ/Хс-ЛПВП - отношение триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности; HOMA-IR - гомеостазная модель оценки инсулинорезистентности; cut-off - разделительная точка; AUC - площадь под ROC-кривой; ДИ - доверительный интервал, Sn - специфичность; Sp -чувствительно сть.

МЕТ-ИР имел наибольшее значение AUC (0,856) для выявления НАЖБП среди всех участников, за ним следовали ТгГл-ИМТ (0,842), ТГ-ОтРост (0,810), ТгГл-ОТ (0,809), что указывает на то, что они обладают наибольшей способностью выявлять НАЖБП у молодых. При этом индекс HOMA-IR показал наиболее низкую диагностическую ценность, а пороговое значение > 2,7, отражающее ИР, при высокой специфичности 98% имело очень низкую чувствительность 14%.

По данным парного сравнения площади под ROC-кривой (AUC) среди «неинсулиновых» показателей, МЕТ-ИР - ТгГл превосходил другие показатели при выявлении НАЖБП у всех участников (p<0,001; разница между областями 0,217). Кроме того, были выявлены различия между ТгГл - ТгГл-ИМТ (p<0,001; разница между областями 0,203); ТгГл - ТГ-ОтРост (p<0,001; разница между областями 0,171); ТгГл - ТГГл-ОТ (p<0,001; разница между областями 0,170); ТгГл-ОТ -ТГ/Хс-ЛПВП (p=0,008; разница между областями 0,120).

3.5. Исследование полиморфных вариантов генов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста

Исследование полиморфных вариантов генов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, было выполнено у всех лиц в обеих группах (Рисунки 5-9).

Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ^8192678 коактиватора у-рецептора (PPARGC1A) в исследуемых группах представлено на рисунке 5 (грубый анализ).

Аллель А Аллель О Генотип АА Генотип ОА Генотип ОО

■ НАЖБП ■ Без НАЖБП

Рисунок 5 - Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ^8192678 коактиватора у-рецептора (PPARGC1A) в исследуемых группах, %

Различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного варианта гена ^8192678 коактиватора у-рецептора (PPARGC1A) в исследуемых группах выявлено не было.

Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена 801282 рецептора гамма-2, активируемом пролифератором пероксисом (PPARG2) в исследуемых группах, представлено на рисунке 6 (грубый анализ).

Различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного варианта гена ^1801282 рецептора гамма-2, активируемом пролифератором пероксисом (PPARG2) в исследуемых группах, также выявлено не было.

%

0

Аллель О Аллель С Генотип ОО Генотип СО Генотип СС

■ НАЖБП ■ Без НАЖБП

Рисунок 6 - Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ^1801282 рецептора гамма-2, активируемом пролифератором пероксисом (PPARG2) в исследуемых группах, %

Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ге9939609, ассоциированного с жировой массой и ожирением ^ТО), в исследуемых группах представлено на рисунке 7 (грубый анализ).

%

Аллель О Аллель А Генотип ОО Генотип АО Генотип АА

■ НАЖБП ■ Без НАЖБП

Рисунок 7 - Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ^9939609, ассоциированного с жировой массой и ожирением ^ТО), в исследуемых группах представлено на рисунке, %

Различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного варианта гена ^9939609, ассоциированного с жировой массой и ожирением ^ТО), в исследуемых группах выявлено не было.

Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ге7799039 лептина (ЪЕР) в исследуемых группах представлено на рисунке 8 (грубый анализ).

Рисунок 8 - Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ге7799039 лептина (ЬЕР) в исследуемых группах, %

Различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного варианта ге7799039 лептина (ЪЕР) в исследуемых группа выявлено не было.

Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена 137101 рецептора лептина (LEPR) в исследуемых группах представлено на рисунке 9 (грубый анализ).

Различий в распределении аллелей и генотипов полиморфного варианта гена ^1137101 рецептора лептина (LEPR) в исследуемых группах выявлено не было.

Аллель О Аллель А Генотип ОО Генотип АО Генотип АА

■ НАЖБП ■ Без НАЖБП

Рисунок 9 - Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гена ^1137101 рецептора лептина (LEPR) в исследуемых группах, %

Четыре полиморфных варианта генов (^8192678, ^9939609 ге7799039, ^1137101) соответствовали равновесию Харди-Вайнберга (р>0,05).

При проведении анализа гаплотипов, которые включали изучаемые полиморфные варианты последовательностей генов (^8192678, ^1801282, rs9939609, ^7799039, rs1137101), была оценена связь между предполагаемыми гаплотипами и риском развития НАЖБП.

Для оценки связи между изучаемыми БЫР-полиморфизмами и рисками НАЖБП использовалось пять генетических моделей (кодоминантная, доминантная, рецессивная, сверхдоминантная и логарифмически-аддитивная) с помощью логистического регрессионного анализа. Подобраны пять моделей наследования, которые соответствуют различным параметрам или группировкам генотипов (Таблицы 16-20).

Грубый анализ не выявил связь вариантов последовательностей ге8192678, ге1801282, ге9939609, ге7799039, ге1137101 с повышенным риском НАЖБП.

«контролях» (п=100, грубый анализ)

Модель Генотип Контроли* Случаи* ОШ (95%ДИ) р А1С В1С

ге 8192678

Кодоминатная G/G 20 (40%) 24 (48%) 1,00 0,71 143,9 151,8

G/A 26 (52%) 23 (46%) 0,74 (0,33-1,67)

А/А 4 (8%) 3 (6%) 0,63 (0,12-3,13)

Доминантная G/G 20 (40%) 24 (48%) 1,00 0,42 142 147,2

G/A-А/А 30 (60%) 26 (52%) 0,72 (0,33-1,60)

Рецессивная G/G-G/A 46 (92%) 47 (94%) 1,00 0,69 142,5 147,7

А/А 4 (8%) 3 (6%) 0,73 (0,16-3,46)

Сверхдоминат-ная G/G-А/А 24 (48%) 27 (54%) 1,00 0,55 142,3 147,5

G/A 26 (52%) 23 (46%) 0,79 (0,36-1,72)

Лог-аддитивная --- --- --- 0,76 (0,40-1,46) 0,41 142 147,2

Примечания

1 - * с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела.

2 - НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; А1С - информационный критерий Акаике; В1С - байесовский информационный критерий.

3 - Информационный критерий Акаике и байесовский информационный критерий рассчитаны, чтобы помочь выбрать лучшую модель для конкретного полиморфного варианта гена.

