Ex vivo диагностика рака предстательной железы с применением методов терагерцовой спектроскопии и машинного обучения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Князькова Анастасия Игоревна

• Князькова Анастасия Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Князькова Анастасия Игоревна

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Основные сведения о структуре, строении и патологиях предстательной железы

1.1.1 Строение предстательной железы

1.1.2 Внеклеточный матрикс предстательной железы

1.1.3 Онкология предстательной железы

1.2 Техника приготовления гистологических препаратов

1.2.1 Этапы приготовления гистологического препарата

1.2.2 Влияние фиксирующих и дегидратирующих растворов на физико-химические свойства биологических тканей и ее компонентов

1.2.3 Парафинизация тканей

1.3 Терагерцовая спектроскопия биологических тканей и ее компонент

1.4 Машинное обучение для анализа биомедицинских данных

1.4.1 Предварительная обработка данных

1.4.2 Выделение информативных признаков

1.4.3 Классификация

1.4.4 Параметры оценки эффективности классификатора

1.5 Заключение к главе

2 Выбор и обоснование аналитических и экспериментальных методик ex vivo анализа тканей предстательной железы и белковых растворов

2.1 Разработка методик исследования тканей предстательной железы и белковых растворов

2.1.1 Методика измерения белковых растворов

2.1.2 Методика измерения парафиновых блоков

2.2 Предварительная обработка спектральных данных

2.3 Заключение к главе

3 Проведение модельных исследований трансформации оптических характеристик биоптатов тканей методом ТГц спектроскопии при приготовлении парафиновых блоков

3.1 Формалиновая фиксация

3.1.1 Упрощенная модель биологической ткани

3.1.2 Описание исследуемых образцов растворов коллагена

3.1.3 Анализ спектральных характеристик растворов коллагена с формалином в ТГц диапазоне

3.2 Дегидратация и парафинизация на модели биоптатов тканей

3.3 Заключение к главе

4 Исследование биологических тканей в парафиновых блоках с использованием ТГц спектроскопии и машинного обучения

4.1 Описание исследуемых образцов

4.2 Оценка тканей аденокарциномы предстательной железы по шкале Глисона

4.2.1 Предварительная обработка спектральных данных

4.2.2 Построение предиктивной модели

4.3 Дифференциальная ex vivo диагностика биологических тканей предстательной железы и кожи, заключенных в парафиновые блоки

4.4 Заключение к главе

Заключение

Список использованных источников и литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ex vivo диагностика рака предстательной железы с применением методов терагерцовой спектроскопии и машинного обучения»

Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) - наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль в структуре онкологической заболеваемости (2-е место) и смертности (6-е место) среди мужского населения. Ежегодно в мире регистрируется более 1.3 миллиона новых случаев заболевания РПЖ [1, 2, 2]. По данным всемирной организации здравоохранения за 2020 год заболеваемость РПЖ в мире достигла 1.4 миллиона (14.1 %) среди которых 46 тысяч (16.4 %) в России, смертность составила 375 тысяч (6.8 %) в мире и 14 тысяч (8.6 %) в России.

В клинической практике верификация диагноза РПЖ осуществляется посредством взятия биопсии тканей предстательной железы с их последующей гистологической оценкой. Окончательный диагноз РПЖ обычно основывается на морфологических данных биоптата ткани (то есть на сочетании архитектурной и клеточной атипии) [4], которые даже опытному патологоанатому может быть трудно классифицировать. Оценка гистопатологических слайдов медицинским специалистом отнимает много времени и может быть предвзятой. Точность диагностики РПЖ может быть улучшена с помощью иммуногистохимии с использованием тканевых биомаркеров [5, 6, 7, 8]. Метод иммуногистохимии, основанный на окрашивании тканей коктейлем из двух или трех маркеров, позволяет сопоставить молекулярные детали с гистопатологическими изменениями, обнаруженными в тканях. Потенциальным диагностическим маркером при РПЖ является ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ) в тканях предстательной железы [9, 10, 11]. Например, увеличение концентрации коллагена в тканях предстательной железы свидетельствует о росте злокачественности опухоли [12, 13, 14].

В клинической диагностике РПЖ используют технологии визуализации, такие как магнитно-резонансная томография, компьютерная томография и ультразвук, которые позволяют выявить только структурные различия тканей и

лабораторные анализы, такие как имунногистохимия, которые требуют сложных этапов предварительной обработки образцов.

В настоящее время происходит быстрое развитие средств автоматизированного распознавания медицинских изображений, основанных на методах искусственного интеллекта и компьютерного зрения [15]. Прямой компьютерный анализ изображений биоптатов РПЖ, полученных в результате исследования гистопатологических слайдов, ограничен использованием только четырех информационных каналов (RGBI), в основном связанных со структурой ткани. Но химическое содержание ткани (часто называемое химической биопсией) является важным для более надежной оценки патологии. Химических анализ может быть проведен с помощью лазерной молекулярной спектроскопии.

Терагерцовая (ТГц) спектроскопия, обладая амплитудно-фазовой чувствительностью к полярным веществам, высокой проникающей способностью и хорошим разрешением, позволяет с высокой точностью исследовать биологические ткани ex vivo. Кроме того, ТГц спектроскопия может обеспечить качественный и количественный анализ биомаркеров опухоли. Преимущество ТГц спектроскопия перед другими видами электромагнитной спектроскопии, такими как микроволновая спектроскопия, ИК и спектроскопия комбинационного рассеяния (КР), заключается в обнаружении коллективного поведения (вибрации и вращения) молекул. Хотя микроволновая спектроскопия также может обнаруживать вращение молекул, но ее длина волны больше, чем у терагерцовой спектроскопии, что приводит к относительно низкому разрешению. ТГц-спектроскопия может быть использована для дифференциации веществ с различной молекулярной структурой [16]. Такой вид спектроскопии может применяться для быстрой и точной идентификации биомаркеров в тканях. Перспективным методом диагностики патологических изменений тканей при онкологических заболеваниях, в частности РПЖ, является комбинация ТГц спектроскопии и машинного обучения. Таким образом исследование в данном направлении актуальны и определили цель настоящей диссертационной работы.

Степень разработанности темы исследования

На момент формулировки цели диссертации в области оптического анализа биоптатов тканей, заключенных в парафиновые блоки, состояние проблемы выглядело следующим образом. Отсутствовали работы по анализу парафиновых блоков оптическими методами. В литературе представлены работы по анализу так называемых гистологических слайдов с использованием оптической микроскопии в видимой области [17, 18, 19, 20]. Таким образом исследование сводилось к выделению характерных признаков на двумерных изображениях, при этом повышение специфичности достигалось путем окрашивания гистологических препаратов. При таком подходе точность диагноза зависит от квалификации медицинского специалиста.

Автоматизация процедуры диагностики реализовывалась с помощью систем компьютерного зрения и анализа образов с использованием CAD - систем (от англ. CAD - œmputer-aided design) представляющих собой систему автоматизированного проектирования на основе оцифрованных окрашенных изображений гистологических слайдов. Ограничением данного подхода является то, что информативные признаки связаны с выделением характерных текстур на двумерных изображениях, то есть информативные признаки, связанные со спектральными сигнатурами образцов, не рассматривались.

Фокус данной диссертационной работы заключается в использовании спектральных сигнатур биоптатов в ТГц диапазоне спектра. Такой подход требует решения следующих проблем: проблема выделения вклада биоптата по отношению к другим компонентам парафинового блока, разработка методики снятия экспериментальных данных, выделение информативных признаков, создания предиктивной модели и верификации полученных результатов.

Для сравнения результатов гистологических и оптических исследований, автоматизированного анализа и классификации биоптатов, заключенных в парафиновые блоки, необходима верификация сохранения значимых различий оптических характеристик интактных и фиксированных тканей и ее компонентов.

Вопрос о влиянии пробоподготовки на оптические свойства тканей фиксированных в формалине ранее не ставился.

Цель и задачи диссертационной работы

Целью диссертационной работы является разработка и верификация метода ex vivo диагностики и классификации рака предстательной железы, на основе ТГц спектроскопии и машинного обучения.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследование трансформации оптических характеристик (поглощения и преломления) биоптатов предстательной железы в процессе фиксации формалином, на примере упрощенной модели биоткани.

2. Разработка и верификация предиктивной модели оценки степени злокачественности рака предстательной железы, основанной на анализе ТГц спектров поглощения парафиновых блоков и машинного обучения.

3. Разработка и верификация предиктивной модели дифференциальной ex vivo диагностики злокачественных новообразований различной нозологии и локализации, на примере классификации аденокарциномы предстательной железы и меланомы кожи, основанной на анализе ТГц спектров поглощения парафиновых блоков методами машинного обучения.

