Факторы и условия, регулирующие функциональную активность буккальных эпителиоцитов и их взаимодействие с Candida Albicans тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Лукова, Ольга Алексеевна

• Лукова, Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лукова, Ольга Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональная активность эпителиоцитов слизистых

оболочек

1.2. Адгезивные взаимодействия мукозальных эпителиоцитов с микроорганизмами

1.3. Toll - подобные рецепторы эпителиоцитов слизистых оболочек

1.4. Внутриклеточные сигнальные пути эпителиоцитов

1.5. Факторы, способные влиять на функциональную активность эпителиоцитов

1.5.1. Гормоны

1.5.2. Цитокины

1.5.3. Иммуномодуляторы

1.5.4. Микробные метаболиты

1.6. Эпителиоциты слизистых оболочек в клинико-лабораторных исследованиях

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследований

2.2. Получение эпителиоцитов слизистых оболочек

2.3. Оценка естественной колонизации эпителиоцитов

2.4. Получение клеточной суспензии Candida albicans

2.5. Оценка адгезии в системе «эпителиоциты — C.albicans»

2.6. Приготовление факторов для воздействия на эпителиоциты

2.6.1. Получение продуктов метаболизма микроорганизмов

2.6.2. Женские половые гормоны

2.6.3. Цитокины

2.6.4. Иммуномодулирующие препараты

2.6.5. Антисептические средства

2.7. Определение уровня экспрессии toll-подобных рецепторов на буккальных эпителиоцитах и жизнеспоспособности клеток

2.8. Ингибирование внутриклеточных сигнальных путей

2.8.1. Подавление активации транскрипционного фактора

NF-kB

2.8.2. Ингибирование активности внутриклеточных митоген-активированных киназ ERKl/p38

2.9. Получение сыворотки человека

2.10. Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов IgE и IgG

2.11. Определение уровня растворимых s ICAM-1 в сыворотке

2.12. Схема применения лизоцим-содержащего антисептического препарата у часто болеющих детей

2.13. Схема лечения больных с онихомикозом и микробной экземой

с использованием иммуномодулирующих препаратов

2.14. Статистическая обработка результатов

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на адгезивность эпителиоцитов слизистых оболочек в экспериментальной системе с С. albicans in vitro

3.1.1. Влияние женских половых гормонов на адгезивность эпителиоцитов в системах с С. albicans

3.1.2. Влияние цитокинов на адгезивность эпителиоцитов в системах с С. albicans

3.1.3. Влияние иммуномодуляторов на адгезивность эпителиоцитов в системах с C.albicans

3.1.4. Влияние антисептических препаратов на адгезивные

реакции мукозальных эпителиоцитов в системах с С. albicans

3.1.5. Влияние микробных метаболитов на адгезивность

эпителиоцитов в системах с С. albicans

3.2. Участие внутренних метаболических путей в регуляции адгезивных реакций буккальных эпителиоциов

3.3. Условия и факторы, регулирующие экспрессию TLR-2 и TLR-4

на буккальных эпителиоцитах

3.3.1. Влияние половых гормонов на экспрессию toll-подобных

рецепторов буккальными эпителиоцитами in vitro

3.3.2. Влияние цитокинов на экспрессию toll- подобных

рецепторов буккальными эпителиоцитами in vitro

3.3.3. Влияние иммуномодулирующих препаратов на экспрессию toll- подобных рецепторов буккальными эпителиоцитами здоровых доноров in vitro

3.3.4. Влияние иммуномодулирующих препаратов на экспрессию toll- подобных рецепторов буккальными

эпителиоцитами у пациентов с заболеваниями пародонта.. 75 3.3.5. Влияние антисептических препаратов на экспрессию

toll- подобных рецепторов буккальными эпителиоцитами

in vitro

3.3.6. Влияние микробных метаболитов на экспрессию toll-подобных рецепторов буккальными эителиоцитами

in vitro

3.4. Естественная колонизация буккальных эпителиоцитов в оценке эффективности применения иммуномодуляторов и

антисептиков при некоторых хронических патологиях

3.4.1. Естественная колонизация буккального эпителия больных с микробной экземой до и после лечения с

использованием препарата «Полиоксидоний»

3.4.2. Естественная колонизация буккального эпителия у

пациентов с онихомикозом дрожжевого генеза до и после лечения с использованием препарата «Деринат»

3.4.3. Естественная колонизация буккального эпителия у часто болеющих детей до и после применения лизоцим -содержащего препарата

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ДМСО - диметилсульфоксид

ЗФР - забуференный физиологический раствор (рН 7,2-7,4)

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЧБД - часто болеющие дети

CD - маркёры клеточной дифференцировки (cluster of differentiation)

sICAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

IFN - интерферон (interferon)

IL - интерлейкин (interleukin)

NF-Ш - нуклеарный фактор Ш

NK - естественный киллер (natural killer)

PAMPs - патоген-ассоциированные паттерны и молекулярные образы

микроорганизмов

TLRs - толл-подобные рецепторы (toll-like receptors)

TNF-a - фактор некроза опухоли-a (tumor necrosis factor-a)

92

94 97 110

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы и условия, регулирующие функциональную активность буккальных эпителиоцитов и их взаимодействие с Candida Albicans»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время большое внимание уделяется поиску простых и неинвазивных методов выявления патологических изменений в организме человека. Одним из таких перспективных направлений является исследование функционального состояния эпителиоцитов слизистых оболочек, которое может служить источником важной диагностической и прогностической информации [Маянский А.Н. и др., 2004; Полякова В.О. и др., 2015)].

Функциональная активность мукозальных клеток находит отражение в процессах клеточной дифференцировки, синтезе различных молекул, экспрессии рецепторов и отражает состояние местного и общего гомеостаза организма человека, а также его нарушения при патологии и старении [Маянский А.Н. и др., 2004; Пальцев М.А. и др., 2012; Полякова В.О. и др., 2015]. Изменение функционального состояния эпителиоцитов является следствием различных воздействий на рецепторный аппарат клетки. Так, благодаря способности экспрессировать toll-подобные рецепторы (TLRs), эпителиальные клетки могут обнаруживать типовые молекулярные последовательности-паттерны (PAMPs) микробного или иного происхождения, не свойственные тканям человека [Полторак А.Н., 2014; Brightbill Н., Modlin R., 2000; Zhang G., 2001; Cario E., 2002; Akira S., Hemmi H., 2003; Takeda K., Akira S., 2005; Weindl, G. et al, 2007; Naglik J.R., Moyes D., 201 la; McClure R., Massari P., 2014].

TLRs являются мощными активаторами внутриклеточных сигнальных путей, таких как система нуклеарного фактора кВ и МАР-киназ, которые способствуют синтезу функционально активных молекул (цитокины, белки острой фазы, ферменты, молекулы межклеточной адгезии, рецепторы, молекулы главного комплекса гистосовместимости и др.) мукозальными клетками [Маянский А.Н. и др., 2007; Baldwin A.S.Jr., 1996; Barnes P.J. et al., 1997; Andreakos E. et al. 2005; Weindl, G. et al, 2010; Hayden M. S., Ghosh S., 2014]. Через продукцию данных медиаторов, эпителиоциты слизистых оболочек активно вовлекаются в воспалительные и иммунные реакции, транслируя сигналы лимфоцитам,

макрофагам и дендритным клеткам, присутствующим в lamina propria [Топтыгина А.П., Афанасьев С.С., 2009].

Для оценки функциональной активности эпителиоцитов слизистых оболочек в настоящее время используют различные методы, основанные на изучении их морфологии, выявлении клеточных маркеров и рецепторов (иммуногистохимия), продукции цитокинов, медиаторов, определении содержания ДНК (микроспектрофотометрия), а также уровня естественной колонизации нормальной микрофлорой [Банченко Г.В. и др., 1997; Быков B.JI.,1997; Абаджиди М.А. и др., 2003; Авдалян A.M. и др., 2003; Сапронова Е.А. и др., 2003; Махрова Т.В., и др., 2004; Маянский А.Н. и др., 2005; Караулов A.B. и др., 2012; Бочкарева О.П. и др., 2013; Полякова В.О. и др., 2015; Steele С., Fidel P.L., 2002]. В то же время, функционирование рецепторного аппарата эпителиоцитов и его реактивность, т. е. способность отвечать на стимулы - изучены недостаточно. Также не в полной мере определен спектр экзогенных и эндогенных факторов, способных регулировать экспрессию рецепторов эпителиальных клеток, в частности, обеспечивающих адгезивные контакты с микроорганизмами.

В настоящей работе были использованы новые методические подходы для оценки функционального статуса клеток слизистых оболочек, основанные на изучении функционирования их рецепторного аппарата. Реактивность рецепторов эпителиоцитов оценивалась по экспрессии TLRs, а также по способности клеток к адгезивным взаимодействиям с тест-культурой Candida albicans в процессе искусственной колонизации in vitro.

Целью работы является исследование функциональной активности рецепторного аппарата буккальных эпителиоцитов под влиянием различных факторов и условий, а также при взаимодействии с С. albicans и микробиотой полости рта.