Модель Генотип Контроли* Случаи* ОШ (95%ДИ) р А1С В1С

ге1801282

Кодоминатная С/С 33 (66%) 38 (76%) 1,00 0,39 142,8 150,6

СЮ 12 (24%) 10 (20%) 0,72 (0,28-1,89)

G/G 5 (10%) 2 (4%) 0,35 (0,06-1,91)

Доминантная С/С 33 (66%) 38 (76%) 1,00 0,27 141,4 146,6

СЮ-G/G 17 (34%) 12 (24%) 0,61 (0,26-1,47)

Рецессивная С/С-СЮ 45 (90%) 48 (96%) 1,00 0,23 141,2 146,4

G/G 5 (10%) 2 (4%) 0,38 (0,07-2,03)

Сверхдоминат-ная С/С-G/G 38 (76%) 40 (80%) 1,00 0,63 142,4 147,6

СЮ 12 (24%) 10 (20%) 0,79 (0,31-2,05)

Лог-аддитивная — — — 0,64 (0,33-1,25) 0,19 140,9 146,1

Примечания 1 - * с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела. 2 - НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; А1С - информационный критерий Акаике; В1С - байесовский информационный критерий. 3 - Информационный критерий Акаике и байесовский информационный критерий рассчитаны, чтобы помочь выбрать лучшую модель для конкретного полиморфного варианта гена.

Модель Генотип Контроли* Случаи* ОШ (95%ДИ) р А1С В1С

ге9939609

Кодоминатная А/А 19 (38%) 18 (36%) 1,00 0,57 143,5 151,3

А/Т 24 (48%) 21 (42%) 0,92 (0,39-2,21)

Т/Т 7 (14%) 11 (22%) 1,66 (0,53-5,22)

Доминантная А/А 19 (38%) 18 (36%) 1,00 0,84 142,6 147,8

А/Т-Т/Т 31 (62%) 32 (64%) 1,09 (0,48-2,45)

Рецессивная А/А-А/Т 43 (86%) 39 (78%) 1,00 0,3 141,5 146,7

Т/Т 7 (14%) 11 (22%) 1,73 (0,61-4,91)

Сверхдоминат-ная А/А-Т/Т 26 (52%) 29 (58%) 1,00 0,55 142,3 147,5

А/Т 24 (48%) 21 (42%) 0,78 (0,36-1,73)

Лог-аддитивная --- — — 1,22 (0,70-2,11) 0,49 142,1 147,4

Примечания 1 - * с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела. 2 - НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; А1С - информационный критерий Акаике; В1С - байесовский информационный критерий. 3 - Информационный критерий Акаике и байесовский информационный критерий рассчитаны, чтобы помочь выбрать лучшую модель для конкретного полиморфного варианта гена.

Модель Генотип Контроли* Случаи* ОШ (95%ДИ) Р AIC BIC

rs7799039

Кодоминатная A/A 15 (30%) 10 (20%) 1,00 0,35 142,5 150,3

G/A 23 (46%) 30 (60%) 1,96 (0,74-5,15)

G/G 12 (24%) 10 (20%) 1,25 (0,39-3,99)

Доминантная A/A 15 (30%) 10 (20%) 1,00 0,25 141,3 146,5

G/A-G/G 35 (70%) 40 (80%) 1,71 (0,68-4,30)

Рецессивная A/AG/A 38 (76%) 40 (80%) 1,00 0,63 142,4 147,6

G/G 12 (24%) 10 (20%) 0,79 (0,31-2,05)

Сверхдоминат-ная A/A-G/G 27 (54%) 20 (40%) 1,00 0,16 140,7 145,9

G/A 23 (46%) 30 (60%) 1,76 (0,80-3,89)

Лог-аддитивная --- --- --- 1,14 (0,64-2,02) 0,66 142,4 147,6

Примечания 1 - * с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела. 2 - НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; А1С - информационный критерий Акаике; В1С - байесовский информационный критерий. 3 - Информационный критерий Акаике и байесовский информационный критерий рассчитаны, чтобы помочь выбрать лучшую модель для конкретного полиморфного варианта гена.

Модель Генотип Контроли* Случаи* ОШ (95%ДИ) р А1С В1С

ге1137101

Кодоминатная G/G 15 (30%) 17 (34%) 1,00 0,59 143,6 151,4

G/A 24 (48%) 19 (38%) 0,70 (0,28-1,75)

А/А 11 (22%) 14 (28%) 1,12 (0,39-3,21)

Доминантная G/G 15 (30%) 17 (34%) 1,00 0,67 142,4 147,7

G/A-А/А 35 (70%) 33 (66%) 0,83 (0,36-1,93)

Рецессивная G/G-G/A 39 (78%) 36 (72%) 1,00 0,49 142,1 147,4

А/А 11 (22%) 14 (28%) 1,38 (0,55-3,43)

Сверхдоминат-ная G/G-А/А 26 (52%) 31 (62%) 1,00 0,31 141,6 146,8

G/A 24 (48%) 19 (38%) 0,66 (0,30-1,47)

Лог-аддитивная — --- --- 1,04 (0,61-1,75) 0,89 142,6 147,8

Примечания 1 - * с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела. 2 - НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; А1С - информационный критерий Акаике; В1С - байесовский информационный критерий. 3 - Информационный критерий Акаике и байесовский информационный критерий рассчитаны, чтобы помочь выбрать лучшую модель для конкретного полиморфного варианта гена.

Таблица 21 - Ассоциация rs9939609 с наличием НАЖБП с поправкой на пол

Мужской пол Женский пол

Контроли Случаи ОШ (95%ДИ) Контроли Случаи ОШ (95%ДИ)

A/A 16 9 1,00 3 9 5,33 (1,14-24,90)

A/T 16 15 1,67 (0,57-4,90) 8 6 1,33 (0,35-5,08)

T/T 5 9 3,20 (0,82-12,53) 2 2 1,78 (0,21-14,86)

Значение р взаимодействия: 0,041

Примечание - ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал

Таблица 22 - Ассоциация пола и rs7799039 при НАЖБП

Генотип Наличие/ Отсутствие Контроли Случаи ОШ (95%ДИ) *

A/A 0 9 8 1,00

1 6 2 0,38 (0,06-2,41)

G/A 0 18 21 1,00

1 5 9 1,54 (0,44-5,45)

G/G 0 10 4 1,00

1 2 6 7,50 (1,04-54,12)

Значение р взаимодействия: 0,026

Примечания 1 - * - с поправкой на пол 2 - ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал

После поправки на пол мы обнаружили два варианта, ассоциированных с повышенным риском НАЖБП у женщин: rs9939609 и rs7799039: генотип A/A rs9939609 (ОШ 5,33; 95% ДИ 1,14-24,90; р=0,041) и генотип G/G rs7799039 (ОШ

7,50; 95% ДИ 1,04-54,12; р=0,026) были связаны с повышенным риском развития НАЖБП у женщин в сравнении с мужчинами.

Блок гаплотипов, который включал два варианта последовательностей (^9939609 и ге7799039), показан на рисунке 10, но не было обнаружено, что эти гаплотипы связаны с риском НАЖБП.