Объектами исследования в данной диссертационной работе являлись растворы гидролизированного и сольватированного коллагенов, метилового спирта, свободной воды и формальдегида, образцы здоровых и онкологических тканей предстательной железы, а также образцы меланомы кожи человека, заключенные в парафиновые блоки.

Научная новизна исследования

Впервые обнаружено, что на частотах 0.22 ТГц и 0.95 ТГц существует локальный минимум зависимости поглощения растворов гидролизированного и сольватированного коллагенов, метилового спирта, свободной воды и формальдегида от концентрации последнего. Локальные минимумы найдены при средних значениях доли 57.9 %, 53.9 %, 50.0 % и 46.1 % воды в растворе. Обнаружено, что локальный минимум по концентрации формальдегида

свидетельствует о фиксации коллагена. Концентрация формальдегида, который соответствует минимуму, уменьшается в случае уменьшения доли воды в растворе.

Впервые разработана предиктивная модель оценки степени злокачественности рака предстательной железы человека по шкале Глисона на основе анализа ТГц спектров поглощения биоптатов в парафиновых блоках, в диапазоне частот от 0.3 до 0.6 ТГц. Созданная модель основана на выделении информативных признаков с помощью метода главных компонент, наборе бинарных классификаторов с использованием метода опорных векторов (МОВ) с линейным ядром в соответствии с методом «один-против-одного» и классификации «большинством голосов». Дифференциальная диагностика на основе классификации «большинством голосов» показала точность диагностики 100 % на использованной экспериментальной выборке («Глисон 8», «Глисон 4», «Здоровые»).

Впервые разработана предиктивная модель дифференциальной диагностики аденокарциномы предстательной железы и меланомы кожи на основе ТГц спектров поглощения биоптатов в парафиновых блоках, в диапазоне частот от 0.3 до 0.6 ТГц. Созданная модель основана на выделении информативных признаков с помощью метода главных компонент, наборе бинарных классификаторов с использованием метода опорных векторов с линейным ядром в соответствии с методом «один-против-одного» и классификации «большинством голосов». Дифференциальная диагностика на основе классификации «большинством голосов» показала точность диагностики 100 % на использованной экспериментальной выборке («Аденокарцинома (РПЖ)», «Меланома», «Здоровые»).

Научная и практическая значимость работы

Результаты работы позволяют получить общие представления о трансформации оптических характеристик тканей предстательной железы в процессе приготовления парафиновых блоков, что важно для применения оптических методов для автоматизированного анализа и классификации биоптатов, заключенных в парафиновые блоки.

Методология и методы исследования

В диссертационной работе применялись стандартные методы приготовления гистологических препаратов (парафиновых блоков), включающие этапы фиксации, заливки и парафинизации биоптатов. Спектральные характеристики (поглощения и преломления при прохождении ТГц излучения через образец) определялись стандартными методами ТГц спектроскопии с временным разрешением. Обработка и анализ получаемых экспериментальных данных осуществлялись с применением методов машинного обучения.

Положения, выносимые на защиту

1. Зависимость поглощения раствора гидролизированного и сольватированного коллагенов, метилового спирта, свободной воды и формальдегида от содержания последнего имеет локальный минимум по концентрации формальдегида на частотах 0.22 ТГц и 0.95 ТГц, который свидетельствует о фиксации коллагена. Концентрация формальдегида, который соответствует минимуму, уменьшается в случае уменьшения доли воды в растворе.

2. Предиктивная модель, основанная на анализе данных терагерцовой спектроскопии в диапазоне 0.3 - 0.6 ТГц методом главных компонент, набором бинарных классификаторов на основе линейного метода опорных векторов в варианте «один-против-одного» и классификации «большинством голосов», позволяет дифференцировать заключенные в парафиновые блоки биоптаты тканей здоровой предстательной железы, тканей рака предстательной железы с оценками по шкале Глисона равными 4 и 8, с точностью 100 % (на использованной экспериментальной выборке).

3. Предиктивная модель, основанная на анализе данных терагерцовой спектроскопии в диапазоне 0.3 - 0.6 ТГц методом главных компонент, набором бинарных классификаторов на основе линейного метода опорных векторов в варианте «один-против-одного» и классификации «большинством голосов», позволяет дифференцировать заключенные в парафиновые блоки биоптаты тканей здоровой предстательной железы, аденокарциномы предстательной железы и

меланомы кожи, с точностью 100 % (на использованной экспериментальной выборке).

Личный вклад автора диссертации

Автор лично участвовал в проведении всех экспериментальных исследований, обработке полученных данных, анализе и обсуждении полученных результатов, в написании научных статей и апробации результатов исследований на конференциях, симпозиумах.

Определение основного направления диссертационной работы, формулировка темы, постановка задач, обсуждение результатов, обсуждение текста диссертационной работы, ее основных положений и выводов, осуществлялась совместно с научным руководителем диссертационной работы: доцентом физического факультета федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Томский национальный исследовательский государственный университет», кандидатом физико-математических наук, доцентом А.В. Борисовым.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных результатов диссертационной работы подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных, использованием апробированных моделей и методов измерений, согласованностью с результатами независимых исследований другими авторами.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях: 43rd International Conference on Infrared, Millimeter and Terahertz Waves, IRMMW THz-2018 (Нагоя, Япония, 9-14 сентября 2018), 22 Международный симпозиум имени Чарльза Гейдельбергера по изучению рака (Томск, 17-19 сентября 2018), III Международная конференция Terahertz and Microwave Radiation: Generation, Detection and Applications TERA-2018 (Нижний Новгород, 22-25 октября 2018), 44th International Conference on Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves (Париж, Франция, 1-6 сентября 2019), XIV Международная конференция по импульсным лазерам и применениям лазеров, AMPL-2019 (Томск,

15-20 сентября 2019), SPIE Photonics Europe 2020I (Страсбург, Франция, 29 марта -2 апреля 2020), V Международная конференция "Terahertz and Microwave Radiation: Generation, Detection and Applications - TERA 2020 (Томск, 24-26 августа 2020), Saratov fall meeting 2020 (Саратов, 28 сентября - 1 октября 2020), VII Троицкая конференция с международным участием "Медицинская физика" - ТКМФ-7 (Москва, 19-21 октября 2020), XV Международная конференция по импульсным лазерам и применениям лазеров, AMPL-2021(Томск, 12-17 сентября 2021), Saratov Fall Meeting SFM21, 9th International Symposium Optics and Biophotonics (Саратов, 27 сентября -1 октября 2021), Saratov Fall Meeting SFM22, 10th International Symposium Optics and Biophotonics (Саратов, 26-30 сентября 2022), 5-я Конференция с международным участием «Терагерцевое и микроволновое излучение: генерация, детектирование и приложения» - ТЕРА-2023 (Москва, 27 февраля - 2 марта 2023).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 19 работ, в том числе 6 статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук (из них 2 статьи в зарубежных научных журналах, входящих в Web of Science и/или Scopus, 4 статьи в российских журналах, переводные версии которых входят в Web of Science), 8 публикаций в сборниках материалов конференций, представленных в изданиях, входящих в Web of Science и/или Scopus, 5 публикаций в сборниках материалов международных и всероссийской с международным участием научных конференций.