Задачи исследования:

1. Определить влияние эндогенных и экзогенных факторов: половых гормонов, цитокинов, иммуномодуляторов, антисептиков и микробных метаболитов - на функциональную активность рецепторного аппарата эпителиоцитов слизистых оболочек при адгезивных контактах с С. albicans.

2. Проанализировать взаимоотношение систем нуклеарного фактора Ш и митоген-активированных киназ с активностью рецепторного аппарата буккальных эпителиоцитов при адгезивных взаимодействиях с С. albicans.

3. Оценить экспрессию TLR-2 и TLR-4 буккальными эпителиоцитами под влиянием эндогенных и экзогенных факторов, а также, при хроническом пародонтите.

4. Сравнить уровень естественной колонизации буккального эпителия у пациентов с заболеваниями различного генеза до и после терапии с использованием иммуномодуляторов и оральных антисептиков.

Научная новизна

Впервые получены данные об изменении адгезивных свойств буккальных эпителиоцитов под действием эндогенных и экзогенных факторов: половых гормонов, цитокинов, иммуномодуляторов и антисептиков в системах с С. albicans in vitro.

Получены новые сведения о значении нуклеарного фактора Ш для реализации контактных взаимодействий буккальных эпителиоцитов с С. albicans.

Впервые определен уровень экспрессии TLR-2 и TLR-4 на буккальных эпителиоцитах в норме и при пародонтите методом проточной цитофлюориметрии, а также выявлены субпопуляционные изменения среди TLR-2- и TLR-4-позитивных клеток под влиянием эндогенных и экзогенных факторов.

Впервые изучена динамика изменения уровня естественной колонизации буккальных эпителиоцитов у пациентов на фоне применения комплексной терапии с использованием иммуномодуляторов и оральных антисептиков.

Теоретическая и практическая значимость

Подтверждена высокая чувствительность и информативность экспериментальной модели «адгезия С. albicans на эпителиоцитах слизистых оболочек in vitro» для оценки реактивности рецепторного аппарата эпителиальных клеток в ответ на различные стимулы.

Показано, что эпителиоциты разных биотопов - буккальные и вагинальные клетки - однотипно меняют адгезивную активность в отношении кандид под действием половых гормонов in vitro.

Разработан способ изучения функциональной активности и реактивности буккальных эпителиоцитов по оценке экспрессии toll-подобных рецепторов методом проточной цитофлюориметрии.

На основе метода исследования естественной колонизации буккального эпителия разработан алгоритм оценки эффективности применения иммуномодуляторов и оральных антисептиков в комплексном лечении хронических патологий.

Внедрение результатов работы

Разработанные методы и алгоритмы используются в лабораторно-диагностической и научно-исследовательской работе Нижегородского филиала ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава РФ и стоматологической поликлинике ГОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ (г. Нижний Новгород).

Положения, выносимые на защиту

Гормоны, участвующие в обеспечении овуляции и поддержании состояния беременности (лютеинизирующий гормон, прогестерон) усиливают адгезивность эпителиоцитов слизистых оболочек в отношении С. albicans in vitro. Обработка эпителиоцитов иммуномодуляторами и оральными антисептиками in vitro снижает способность буккальных клеток адгезировать С. albicans.

Кандида-зависимая активация нуклеарного фактора Ш в буккальных клетках

усиливает контактное взаимодействие эпителиоцитов с С. albicans.

Экспрессия TLR-2 и TLR-4 на буккальных эпителиоцитах способна регулироваться микробными метаболитами и иммуномодуляторами, а также меняется при хроническом пародонтите.

Анализ изменения уровня естественной колонизации буккального эпителия может применяться в оценке эффективности терапевтических мероприятий с использованием иммуномодуляторов и оральных антисептиков у пациентов разных возрастных групп с хроническими патологиями (онихомикоз, микробная экзема, респираторные заболевания).

Апробация материалов диссертации

Диссертация апробировалась на расширенном заседании кафедры микробиологии и иммунологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ (г. Нижний Новгород) 20 февраля 2015 г; протокол № 8.

Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на: XI, XII, XVI научно-практических конференциях по медицинской микологии (Санкт-Петербург; 2008, 2009, 2013), 2-ом съезде Микологов России (Москва, 2008), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), 2-ом Международном конгрессе по пробиотикам (Санкт-Петербург, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), всероссийской научно-практической конференции, посвященной 95-летию ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной (Нижний Новгород, 2014), на III Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Инфекция и иммунитет» (Санкт-Петербург, 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 39 рисунками. Библиографический указатель включает 185 источников литературы, в том числе 118 отечественных и 67 зарубежных авторов.

Вклад автора

Диссертация представляет собой обобщение результатов, полученных автором лично. Эксперименты на проточном цитофлюориметре выполнялись совместно с к.б.н. Кропотовым B.C. на базе ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии" Минздрава РФ. Оценка ряда лабораторных показателей у больных с микробной экземой и онихомикозом проводилась совместно с врачами ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава РФ (Пышкина Е.И., к.м.н. Шебашова Н.В., к.м.н. Мишина Ю.В.). Работы по изучению уровня колонизационной резистентности полости рта у часто болеющих и здоровых детей проводились совместно с проф., д.м.н. Якубовой И.Ш., к.м.н. Поляшовой A.C. (на базе кафедры гигиены ГБОУ НижГМА Минздрава РФ). Буккальный эпителий от больных пародонтитом был предоставлен зав. стоматологической поликлиникой ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ, к.м.н. Китаевой Е.В.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л.Функциональная активность эпителноцитов слизистых оболочек

Эпителиальные клетки слизистых оболочек входят в систему мукозального иммунитета, обеспечивающую первую линию защиты против колонизации различными патогенами [Маянский А.Н., 2006]. От функционального состояния и активности мукозальных эпителиоцитов во многом зависит устойчивость к микробной агрессии, острота ранней фазы воспаления и ее исходы [Маркелова Е.В. и др., 2005; Лебедева О.П. и др.,2006].

Поддержание целостности и барьерных свойств эпителия обеспечивают три взаимноуравновешенных и одновременно протекающих процесса [Гемонов В.В., 1996; Быков В.Л., 1997; Kalinin А.Е. et al., 2002]:

1) регенерация - непрерывное образования клеток в самом глубоком (базальном) слое благодаря делению малодифференцированных предшественников;

2) дифференциация - изменение морфофункциональных характеристик клеток одновременно с их смещением в вышележащие слои;

3) десквамация - удаление с поверхности эпителия клеток (роговых чешуек), поврежденных и содержащих на своей поверхности микробы.

Функциональный статус эпителиоцитов слизистых оболочек зависит от степени их зрелости. В составе многослойного пласта клетки эпителия находятся на разных стадиях морфофункциональной дифференцировки - от малодифференцированных предшественников в базальном слое (обеспечивают регенерацию эпителия) до высокоспециализированных клеток, которые по мере дифференцировки смещаются в поверхностные слои, подвергаясь десквамации [Банченко Г.В. и др., 1997, Быков В.Л.,1997], с признаками ороговения (наличие кератина) [Jacob H.S. et al., 1980]. Ороговение эпителия служит мощным защитным механизмом слизистой оболочки полости рта благодаря механической прочности, высокой химической устойчивости и низкой проницаемости рогового слоя. Интенсивное воздействие на буккальный эпителий раздражающих факторов

(микробных, механических, химических, температурных) способно вызывать его усиленное ороговение [Данилевский Н.Ф. и др., 1979; Бурягина Н.В. и др., 2013]

Присутствие в эпителиальных чешуйках гидролитических ферментов (кислая фосфотаза, неспецифическая эстераза) также свидетельствуют в пользу участия клеток эпителия в защитных реакциях слизистой оболочки в качестве элемента, способного вызвать протеолиз микроорганизмов. Это возможно либо в результате разрушения эпителиальных чешуек, либо на их поверхности, в результате прямого действия на адсорбированные микроорганизмы [Быков B.JL, 1997].

Десквамация и секреция слизи являются физиологическими функциями эпителия, благодаря которым формируется физический (механический) барьер противомикробной защиты. Химический компонент представлен растворимыми факторами и связанными с клеткой рецепторами, а также антимикробными пептидами [Ярилин A.A., 1999; Зеленова Е.Г. и др. 2004, Nester Е., et al, 2009.]. Подобно другим клеткам, эпителиоциты секретируют различные медиаторы, которые оказывают влияние на развитие иммунных и воспалительных реакций. Эпителиальные клетки способны синтезировать интерлейкины IL-6, IL-8, IL-18, гамма-интерферон, хемокины, гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), лейкотриены (JIT-B4), простагландины (ПГ-Е2); а также экспрессировать коадгезивные (CD54), костимулирующие (CD40) и антигенпредставляющие (HLA) молекулы [Eberhard J. et al., 2002, Ellmerich S. et al., 2000; Farmer, I. et al., 2001; Mannhardt W. et al., 1999; Rouabhia M. et al., 2002; Smith, J.K. et al., 1996; Steele C. et al., 2002]. С помощью этих активных молекул мукозальные эпителиоциты способны вступать в кооперацию с индукторами и эффекторами воспаления и иммунитета, такими как нейтрофилы, макрофаги, Т- и B-лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, дендритные клетки [Кетлинский С.А., СимбирцевА.С., 2008]. Таким образом, эпителиоциты слизистых оболочек участвуют в поддержании функций гомеостаза и способны координировать иммунные реакции [Маянский А.Н.2006; Сотникова Н.Ю., 2009; Weindl G. et al., 2010].