Linkage Disequilibrium

SNPS SNP3 SNP4 SN PS

1

Q.OOS13 0.04942 -0.03050 -0.Q1607

0.04970 0.2S370 о. 1ээе£ О. 1 Q972

0.03-434 0.21674 -О. 131 37 -о.оеэзе

0.235S3 9.3954В 3.45136 0.96224

O.S2723 0.0021В O.Q632Q о.з£бб£

100 10Э 100 100

0.010S2 -0.00440 -о.огоао

О. 1010S 0.05039 0.24&51

О.ОБ739 -0.02291 —0.1OS55

о.еьаа7 0.104ЭЭ 2.35&&6

0.41 703 0.74592 О. 1 £476

1СО 100 100

-О.ОЮ26 -0.Q0146

п пRggg 0.00773

—0.041 & 1 -0.Q0595

0.34961 0.0070S

0.55433 0.93296

1QO 100

□ -о.ооеоа

0.02697

г -0.02440

О. 1 1909

Р—value 0.73003

п 1 оо

Marker 2.

Рисунок 10 - Множественный SNP-анализ. Статистика неравновесия связей

Примечания - Linkage Disequilibrium - равновесие связей; marker 1 - маркер 1; marker 2 - маркер 2; D, r, %2 - выбранные статистики анализа неравновесия по сцеплению (LD) и гаплотипов; p-value - уровень достоверности; n - количество включенных исследуемых; SNP-1 - G/A rs8192678 (PPARGC1A); SNP-2 - C/G rs1801282 (PPARG2); SNP-3 - A/G rs9939609 (FTO); SNP-4 - G/A rs7799039 (LEP), SNP-5 - G/A rs1137101 (LEPR).

3.6. Модель прогноза неалкогольной жировой болезни печени у лиц

молодого возраста

С целью построения модели прогноза НАЖБП у лиц молодого возраста нами был применен метод логистического регрессионного анализа.

Для поиска независимых переменных использовался метод пошагового отбора факторов с использованием статистики Вальда.

По результатам отбора переменных была составлена таблица, в которой представлены коэффициенты, стандартная ошибка, статистика Вальда, отношение шансов и 95% доверительный интервал, а также уровень р для оценки значимости коэффициента (Таблица 23). Все переменные, представленные в таблице, оказались статистически значимыми (р <0,05).

Таблица 23 - Итоговая таблица результатов логистической регрессии

Переменные В Ошибка В Статистика Вальда ОШ; 95%ДИ Р

ЛП (а), нг/мл 0,018 0,008 4,639 1,02; 1,00 - 1,03 0,031

Висцеральный 0,246 0,064 14,900 1,28; 0,001

жир, кг 1,13 - 1,45

Мужской пол 1,419 0,633 5,022 4,13; 1,20 - 14,29 0,025

Возраст, лет 0,157 0,054 8,527 1,17; 1,05 - 1,30 0,004

Константа -9,372 2,263 17,151 <0,001

Примечание - В - коэффициент; Ошибка В - стандартная ошибка; ЛП(а) -

липопротеин (а); ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.

В соответствии с данными модели уравнение логистической регрессии выглядит следующим образом:

1о^(р) = -9,37 + 0,02 х ЛП (а) (нг/мл) + 0,25 х висцеральный жир (кг) + 1,42 х мужской пол (1/0) + 0,16 х возраст (лет).

Таблица расчета вероятности наличия у пациента молодого возраста НАЖБП представлена в приложении.

Полученная регрессионная модель оказалась статистически значимой (р <0,0001).

Рассчитанный показатель р соответствует вероятности наличия НАЖБП у пациентов молодого возраста: при этом если р > 0,04 - у пациента определялась

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании исхода применялся ROC-анализ с оценкой площади под ROC-кривой, чувствительности, специфичности и 95% доверительным интервалом.

В таблице 24 представлен ROC-анализ для переменных, обладающих наибольшей диагностической ценностью.

Таблица 24 - Диагностическая ценность переменных по данным ROC-анализа

Признак Ш-оЁГ Sn (%) 95%ДИ Sp (%) 95%ДИ +LR +РУ -РУ АиС 95%ДИ Р

Висце- > 9 72,0 84,0 4,50 0,33 81,8 75,0 0,82 <0,001

ральный 57,5 - 83,8 70,9 - 92,8 0,73 - 0,89

жир, кг

Возраст, >36 62,0 74,0 2,38 0,51 70,5 66,1 0,69 <0,001

лет 47,2 -75,3 59,7 - 85,4 0,59 - 0,78

Лп (а), >80 48,0 92,0 6,0 0,57 85,7 63,9 0,69 <0,001

нг/мл 33,7 -62,6 80,8 - 97,8 0,59 - 0,78

Примечание - Лп(а) - липопротеин (а); cut-off - разделительная точка; Бп -

чувствительность; Бр - специфичность; + ЬЯ - отношение правдоподобия

положительного результата; - ЬЯ - отношение правдоподобия отрицательного

результата; + РУ - прогностическая ценность положительного результата; - РУ -

прогностическая ценность отрицательного результата; АиС - площадь под ЯОС-

кривой; ДИ - доверительный интервал.

ROC-кривые прогностической значимости висцерального жира, возраста и липопротеина (а) в отношении риска развития НАЖБП представлены на рисунках 11-13.

Висцеральный жир

80

60

40

20

-I_I_I__I_I_I__I_I_I__I_I_I_I_I_I_

0 20 40 60 80 100

100-спе цифи чность

Рисунок 11 - ROC-кривая прогностической значимости висцерального жира в отношении риска развития НАЖБП

0

Рисунок 12 - ROC-кривая прогностической значимости возраста в отношении риска развития НАЖБП

100

i

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100

100-специфичность

Рисунок 13 - ROC-кривая прогностической значимости липопротеина (а) в отношении риска развития НАЖБП

На основании полученной модели была разработана программа «Способ прогнозирования неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста». Программа предназначена для прогнозирования развития неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста на основании 4 показателей. Программа может быть рекомендована к использованию в практическом здравоохранении с целью прогноза развития неалкогольной жировой болезни печени у молодых пациентов

Материалы данной главы отражены в следующих работах:

1. Панкова, Е. Д. Варианты последовательностей генов PPARGC1A rs8192678, PPARG2 rs1801282, FTO rs9939609, LEP rS7799039, LEPR rs1137101 при неалкогольной жировой болезни печени / Е. Д. Панкова, В. С. Чулков, Е. С. Гаврилова, М. А. Зотова, В. А. Сумеркина, С. В. Жмайлова, Т. И. Оконенко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2023. - Т. 19, №3. - С. 255-260.

Липопротеин а

- Г------J :......i .............rrff^ -1 1

- 1 ........7 -rrFP1 ••-"" ...................... г..г

- У ........7 / J )................ Н

- ..... .......................••••:< 4.......,....... .....................;7

. . . MIC = 0,687 3 = 0,001 . . .

2. Панкова, Е. Д. Индексы инсулинорезистентности при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста / Е. Д. Панкова, В. С. Чулков, Н. А. Эктова // Медицинская наука и образование Урала. - 2024. - Т.25, №1. - С. 3237.