Конкурсная поддержка работы

Результаты исследования получены в том числе при выполнении следующих научных проектов:

в рамках программы международного сотрудничества российских вузов и научных организаций с учеными мирового уровня и ведущими зарубежными научно-образовательными центрами в сферах науки:

- проект № 075-15-2021-615 «Разработка методов скрининговой неинвазивной диагностики вирусных и бактериальных респираторных инфекций с использованием лазерной спектроскопии, и методов искусственного» (2021-2023 гг., руководитель - Ю.В. Кистенев, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

в рамках конкурса на лучшие проекты фундаментальных научных исследований, выполняемые молодыми учеными, обучающимися в аспирантуре («Аспиранты»):

- проект № 20-32-90098 «Исследование оптических характеристик основных биополимеров тканей простаты в процессе приготовления гистологического препарата» (2020-2022гг., руководитель - А.В. Борисов, исполнитель - А.И. Князькова);

в рамках конкурса комплексных междисциплинарных фундаментальных научных исследований «Молекулярные основы функционирования живых систем»:

- проект № 17-00-00186 «Молекулярный имиджинг онкологических патологий биологических тканей в терагерцовой области спектра с использованием лазерной спектроскопии с разрешением по времени, технологий анализа больших данных и машинного обучения» (2017-2021г., руководитель - Ю.В. Кистенев, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

в рамках программы развития Томского государственного университета (Приоритет-2030):

- проект № 2.0.8.21 «Исследование оптических характеристик биотканей и биологических молекул для целей медицинской диагностики» (2021 г., руководитель - В.В. Тучин, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

- проект № НУ 2.4.3.22 ЛМУ «Развитие научно-технологических основ медицинской экспресс-диагностики с использованием методов молекулярного имиджинга, внешних физических факторов и машинного обучения» (2022-2023 г., руководитель - В.В. Тучин, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

в рамках государственной поддержки ведущих университетов Российской Федерации в целях повышения их конкурентной способности среди ведущих мировых научно-образовательных центров (5-100):

- госконтракт 8.1.43.2017 «Разработка физических основ оптической медицинской визуализации и диагностики с использованием лазерных технологий» (2017г., руководитель - В.В. Тучин, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

- госконтракт 8.1.43.2018 «Содержательный анализ данных молекулярного имиджинга на основе оптических технологий и развитие прогностических моделей для медицинской диагностики социально-значимых заболеваний с использованием алгоритмов искусственного интеллекта» (2018 -2020 гг., руководитель - В.В. Тучин, в числе соисполнителей - А.И. Князькова);

- госконтракт 8.1.11.2019 «Разработка методов выделения внеклеточного матрикса тканей организма» (2019 г., руководитель - Н.А. Кривова, в числе соисполнителей - А.И. Князькова).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованных источников и литературы из 186 наименований. Работа изложена на 123 страницах, включает 50 рисунков и 10 таблиц.

Содержание диссертации

Во введении описана общая характеристика работы и актуальность темы исследования; представлены цели и задачи настоящей работы; описаны объекты исследования; сформулированы защищаемые положения; приведена структура и краткое содержание диссертации.

В первой главе представлено описание структуры, строения и патологий предстательной железы. Изложена информация о технике подготовки гистологического препарата и создания парафиновых блоков, включая описание этапов фиксации, проводки и заливки биопсийных материалов.

Обсуждаются современные подходы исследования дегидратированных биотканей. Рассмотрены аналитические методы и подходы к анализу биомедицинских данных методами машинного обучения, в частности методы классификации для построения предиктивных моделей в задаче медицинской диагностики.

Во второй главе представлено обоснование выбора аналитических и экспериментальных методик ex vivo анализа тканей предстательной железы и белковых растворов. Разработаны методики исследований растворов коллагена с формалином и биоптатов тканей (в парафиновых блоках). Определены параметры для предварительной обработки спектральных данных, полученных в ТГц диапазоне частот.

В третьей главе представлены результаты анализа трансформации ТГц спектров поглощения раствора гидролизированного и сольватированного коллагенов, метилового спирта, свободной воды и формальдегида. На основании полученных экспериментальных данных произведена оценка оптимальной концентрации формальдегида обеспечивающей достаточные стабилизирующие свойства для коллагена.

В четвертой главе представлены результаты анализа экспериментальных данных биоптатов тканей, заключенных в парафиновые блоки. Описаны разработанные предиктивные модели диагностики рака предстательной железы, с учетом степени злокачественности по шкале Глисона, и дифференциальной диагностики рака предстательной железы и меланомы кожи. Предиктивные модели реализованы на основе метода опорных векторов с использованием спектров поглощения биотканей в ТГц области спектра и машинного обучения.

В заключении описаны основные результаты и сформулированы выводы работы.

1 Обзор литературы

1.1 Основные сведения о структуре, строении и патологиях предстательной

железы

Предстательная железа - это непарный железисто-мышечный орган, имеющий достаточно однородную структуру, расположенный чуть ниже мочевого пузыря и окружающий уретру (рисунок 1.1). Сзади к железе прилегают семенные пузырьки. Типичные размеры здоровой предстательной железы составляют 4*3*2 см, средний вес органа около 11 грамм [21, 22].

Рисунок 1.1 - Схема предстательной железы взрослого человека, с указанием ключевых структур и областей предстательной железы

В предстательной железе человека выделяют три гистологические зоны (периферическая, центральная и переходная зоны) [23, 24]. Периферическая зона дистально окружает наружную часть предстательной железы, занимает 75 % объема простаты [25] и является местом возникновения большинства случаев

1.1.1 Строение предстательной железы

КчМочевой пузырь^^ Центральная

зона

пузырьки

ериферическая зона

(~70 %) рака предстательной железы [26]. Центральная зона представляет собой конусообразную область с более широкой частью у основания предстательной железы и вершиной у семенного канатика, окружающей эякуляторные протоки, занимает около 20 % объема железы. В этой части простаты развивается всего 5 % случаев злокачественных новообразований [26, 27]. Вокруг простатического отдела уретры располагается тонкий участок железистой ткани - переходная зона. В норме она практически не дифференцируется от центральной зоны и занимает около 5 % объема простаты. У большинства пожилых мужчин переходная зона значительно увеличена за счет доброкачественной гиперплазии предстательной железы, чрезвычайно распространенной доброкачественной пролиферации в ткани переходной зоны. В переходной зоне онкологи развивается в 20 % случаев [26].

Предстательная железа в основном состоит из двух типов ткани -железистой, которая производит секрет предстательной железы, и стромы, которая состоит из мышечных волокон и механически регулирует работу простаты. Эпителий зрелой простаты содержит несколько различных типов клеток, различающихся своей морфологией (рисунок 1.2).

Нейрон

Рисунок 1.2 - Схема типов клеток во взрослой простате

Люминальные клетки представляют собой высокие столбчатые эпителиальные клетки, которые экспрессируют цитокератины и секреторные

белки, такие как специфический антиген простаты (ПСА)[28, 29, 30]. Ниже люминального слоя находятся несекреторные базальные клетки, которые выстилают базальную мембрану, преимущественно состоящую из коллагена.

Эпителиальный компартмент состоит из базальных клеток, выстилающих базальную мембрану, секреторных просветных клеток и редких популяций промежуточных и нейроэндокринных клеток. Эти эпителиальные протоки прилегают к стромальному компартменту, который включает гладкомышечные клетки, фибробласты, а также сосудистые и нервные компоненты.

Строма предстательной железы взрослого человека также содержит большую популяцию зрелых фибробластов, которые секретируют внеклеточный матрикс. Другие компоненты стромы включают кровеносные сосуды, лимфатические сосуды, нервы и иммунные клетки, которые участвуют в регуляции стволовых клеток, а также в онкогенезе в простате.

1.1.2 Внеклеточный матрикс предстательной железы

Тканевое микроокружение играет важную роль в производстве ряда аутокринных/паракринных факторов, а также структурных молекул, поддерживающих нормальное поведение клеток и гомеостаз органов. В процессе старения происходят изменение во внеклеточном матриксе (ВКМ) [31, 32] и снижение продукции андрогенных гормонов которое в свою очередь приводит к стимуляции роста эпителиальных клеток простаты и как следствие к возрастным заболеваниям предстательной железы, таким как простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и карциномы [33, 34, 35, 36].

Внеклеточный матрикс состоит из структурных белков, таких как коллаген [31, 37] и эластин [38, 39, 40], и специализированных белков, таких как фибриллины, фибронектины, ламинины и протеогликаны [41], которые образуют структурную сеть [33].

Коллаген представляет собой основной компонент соединительной ткани, составляя приблизительно 25 % всего содержания белка [34]. В настоящее время в

литературе описано 28 типов коллагена [42], однако свыше 90 % коллагена в организме представляет собой коллаген I, II, III и IV типов.

Коллаген - нитевидная молекула, состоящая из трехцепочечных полипептидов, образующих спираль. Первичная структура а-цепей коллагена включает в себя триаду аминокислот, каждая третья аминокислота представлена глицином, вторая - пролином или лизином, первая - любая другая аминокислота, кроме перечисленных. Сочетание трех цепей стабилизировано поперечными водородными связями, возникающими между амино- и карбоксильными группами. Пролин и гидроксипролин ограничивают вращение полипептидного стержня и увеличивают тем самым стабильность тройной спирали. Глицин, имеющий вместо радикала атом водорода, всегда находится в месте пересечения цепей. Тем самым два других радикала из триады аминокислот Гли-X-Y оказываются на наружной поверхности молекулы тропоколлагена. Комплементарные участки молекул тропоколлагена объединяются друг с другом, образуя коллагеновые фибриллы. Между радикалами аминокислот возникают ионные, водородные и гиброфобные связи [43]. Молекулярная масса коллагена составляет порядка 300кДа, длина 300 нм и толщина 1.5 нм [44, 45, 46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Князькова Анастасия Игоревна, 2023 год

Список использованных источников и литературы

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований мочевых и мужских половых органов в России и странах бывшего СССР / Е.М. Аксель, В.Б. Матвеев // Онкоурология. - 2019. - № 2. - С. 15-24.