Образование медиаторов и других активных молекул зависит от функционального состояния буккальных эпителиоцитов, меняясь под влиянием различных воздействий [Rouabhia М. et ab, 2002].

Известно, что эпителиоциты постоянно подвергаются механическому травмированию, воздействию широкого спектра температур и значений pH, раздражающих и повреждающих веществ, а также атаке микроорганизмов [Абаджиди М.А. и др., 2003; Бурягина Н.В. и др., 2013]. Все эти воздействия способны улавливать различные группы сигнальных молекул, в частности, toll-подобные рецепторы (TLRs) (см. п. 1.3.)» после чего сигнал транслируется на генетический аппарат клетки при помощи ряда внутриклеточных сигнальных систем (см. п. 1.4.). Изменение уровня экспрессии генов, отвечающих за синтез биологически активных молекул, процессы дифференциации и апоптоза способствуют переходу клетки в новое функциональное состояние.

1.2. Адгезивные взаимодействия мукозальных эпителиоцитов

с микроорганизмами

Закрепление микроорганизмов на поверхности эпителиальных клеток может служить началом инфекционного процесса [Маянский А.Н., 2006; Е. Nester., et al., 2009]. При этом, успех микробной колонизации зависит от наличия у микроорганизма соответствующих рецепторов, вирулентности штамма, выраженности иммунных реакций на уровне слизистых оболочек и состояния колонизируемой ткани [Маянский А.Н., 2006; Cannon R.D. et al., 1995; Лесовой B.C. и др., 2003; Величко Е.В., 2003; Сергеев А. Ю., Сергеев Ю.В., 2001].

Способность к адгезивным взаимодействиям является важнейшей функциональной характеристикой эпителиоцитов. Прикрепление (адгезия) микроорганизма к клеткам слизистых оболочек имеет два механизма. Первый - не зависит от уровня метаболической и цитоскелетной активности эпителиоцитов. Это пассивный механизм, который не связан со специфическими рецепторами и может определяться гидрофобными, электростатическими или прочими слабыми

взаимодействиями в системе «эпителиоцит-микроорганизм». Второй механизм -рецептор-зависимый - является результатом метаболической активности мукозальных клеток [Махрова Т.В., 20046]. В рецепторные взаимодействия эпителиоцитов с микроорагнизмами могут быть вовлечены разнообразные группы молекул, такие как гликосфинголипидные рецепторы, фукозные (М-ацетил-D-глюкозаминовые остатки), RGD-содержащие полипептиды, содержащие последовательность Арг-Гли-Асп [Cannon R.D. et al., 1995].

При этом, на реализацию адгезивного потенциала в системе «эпителиоцит-микроорганизм» могут оказывать влияние многие факторы, как со стороны макроорганизма, так и со стороны потенциального патогена [Черкасов C.B. и др., 2011].

Регулирование адгезии микроорганизмов на эпителиоцитах часто зависит от секрета слизистых оболочек. Так, гипосаливация может предшествовать развитию инфекций ротовой полости, в то же время антиадгезивным эффектом обладают различные факторы слюны, в частности, антитела, муцины, катионные белки, ферменты [Зеленова Е.Г. и др., 2004; Махрова Т.В. и др., 2005; Naglik J.R., 201 lb]. Гормональные изменения могут оказывать влиянии на адгезию микроорганизма к мукозальным эпителиоцитам [Кравцов Э.Д и др., 2014], также как и наличие местного или системного воспалительного процесса [Абаджиди М.А. и др., 2000; Маянский А.Н и др., 2002]. В последнем случае рецепторный аппарат эпителиоцитов подвергается воздействию протеолитических и гликозидазных ферментов мукозальных секретов, влияющих на поверхностные структуры эпителиальных клеток. Количество подобных ферментов подвержено изменениям, заметно повышаясь во время тяжелых (критических) заболеваний. Это вызывает функциональную трансформацию эпителиальных клеток, что отражается на качественных и количественных показателях микробиоценоза слизистых оболочек [Маянский А.Н. и др., 1987; Абаджиди, М.А. и др., 2000; Маянский А.Н. и др., 2004] и ведет к ослаблению колонизационной резистентности.

Конкурентные отношения между представителями микробиоценоза, а также продукты их метаболизма могут оказывать влияние на взаимодействие

микроорганизмов с эпителиоцитами [Махрова Т.В. и др., 2004; Кремлева Е.А. и др., 2012].

Адгезины микроорганизмов могут выполнять и другие функции, помимо собственно адгезии (прикрепления к поверхности). Некоторые из них являются антигенами и способствуют активации эпителиоцитов, через взаимодействие с сигнальными молекулами на поверхности клеток, например, такими как toll— подобные рецепторы (TLR) [Weindl G. et al., 2007].

1.3. Toll - подобные рецепторы эпителиоцитов слизистых оболочек

Клетки человека способны обнаруживать и распознавать структуры, общие для разных групп патогенов (PAMPs), используя toll - подобные рецепторы [Akira S., 2003; McClure R. et al., 2014]. Toll-зависимая рецепция является пусковым моментом для активации эпителиальных клеток через каскад внутриклеточных реакций, в результате чего изменяется функциональная активность эпителиоцитов, которая может проявляться в виде усиленной секреции цитокинов, пептидных медиаторов, дифенсинов, ингибиторов провоспалительных агентов, цитокиновых и прочих рецепторов, молекул главного комплекса гистосовместимости и молекул межклеточных взаимодействий [Cario Е. et al., 2002; Sasai М. et al., 2013; Weindl G. et al., 2007; Weindl G. et al.,2010; Naglik J.R., 201 la; McClure R. et al., 2014].

Таким способом - через активацию TLRs - эпителиоциты могут принимать участие в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета за счет трансдукции сигнала лимфоцитам, макрофагам и дендритным клеткам, присутствующим в lamina propria [Топтыгина А.П. и др., 2009; Бережная Н.М., 2013].

Непосредственный контакт TLR с лигандом инициирует внутриклеточную передачу сигнала. При этом один из путей связан с включением адаптерного белка MyD-88 (белок первичного ответа миелодной дифференцровки 88), который активирует ядерный (нуклеарный) транскрипционный фактор - NF-AB, инициирующий в ядре транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов [Лебедева О.П. и др., 2012].

Известно, что эпителиоциты человека способны экспрессировать широкий спектр toll-подобных рецепторов - от TLR-1 до TLR-9 [Naglik J.R., 2011а]. В зависимости от локализации, в клетке выделяют рецепторы, расположенные на цитоплазматической мембране (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6) или на мембранах внутриклеточных органелл - лизосом, эндосом, аппарата Гольджи. (TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9). При этом каждый член семейства TLR распознает определенные PAMPs грибкового, вирусного, бактериального и другого происхождения.

Лигандами toll-подобных рецепторов, локализованных на цитоплазматической мембране, являются поверхностные структуры микроорганизмов - липопротеины, липополисахариды, флагеллин, маннаны, зимозан. Рецепторы, локализованные в мембранах внутриклеточных органелл, распознают молекулы ядерных структур микроорганизмов (ДНК), но могут быть активированы и поврежденными молекулярными структурами собственного организма [Naglik J.R., 2011а; Кубанов А.А. и др., 2013; Катунина О.Р., 2011; Сорокина Е.В.,2012].

Наиболее изучены мишени и принцип работы для мебранных рецепторов TLR-2 и TLR-4. TLR-2 по структуре сходен с TLR-1 и TLR-6. TLR-2 формирует гетеродимеры с TLR-1 и TLR-6, что необходимо для распознавания диацетилированных и триацетилированных липопептидов. Комплекс TLR-1 и TLR-2 распознает различные микробные компоненты, такие, как пептидогликан грамположительных и грамотрицательных бактерий, фенол-растворимый модулин Staphylococcus aureus и гликолипиды Treponema maltophylum. В женских половых путях TLR2 способен также распознавать пептидогликан Chlamydia trachomatis, липополисахарид и фрагменты пептидогликана Neisseria gonorrhoeae и фосфолипоманнан Candida albicans [Симбирцев А.С., 2005; Ганковская Л.В., и др., 2009]. TLR-2 также вовлечен в распознавание компонентов вирусов простого герпеса I типа и цитомегаловируса. TLR-2 в совокупности с TLR-6 распознают белки клеточной стенки микоплазмы [Akira S., 2004; Сорокина Е.В., 2012].

TLR4 экспрессируется на эпителиоцитах маточных труб, шейки матки и влагалища, гладкомышечных клетках матки и шейки матки, стромальных клетках эндометрия и маточных натуральных киллерах [Hirata Т. et al., 2005]. Лигандом рецептора TLR-4 являются липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Кроме того, TLR-4 распознает белок теплового шока 60, гликофосфолипиды простейших и белковую оболочку вирусов. В клинических исследованиях показана способность TLR4 связываться с липополисахаридами Neisseria gonorrhoae, липополисахаридами и белками теплового шока Chlamydia trachomatis, маннаном Candida albicans [Симбирцев А.С., 2005].