3. Панкова, Е. Д. Прогнозирование неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста / Е. Д. Панкова, В. С. Чулков, Н. А. Эктова // Терапия. - 2024. - Т.10, №2. - С. 26-31.

4. Панкова, Е. Д. Кардиометаболический профиль у молодых лиц со стеатозом печени / Е. Д. Панкова // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2022. - T.XI, №1, прил. - C. 34.

5. Панкова, Е. Д. Композиционный состав тела и кардиометаболические факторы риска у молодых со стеатозом печени / Е. Д. Панкова, В. С. Чулков, Е. С. Гаврилова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т.21, №2S (спец. вып.). - С. 10-11.

6. Панкова, Е. Д. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром у лиц молодого возраста / Е. Д. Панкова // Терапия. - 2022. - Т.8, прил. -С. 133

7. Чулков, В. С. Факторы кардиометаболического риска у молодых лиц со стеатозом печени / В. С. Чулков, Е. Д. Панкова // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т.27, №S7 (доп. вып.). - С. 47.

8. Chulkov, V. S. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome among young adults / V. S. Chulkov, E. S. Gavrilova, V. S. Chulkov, E. Pankova, E. Lenets, E. E. Minina // Atherosclerosis. - 2023. - Vol.379, suppl.1. - P. S102-S103.

В последние десятилетия распространенность неалкогольной жировой болезни печени прогрессивно увеличивается не только у взрослого населения, но также часто встречается у молодых людей, детей и подростков, что делает ее серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [19, 22, 242, 243, 255, 263, 264]. Проведенный последний метаанализ с включением четырех когортных исследований с участием 10 668 189 человек продемонстрировал, что НАЖБП увеличивает в целом риск сердечно-сосудистых заболеваний у молодых людей и детей (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,46-1,82, р <0,001), риск развития ишемической болезни сердца (ОШ 3,10; 95% ДИ 2,01-4,77, р <0,001), инфаркта миокарда (ОШ 1,69; 95% ДИ 1,61-1,78, р<0,001), фибрилляции предсердий (ОШ 2,00; 95% ДИ 1,12-3,57, р=0,02), застойной сердечной недостаточности (ОШ 3,89; 95% ДИ 1,20-12,61, р=0,02) и инсульта (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,39-1,55, р<0,001) [156].

Ожирение или повышенный индекс массы тела тесно связаны с НАЖБП: риск развития НАЖБП увеличивается примерно на 20% на каждую единицу увеличения индекса массы тела [275]. Большинство исследований сосредоточено на взаимосвязи между ожирением и риском НАЖБП, измеряемым по индексу массы тела. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что абдоминальное ожирение, определяемое как окружность талии или соотношение талии к бедрам, играет более важную роль в развитии НАЖБП [188]. Следует также отметить, что признаков саркопении по данным этих исследований выявлено не было, несмотря на схожие патогенетические механизмы с НАЖБП [41, 42, 157, 267].

В последнее время большое внимание уделяется роли висцерального жира в развитии и прогрессировании НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита. Клинические и эпидемиологические исследования показывают прямую корреляцию между содержанием жира в печени и абдоминальным ожирением, которое в основном приходится на висцеральный жир. Висцеральный жир

напрямую связан с развитием инсулинорезистентности, что приводит к НАЖБП [58]. В нашем исследовании при оценке композиционного состава тела у пациентов с НАЖБП наблюдалось более высокое содержание как общего, так и висцерального жира по сравнению с лицами без НАЖБП.

НАЖБП и нарушения углеводного обмена являются распространенными метаболическими заболеваниями, которые регулярно сосуществуют и каждое из которых влияет на прогрессирование другого [40, 225, 232]. Хотя наличие предиабета не является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, но оно увеличивает их риск в сочетании с другими метаболическими нарушениями [24, 133]. По данным систематического обзора и метаанализа девяти обсервационных исследований повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был связан с более высоким риском развития НАЖБП независимо от обычных факторов риска НАЖБП [250, 252, 289].

В нашем исследовании наиболее распространенными факторами кардиометаболического риска у молодых лиц с НАЖБП были избыточная масса тела/ожирение, гипергликемия, гиперурикемия и отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Развитие неалкогольной жировой болезни печени тесно связано с метаболическим синдромом из-за общности патогенетических механизмов и тесной ассоциации с сердечно-сосудистым риском [81]. В нашем исследовании метаболический синдром обнаруживался у каждого третьего пациента в группе «случаев» и у каждого пятого - в группе «контролей», причем среди лиц с НАЖБП достоверно чаще обнаруживалось четыре компонента МС по сравнению с таковыми без НАЖБП.

Генетические факторы, тесно ассоциированные с отягощенным семейным анамнезом по различным заболеваниям, важны для развития НАЖБП, а недавние преимущества методов генотипирования позволили обнаружить генетические вариации, связанные с предрасположенностью к НАЖБП. В ряде публикаций показана связь полиморфных вариантов генов, ассоциированных с НАЖБП,

которые ответственны за регулирование различных биологических процессов [228, 234, 290].

Нами изучалась ассоциация полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, с НАЖБП. В результате были обнаружены два варианта полиморфных вариантов генов (rs9939609 и rs7799039), ассоциированных с повышенным риском НАЖБП у молодых женщин в российской популяции. Так, была показана ассоциация НАЖБП с вариантом последовательности AA rs9939609 гена FTO, который кодирует ядерный белок из 506 аминокислот и имеет общие последовательности с Fe (II)- и 2-оксоглутарат-зависимыми оксигеназами, что делает его способным изменять метилирование ДНК и регулировать транскрипцию генов. FTO играет роль в предпочтениях человека к продуктам с высоким содержанием жиров, что вызвано снижением реакции на насыщение, что приводит к увеличению потребления очень вкусной пищи, а, следовательно, избыточное потребление калорий может быть ведущим фактором риска развития НАЖБП. Интересно также, что FTO высоко экспрессируется в гипоталамусе. У лиц с генотипом АА rs9939609 наблюдается нарушение чувства насыщения в центральной нервной системе, что увеличивает потребление пищи и риск ожирения [167].

Несмотря на неоднородные различные данные, полиморфный вариант rs7799039 гена LEP ассоциирован с кардиометаболическими факторами риска и повышенным уровнем лептина, однако связи с НАЖБП у различных этнических категорий людей мы не оценивали. В нашем исследовании была показана положительная ассоциация генотипа G/G гена rs7799039 с НАЖБП у женщин.