2. Ferlay J. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: Globocan sources and methods / J. Ferlay [et al.] // International Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 144. - P. 1941-1953.

3. The GLOBOCAN 2020 database. The International Agency for Research on Cancer (IARC) 2020. - URL: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table (access date 10.05.2022).

4. Epstein J.I. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care / J.I. Epstein, M. Herawi // The Journal of urology. - 2006. - Vol. 175, № 3. - P. 820-834.

5. Jiang Z. Using an AMACR (P504S)/34pE12/p63 cocktail for the detection of small focal prostate carcinoma in needle biopsy specimens / Z. Jiang [et al.] // American journal of clinical pathology. - 2005. - Vol. 123, № 2. - P. 231-236.

6. Dabir P.D. Comparative analysis of three-and two-antibody cocktails to AMACR and basal cell markers for the immunohistochemical diagnosis of prostate carcinoma / P.D. Dabir [et al.] // Diagnostic pathology. - 2012. - Vol. 7, № 1. - P. 1-6.

7. Ng V.W. Is triple immunostaining with 340E12, p63, and racemase in prostate cancer advantageous? A tissue microarray study / V.W. Ng [et al.] // American journal of clinical pathology. - 2007. - Vol. 127, № 2. - P. 248-253.

8. Sardana G. Emerging biomarkers for the diagnosis and prognosis of prostate cancer / G. Sardana, B. Dowell, E.P. Diamandis // Clinical chemistry. - 2008. - Vol. 54, № 12. - P. 1951-1960.

9. Andersen M.K. Integrative metabolic and transcriptomic profiling of prostate cancer tissue containing reactive stroma / M.K. Andersen [et al.] // Scientific reports. -2018. - Vol. 8, № 1. - P. 1-11.

10. Tuxhorn J.A. Reactive stroma in human prostate cancer: induction of myofibroblast phenotype and extracellular matrix remodeling / J.A. Tuxhorn [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2002. - Vol. 8, № 9. - P. 2912-2923.

11. Quinn D.I. Molecular markers of prostate cancer outcome / D.I. Quinn, S.M. Henshall, R.L. Sutherland // European journal of cancer. - 2005. - Vol. 41, № 6. - P. 858-887.

12. Henke E. Extracellular matrix in the tumor microenvironment and its impact on cancer therapy / E. Henke, R. Nandigama, S. Ergun // Frontiers in molecular biosciences. - 2020. - Vol. 6. - Article 160. - P. 1-24.

13. Nijboer B. Improving Prostate Cancer Diagnosis Through Imaging Collagen / B. Nijboer // Advanced Science news. - 2017. - URL: https://www.advancedsciencenews.com/improving-prostate-cancer-diagnosis-imaging-collagen/ (access date 10.05.2022).

14. Bourgot I. Reciprocal interplay between fibrillar collagens and collagen-binding integrins: implications in cancer progression and metastasis / I. Bourgot [et al.] // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10. - Article 1488. - P. 1-28.

15. Mosquera-Lopez C. Computer-aided prostate cancer diagnosis from digitized histopathology: a review on texture-based systems / C. Mosquera-Lopez [et al.] // IEEE reviews in biomedical engineering. - 2014. - Vol. 8. - P. 98-113.

16. El Haddad J. Review in terahertz spectral analysis / J. El Haddad [et al.] // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2013. - Vol. 44. - P. 98-105.

17. Titford M. A short history of histopathology technique / M. Titford // Journal of Histotechnology. - 2006. - Vol. 29. - P. 99-110.

18. Griffin J. Digital pathology in clinical use: where are we now and what is holding us back? / J. Griffin, D. Treanor // Histopathology. - 2017. - Vol. 70. - P. 134145.

19. Pantanowitz L. Review of the current state of whole slide imaging in pathology / L. Pantanowitz [et al.] // Journal of Pathology Informatics. - 2011. - Vol. 2 - P. 36. -URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2153353922002127 (access date 10.05.2022).

20. Gurcan M.N. Histopathological image analysis: A review / M.N. Gurcan [et al.] // IEEE reviews in biomedical engineering. - 2009. - Vol. 2. - P. 147-171.

21. Ittmann M. Anatomy and histology of the human and murine prostate / M. Ittmann // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2018. - Vol. 8, № 5. - P. a030346. - URL: https://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/8/5/a030346.full (access date 10.05.2022).

22. Leissner K.H. The weight of the human prostate / K.H. Leissner, L.E. Tisell // Scandinavian journal of urology and nephrology. - 1979. - Vol. 13, № 2. - P. 137-142.

23. Young B. Wheater's functional histology: A text and colour atlas / B. Young, P. Woodford, G. O'Dowd. - Elsevier Health Sciences, 2013. - 464 p.

24. Goddard J.C. The history of the prostate, part one: say what you see / J.C. Goddard // Trends in Urology & Men's Health. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 28-30.

25. Paner G. Prostate gland and seminal vesicle / G. Paner // Diagnostic pathology: Genitourinary / ed. M. Amin [et al.]. - Amirysis, Salt Lake City, UT, 2010. - P. 4-156.

26. Лаптева Т.О. Патоморфологическая оценка простаты после радикальной простатэктомии / Т.О. Лаптева // Вестник урологии. - 2019. - Т. 7. - С. 74-83.

27. Cohen R.J. Central zone carcinoma of the prostate gland: a distinct tumor type with poor prognostic features / R.J. Cohen [et al.] // The Journal of urology. - 2008. -Vol. 179, № 5. - P. 1762-1767.

28. Liu A.Y. Cell-cell interaction in prostate gene regulation and cytodifferentiation / A.Y. Liu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - Vol. 94, № 20. - P. 10705-10710.

29. Wang Y. Cell differentiation lineage in the prostate / Y. Wang [et al.] // Differentiation. - 2001. - Vol. 68, № 4-5. - P. 270-279.

30. Zhang D. Prostate luminal progenitor cells in development and cancer / D. Zhang [et al.] // Trends in cancer. - 2018. - Vol. 4, № 11. - P. 769-783.

31. Damodarasamy M. Hyaluronan in aged collagen matrix increases prostate epithelial cell proliferation / M. Damodarasamy [et al.] // In Vitro Cellular & Developmental Biology-Animal. - 2015. - Vol. 51, № 1. - P. 50-58.

32. Bianchi-Frias D. The effects of aging on the molecular and cellular composition of the prostate microenvironment / D. Bianchi-Frias [et al.] // PloS one. - 2010. - Vol. 5, № 9. - P. e12501. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.p one.0012501 (access date 10.05.2022).

33. Tuxhorn J.A. Reactive stroma in prostate cancer progression / J.A. Tuxhorn, G.E. Ayala, D.R. Rowley // The Journal of urology. - 2001. - Vol. 166, № 6. - P. 24722483.

34. Di Lullo G.A. Mapping the Ligand-binding Sites and Disease-associated Mutations on the Most Abundant Protein in the Human, Type I Collagen / G.A. Di Lullo [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277, № 6. - P. 4223-4231.

35. Saad M. Concomitant pathology in the prostate in cystoprostatectomy specimens: a prospective study and review / M. Saad [et al.] // BJU international. - 2008.

- Vol. 102, № 11. - P. 1544-1550.

36. Sprenger C.C. Aging-related alterations in the extracellular matrix modulate the microenvironment and influence tumor progression / C.C. Sprenger, S.R. Plymate, M.J. Reed // International journal of cancer. - 2010. - Vol. 127, № 12. - P. 2739-2748.

37. Taboga S.R. Collagen fibers in human prostatic lesions: histochemistry and anisotropies / S.R. Taboga [et al.] // Journal of submicroscopic cytology and pathology.

- 2003. - Vol. 35, № 1. - P. 11-16.

38. De Carvalho H.F. Collagen type VI is a component of the extracellular matrix microfibril network of the prostatic stroma / H.F. De Carvalho, S.R. Taboga, P.S.L. Vilamaior // Tissue and Cell. - 1997. - Vol. 29, № 2. - P. 163-170.

39. Князькова А.И. Возможности двухфотонной микроскопии для анализа флуоресцентных свойств эластиновых волокон крыс in vivo / А.И. Князькова [и др.] // Известия вузов. Физика. - 2021. - Т. 64, № 11 (768). - С. 128-133.