Так, некоторые сигналы могут вызывать «физиологический» уровень продукции медиаторов (например, цитокинов), поддерживая саногенез, другие же сигналы, наоборот - способны индуцировать гиперпродукцию цитокинов и хемокинов и как следствие - воспалительные процесс [Лебедева О.П. и др., 2012; McClure R. et al., 2014] (рис.1.).

Эпителиальная клетка

Рис.1 Участие ТГ^б в регуляции функциональной активности эпителиальной клетки (по МсОиге R., МаБзап Р., 2014; в собственной модификации).

Изменение уровня экспрессии сигнальных рецепторов может меняться в процессе инфекционного или аллергического заболевания [Воропаева Е.А. и др., 2008; Ганковская JI.B. и др., 2009.; Сорокина Е.В., 2012; Тюрин Ю.А. и др., 2013]. Также есть данные, что экспрессия toll-подобных рецепторов может зависеть от фазы менструального цикла [Hirata Т., 2007].

Сложность структуры патогена или иных лигандов, а также множественность его распознавания с участием toll-подобных рецепторов создают возможность регулирования и «индивидуализации» реагирования клеток. Полагают, что активация клеток через TLR-4 возбуждает секрецию хемокинов, мобилизацию нейтрофилов и инициацию иммунного воспаления (Thl), что связывают с развитием иммунитета, уничтожением возбудителя и выздоровлением [Hirata Т., 2005]. Активация TLR-2, в большей мере, вызывает «иммунологическое отклонение» - смещение равновесия Thl/Th2 в сторону Th2 (стимуляция гуморальных реакций / гиперчувствительности немедленного типа) - такое развитие инфекционного процесса грозит формированием «пермиссивного фенотипа» и хронизацией заболевания. В то же время, распознавание через лектиновые рецепторы и рецепторы комплемента играет важную роль в фагоцитозе возбудителя и регулировании воспаления [Альтман Э.Д. и др., 2011; Zhang G. et al., 2001; Hirata Т., 2007].

1.4. Внутриклеточные сигнальные пути эпнтелиоцнтов

Изменение реактивности эпителиальных клеток в ответ на внеклеточные стимулы опосредуется через внутриклеточные сигнальные пути, осуществляющие передачу активирующего сигнала с поверхности на генетический аппарат клетки. Транслирующую функцию в клетках человека выполняют внутриклеточные регуляторы генной транскрипции, такие как нуклеарный фактор-Ш (NF-&B) [Baldwin A.S., 2001; Jobin Ch„ Sartor R.B., 2000; Маянский A.H., 2007], и митоген-активированные протеинкиназы (MAP- киназы) [Tian W. et al., 2000]. Эти системы играют важную роль в регуляции активности генов, отвечающих за адаптивные реакции клеток [Baldwin A.S., 2001; Jobin Ch., Sartor R.B., 2000; Tang N. et al., 2004;

Tato C.M., Hunter С.A., 2002]. Имеются сведения об участии TLRs в качестве стартового сигнала, путем эстафетной стимуляции NF-Ш и MAP- киназ р38 [Andreakos Е., 2005].

NF-Ш активируется в ответ на воспалительные цитокины, митогены и микробные продукты [Matthew Е. Poynter, 2002; Milward М. R., Chappie I. L. С., 2007].

Активация NF-Ш под действием различных стимулов (провоспалительные цитокины, физические и химические агенты, микробные компоненты и пр.) ведет к усилению экспрессии многих генов (рис.2), задействованных в иммунном, воспалительном процессах и апоптозе [Маянский А.Н., 2007; Tato С.М., Hunter С.А., 2002]. Мишенями для NF-Ш служат гены, кодирующие цитокины (IL-1, IL -2, IL -6, IL -8, IL -12, IFN-y, TNF-a, GM-CSF, и др.), адгезивные молекулы межклеточного взаимодействия (ICAM, VCAM, ELAM и др.), острофазные белки, ферменты (NO-синтаза, циклооксигеназа-2), антимикробные пептиды (ß-дифенсины), молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA), регуляторы апоптоза (Fas-лиганд, с-шус, р53, циклин D1) и пр. [Саашапо J., Hunter С.А., 2002.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лукова, Ольга Алексеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаджиди, М.А. Состояние естественной колонизации буккальных эпителиоцитов у детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями / М.А. Абаджиди // Нижегородский мед. журн. - 2000. - № 3. - С. 16-18.

2. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой/ М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская и др.// Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1 -№3. -С.9-14.

3. Буккальные эпителиоциты как инструмент клинико-лабораторных исследований/ М.А. Абаджиди, Т.В. Махрова, И.В. Маянская, М.И. Заславская,

A.Н. Маянский // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - N. 3-4. - С. 105-110.

4. Эффективность традиционной терапии при микробной экземе / H.A. Абдрахимова, P.M. Надырченко, Г.Р.Мустафина, З.Р. Хисматуллина,

B.Д.Захарченко // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. -Т.8. -№4. -

C.27-30.

5. Авдалян, A.M., Динамика содержания днк в ядрах клеток слизистой оболочки желудка от гистологической нормы до неопластических изменений/ A.M. Авдалян, В.В. Климачев, А.Ф. Лазарев // Успехи современного естествознания. -2003.-№ 10-С. 24-27.

6. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз у беременных.М., 1996; 1-58.

7. Аллахвердиева, Л.И. Влияние иммуномодулирующей терапии на показатели иммунитета и апоптоз у детей с атопической бронхиальной астмой/ Л.И. Аллахвердиева, A.A. Эюбова, Г.П. Ахмедова// Иммунология. - 2011. - №3. -С.160-163.

8. Альбицкий В.Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. - Саратов. -1986. -С181.

9. Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунитета мукосаливарной зоны у лиц зрелого, пожилого и старческого возраста/ Э.Д.

Альтман, А.В. Зурочка, С.Н. Теплова, Е.В. Давыдов, Д.Ш. Альтман //Медицинская иммунология. - 2011. - т. 13. -№ 2-3. - С. 167-174.

10. Арион, В. Я. Итоги науки и техники./ В. Я. Арион // Серия Иммунология М.: Наука, 1991. т. 9.

11. Оценка уровня дифференцировки клеток эпителия в отпечатках с различных участков слизистой оболочки полости рта здоровых людей / Банченко Г. В., Акопян О. Г., Агаджанян А. А. и др. // Стоматология.— 1997.— № 1. — С. 12-14.

12. Белова, О.В. Роль Цитокинов в иммунологической функции кожи /О.В. Белова, В.Я Арион., В.И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - №1. - С.41-55

13. Уровень IL-8 в сыворотке крови как маркер течения воспалительного процесса у больных с гинекологической патологией / Э.Б. Белан, Р.Ф. Пахуридзе, Н.В. Смолова, М.В. Андреева // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, №3.-С. 55-60.

14. Бережная, Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез / Н.М. Бережная // Онкология.—2013.—Т. 15.—№2.—С.76-87.

15. Богомолова Н. С.,. Иммунокорригирующее действие миелопида у больных после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения / Н. С. Богомолова, Р. Н.Аббакумов, Р. Н Степаненко // Иммунология. - 1991. - №1. -С. 55-58.

16. Морфофункциональное состояние буккальных эпителиоцитов у больных раком легкого / О.П. Бочкарева, Е.П. Красноженов, В.Е. Гольдберг, Н.О. Попова, JI.P. Мустафина // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 3.- С. 57-60.

17. Бурягина, Н.В. Вклад возраста и соматической патологии в оценку состояния мукозалыюго иммунитета полости рта при хроническом апикальном периодонтите / Н.В. Бурягина, Бессарабов В.И. // Геронтология. - 2013. - № 4. -С.365-371.

18. Состояние локального иммунитета при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном кандидозе / О.В. Бурменская, Г.Р. Байрамова, О.С. Непша,

Д.Ю. Трофимов, С.М. Муллабаева, А.Е. Донников, А.Н. Екимов // Акушерство и гинекология. -2011. -№1. -С.52-56.

19. Быков, B.J1. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки полости рта / B.JI. Быков // Стоматология. - 1997. - № 3. -С. 12-16.

20. Быков, B.JI. Защитные механизмы покровного эпителия слизистой оболочки пищевода человека / B.JI. Быков, Е.А. Исеева // Морфология. -2006. - Т. 130, вып. 6.-С. 12- 24.

21. Величко, Е.В. Условия и факторы адгезии грибов Candida к эпителиоцитам слизистых оболочек / Е.В. Величко // Гинекология -2003. - Т. 5, № 5. - С. 20-22.

22. Воронина, Е.В. ГМДП (Ликопид) в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебо-контролируемого исследования) / Е.В. Воронина // Практическая медицина. - №1 (48). - 2011. - С. 2-4.

23. Отечественный иммуномодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике / Л. И.Винницкий, К. А. Бунатян, Б. В. Пинегин и др. // Вестник РАМН. -1997. -№11. -С. 46-48.

24. Связь уровней экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 с изменениями микробиоценоза урогениталыюго тракта при урогенитальном хламидиозе у женщин / Е.А. Воропаева, A.B. Караулов, А.Л. Байракова, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, Л.И. Кафарская, Ю.В. Несвижский, Б.А. Ефимов, А.Н. Шкопоров, О.Г. Гречишникова, С.А. Леваков, В.А. Метельская, М.С. Афанасьев, Е.А. Егорова, В.В. Слободешок, Е.В. Фандеева // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2008. -№2. -С.68-76.