НАЖБП в настоящее время рассматривается как мультисистемное заболевание, поражающее различные органы и системы, в том числе сердечнососудистую систему и почки [23, 25, 29, 31, 80, 109, 163]. НАЖБП связана с традиционными кардиометаболическими факторами риска, включая избыточную массу тела/ожирение, гиперлипидемию, АГ и резистентность к инсулину, однако точные механизмы связи между НАЖБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями

не совсем ясны [108, 111]. В последние годы были выявлены нетрадиционные факторы риска, такие как провоспалительные цитокины (например, IL-6, фактор некроза опухолей-а (TNF-а)), гамма-глутамилтрансфераза, фибриноген, плазминоген, молекулы сосудистой адгезии, C-реактивные белок, адипонектин и мочевая кислота, которые патогенетически могут связывать эти два заболевания [76, 102, 122]. Интересно, что многие из этих молекул, связывающих сердечнососудистые заболевания и НАЖБП, синтезируются в печени.

В нашем исследовании достоверные различия были получены по уровню лептина и ингибитора активатора плазминогена 1 типа при отсутствии значимых половых различий, что согласуется с данными других авторов [171, 229].

Кроме того, НАЖБП связана с усилением субклинического атеросклероза и увеличением отложения кальция в коронарных артериях [14, 115]. Исследования продемонстрировали связь между НАЖБП и увеличением толщины интима-медиа сонных артерий, что является хорошо проверенным инструментом для оценки атеросклероза у бессимптомных пациентов [15, 191].

В нашем исследовании у молодых людей с НАЖБП обнаруживались более выраженные структурные изменения со стороны сердца в виде ремоделирования и гипертрофии левого желудочка, со стороны сосудов в виде утолщения комплекса интима-медиа и обнаружения атеросклеротических бляшек в сравнении с лицами без НАЖБП.

Углубленное обследование сердечно-сосудистой системы является хорошо проверенным инструментом у бессимптомных пациентов, в том числе с НАЖБП, которое позволяет прогнозировать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [32, 82, 179].

С другой стороны, кардиометаболические факторы риска являются наиболее частыми причинами развития ХБП [125, 137, 235]. Однако исследования показали, что НАЖБП может ускорить развитие и прогрессирование ХБП, независимо от статуса наличия АГ и СД [70, 72, 128, 235]. Считается, что патологические механизмы, связывающие НАЖБП и ХБП, включают нарушение регуляции

ангиотензинпревращающего фермента, нарушение антиоксидантных механизмов, гиперурикемию и нарушение регуляции микробиоты кишечника [174]. Взаимосвязь между НАЖБП и ХБП является двунаправленной. ХБП приводит к накоплению уремических токсичных метаболитов, которые могут вызвать дисбактериоз кишечной микробиоты, что, в свою очередь, способствует развитию НАЖБП. Эти изменения впоследствии способствуют прохождению липополисахаридов и активируют воспалительные пути в печени, вызывая повреждение печени и прогрессирование НАЖБП [77].

В нашем исследовании у молодых лиц с НАЖБП были обнаружены более высокие концентрации альбумина в утренней порции мочи и альбумин-креатининового соотношения в сравнении с лицами без НАЖБП, причем эти показатели тесно коррелировали с содержанием общего и висцерального жира, метаболическим показателем инсулинорезистентности, индексом массы тела и соотношением окружности талии/окружности бедер.

Следовательно, обнаружение ХБП и профилактику ее прогрессирования следует начинать на ранней стадии у молодых пациентов с НАЖБП [164, 166, 169, 214]. Учитывая выявленные ассоциации, вполне вероятно, что предотвращение прогрессирования НАЖБП может улучшить течение ХБП, а ведение ХБП может улучшить клинические исходы при НАЖБП.

Кластер кардиометаболических факторов риска у лиц молодого возраста имеет важное значение в клинической практике, поскольку раннее вмешательство, такое как изменение образа жизни, может значимо снизить риск развития сердечнососудистых и метаболических заболеваний и осложнений [176].

Инсулинорезистентность является ведущим патогенетическим механизмом НАЖБП, метаболического синдрома и фактором риска кардиометаболических заболеваний [24]. В клинической практике стали широко оцениваться «неинсулиновые» индексы для оценки ИР, которые включают общедоступные и недорогие биохимические или антропометрические показатели [161, 172, 257, 258].

В исследовании Li Н. et а1. (2023) было обнаружено, что риск развития НАЖБП был связан с повышением ТгГл, ТгГл-ИМТ, ТГ/ХС-ЛПВП и МЕТ-ИР,

однако среди шести суррогатных маркеров ИР выраженной способностью распознавать НАЖБП обладали два индекса: ТгГл-ИМТ и МЕТ-ИР [153].

В нашем исследовании индексы ИР оказались тесно связанными с риском НАЖБП у молодых людей. Большинство маркеров ИР оказалось значительно выше в группе НАЖБП, чем в группе без НАЖБП за исключением ТгГл, ТгГл-ИМТ и ТГ/Хс-ЛПВП. После поправки на вмешивающиеся факторы с использованием логистической регрессии индекс ТгГл-ОТ продемонстрировал наиболее выраженную независимую положительную ассоциацию с НАЖБП, независимо от возраста, пола и некоторых факторов кардиометаболического риска.

Предыдущие публикации отличаются от нашего исследования тем, что во многих из них исследовались пациенты с НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, либо лица более старшей возрастной категории [153, 155]. В исследовании et а1. авторы показали более значимую роль ТгГл - ИМТ в прогнозировании НАЖБП без ожирения в сравнении с другими маркерами ИР, а НОМА-Ж оказался более эффективным в прогнозировании НАЖБП при ожирении, при этом пациенты были старше 50 лет [96].

В связи с этим, «неинсулиновые» показатели для оценки инсулинорезистентности представляют многообещающий инструмент в отношении ранней диагностики патогенетических механизмов и разработки стратегий по своевременному вмешательству с оценкой их эффективности.

Прогностические модели представляют собой сложные инструменты, помогающие принимать решения, объединяющие два или более элемента данных о пациентах для прогнозирования клинических результатов. Они имеют потенциальную ценность при принятии сложных клинических решений (назначение инвазивных методов диагностики, отбор пациентов для включения в клинические исследования, предпочтения выбора пациента и т.д.). В клинической практике лишь немногие из этих моделей обычно используются для принятия сложных клинических решений. В последние десятилетия большое значение имеют неивазивные методы диагностики НАЖБП у бессимптомных пациентов. Попытки разработать неинвазивные подходы для стратификации пациентов с

НАЖБП привели к появлению различных диагностических панелей, индексов и методов визуализации, которые можно было бы применять вместо биопсии печени [5, 11, 15]. На сегодняшний день разработано несколько диагностических моделей стеатоза печени [187,260]. Антропометрические данные, биохимические показатели липидного и углеводного обмена, уровни печеночных ферментов используются в неинвазивной диагностике и стадировании НАЖБП. В последние годы обсуждается более значимая роль висцерального ожирения в сравнении с общим содержанием жира в организме в развитии НАЖБП [4, 58]. В то же время существующие модели прогнозирования даже с учетом висцерального жира проводились у взрослых в возрасте> 40 лет, имеющих уже сердечно-сосудистые заболевания [18]. Поскольку продолжительность воздействия инсулинорезистентности, вероятно, является ключевым фактором в развитии НАЖБП, разумно предположить, что проведение скрининга среди бессимптомных молодых людей может быть полезно как для раннего выявления НАЖБП, так и для диагностики большего числа случаев поздних стадий НАЖБП в молодом возрасте

[114].