40. Кистенев Ю.В. Микроскопия с многофотонным возбуждением для идентификации и оперативного контроля компонентов внеклеточного матрикса тканей организма / Ю.В. Кистенев [и др.] // Оптика и спектроскопия. - 2020. - Т. 128, № 6. - С. 790-794.

41. Terry D.E. Influence of testosterone on chondroitin sulphate proteoglycan in the rat prostate / D.E. Terry, A.F. Clark // Biochemistry and cell biology. - 1996. - Vol. 74, № 5. - P. 645-651.

42. Капулер О. Метаболизм коллагеновых волокон на фоне возрастных изменений / О. Капулер [и др.] // Врач. - 2015. - Т. 8. - С. 64-69.

43. Северин Е.С. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. - 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

44. Sorushanova A. The collagen suprafamily: from biosynthesis to advanced biomaterial development / A. Sorushanova [et al.] // Advanced materials. - 2019. - Vol. 31, № 1. - P. 1801651(1-39).

45. Gelse K. Collagens - structure, function, and biosynthesis / K. Gelse, E. Pöschl, T. Aigner // Advanced drug delivery reviews. - 2003. - Vol. 55, № 12. - P. 1531-1546.

46. Schrieber R. Gelatine handbook: theory and industrial practice / R. Schrieber, H. Gareis. - John Wiley & Sons, 2007. - 347 p.

47. Albright F. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history / F. Albright [et al.] // Prostate. - 2015. - Vol. 75, № 4. - P. 390-398.

48. Hemminki K. Familial risk and familial survival in prostate cancer / K. Hemminki // World Journal of Urology. - 2012. - Vol. 30, № 2. - P. 143-148.

49. Guichard G. Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cancer in 1000 consecutive patients / G. Guichard [et al.] // European Urology. -2007. - Vol. 52, № 2. - P. 430-435.

50. Chen N. The evolving Gleason grading system / N. Chen, Q. Zhou // Chinese Journal of Cancer Research. - 2016. - Vol. 28, № 1. - P. 58.

51. Short E. Gleason grading of prostate cancer: a pragmatic approach / E. Short, A.Y. Warren, M. Varma // Diagnostic Histopathology. - 2019. - Vol. 25, № 10. - P. 371378.

52. Шкала Глисона при раке предстательной железы. - URL: https://www.prostatecentereurope.ru/chavo/shkala-gilsona (дата обращения 10.01.2022).

53. Montironi R. Atypical foci suspicious but not diagnostic of malignancy in prostate needle biopsies:(also referred to as "atypical small acinar proliferation suspicious for but not diagnostic of malignancy") / R. Montironi [et al.] // European urology. - 2006.

- Vol. 50, № 4. - P. 666-674.

54. National Cancer Institute website. Prostate cancer treatment (PDQ) - health professional version. - URL: www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-treatment-pdq#_2097_toc (access date 10.10.2022).

55. Tennill T.A. Automated analysis of co-localized protein expression in histologic sections of prostate cancer / T.A. Tennill, M.E. Gross, H.B. Frieboes // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. e0178362. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0178362 (access date 10.05.2022).

56. Sequeiros T. Molecular markers for prostate cancer in formalin-fixed paraffin-embedded tissues / T. Sequeiros [et al.] // BioMed research international. - 2013. - Vol. 2013. - Article 283635. - P. 1-15.

57. Bjartell A. Tumour markers in prostate cancer II: diagnostic and prognostic cellular biomarkers / A. Bjartell [et al.] //Acta Oncologica. - 2011. - Vol. 50, № sup1. -P. 76-84.

58. Martinez-Vidal L. Causal contributors to tissue stiffness and clinical relevance in urology / L. Martinez-Vidal [et al.] // Communications biology. - 2021. - Vol. 4, № 1.

- P. 1-16.

59. Henke E. Extracellular matrix in the tumor microenvironment and its impact on cancer therapy / E. Henke, R. Nandigama, S. Ergun // Frontiers in molecular biosciences. - 2020. - Vol. 6. - P. 160.

60. Nijboer B. Improving Prostate Cancer Diagnosis Through Imaging Collagen / B. Nijboer. - 2017. - URL: https://www.advancedsciencenews.com/improving-prostate-cancer-diagnosis-imaging-collagen/ (access date 10.01.2022).

61. Huang J. Extracellular matrix and its therapeutic potential for cancer treatment / J. Huang [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2021. - Vol. 6, № 1. -P. 153 (1-24).

62. Mohan V. Emerging roles of ECM remodeling processes in cancer / V. Mohan, A. Das, I. Sagi // Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2020. - Vol. 62. - P. 192-200.

63. Zhu H. Collagen stiffness promoted non-muscle-invasive bladder cancer progression to muscle-invasive bladder cancer / H. Zhu [et al.] // OncoTargets and therapy. - 2019. - Vol. 12. - P. 3441-3457.

64. Kwon J.K. Relationship between lower urinary tract symptoms and prostatic urethral stiffness using strain elastography: initial experiences / J.K. Kwon [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8, №11. - P. 1929 (1-10). - URL: https://www.mdpi.com/2077-0383/8/11/1929 (access date 10.05.2022).

65. Lapis K. Role of elastin-matrix interactions in tumor progression / K. Lapis, J. Timar // Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2002. - Vol. 12, № 3. - P. 209217.

66. Nagle R.B. Adhesion molecules, extracellular matrix, and proteases in prostate carcinoma / R.B. Nagle [et al.] // Journal of cellular biochemistry. Supplement. - 1994. -Vol. 19. - P. 232-237.

67. Vilamaior P.S.L. Structural characterization and distribution of elastic system fibers in the human prostate and some prostatic lesions / P.S.L. Vilamaior [et al.] // Journal of Morphological Sciences. - 2017. - Vol. 20, № 2. - P. 101-107.

68. Ротт Г.М. Кинетическое исследование взаимодействия формальдегида с белками / Г.М. Ротт, Ю.А. Семин, A.M. Поверенный // Молекулярная биология. -1981. - T. 15, № 4. - С. 790-797.

69. Thavarajah R. Chemical and physical basics of routine formaldehyde fixation / R. Thavarajah [et al.] // Journal of oral and maxillofacial pathology: JOMFP. - 2012. -Vol. 16, № 3. - P. 400-405.

70. Kiernan J.A. Formaldehyde, formalin, paraformaldehyde and glutaraldehyde: what they are and what they do / J.A. Kiernan // Microscopy today. - 2000. - Vol. 8, № 1. - P. 8-13.

71. Dapson R.W. Macromolecular changes caused by formalin fixation and antigen retrieval / R.W. Dapson // Biotechnic & Histochemistry. - 2007. - Vol. 82, № 3. - P. 133140.

72. Helander K.G. Kinetic studies of formaldehyde binding in tissue / K.G. Helander // Biotechnic & Histochemistry. - 1994. - Vol. 69, № 3. - P. 177-179.

73. Jamur M.C. Cell fixatives for immunostaining / M.C. Jamur, C. Oliver // Immunocytochemical methods and protocols. - 2010. - Vol. 588. - P. 55-61.

74. Leong A.S.Y. The effects of progressive formaldehyde fixation on the preservation of tissue antigens / A.S.Y. Leong, P.N. Gilham // Pathology. - 1989. - Vol. 21, № 4. - P. 266-268.

75. Masuda N. Analysis of chemical modification of RNA from formalin-fixed samples and optimization of molecular biology applications for such samples / N. Masuda [et al.] // Nucleic acids research. - 1999. - Vol. 27, № 22. - P. 4436-4443.

76. Carriel V. Tissue Fixation and Processing for the Histological Identification of Lipids / V. Carriel [et al.] // Histochemistry of Single Molecules. - 2017. - Vol. 1560. -P. 197-206.

77. Kiernan J.A. Histological and histochemical methods: theory and practice / J.A. Kiernan. - Banbury: Scion Publishing Ltd, 2015. - 571 p.

78. Carriel V. Histological assessment in peripheral nerve tissue engineering / V. Carriel [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2014. - Vol. 9, № 18. - P. 1657-1660.

79. Eltoum I. Introduction to the theory and practice of fixation of tissues / I. Eltoum [et al.] // Journal of Histotechnology. - 2001. - Vol. 24. - P.173 -190.

80. Bass B.P. A review of preanalytical factors affecting molecular, protein, and morphological analysis of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue: how well do you know your FFPE specimen? / B.P. Bass [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2014. - Vol. 138, № 11. - P. 1520-1530.

81. Xie R. Factors influencing the degradation of archival formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections / R. Xie [et al.] // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 2011. - Vol. 59, № 4. - P. 356-365.