25. Изменение уровня экспрессии сигнальных рецепторов врожденного иммунитета при инфекции, вызванной Candida albicans in vitro и in vivo / Л.В. Ганковская, B.B. Зверев, Л.П. Блинкова, В.Ф. Лавров, O.A. Ганковская, П.А. Кузнецов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.— 2009.—№3,—С.60-63.

26. Гемонов, B.B. Защитные свойства поверхностных слоев эпителия слизистой оболочки полости рта / В.В. Гемонов, M.JT. Могильный // Стоматология. - 1996. -№ З.-С. 4-6.

27. Герасимов, И.Г. Динамика клеточных параметров буккального эпителия в течение менструального цикла у женщин / И.Г. Герасимов, O.A. Калютская // Цитология. - 1996. - № 11. - С. 1152-1157

28. Гусев, Н.Б. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль / Н.Б. Гусев // Соросовский образовательный журнал. - 2000. -Т. 6, № 12.-С. 4-13.

29. Данилевский, Н.Ф. Кератозы слизистой оболочки полости рта и губ / Н.Ф.Данилевский, Л.И. Урбанович // Киев, 1979. - 278 с.

30. Роль провоспалительных цитокинов и эстрогенов в мультифакторном патогенезе анемий беременных / В.Г. Демихов, Е.В. Демихова, Е.В. Климовская, О.Н. Журина, Е.Ф. Морщакова, Л.И. Соловьева // Цитокины и воспаление. -2011.Т. 10,№3.-С. 17-21.

31. Дугина, В.В. Влияние ликопида и дерината на активность лизоцима как фактора неспецифической иммунной защиты при хронической язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В.В. Дугина // Медицинский Альманах. -2010. -№ 3. - С.201-203.

32. Жаркова, O.A. Оценка клинико-иммунологической эффективности использования ликопида в комплексном лечении хронического ненарализованного периодонтита. / O.A. Жаркова //Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2005. -№4. -С. 19-22.

33. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 10-17.

34. Диагностическая ценность показателя естественной колонизации буккального эпителия при стоматологических заболеваниях / Е.Г. Зеленова, Л.М. Лукиных, Т.В. Присада, Е.В. Салина // Клиническая лабораторная диагностика. -1999.-№ И.-С. 37.

35. Зеленова, Е.Г. Кандиды: экология, морфофункциональные особенности и факторы патогенности / Е.Г. Зеленова, М.И.Заславская, Т.В. Махрова // Нижегородский медицинский журнал. - 2002. - № 1. - С. 73-84.

36. Зеленова Е.Г. Микрофлора ротовой полости: норма и патология. / Е.Г. Зеленова, М.И. Заславская, Е.В. Салина, С.П. Рассанов// Учебное пособие Лекции для студентов стоматологического факультета // Нижний Новгород: НГМА, 2004.- 158 с.

37. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - М.:МЕДпресс-информ, 2004. — 911 с.

38. Караулов, A.B. Полиоксидоний в клинической практике/ Под ред. A.B.Караулова //- М.-.ГЭОТАР. - Медиа. -2008. -136с.

39. Показатели колонизационной резистентности слизистых ротоглотки как объективные критерии мукозального иммунитета при бронхитах у детей / A.B. Караулов, В.А. Алешкин, Е.А. Воропаева, В.А. Метельская, В.В. Слободенюк, М.С. Афанасьев, A.M. Затевалов, А.П. Топтыгина, С.С Афанасьев, Ю.В. Несвижский, Ю.Н. Урбан, Е.О. Рубальский, Н.С. Матвеевская / Иммунология. -2012. - Т.ЗЗ. -№5. - С.255-259.

40. Каплина, Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. М, -2005. -186 с.

41. Катунина, О.Р. Функции Толл-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии // Вестн. дерматол. и венерол. - 2011. - № 2. - С.18-25.

42. Комарова, Ю.Р. Участие эпителиоцитов в местной защите при воспалительных заболеваниях дыхательных путей / Ю.Р. Комарова, А.П. Годовалов, О.В. Лебединская // Успехи современного естествознания. - 2010. -№ 7 - С. 50-51.

43. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А.Кетлинский, A.C. Симбирцев. - Спб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 550 с.

44. Миелодиспластические заболевания у детей: варианты клинического течения и биологические особенности кроветворения часть 2. анализ клеточных популяций костного мозга в диагностике методом проточной цитометрии при миелодиспласических заболеваниях у детей / Е.А. Копыльцова, E.JI. Семикина, H.A. Торубарова, Р.Ф. Тепаев, E.H. Мазитова, A.B. Мигали, О.Ю.Филина // Гематология и трансфузия. -2005. -№1. -С.3-6.

45. Часто и длительно болеющие дети; современные возможности иммунореабилигации (руководство для врачей)/ Н.А Коровина, A.JI. Заплатников, A.B. Чебуркин, И.Н. Захарова. - М.. -2001.

46. Влияние женских половых гормонов на адгезию дрожжеподобных грибов Candida albicans к буккалыюму эпителию / Э.Г.Кравцов, И.В. Анохина, Я.А. Рыбас, Н.П. Сачивкина, A.B. Ермолаев, С.Б. Бродская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2014. -№2. -С.211-213.

47. Кремлева Е.А. Эпителиально-бактериальные заимодействия как основа формирования микробиоценоза / Е.А. Кремлева, С.В.Черкасов, О.В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012. — N 6. — С.95-99.

48. Кубанов, A.A. Роль толл-подобного рецептора 7 типа в развитии истинной акантолитической пузырчатки / A.A. Кубанов, A.B. Миченко, Т.В. Абрамова, Л.Ф. Знаменская II Цитокины и воспаление. -2013. -Т. 12, № 4. - С. 11-17.

49. Ланкина, М.В. Микрофлора зева человека как показатель определения резистентности организма / М.В. Ланкина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2002. - № 3. - С. 97-99.

50. Лебедева, Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор)/ Т.Н. Лебедева // Проблемы медицинской микологии. -2004. -Т.6, №4 - С.8-16.

51. Лебедева, О.П. Влияние половых стероидов на микрофлору влагалища (обзор) / О.П. Лебедева, П.В. Калуцкий // Лечебное дело. - 2006. -№2. - С.44-47.

52. Лебедева, О.П., Антиинфекционная защита влагалища на фоне изменения низкодозированных монофазных контрацептивов / О.П. Лебедева, П.В.Калуцкий //Журнал Микробиологии. - 2007. - №1. -С.67-70

53. Врожденный иммунитет женских половых путей и его гормональная регуляция (мини-обзор). / О.П.Лебедева, П.В Калуцкий, С.П. Пахомов, М.И. Чурносов, П.А. Карпов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2009. Т. 67, №8. - С.25-30.

54. Роль Толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии / О.П. Лебедева, С.П. Пахомов, П.В. Калуцкий, П.А Карпов, М.И.Чурносов, В.Н. Попов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2012. - №1. - С. 19-26.

55. Леонова, З.А. Синтез и функции женских половых гормонов / З.А. Леонова, В.В. Флоренсов // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 2. -С. 10-13.

56. Лесовой, B.C., Кандидоз ротовой полости (обзор) / B.C. Лесовой, A.B. Липницкий, О.М. Очкурова // Проблемы медицинской микологии. 2003. - Т.5, №1. -С. 3-7.

57. Лукиных, Л.М. Значение колонизационной резистентности и местного иммунитета полости рта при кариесе зубов / Л.М. Лукиных, Е.Г. Зеленова // Нижегородский мед. журн. - 1999. - № 4. - С. 23-27.

58. Лукоянова, Т.В. Обоснование и оценка эффективности применения этидроновой кислоты для профилактики и комплексного лечения воспалительных заболеваний полости рта: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Лукоянова - Москва, 2011. - 25 с.

59. Сывороточное содержание растворимых антигенов адгезии и молекул гистосовместимости у детей с бронхиальной астмой / A.B. Максимова, Н.И. Кубышева, Е.В. Ермолаева, Л.Б.Постникова, Т.В. Чеснокова, Л.Г. Лазарева, В.В. Новиков // Аллергологи. -2005. -№4. -С.30-34.

60. Механизмы регуляции фагоцитарной активности клеток урогенитального тракта / Е.В. Маркелова, И.А. Юцковская, С.Н. Анцупов, Т.Ю. Курлеева // Успехи современного естествознания. 2005. —№ 4. - С. 60-61.

61. Маянский, А.Н. Взаимоотношения между естественной колонизацией и адгезией бактерий к буккальному эпителию у человека / А.Н. Маянский, О.Н. Воробьева, Э.Ф. Малышева и др. // Журн. микробиол. - 1987. - № 2. - С.18-20.

62. Маянский, Л.Н. Естественная колонизация буккального эпителия у больных с пародонтитом / А.Н. Маянский, Л.П. Пичугина, Э.Ф. Малышева // Нижегородский медицинский журнал. - 1991. - № 3. - С. 20-22.