В настоящее время имеются неоднородные данные в отношении ассоциации Лп(а) с НАЖБП [140]. Эпидемиологические и клинические исследования подтвердили причинно-следственную связь между повышенными уровнями Лп(а) и риском сердечно-сосудистых заболеваний [283]. И, наоборот, несколько противоречивых сообщений указывают на связь между концентрацией Лп (а) и другими метаболическими нарушениями [142]. Действительно, было описано, что уровни Лп(а) обратно связаны с риском развития СД 2 типа [118]. В нескольких исследованиях оценивалась взаимосвязь между уровнями Лп(а) и хроническими заболеваниями печени, такими как НАЖБП, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой, предполагая, что уровень циркулирующего Лп(а) снижается при гепатодепрессии [170]. В нашем исследовании уровень Лп(а) был выше среди молодых лиц с НАЖБП в сравнении с таковыми при ее отсутствии.

Метод логистической регрессии представляет собой классический способ прогнозирования, который использовался в тысячах исследований для комплексной

оценки различных факторов в качестве предикторов. В нашей модели использовались различные параметры, которые можно получить во время плановых медицинских осмотров независимо от состояния здоровья. Несмотря на то, что Лп (а) не является рутинным методом диагностики, мы считаем, что его однократное определение может преследовать как минимум две цели: оценка общего сердечно-сосудистого риска и использование его как раннего биомаркера для прогнозирования развития НАЖБП у лиц молодого возраста. Следовательно, разработанная нами модель является оригинальной, потому что мы впервые представили модель прогноза развития НАЖБП с учетом молодого возраста с использованием клинических, лабораторных и инструментальных параметров. Персонализированная новая модель может помочь врачам принять более правильное решение в отношении необходимого объема обследования. Эта новая модель, которая принимает во внимание четыре связанных с ней фактора риска, представляет собой неинвазивный инструмент для прогнозирования риска развития заболевания, а разработанный калькулятор позволит эффективнее проводить скрининг на НАЖБП и сократить количество пропущенных диагнозов. Особые усилия должны быть направлены на повышение осведомленности о распространенности факторов кардиометаболического риска среди лиц молодого возраста с НАЖБП, а также организацию персонализированной системы мотивации с целью их раннего выявления на бессимптомной стадии заболевания и последующей коррекции.

Перспективы дальнейшего развития темы

Представляет дальнейший интерес изучение влияния немедикаментозных вмешательств в виде диетических мероприятий и физической активности на композиционный состав тела, метаболические показатели, уровень различных адипокинов и цитокинов у лиц молодого возраста с НАЖБП.

Отдельное внимание следует отнести к состоянию органов-мишеней: сердца, сосудов, почек и динамике их структурно-функциональных изменений на фоне проводимых немедикаментозных воздействий у лиц молодого возраста с НАЖБП.

В эру новых методов медикаментозных методов перспективным представляется изучение влияния новых лекарственных препаратов (например, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида) на состояние печени у лиц с ожирением.

Изучение влияния фенотипов ожирения в зависимости от соотношения мышцы-жир (висцеральное и саркопеническое ожирение) у молодых лиц с НАЖБП на метаболические показатели, состояние показателей сердечно-сосудистой системы и почек, а также их отклик на проводимые меры коррекции является предметом дальнейших исследований.

1. Наиболее значимые различия среди молодых лиц с неалкогольной жировой болезнью печени получены по величинам индекса массы тела и окружности талии, общего и висцерального жира в сочетании с высокой концентрацией триглицеридов и низкой концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности в сравнении с лицами без неалкогольной жировой болезни печени.

2. При наличии неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста выявляются наиболее выраженные структурные изменения сердца в виде ремоделирования и гипертрофии левого желудочка, сосудов - утолщения комплекса интима-медиа и обнаружения атеросклеротических бляшек, почек -высоких концентраций альбумина и альбумин/креатининового соотношения в утренней порции мочи.

3. Наибольшей ценностью для диагностики инсулинорезистентности у лиц молодого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени обладают метаболический показатель инсулинорезистентности, соотношение триглицерид-глюкозного индекса и талии к росту, соотношение триглицерид-глюкозного индекса к окружности талии.

4. Обнаружение генотипа A/A rs9939609 гена FTO увеличивает шанс развития неалкогольной жировой болезни печени у молодых женщин в 5 раз (95%ДИ 1,1-24,9); наличие генотипа G/G rs7799039 гена LEP увеличивает шанс развития неалкогольной жировой болезни печени у молодых женщин в 7,5 раз (95%ДИ 1,01-54,1).

5. Комплексная оценка возраста, пола, количества висцерального жира по данным электрической биоимпедансметрии и измерение концентрации сывороточного липопротеина (а) позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста.

1. При обнаружении изменений метаболических показателей и выявлении факторов кардиометаболического риска у лиц молодого возраста рекомендуется проводить скрининг на неалкогольную жировую болезнь печени.

2. При выявлении неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста следует оценить уровень альбумина, альбумин/креатининового соотношения в утренней порции мочи для своевременной диагностики начальных стадий хронической болезни почек, а также провести эхокардиографию и ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий для своевременного выявления ремоделирования сердца и ранних проявлений атеросклероза.

3. Для диагностики инсулинорезистентности при неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста целесообразно рассчитывать следующие индексы: метаболический показатель инсулинорезистентности, соотношение триглицерид-глюкозного индекса и талии к росту, соотношение триглицерид-глюкозного индекса к окружности талии.

4. С целью индивидуального расчёта риска развития неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста рекомендуется проводить электрическую биоимпедансметрию и однократно определять уровень липопротеина (а) в сыворотке крови с последующим использованием программы ЭВМ «Способ прогнозирования неалкогольной жировой болезни печени у лиц молодого возраста».

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинтрансаминаза

АСТ - аспарагинтрансаминаза

ГГТП (ГГТ) - гамма-глутамилтранспептидаза

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность ЛП(а) - липопротеин (а)

МАЖБП - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

Мет-ИР - метаболический показатель инсулинорезистентности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НИИ - научно-исследовательский институт

ОБ - окружность бедер

ОР - относительный риск

ОТ - окружность талии

ОТС - относительной толщины стенок

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

РЭФ - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ХБП - хроническая болезнь почек

Хс-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

Хс-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭСВ - эластография сдвиговой волной

CAP - параметр контролируемого затухания (Controlled attenuation parameter) Cut-off - разделительная точка

HbAlc - гликозилированный гемоглобин (Glycated hemoglobin)

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of

Insulin Resistance)

HRI - печеночно-почечный индекс (Hepatorenal index)

IPAQ - короткий международный опросник для определения физической активности (International questionnaire on physical activity) NFS - оценка фиброза печени (NAFLD fibrosis score)

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа (Plasminogen Activator Inhibitor-1)

SF-36 - опросник оценки качества жизни (Short Form - 36) Sn - специфичность (Specificity) Sp - чувствительность (Sensitivity)

TNF-a - фактор некроза опухолей-a (Tumor necrosis factor)

1. Азнабакиева, М. Клинически значимые факторы риска неалкогольной жировой болезни печени (обзор литературы) / М. Азнабакиева, Е. Авдеева, Ф. Башатова // Medicine, Science and Education. - 2023. - № 1. - С. 23-30.