82. Werner M. Effect of formalin tissue fixation and processing on immunohistochemistry / M. Werner [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2000. - Vol. 24, № 7. - P. 1016-1019.

83. Lerch M.L. Monitoring Dehydration and Clearing in Tissue Processing for High-Quality Clinical Pathology / M.L. Lerch [et al.] // Biopreservation and biobanking.

- 2019. - Vol. 17, № 4. - P. 303-311.

84. Cox M.L. Assessment of fixatives, fixation, and tissue processing on morphology and RNA integrity / M.L. Cox [et al.] // Experimental and Molecular Pathology. - 2006. - Vol. 80, № 2. - P. 183-191.

85. Gillespie J.W. Evaluation of non-formalin tissue fixation for molecular profiling studies / J.W. Gillespie [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2002. -Vol. 160, № 2. - P. 449-457.

86. Moelans C.B. Formaldehyde substitute fixatives: effects on nucleic acid preservation / C.B. Moelans [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 2011. - Vol. 64, № 11. - P. 960-967.

87. Teeters M.A. Adsorptive Membrane Chromatography for Purification of Plasmid DNA / M.A. Teeters [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2003. - Vol. 989.

- P. 165-173.

88. Wilcockson J. The Use of Sodium Perchlorate in Deproteinization During the Preparation of Nucleic Acids / J. Wilcockson // Biochemical Journal. - 1973. - Vol. 135.

- P. 559-561.

89. Krieg P. The Simultaneous Extraction of Highmolecular-Weight DNA and of RNA from Sohd Tumours / P. Krieg, E. Amtmann, G. Sauer // Analytical Biochemistry.

- 1983. - Vol. 134. - P. 288-294.

90. Bowtell D.D. Rapid Isolation of Eukaryotic DNA / D.D. Bowtell // Analytical Biochemistry. - 1987. - Vol. 162. - P. 463-465.

91. Noguchi M. Modified formalin and methanol fixation methods for molecular biological and morphological analyses / M. Noguchi [et al.] // Pathology International. -1997. - Vol. 47. - P. 685-691.

92. Giannella C. Comparison of formalin, ethanol, and Histochoice fixation on the PCR amplification from paraffin-embedded breast cancer tissue / C. Giannella [et al.] // European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry. - 1997. - Vol. 35. -P. 633-635.

93. Yomogida Y. Dielectric study of normal alcohols with THz time-domain spectroscopy / Y. Yomogida [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2010. - Vol. 154, № 1. - P. 31-35.

94. Sarkar S. Broadband terahertz dielectric spectroscopy of alcohols / S. Sarkar [et al.] // Chemical Physics Letters. - 2017. - Vol. 678. - P. 65-71.

95. Yeo W.G. Real-time THz imaging of human tissue characteristics and cancer margins / W.G. Yeo [et al.] // 38th International Conference on Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves (IRMMW-THz). - IEEE, 2013. - P. 1-2.

96. Huang S.Y. Tissue characterization using terahertz pulsed imaging in reflection geometry / S.Y. Huang [et al.] // Physics in Medicine & Biology. - 2008. - Vol. 54, № 1. - P. 149-160.

97. Schwerdtfeger M. Terahertz time-domain spectroscopy for monitoring the curing of dental composites / M. Schwerdtfeger [et al.] // Biomedical Optics Express. -2012. - Vol. 3, № 11. - P. 2842-2850.

98. Png G.M. Terahertz spectroscopy of snap-frozen human brain tissue: an initial study / G.M. Png // Electronics Letters. - 2009. - Vol. 45, № 7. - P. 343-344.

99. Brun M.A. Terahertz imaging applied to cancer diagnosis / M.A. Brun [et al.] // Physics in Medicine & Biology. - 2010. - Vol. 55, № 16. - P. 4615-4623.

100. Terahertz Tissue Spectroscopy and Imaging / M. Nazarov, A. Shkurinov, V.V. Tuchin, X.C. Zhang. - London: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2010. - 28 p.

101. Bowman T. Terahertz spectroscopy for the characterization of excised human breast tissue / T. Bowman, M. El-Shenawee, S.G. Sharma // 2014 IEEE MTT-S International Microwave Symposium (IMS2014). - IEEE, 2014. - P. 1-4.

102. Bowman T.C. Experimental terahertz imaging and spectroscopy of ex-vivo breast cancer tissue / T.C. Bowman. - Theses. - University of Arkansas, Fayetteville, 2014. - 127 p.

103. Philip E. Terahertz spectroscopy: Its future role in medical diagnoses / E. Philip [et al.] // Journal of Molecular Structure. -2011. - Vol. 1006, № 1-3. - P. 66-76.

104. Pickwell-MacPherson E. Terahertz pulsed imaging-A potential medical imaging modality? / E. Pickwell-MacPherson, V.P. Wallace // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2009. - Vol. 6, № 2. - P. 128-134.

105. Bakopoulos P. A tunable continuous wave (CW) and short-pulse optical source for THz brain imaging applications / P. Bakopoulos [et al.] // Measurement Science and Technology. - 2009. - URL: https://iopscience.iop.org/article/10.1088/0957-0233/20/10/104001 (access date 10.01.2022).

106. Markelza A.G. Pulsed Terahertz Spectroscopy of DNA, Bovine Serum Albumin and Collagen between 0.1 and 2.0 THz / A.G. Markelza, A. Roitberg, E.J. Heilweil // Chemical Physics Letters. - 2000. - Vol. 320. - P. 42-48.

107. Yang X. Biomedical applications of terahertz spectroscopy and imaging / X. Yang [et al.] // Trends in Biotechnology. - 2016. - Vol. 34, № 10. - P. 810-824.

108. Acbas G. Optical measurements of long-range protein vibrations / G. Acbas [et al.] // Nature communications. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. 3076 (1-7).

109. Wahaia F. Study of paraffin-embedded colon cancer tissue using terahertz spectroscopy / F. Wahaia [et al.] // Journal of Molecular Structure. - 2015. - Vol. 1079.

- p. 448-453.

110. Sun Y. Effects of formalin fixing on the terahertz properties of biological tissues / Y. Sun, B.M. Fischer, E. Pickwell-Mac-Pherson // Journal of Biomedical Optics.

- 2009. - Vol. 14, № 6. - P. 064017. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/journals /journal-of-biomedical-optics/volume-14/issue-06/064017/Effects-of-formalin-fixing-on-the-terahertz-properties-of-biological/10.1117/1.3268439.full?SSO=1 (access date 10.05.2022).

111. Nandi N. Dielectric relaxation and solvation dynamics of water in complex chemical and biological systems / N. Nandi, K. Bhattacharyya, B. Bagchi // Chemical Reviews. 2000. - Vol. 100. - P. 2013-2045.

112. Ball P. Water as an active constituent in cell biology / P. Ball // Chemical reviews. - 2008. - Vol. 108, № 1. - P. 74-108.

113. Hummer G. Preface: Special topic on biological water / G. Hummer, A. Tokmakoff // The Journal of Chemical Physics. - 2014. - Vol. 141, № 22. - P. 12B624_1-12B624_2.

114. Heyden M. Combining THz spectroscopy and MD simulations to study protein-hydration coupling / M. Heyden, M. Havenith // Methods. - 2010. - Vol. 52. - P. 74-83.

115. Ebbinghaus S. Protein Sequence- and pH-Dependent Hydration Probed by Terahertz Spectroscopy / S. Ebbinghaus [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2008. - Vol. 130. - P. 2374-2375

116. Grossman M. Correlated structural kinetics and retarded solvent dynamics at the metalloprotease active site / M. Grossman [et al.] // Nature Structural & Molecular Biology. - 2011. - Vol. 18. - P. 1102-1108.

117. Bye J.W. Analysis of the Hydration Water around Bovine Serum Albumin Using Terahertz Coherent Synchrotron Radiation / J.W. Bye [et al.] // The Journal of Physical Chemistry A. - 2014. - Vol. 118. - P. 83-88.

118. Manna B. Effect of aggregation on hydration of HSA protein: Steady-state terahertz absorption spectroscopic study / B. Manna [et al.] // Journal of Chemical Sciences. - 2020. - Vol. 132. - P. 8.

119. Novelli F. Coupled Protem-Hydration Dielectric Response in Solutions of Native and Fibrils of Human Lysozyme / F. Novelli [et al.] // Journal of Physical Chemistry B. - 2017. - Vol. 121. - P. 4810-4816.