63. Естественная колонизация буккального эпителия у детей с аллергическими заболеваниями / А.Н. Маянский, М.А. Абаджиди, И.В. Маянская, А.П. Разживин // Российский педиатрический журнал. - 1999. - № 3. - С. 47-49.

64. Маянский А.Н., Салина Е.В., Абаджиди М.А., Ашкинази В.И., Заславская М.И. Адгезивные реакции в системе "буккальные эпителиоциты Candida albicans" у детей с бронхиальной астмой и гастродуоденитом / А.Н.Маянский, Е.В Салина., М.А., Абаджиди В.И Ашкинази, М.И. Заславская // Педиатрия. -2002.-№3.-С. 41 -43.

65. Маянский, А.Н. Реактивность буккальных эпителиоцитов: индикация местных и общих нарушений гомеостаза/ А.Н. Маянский, М.А. Абаджиди, И.В. Маянская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -№ 8. -С.31-34.

66. Маянский, А.Н. Адгезивные реакции буккальных эпителиоцитов в индикации нарушений местного и общего гомеостаза / А.Н. Маянский, М.И Заславская, Е.В. Салина, IO.IO. Строгова, С.П. Рассанов, Э.Ф. Малышева // Нижегородский медицинский журнал. -2005. -№1. -С.158-161.

67. Маянский, А.Н. Патогенетическая микробиология: руководство / А.Н. Маянский. - Н.Новгород: НГМА, 2006. - 520 с.

68. Маянский, А.Н. Реактивность и медиаторные функции интестинальных эпителиоцитов в системе мукозалыюго гомеостаза / А.Н. Маянский, И.В. Маянская // Иммунология. - 2004. -№ 3. -С. 185-191.

69. Маянский, А.Н. Нуклеарный фактор кВ и воспаление / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.И. Заславская // Цитокины и воспаление. -2007- Т. 6, № 2. - С.3-9.

70. Махрова, Т.В. Влияние метаболитов стафилококка на адгезивные реакции в системе "Candida albicans - буккальные эпителиоциты" / Т.В. Махрова, М.И. Заславская, А.Н. Маянский // Журн. микробиол. - 2004. -№ 5. -С.4-7.

71. Махрова, Т.В. Факторы и условия, влияющие на адгезивную активность Candida Albicans в системах с буккальными эпителиоцитами: автореф.дис. .. .канд.мед.наук / Т.В. Махрова - Челябинск, 2004.-24 с.

72. Махрова, Т.В. Некоторые механизмы антиадгезивного эффекта секрета ротовой полости в системе « Candida albicans - буккальные эпителиоциты» /Т.В. Махрова., А.Н. Маянский, М.И. Заславская// Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунол. -2005. -№2. -С.11-14.

73. Меджитов, Р. Врожденный Иммунитет / Р.Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский медицинский журнал. -2004. -Т. 85, № 3. - С. 161-167.

74. Никонова И.В. Состояние биоценоза кожи при микробной экземе / И.В. Никонова, Е.В. Орлов, П.Е. Коннов // Практическая медицина. -2011. -№2(49) . -С.80-83.

75. Никулин, Н.К. Мембранная экспрессия межклеточных молекул адгезии ICAM-1 и ICAM-3 у больных псориазом / Н.К. Никулин, Клеменова И.А. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2003. - №3. - С. 24-25.

76. Новиков, В. В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // В.В. Новиков, А. В.Караулов, А. Ю. Барышников // Иммунология. — 2007,-№4.-С. 249-253.

77. Парахонский, А.П. Иммунный ответ при экземе с повышенной чувствительностью к стафилококкам / А.П. Парахонский, С.С. Цыганок // Современные технологии. -2004. -№3. -С. 102-103.

78. Парахонский, А.П. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 4 - С. 63-64.

79. Петров, Р. В. Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, Р. М Хаитов // М.: Медицина - 1998. - 208с.

80. Петров, Р. В. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А. В Некрасов, и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1999. —№ 3. - С. 3-6.

81. Полторак, А. Н. То11-подобные рецепторы как парадигма клетки / А.Н.Полторак // Journal of Biomedical Technologies. - 2014. - № 1. - С. 52-57.

82. Постнова. И.В. Изменение уровня естественной колонизации буккального эпителия у больных острыми лейкозами / И.В. Постнова., Т.В. Мурзова, Ю.В. Фомина // Медицинский альманах.- 201 1,- № 2 (15).-С. 167-168.

83. Караулов, A.B. Полиоксидоний в клинической практике/ Под ред. А.В.Караулова //- М.:ГЭОТАР. - Медиа. -2008. -136с.

84. Сигнальные молекулы в буккальном эпителии: оптимизация диагностики социально значимых заболеваний / М.А. Пальцев, И.М. Кветной, В.О. Полякова, С.С. Коновальв, О.М. Литвякова, Н.С. Линькова, H.H. Севастьянова, А.О. Дурнова, Г.Х.Толибова // Молекулярная медицина. - 2012. - №4. - С. 18-23.

85. Полякова, В.О. Буккальный эпителий. Новый подходы к молекулярной диагностике социально значимй патологии / В.О. Полякова, Е.М. Пальцева, В.А. Крулевский // Сбп. «Н-Л».-.2015.- 128 с.

86. Репина, М.А. Дидрогестерон — прогестерон успешной беременности / М.А. Репина // Гинекология. - 2011. - Т. 13. - № 2. - С.4-9.

87. Сапронова, Е.А. Цитологические особенности эпителия слизистой оболочки десны у женщин в разные фазы менструального цикла и у мужчин / Е.А. Сапронова, Б.Я. Рыжавский, И.Ф. Служаев // Дальневосточный медицинский журнал. - 2003. -№2. - С. 19-22.

88. Сафонова, О.П. Влияние половых стероидов на микрофлору влагалища / О.П. Сафонова, П.В. Калуцкий, Б.Ф. Хурасев // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. - 2004. -№1. - С. 139-142.

89. Сергеев, Ю.В. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей / Ю.В. Сергеев, АЛО. Сергеев // М.ГЭОТАР. Медицина. -1998. - 38с.

90. Сергеев, А. Ю. Кандидоз / А. Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев // М: Триада - X. 2001.-472 с.

91. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. -2008. -№8. -С. 5-8.

92. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2005. -№ 6. - С.368-376.

93. Симбирцев, A.C. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / A.C. Симбирцев // Российский аллергологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 5-19

94. Служаев, И.Ф. Сравнительная морфологическая характеристика десневого и буккального эпителия у женщин в разные фазы менструального цикла / И.Ф. Служаев, Е.А. Сапронова, Я.Б. Рыжавский // Клиническая лабораторная диагностика. -2004. -№8. -С.34-36.

95. Сорокина, Е.В. То11-подобные рецепторы и первичное распознавание патогена при дерматозах инфекционной и неинфекционной этиологии / Е.В. Сорокина//Иммунопатология, аллергология, инфектология-2012.-№2.-С.6-15.

96. Сотникова, НЛО. Иммунная система слизистых и микрофлора. / Н.Ю. Сотникова // Российский иммунологический журнал. - 2009. - Т. 3, №2. — С. 111120.

97. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - ЮБМ Медика Рус.-2014.-1600 С.

98. Применение различных флуоресцентных красителей для окраски ядер клеток в фиксированном биологическом материале / М.А. Сырцова, Е.А Колос, В.А. Снегова, В.В. Гусельникова // Медицинский академический журнал. - 2014. -Т.14, №2. - С. 34-39.

99. Татарчук, Т.Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Т.Ф.Татарчук, Я.П.Сольский//- К. -2003. -303с.

100. Татаурщикова, Н.С. Цитокиновый статус как критерий эффективности интраназальной аэрозольтерапии раствором циклоферона в лечении аллергического риносинусита / Н.С. Татаурщикова, И.Г. Сидорович Вестник оториноларингологии. - 2012. - №3. С.79-82.

101. Топтыгина, А.П. Особенности индукции иммунного ответа у больных урогенитальным хламидиозом / А.П. Топтыгина, С.С. Афанасьев, А.Л. Байракова, Е.А. Воропаева, В.А. Алешкин, Л.И. Кафарская, М.С.Афанасьев,

Е.В.Фандеева // Российский иммунологический журнал. -2009. - Т. 3(12), №2, С.171-176.

102. Содержание эпителиоцитов, экспрессирующих TLR-2, и состояние бактериоценоза слизистой носа при различных формах аллергического ринита / Ю.А. Тюрин, A.A. Шарифуллина, И.Г. Мустафин, P.C. Фассахов // Российский аллергологический журнал. - 2013. -№6. - С.20-24.

103. Тютюнник, B.JI. Изменение локального и системного иммунитета при оппортунистических инфекциях влагалища у беременных / B.JI. Тютюнник, Т.Э. Карапетян, А.Е. Донников, Н.Е. Кан, О.В. Бурменская //Акушерство и гинекология. - 2013. - №8. - С.25-29.

104. Шендеров, Б. А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека / Б.А. Шендеров // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - №1. - С. 61-65.

105. Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Клиническая медицина. - 1996. - Т. 74, № 8. - С.7-12.

106. Хаитов, P.M. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин.//Российский аллергологический журнал. -2005. - №4. - С.30-43.

107. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы:рукводство для врачей / Р.М Хаитов, Б .В. Пинегин, A.A. Ярилин // М.: ГЭОТАР. Медиа. -2009. —352с.

108. Хайдуков C.B. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Часть 1 / C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 1. - С.59-66.

109. Хусаинова, И.С. Оценка цитологических показателей буккального эпителия для диагностики функционального состояния человека / И.С. Хусаинова, И.Ю. Варулева, H.A. Кожина // Клин. лаб. диагн. -1997. -№ 3. - С. 10-12.

110. Цитогенетические показатели и электрокинетическая подвижность ядер клеток буккального эпителия в оценке состояния пародонта / JT.M. Цепов, Н.С.

Левченкова, О.Н. Золотарева, E.H. Васильева, А.П. Хромченков, А.И. Николаев, E.H. Жажков // Стоматология. -1999. -№ 3. -С.7-8.

111. Цывкина, A.A. Мукозальный иммунитет при патологии верхних дыхательных путей /A.A. Цывкина, Л.В. Лусс, C.B. Царев// Российский аллергологический журнал. - 2011. - №2. - С.22-26.

112. Черкасов, C.B. Влияние микробно-эпителиального взаимодействия на биологические характеристики вагинальной микрофлоры / C.B. Черкасов, Е.А. Кремлева, О.В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 2. - С.53-57.

113. Шебашова, Н.В. Метод комплексной терапии кандидоза кожи и ногтей с использованием иммуномодуляторов: пособие для врачей / Н.В Шебашова, И.А. Клеменова, Ю.В. Мишина //H.H. - 2008. - 13с.

114. Шумский, A.B. "Имудон" в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / A.B. Шумский // Стоматология. -2000. - Т. 79, № 6. - С. 53-54.

115. Шустов С.Б. Клиническая эндокринология / С.Б. Шустов, В.Л. Баранов, Ю.Ш. Халимов // Изд-во '.Медицинское информационное агенство. -2012. -632 С.

116. Эфрон, А.Г.Цитокины как иммунномодуляторы течения воспалительного процесса / А.Г. Эфрон. - Смоленск. - 1998. - 115 с.

117. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. -608 с.

118. Ярилин, A.A. Клеточные основы мукозального иммунитета/ A.A. Ярилин // Российский иммунологический журнал. -2008 -Т2, №1. - С.3-19.

119. Akira S, Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family/ S. Akira// Immunol. Lett. - 2003. -Vol. 85. - P.85-9510.

120. Andreakos, E. The toll-like receptor-nuclear factor kappaB pathway in rheumatoid arthritis. / E. Andreakos, S. Sacre, B.M. Foxwell, M. Feldmann. // Front Biosci. -2005. -Vol.10. - P. 2478-2488.

121. Angelone, T. Chromogranin-A: a multifaceted cardiovascular role in health and disease / T. Angelone , R.Mazza, M.C. Cerra . // Curr. Med. Chem. - 2012.-Vol.19, N 24.- P.4042-4050.

122.Arend, W.P. Cytokines and cellular interactions in inflammatory synovitis / W.P. Arend // J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 107.-P. 1081- 1082.

123. Expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density in oral tumorigenesis / M. Astekar, A. Joshi, G. Ramesh, R. Metgud // Oral. Maxillofac. Pathol. - 2012-Vol 16, N1.-P.22-26.

124. Baldwin, A.S.Jr. The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights / A.S.Jr. Baldwin // Annu. Rev. Immunol. - 1996. - Vol. 14. - P.649-683.

125. Baldwin, A.S. Ir. Series introduction: the transcription factor NF-kB and human disease / A.S. Baldwin // J. Clin. Invest. - 2001 -. Vol. 107. - P.3-6.

126. Barnes, P.J. Nuclear Factor-B - A Pivotal Transcription Factor in Chronic Inflammatory Diseases/ P.J. Barnes, M. Karin // The new England Journal of medicine. - 1997.-Vol. 336, N 15.-P. 1066-1071.

127. Brightbill, H. Toll-like receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response/ H. Brightbill, R. Modlin // Immunology. - 2000- Vol.101. - P. 1-10.

128.Beagley, K. Regulation of adaptive immunity by female sex hormones oestradiol and progesterone / K. Beagley., C. Gokel. //FEMS Immunol and Med Microbiol Rew. -2003. -Vol.38. - P. 13-22.

129. Butts, C.L. Progesterone regulation of uterine dendritic cell function in rodents is dependent on the stage of estrous cycle / C.L. Butts, K.M. Candando, J. Warfel, E. Belyavskaya, F. DAgnillo, E.M. Sterberg // Mucosal Immunol. - 2010. - Vol. 3, N 55.-P. 496-505.

130. Calderone, R.A. Recognition between Candida albicans and host cells. /R.A. Calderone// Trends Microbiol. - 1993. - Vol.1. - P255-258.

131. Oral Candida: clearance, colonization, or candidiasis? / Cannon R.D., A.R. Holmes, A.B. Mason, B.C. Monk // J Dent Res. -1995. -Vol. 74, N 5. P. 1152-1161.

132. Commensal-associated molecular patterns induce selective toll-like receptor-trafficking from apical membrane to cytoplasmic compartments in polarized

intestinal epithelium / E. Cario, D. Brown, M. McKee, K. Lynch-Devaney, G. Gerken, D.K. Podolsky// Am J Pathol. - 2002. -Vol. - 160. -P. 165.

133.Caamano, J. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions / J. Caamano, C.A. Hunter // Clin. Microbiol. Rev. -2002.-Vol. 15.-P. 414-429.

134. Coleman, H The effects of thyroid and reproductive hormones on the viability of human buccal epithelium / H.Coleman, H. Benghuzzi, M. Tucci, Z. Cason// Biomed Sci Instrum. -2001. -Vol.37. - P. 143-148.

135. IB overexpression in cardiomyocytes prevents NF-B translocation and provides cardioprotection in trauma / D.L. Carlson, J.D. White, D.L. Maass [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2003. -Vol. 284, N 3. - P. 804-814.

136. Cellular interactions of Candida albicans with human oral epithelial cells and enterocytes / F. Dalle, B. Wachtler, C. L'Ollivier, G. Holland, N. Bannert, D. Wilson, C. Labruere, A. Bonnin, B. Hube // Cell Microbiol. - 2010. -Vol.12 (2). -P.248-271.

137. Enterohemorrhagic Escherichia coli infection induces interleukin-8 production via activation of mitogen-activated protein kinases and the transcription factors NF-B and AP-1 in T84 Cells / S. Dahan, V. Busuttil, V. Imbert [et al.] // Infect. Immun. -2002. -Vol. 70, N. 5. - P. 2304-2310.

138.Eberhard, J. Leucotriene A (4)-hydrolase expression and leucotriene B(4) levels in chronic inflammation of bacterial origin: immunohistochemistry and reverse-phase high-performance liquid chromatography analysis of oral mucosal epithelium / J. Eberhard, S. Jepsen, M. Tiemann et al. // Virchows Arch. -2002. -Vol. 440. -P.627-634.

139.Ellmerich, S. Production of cytokines by monocytes, epithelial and endothelial cells activated by Streptococcus bovis / S. Ellmerich, N. Djouder, M. Scholler // Cytokine. - 2000. -Vol. 12. - P.26-31.

140.Fahey, J.V. Sex hormone regulation of anti-bacterial activity in rat uterine secretions and apical release of anti-bacterial factor(s) by uterine epithelial cells in culture. /

J.V. Fahey, R.M. Rossoll, C.R. Wira J/J Steroid Biochem Mol Biol. -2005. -Vol. 93(1). -P.59-66.

141. Farmer, I. Expression of adhesion and activation molecules in human buccal spithelial cell lines and normal human buccal epithelium in situ / I. Farmer, J. Freysdottir, A. Dalghous//J.Oral. Pathol. Med. -2001. -Vol.30. -P.l 13-120.

142.Ferrucci L. Inflammation, hormones, and body composition at a crossroad. / L. Ferrucci, J.M. Guralnik //Am.J.Med - 2003. -Vol.15. -№115 (6) -P.501-502.

143.Forsythe P., Bienenstock J. Immunomodulation by commensal and probiotic bacteria /Immunol. Invest.. - 2010. - Vol. 39. - N 4-5. - P.429-48.

144. Gilmore, BJ. An iC3b receptor on Candida albicans: structure, function, and correlates for pathogenicity/ B.J. Gilmore, E.M. Retsinas, J.S. Lorenz // J. Infec. Dis. -1988.-Vol. 157, № 1.-P.38-46.

145.Hadden, J. W. Immunostimulants. / J. W. Hadden// Immunol Today. - 1993. -№ 14. -P. 275-280.

146.Hayden M.S. NF-kB in immunology /M.S. Hayden, S.Ghosh. // Cell Research-2014. -Vol.21. -P.223-244.

147.Hirata, T. Evidence for the presence of Toll-like receptor 4 system in the human endometrium/ T. Hirata, Y. Osuga, Y. Hirota et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. -Vol.90 (1) -P.548-556.

148. Hirata, T. Expression of TLR 2, 3, 4 and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle/ T. Hirata, Y. Osuga, Y. Hirota et al. // J Reprod Immunol. -2007. - 74. - P.53-60.