2. Джадхав, С. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с метаболическим синдромом / С.Н. Джадхав, В.Г. Радченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2020. - Т. 183, № 11. - С. 25-33.

3. Джиоева, О. Н. Висцеральное ожирение: ключевые факторы риска и аспекты диагностики (обзор) / О. Н. Джиоева, Р. К. Ангарский, Е. Н. Шварц [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2022. - Т. 18, № 2. - С. 234-239.

4. Драпкина, О. М. Биоимпедансный анализ состава тела: что важно знать терапевту? / О. М. Драпкина, О. А. Максимова, А. Ф. Шептулина [и др.] // Профилактическая медицина. - 2022. - Т. 25, № 10. - С. 91-96.

5. Драпкина, О. М. Неинвазивные методы выявления прогрессирующего фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / О. М. Драпкина, Р. Н. Шепель, Э. П. Яковенко [и др.] // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 2. - С. 82-88.

6. Драпкина, О. М. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022 / О. М. Драпкина, А. В. Концевая, А. М. Калинина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 3235.

7. Ивашкин, В. Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, И. В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, № 6. - С. 31-41.

8. Киселева, Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития / Е. В. Киселева, Т. Ю. Демидова // Ожирение и метаболизм. - 2021. - T. 18, № 3. - С. 313-319.

9. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж.Д. Кобалава, А.О. Конради, С.В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 3786.

10. Кривошеев, А. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени и значение молекулярно-генетических исследований / А. Б. Кривошеев, В. Н. Максимов, М. И. Воевода [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2020. - №2 1-2. - С. 42-43.

11. Кролевец, Т. С. Клинико-лабораторные маркеры прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7. - С. 43-51.

12. Кролевец, Т. С. Образ жизни пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: оценка пищевых привычек и физической активности / Т. С. Кролевец., М. И. Сыровенко., М. А. Ливзан // Доказательная гастроэнтерология. -2023. - Т. 12, № 4. - С. 43-53.

13. Кролевец, Т. С. Фиброз печени при неалкогольной жировой болезни печени: роль адипокинов и неинвазивной оценки состояния кишечного барьера / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан., М. И. Сыровенко // Доказательная гастроэнтерология. - 2023. - T. 12, № 2. - С. 46-54.

14. Кузнецова, А. С. Неалкогольная жировая болезнь печени и атеросклероз: общность механизмов развития и прогрессирования / А. С. Кузнецова, В. В. Генкель, А. И. Долгушина [и др.] // Терапия. - 2021. - Т. 7, № 7(49). - С. 118-125.

15. Кузнецова, А. С. Современные ультразвуковые методы диагностики стеатоза печени / А. С. Кузнецова, А. И. Долгушина, Н. В. Смагина [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2023. - Т. 43, № 4. - С. 15-22.

16. Лазебник, Л. Б. Steatotic liver disease — стеатозная болезнь печени — международная трактовка понятия «зонтика» для всех заболеваний печеночной

паренхимы / Л. Б. Лазебник // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - Т. 216, № 8. - С. 24-26.

17. Лазебник, Л. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, 3 я версия / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 185, № 1. - С. 4-52.

18. Логачева, И. В. Многофакторный прогноз развития неалкогольной жировой болезни печени при висцеральном ожирении у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / И. В. Логачева, Т. А. Рязанова, С. Б. Пономарев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, №1. - С. 4015.

19. Маев, И. В. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: пособие / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый, Р. М. Умярова. - Москва: Прима Принт, 2021 - С. 72.

20. Маев, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины: с положениями консолидированных российских клинических рекомендаций (2022 г.) / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Ю.А. Кучерявый [и др.]. - 2-е изд. - Москва.: Прима Принт, 2023. - С. 80.

21. Маевская, М. В. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 2. - С. 216-253.

22. Маевская, М. В. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие кардиометаболических осложнений. Особенности фармакотерапии. Место урсодезоксихолевой кислоты / М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин, К. В. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 2. - С. 109-117.

23. Манкиева, Э. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / Э. Г. Манкиева, Е. И. Кухарева // Доказательная гастроэнтерология. - 2023. - Т. 12, № 4. - С. 103-108.

24. Мишина, Е. Е. Ассоциация инсулинорезистентности и неалкогольной жировой болезни печени / Е. Е. Мишина, А. Ю. Майоров, П. О. Богомолов [и др.] // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № 5. - С. 412-423.

25. Панкова, Е. Д. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы и почек при неалкогольной жировой болезни печени у молодых / Е. Д., Панкова, В. С. Чулков, Вл. С. Чулков [и др.] // Вестник современной клинической медицины. -2024. - Т. 17, № 4. - С.65-72.

26. Полякова, О. А. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: роль адеметионина / О. А. Полякова, Л. Д. Козгунова, О. Д. Остроумова // Фарматека. - 2023. - Т. 30, № 1-2. - С. 54-62.

27. Райхельсон, К. Л. Стеатогепатиты смешанного генеза: больше вопросов, чем ответов (часть 2) / К. Л. Райхельсон, Э. А. Кондрашина, Е. В. Пазенко // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 4. - С. 516-520.

28. Ройтберг, Г. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени и ремоделирование миокарда: роль инсулинорезистентности в формировании гепатокардиальных связей / Г. Е. Ройтберг, О. О. Шархун // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 177, №5. - С. 47-52.

29. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2-го типа // Системные гипертензии. - 2020. -Т. 17, № 1. - С. 7-45.

30. Серкова, М. Ю. Диагностические возможности метода эластографии и стеатометрии сдвиговой волны у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / М. Ю. Серкова, Т. Э. Скворцова, И. Г. Бакулин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 12(184). - С. 49-52.

31. Стаценко, М .Е. Пациент с неалкогольной жировой болезнью печени на приеме врача-терапевта: вопросы диагностики и лечения / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина, М. А. Косивцова [и др.] // Терапия. - 2023. - Т. 9, № 9(71). - С. 125-134.

32. Стаценко, М. Е. Гепатокардиальные взаимоотношения у больных с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени: фокус на

ремоделирование сердца / М. Е. Стаценко, А. М. Стрельцова, М. И. Туровец // Профилактическая медицина. - 2022. - Т. 25, № 4. - С. 61-68.