120. Chong S-H. Distinct Role of Hydration Water in Protein Misfolding and Aggregation Revealed by Fluctuating Thermodynamics Analysis / S-H. Chong, S. Ham // Accounts of Chemical Research. - 2015. - Vol. 4, № 48. - P. 956-965.

121. Mitra R.K. Probing Biological Water Using Terahertz Absorption Spectroscopy / R.K. Mitra, D.K. Palit // IntechOpen. - 2022. - URL: https://www.intechopen.com/chapters/76530 (access date 10.04.2023).

122. Frawley W.J. Knowledge discovery in databases: An overview / W.J. Frawley, G. Piatetsky-Shapiro, C.J. Matheus // AI magazine. - 1992. - Vol. 13, № 3. -P. 57.

123. Сергиенко А.Б. Цифровая обработка сигналов / А.Б. Сергиенко. - Санкт-Петербург: БХВ-Петербург, 2011. — 759 c.

124. Boyle R. Computer Vision: A First Course / R. Boyle, R. Thomas // Blackwell Scientific Publications. - 1988. - P. 32-34.

125. Tukey J.W. Exploratory data analysis / J.W. Tukey // Reading, Mass: Addison-Wesley Pub. Co. - 1977. - 712 p.

126. Savitzky A. Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least -Squares Procedures / A. Savitzky, M.J.E. Golay // Analytical Chemistry - 1964. - Vol. 36, № 8. - P. 1627-1639.

127. Madden H. Comments on the Savitzky - Golay convolution method for least - squares - fit smoothing and differentiation of digital data / H. Madden // Analytical Chemistry. - 1978. - Vol. 50, № 9. - P. 1383-1386.

128. Шафаревич И.Р. Линейная алгебра и геометрия / И.Р. Шафаревич, А.О. Ремизов. - М.: Физматлит, 2009. - 512 c.

129. Nikonov A.V. Savitzky - Golay smoothing method of FPA photodiodes spectral response / A.V. Nikonov [et al.] // Advances in Applied Physics - 2016. - Vol. 4, № 2. - P. 198-205.

130. Van der Maaten L. Visualizing data using t-SNE / L. Van der Maaten, G. Hinton // Journal of machine learning research. - 2008. - Vol. 9, № 11. - P. 2579-2605.

131. Li T.J. A novel THz differential spectral clustering recognition method based on t-SNE / T.J. Li [et al.] // Discrete Dynamics in Nature and Society. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-9.

132. Xie C. THz Spectroscopic Decomposition and Analysis in Mixture Inspection Using Soft Modeling Methods / C. Xie [et al.] // Journal of Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. - 2021. - Vol. 42. - P. 76-92.

133. Li X. Blind spectral unmixing in terahertz domain using nonnegative matrix factorization / X. Li [et al.] // Selected Papers of the Photoelectronic Technology Committee Conferences held, June-July 2015. - SPIE, 2015. - Vol. 9795. - P. 754-759.

134. Gan J. Resolution of overlapping terahertz spectra using non-negative matrix factorization base on pure variables initialization / J. Gan [et al.] // Optik. - 2019. - Vol. 176. - P. 600-610.

135. Pearson K. LIII. On lines and planes of closest fit to systems of points in space / K. LIII. Pearson // The London, Edinburgh, and Dublin philosophical magazine and journal of science. - 1901. - Vol. 2, № 11. - P. 559-572.

136. Moore B. Principal component analysis in linear systems: Controllability, observability, and model reduction / B. Moore // IEEE transactions on automatic control.

- 1981. - Vol. 26, № 1. - P. 17-32.

137. Pomerantsev A.L. Concept and role of extreme objects in PCA/SIMCA / A.L. Pomerantsev, O.Y. Rodionova // Journal of Chemometrics. - 2014. - Vol. 28, № 5. - P. 429-438.

138. Зиновьев А.Ю. Визуализация многомерных данных / А.Ю. Зиновьев. -Красноярск: КГТУ, 2000. - 180 c.

139. Bartlett P. Generalization performance of support vector machines and other pattern classifiers / P. Bartlett, J. Shawe-Taylor. - Cambridge, USA: MIT Press. - 1998.

- 13 p.

140. Scholkopf B. Geometry and invariance in kernel based methods / B. Scholkopf, C.C. Burges, A.J. Smola. - Cambridge, USA: MIT Press, 1999. - 27 p.

141. Kistenev Y.V. Medical Applications of Laser Molecular Imaging and Machine Learning / Y.V. Kistenev, A.V. Borisov, D.A. Vrazhnov // Bellingham, Washington USA: SPIE PRESS, 2021. - 252 p.

142. Keerthi S.S. Asymptotic behaviors of support vector machines with Gaussian kernel / S.S. Keerthi, C.J. Lin // Neural computation. - 2003. - Vol. 15, № 7. - P. 16671689.

143. Система для ТГц спектроскопии с разрешением по времени (Быстрое сканирование): техническое описание и руководство пользователя. - 2015. - С. 914.

144. Кистенев Ю.В. Диагностика диабета на основе анализа выдыхаемого воздуха методом терагерцовой спектроскопии и машинного обучения / Ю.В. Кистенев [и др.] // Оптика и спектроскопия. - 2020. - Т. 128, № 6. - С. 805-810.

145. Knyazkova A.I. THz spectroscopy of emanation from the skin of patients the diabetes mellitus / A.I. Knyazkova [et al.] // Proceedings of SPIE. - 2019. - Vol. 11208: 25th International Symposium On Atmospheric and Ocean Optics - Atmospheric Physics. Novosibirsk, Russia, July 01-05, 2019. - Article number 112080A. - 5 p. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-spie/11208/2540555/THz-spectroscopy-of-emanation-from-the-skin-of--patients/10.1117/12.2540555.full (access date 13.04.2023).

146. Yanina I.Y. The study of spectral changes in THz range in normal and pathological skin in vivo depending on the dehydration methods used / I. Y. Yanina [et al.] // Proceedings of SPIE. - 2020. - Vol. 11457: 7th International Symposium on Optics and Biophotonics - Optical and Nano-Technologies for Biology and Medicine. Saratov, Russia, September 23-27, 2019. - Article number 114570Q. - 6 p. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-spie/11457/2563192/The-study-of-spectral-changes-in-THz-range-in-normal/10.1117/12.2563192.full (access date 13.04.2023).

147. Cherkasova O.P. Investigation of glycation products by THz time-domain spectroscopy / O.P. Cherkasova [et al.] // 43rd International Conference on Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. Nagoya, Japan, September 09-14, 2018. - 2018. -Article number 8510103. - 2 p. - URL: https://ieeexplore.ieee.org/document/8510103 (access date 13.04.2023).

148. Сивухин Д.В. § 89. Поглощение света и уширение спектральных линий / Д.В. Сивухин // Общий курс физики. - М., 1980. - Т. IV. Оптика. - 752 c.

149. Назаров М.М. Терагерцовая импульсная спектроскопия биологических тканей / М.М. Назаров [и др.] // Квантовая электроника. - 2008. - Т. 38, № 7. - С. 647-654.

150. Ангелуц А.А. Характерные отклики биологических и наноразмерных систем в терагерцевом диапазоне частот / А.А. Ангелуц [и др.] // Квантовая электроника. - 2014. - Т. 44, № 7. - С. 614-632.

151. Heugen U. Solute-induced retardation of water dynamics probed directly by terahertz spectroscopy / U. Heugen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 103, № 33. - P. 12301-12306.

152. Зятьков Д.О. Анализ спектральных характеристик перспективных жидких носителей в терагерцовой области спектра / Д.О. Зятьков [и др.] // Известия вузов. Физика. - 2019. - Т. 62, № 3 (735). - С. 15-20.

153. Vrazhnov D. Analysis of Mouse Blood Serum in the Dynamics of U87 Glioblastoma by Terahertz Spectroscopy and Machine Learning / D. Vrazhnov [et al.] // Applied Sciences. - 2022. - Vol. 12, № 20. - Article number 10533. - 18 p. - URL: https://www.mdpi.com/2076-3417/12/20/10533 (access date 13.04.2023).

154. Busch S.F. Optical properties of 3D printable plastics in the THz regime and their application for 3D printed THz optics / S.F. Busch [et al.] // Journal of Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. - 2014. - Vol. 35, № 12. - P. 993-997.

155. Knyazkova A.I. Paraffin-Embedded Prostate Cancer Tissue Grading Using Terahertz Spectroscopy and Machine Learning / A.I. Knyazkova [et al.] // Journal of Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. - 2020. - Vol. 41, № 9, SI. - P. 1089-1104.