149. Jacob, H. S. Complement-induced granulocyte aggregation/ H.S.Jacob, P.R. Craddock, D.E. Hammerschmidt // N. Engl. J. Med. -1980. -Vol.302, №14. -P.769-794.

150. Characterization of the structure and function of the fourth member of p38 group mitogenactivated protein kinases, p38delta / Jiang Y., Gram H., Zhao M. [et al.] // J. Biol. Chem. -1997. -Vol. 272. -P. 30122-30128.

151. Jobin, Ch. The IkB/NF-kB system: a key determinant of mucosal inflammation and protection / Ch. Jobin, R.B. Sartor // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 278.-P. C451-C462.

152. Kalinin, A.E. Epithelial barrier function: assembly and structural features of the cornified cell envelope / A.E. Kalinin A.V. Kajava Steinert PM.Bioessays -2002. -Vol.24 (9). -P.789-800.

153.Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, S.Wolf //Pharmacol Rep. -2009. -61(1). -P.22-32.

154. Gene expression levels of cytokines in peripheral blood mononuclear cells from patients with pulmonary embolism/. W. Lv, Q.Duan, L. Wang, Z. Gong, F. Yang, Y. Song// Mol Med Rep - 2013. -Vol.7 (4). - P. 1245-1250.

155.Maier, E. Understanding how commensal obligate anaerobic bacteria regulate immune functions in the large intestine / E. Maier, R.C. Anderson, N.C. Roy.// Nutrients. - 2014. -Vol.7 (1). -P. 45-73.

156.Mantovani, A. Cytokine regulation endothelial cell function: from molecular level to bedside / A. Mantovani, F. Bussolino, M.Intora // Immunology Today. - 1997. -Vol. 18, No 5. -P.231-239

157.Mannhardt, W. The interaction of mucosal epithelial cells with E.coli bacteria enhances the intraepithelial calcium flux and the release of prostaglandin E2 / W. Mannhardt, K. Beutel, P. Habermehl // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. -1999.-Vol.10. -P.308-315.

158. Matthew, E. Rapid activation of nuclear factor-kB in airway epithelium in a murine model of allergic airway inflammation / E. Matthew, M. E. Poynter, C. G. Irvin, Y. M. W. Janssen-Heininger // American Journal of Pathology. - 2002. -vol. 160, № 4. -P. 1325-1334.

159.Mariotti, A. Endocrinology of sex steroid hormones and cell dynamics in the periodontium / A. Mariotti, M. Mawhinney// Periodontol 2000 -2013. -Vol.61, №1. -P. 69-88.

160. The influence of sex hormones on proinflammatory cytokines in gingiva of periodontally healthy premenopausal women / E. Markou E. Boura L. Tsalikis A. Deligianidis A. Konstantinidis //J Periodontal Res - Vol.46, № 5.P.528-532.

161.McClure R. TLR-Dependent Human Mucosal Epithelial Cell Responses to Microbial Pathogens / R. VcClure P. Massari // Front Immunol - 2014. Vol. 12, № 5.-P.386.

162. Differential activation of NF-kB and gene expression in oral epithelial cells by periodontal pathogens / M. R. Milward, I. L. C. Chappie, H. J. Wright, J. L. Millard, J. B. Matthews, and P. R. Cooper // Clin Exp Immunol. -2007. Vol.148, №2. -P. 307-324.

163.Cenci MMP inhibitors on dentin stability: a systematic review and meta-analysis / A.F. Montagner, R. Sarkis-Onofre, T. Pereira-Cenci, M.S. // Den. Res.-2014.-Vol.ll2.-P.1121-1129.

164.Naglik, J.R. Epithelial Cell Innate Response to Candida albicans / J.R. Naglik D. Moyes // Adv Dent Res. - 2011. -Vol. 23, №1. -P. 50-55. a

165. Candida albicans interactions with epithelial cells and mucosal immunity / J. R Naglik, D. L Moyes, B. Wachtler H. Bernhard // Microbes Infect. - 2011. Vol.13(12-13). -P. 963-976. b

166.Nester, E. Microbiology: a human perpective. 6th edition / E. Nester., et al. // McGraw-Hill Science. -2009. -P.884.

167. Progestogens and brain: an update / Pluchino N., et al. //Maturitas. — 2009. —V. 62(4). —P. 349-355.

168. Innate Immunity in the Female Reproductive Tract: Role of Sex Hormones in Regulating Uterine Epithelial Cell Protection Against Pathogens. / D.O. Ochiel, J.V. Fahey M. Ghosh, S.N. Haddad, C.R .Wira// Curr Womens health Rev -2008. Vol.4(2). -P.102-117.

169.Rouabhia, M. Interleukin-18 and gamma interferon production by oral epithelial cells in response to exposure to Candida albicans or lipopolysaccaride stimulation/ M. Rouabhia, G. Ross, N. Page // Infect Immun. - 2002. - Vol. 70. - P.7073-7080.

170. Sasai, M Yamamoto M. Pathogen recognition receptors: ligands and signaling pathways by toll-like receptors / Sasai, M Yamamoto M. // Int Rev Immunol. - 2013. - Vol.32.-P.l 16-3310.

171. Smith, J.K. Effect of interferon alpha on HLA-DR expression by human buccal epithelium / J.K. Smith, D.S.Chi, G. Krishnaswamy //Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 1996. -Vol. 44. - P.83-88.

172. Steele, C. Cytokine and chemokine production by human oral and vaginal epithelial cells in response to Candida albicans / C. Steele, P.L. Fidel // Infect immune. - 2002. -Vol. 2. -P.577-83.

173.Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K.Takeda, S. Akira // Int. Immunol.-2005.-17(Nol).-P. 1-14.

174.Takizawa, H. Airway epithelial cells as regulators of inflammation / H. Takizawa // Int J Mol Med. -1998. -Vol. 1. -P.367-78.

175. Inhibition of monocytic interleukin-12 production by Candida albicans via selective activation of ERK mitogen-activated protein kinase / N. Tang, L. Liu, K. Kang [et al.] // Infect. Immun.- 2004. - Vol. 72, N. 5. - P. 2513-2520.

176.Tato, C. M. Host-Pathogen Interactions: Subversion and Utilization of the NF-&B Pathway during Infection / C. M. Tato, C. A. Hunter // Infect. Immun. - 2002. -Vol. 70, No. 7. - P. 3311-3317.

177.Tian, W. MAPK signaling and the kidney / W. Tian, Z. Zhang, D. M. Cohen // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2000. - Vol. 279. - P. 593-604.

178.Villena, J. Regulation of toll-like receptors-mediated inflammation by immunobiotics in bovine intestinal epitheliocytes: role of signaling pathways and negative regulators / J. Villena, H. Aso, H. Kitazawa // Front. Immunol. -2014. -Vol.2 (5). -P.421.

179. Wan, L.Y. Modulation of intestinal epithelial defense responses by probiotic bacteria / L.Y. Wan, Z.J. Chen, N.P.Shah, H.El-Nezami.// Crit. Rev. Food. Sci. Nutr.

-2015.-Jan.28:

180. Weindl, G. Human epithelial cells establish direct antifungal defense through TLR4-mediated signaling / G. Weindl, J.R. Naglik, S. Kaesler, T. Biedermann, B.

Hube, H.C. Körting, M.J. Schaller // Clin Invest. - 2007. -Vol. 117(12). -P. 36643672.

181.Weindl, G. Epithelial cells and innate antifungal defens / G. Weindl, J.Wagener, M.Schaller // J Dent Res. -2010. -Vol. 89(7). -P.666-675.

182. Sex hormone regulation of innate immunity in the female reproductive tract: the role of epithelial cells in balancing reproductive potential with protection against sexually transmitted pathogens / C.R. Wira, J.V. Fahey, M. Ghosh , M.V. Patel, D.K. Hickey, D.O Ochiel // Am J Reprod Immunol. - 2010. -Vol.63 (6). P. 544565.

183. Zhang, G. Toll-like receptor-mediated NF-kB activation: a phylogenetically conserved paradigm in innate immunity / G. Zhang, S.Ghosh // J Clin Invest. -2001. Vol 107, Nol. - P. 13-19.

184. Zhu, W. Interactions of Candida albicans with Epithelial Cells / Zhu Weidong Filler Scott//Cell Microbiol. -2010. Vol. 12(3). -P. 273-282.

185. The role of estrogen in osteogenetic cytokine expression in human periodontal ligament cells / Y.Zhou Y. Fu, J.P. Li, L.Y. Qi // Int J Periodontics -2009. -Vol. 5. -P.507-513.

!

1

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю Заславской М.И. за ценные советы на различных этапах выполнения работы, а также огромную признательность доценту кафедры микробиологии и иммунологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ к.м.н. Махровой Т.В. за консультации и помощь в организации экспериментов. Автор благодарит директора Нижегородского филиала ГНЦДК Минздрава РФ, д.м.н. Клеменову И.А за организацию совместных лабораторных исследований биоматериала, полученного от пациентов с микробной экземой и онихомикозом. Автор выражает благодарность в.н.с. Маянской И.В. за предоставление возможности выполнения исследований на проточном цитофлюориметре в ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии" Минздрава России, а также всем соавторам, принимавшим участие в научном исследовании.