33. Сыровенко, М. И. Фиброз печени у коморбидного больного с метаболически ассоциированной (неалкогольной) жировой болезнью печени (МАЖБП - НАЖБП) и сердечно-сосудистыми заболеваниями / М. И. Сыровенко, Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - № 4(212). - С. 133-139.

34. Тарасова, Л. В. Терапия неалкогольного стеатоза печени как важный фактор профилактики осложнений неалкогольной жировой болезни печени / Л. В. Тарасова, Ю. В. Цыганова // Терапия. - 2023. - Т. 9, № 7(69). - С. 202-207.

35. Тимакова, А. Ю. Кардиоваскулярная коморбидность при неалкогольной жировой болезни печени / А. Ю. Тимакова, Ю. П. Скирденко, М. А. Ливзан [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 10(182). - С. 88-95.

36. Чулков, В. С. Гемостаз, адипокины, полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и поражение органов мишеней у молодых пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением / В. С. Чулков, Н. К. Вереина, В. С. Чулков [и др.] // Терапия. - 2019. - Т. 5, № 1(27). - С. 82-88.

37. Чулков, В. С. Гендерные особенности патогенеза, профилактики и лечения метаболического синдрома / В. С. Чулков, Е. А. Ленец, В. С. Чулков [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26, № 4. - С. 371-382.

38. Чулков, В. С. Факторы кардиометаболического риска и генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы при различных метаболических фенотипах у лиц молодого возраста / В. С. Чулков, Е. С. Гаврилова, В. С. Чулков [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2022. - Т. 28, № 1. - С. 58-66.

39. Чулков, В. С. Факторы, ассоциированные с поражением почек, при артериальной гипертензии и абдоминальном ожирении в молодом возрасте / В. С. Чулков, Н. К. Вереина, В. С. Чулков // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 1. - С. 57.

40. Шаабани, С.А. Особенности метаболических нарушений у мужчин и женщин с неалкогольной жировой болезнью печени / С. А.Шаабани, И. Ю. Пчелин // Juvenis scientia. - 2020. - Т. 6, № 6. - С. 18-32.

41. Шептулина, А. Ф. Взаимосвязь саркопении и неалкогольной жировой болезни печени: патофизиологические и клинические аспекты / А. Ф. Шептулина, О. Н. Джиоева, О. М. Драпкина // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 6. - С. 104-109.

42. Шептулина, А. Ф. Саркопения и неалкогольная жировая болезнь печени: общие патогенетические механизмы как возможные мишени терапии и профилактики / А. Ф. Шептулина, О. Н. Джиоева, О. М. Драпкина // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 4. - С. 57-62.

43. Широкова, Е. Н. Эластография в диагностике неалкогольной жировой болезни печени / Е. Н. Широкова, Ч. С. Павлов, А. Д. Карасева [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2019. - Т. 74, № 1. - С. 5-13.

44. Ягода, А.В. Полимофизм гена рецептора лептина и лептинорезистентность при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с ожирением / А. В. Ягода, Т. В Гейвандова, С. Ш. Рогова [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Т. 15, № 18. - С. 82-87.

45. Abeysekera, K. W. M. Evaluating future risk of NAFLD in adolescents: a prediction and decision curve analysis / K.W. M. Abeysekera, J. G. Orr, F. H. Gordon [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 323.

46. Abeysekera, K. W. M. Prevalence of steatosis and fibrosis in young adults in the UK: a population-based study / K. W. M. Abeysekera, G. S. Fernandes, G. Hammerton [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 5, № 3. - Р. 295-305.

47. Alkhouri, N. The prevalence of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in adolescents and young adults in the United States: analysis of the NHANES database / N. Alkhouri, А. Almomani, P. Le // BMC Gastroenterol. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 366.

48. Allen, A. M. Healthcare and socioeconomic costs of NAFLD: A global framework to navigate the uncertainties / A. M. Allen, J. V. Lazarus, Z. M. Younossi // Journal of Hepatology. - 2023. - Vol. 79, № 1. - P. 209-217.

49. Almeida, S. M. Association between LEPR, FTO, MC4R, and PPARG-2 polymorphisms with obesity traits and metabolic phenotypes in school-aged children / S. M. Almeida, J. M. Furtado, P. Mascarenhas [et al.] // Endocrine. - 2018. - Vol. 60, № 3. - P. 466-478.

50. Alon, L. Risk of cardiovascular events in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / L. Alon, B. Corica, V. Raparelli // Eur J Prev Cardiol. - 2022. - Vol. 29, № 6. - P. 938-946.

51. Angulo, P. Simple noninvasive systems predict long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo, E. Bugianesi, E.S. Bjornsson [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145, № 4. P. 782-789.

52. Anushiravani, A. Burden of Liver Diseases: A Review from Iran / A. Anushiravani, S. Ghajarieh Sepanlou // Middle East J Dig Dis. - 2019. - Vol. 11, № 4. -P. 189-191.

53. Arias-Fernández, M. Fatty Liver Disease in Patients with Prediabetes and Overweight or Obesity / M. Arias-Fernández, S. Fresneda, M. Abbate // Metabolites. -2023. - Vol. 13, № 4. - P. 531

54. Arrese, M. Insights into Nonalcoholic Fatty-Liver Disease Heterogeneity / M. Arrese, J. P Arab, F. Barrera [et al.] // Semin Liver Dis. 2021. - Vol. 41, № 4. - P. 421434.

55. Asrani, S. K. Burden of liver diseases in the world / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton [et al.] // J Hepatol. - 2019. - Vol. 70, № 1. - P. 151-171.

56. Badmus, O. O. Mechanisms Linking Metabolic-Associated Fatty Liver / O. O. Badmus, T. D. Hinds Jr, D. E. Stec // Curr Hypertens Rep. - 2023. - Vol. 25, № 8. - P. 151-162.

57. Bains, V. Association analysis of polymorphisms in LEP (rs7799039 and rs2167270) and LEPR (rs1137101) gene towards the development of type 2 diabetes in

North Indian Punjabi population / V. Bains, H. Kaur, B. Badaruddoza // Gene. - 2020. -Vol. 754. - P. 144846.

58. Bansal, S. Visceral fat: A key mediator of NAFLD development and progression / S. Bansal, M. Vachher, T. Arora [et al.] // Human Nutrition & Metabolism.

- 2023. - Vol. 33. - P. 200210.

59. Behairy, M. A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease among patients with non-diabetic chronic kidney disease detected by transient elastography / M. A. Behairy, A. F. Sherief, H. A. Hussein // Int Urol Nephrol. - 2021. - Vol. 53, № 12. - P. 2593-2601.

60. Bender, N. Association between variants of the leptin receptor gene (LEPR) and overweight: a systematic review and an analysis of the CoLaus study / N. Bender, N. Allemann, D. Marek [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 10. - P. e26157.