156. Kistenev Y.V. Applications of THz laser spectroscopy and machine learning for medical diagnostics / Y.V. Kistenev [et al.] // EPJ Web of Conferences. - 2018. - Vol. 195: 3rd International Conference «Terahertz and Microwave Radiation: Generation, Detection and Applications». Nizhny Novgorod, Russia, October 22-25, 2018. - Article number 10006. - 2 p. - URL: https://www.epj- conferences.org/articles/epjconf/abs/201 8/30/epjconf_tera2018_10006/epjconf_tera2018_10006.html (access date 13.04.2023).

157. Hotelling H. Analysis of a complex of statistical variables into principal components / H. Hotelling // Journal of Educational Psychology. - 1933. - Vol. 24. - P. 441.

158. Потехина Ю.П. Структура и функции коллагена / Ю.П. Потехина // Российский остеопатический журнал. - 2016. - № 1-2. - С. 87-99.

159. Gonzalez L.G. The effects of hydration on the collagen and gelatine phases within parchment artefacts / L.G. Gonzalez, T.J. Wess // Heritage Science. - 2013. - Vol. 1. - P. 1-8.

160. Ramachandran G.X. Interchain hydrogen bonds via bound water molecules in the collagen triple helix / G.X. Ramachandran, R. Chandrasekharan // Biopolymers: Original Research on Biomolecules. - 1968. - Vol. 6, № 11. - P. 1649-1658.

161. Pineri M.H. Water-collagen interactions: calorimetric and mechanical experiments / M.H. Pineri, M. Escoubes, G. Roche // Biopolymers: Original Research on Biomolecules. - 1978. - Vol. 17, № 12. - P. 2799-2815.

162. Zhang D. Effect of the structural water on the mechanical properties of collagen-like microfibrils: a molecular dynamics study / D. Zhang, U. Chippada, K. Jordan // Annals of biomedical engineering. - 2007. - Vol. 35. - P. 1216-1230.

163. Mrevlishvili G.M. Low-temperature heat capacity of biomacromolecules and the entropic cost of bound water in proteins and nucleic acids (DNA) / G.M. Mrevlishvili // Thermochimica acta. - 1998. - Vol. 308, № 1-2. - P. 49-54.

164. Mrevlishvili G.M. Complex between triple helix of collagen and double helix of DNA in aqueous solution / G.M. Mrevlishvili, D.V. Svintradze // International journal of biological macromolecules. - 2005. - Vol. 35, № 5. - P. 243-245.

165. Николаева Т.И. Гидролизаты коллагена в профилактике и лечении заболеваний суставов / Т.И. Николаева, П.В. Шеховцов // Фундаментальные исследования. - 2014. - Т. 12, № 3. - С. 524-528.

166. Шавловская О.А. Эффективность неденатурированного и гидролизованного коллагена II типа в терапии болевого синдрома / О.А. Шавловская [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2022. - Т. 6, № 10. - С. 571575.

167. Wolfe J. Cryobiology and anhydrobiology of cells / J. Wolfe, G. Bryant // Sydney: University of New South Wales, 2004. - 19 p.

168. Zayed G. Influence of trehalose and moisture content on survival of Lactobacillus salivarius subjected to freeze-drying and storage / G. Zayed, Y.H. Roos // Process Biochemistry. - 2004. - Vol. 39, № 9. - P. 1081-1086.

169. Song C. Terahertz and infrared characteristic absorption spectra of aqueous glucose and fructose solutions / C. Song [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 1-8.

170. Cherkasova O.P. THz spectroscopy of bound water in glucose: direct measurements from crystalline to dissolved state / O.P. Cherkasova [et al.] // Journal of Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. - 2020. - Vol. 41, № 9. - P. 1057-1068.

171. Al-Ibadi A. Terahertz imaging and spectroscopy of biomedical tissues: application to breast cancer detection: thesis / A. Al-Ibadi. - Bordeaux, 2018. - 183 p.

172. Wilmink G.J. Development of a compact terahertz time-domain spectrometer for the measurement of the optical properties of biological tissues / G.J. Wilmink [et al.] // Journal of Biomedical Optics. - 2011. - Vol.16, № 4. - P. 047006_1-047006_10.

173. Fox C.H. Formaldehyde fixation / C.H. Fox [et al.] // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1985. - Vol. 33, № 8. - P. 845-853.

174. Thavarajah R. Chemical and physical basics of routine formaldehyde fixation / R. Thavarajah [et al.] // Journal of oral and maxillofacial pathology: JOMFP. - 2012. -Vol. 16, № 3. - P. 400.

175. Королева О. А. Особенности некоторых биохимических и биомеханических свойств тканей животных и человека при различных структурно-функциональных состояниях: дис. канд. биол. наук: 03.00.04. / О. А. Королева. -Москва, 1998. - 136 c.

176. Kistenev Y.V. Possibilities of cytospectrophotometry of oncological prostate cancer tissue analysis in the TGz spectral range / Y.V. Kistenev [et al.] // Proceedings of SPIE. - 2018. - Vol. 10614: 13th International Conference on Atomic and Molecular Pulsed Lasers (AMPL). Tomsk, Russia, September 10-15, 2017. - Article number UNSP 106141T. - 5 p. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-

spie/10614/2303625/Possibilities-of-cytospectrophotometry-of-oncological-prostate-cancer-tissue-analysis-in/10.1117/12.2303625.full (access date 13.04.2023).

177. Kistenev Y.V. Differential diagnostics of paraffin-embedded tissues by IR-THz spectroscopy and machine learning / Y.V. Kistenev [et al.] // Proceedings of SPIE.

- 2020. - Vol. 11363: Conference on Tissue Optics and Photonics held at SPIE Photonics Europe Conference. April 06-10, 2020. - Article number 113630J. - 7 p. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-

spie/11363/2555632/Differential-diagnostics-of-paraffin-embedded-tissues-by-IR-THz-spectroscopy/10.1117/12.2555632.full (access date 13.04.2023).

178. Kistenev Y.V. IR and THz imaging of paraffin embedded cancer tissues / Y.V. Kistenev [et. al.] // 44th International Conference on Infrared, Millimeter, and Terahertz Waves. Paris, France, September 01-06, 2019. - 2019. - Article number 8874212. - 2 p. - URL: https://ieeexplore.ieee.org/document/8874212 (access date 13.04.2023).

179. Kistenev Y.V. Paraffin embedded cancer tissue 2D terahertz imaging and machine learning analysis / Y.V. Kistenev [et al.] // The 22nd International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research: proceedings. Tomsk, Russia, September 17-19, 2018. - Tomsk, 2018. - P. 47-49.

180. Kistenev Y.V. Molecular THz and IR imaging of cancer tissues embedded in paraffin / Y.V. Kistenev [et al.] // Медицинская физика: сборник тезисов VII Троицкой конференции с международным участием. Москва, 19-21 октября 2020 г.

- Москва, 2020. - С. 14.

181. Kistenev Y.V. Medical applications of IR and THz laser molecular imaging and machine learning / Y.V. Kistenev [et al.] // Chinese-Russian workshop on biophotonics and biomedical optics-2020: book of abstracts. Saratov, Russia, September 29-30, 2020. - Saratov, 2020. - P. 53. - 1 electron. opt. disk (CD-ROM).

182. Knyazkova A.I. Investigation of paraffin-embedded melanoma tissues by multiphoton microscopy / A.I. Knyazkova [et al.] // XV International Conference Pulsed Lasers and Laser Applications: abstracts. Tomsk, Russia, September 12-17, 2021. -Tomsk, 2021. - P. 120.

183. Kistenev Yu.V Cancer tissue detection with molecular IR and THz imaging and machine learning / Yu.V. Kistenev [et al.] // 28th International Conference Advanced Laser Technologies ALT21: book of abstracts. Moscow, Russia, September 06-10, 2021. - Moscow, 2021. - P. 98.

184. Knyazkova A.I. The study of paraffin-embedded tissue using multiphoton microscopy / A.I. Knyazkova [et al.] // Proceedings of SPIE. - 2019. - Vol. 11322: 14th International Conference on Pulsed Lasers and Laser Applications. Tomsk, Russia, September 15-20, 2019. - Article number UNSP 113222J. - 5 p. - URL: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-spie/11322/2550754/The-study-of-paraffin-embedded-tissue-using-multiphoton-

microscopy/10.1117/12.2550754.full (access date 13.04.2023).

185. Beleites C. Sample size planning for classification models / C. Beleites [et al.] // Analytica chimica acta. - 2013. - Vol. 760. - P. 25-33.

186. Boyer R.S. MJRTY: A Fast Majority Vote Algorithm / R.S. Boyer, J.S. Moore // Automated reasoning: essays in honor of Woody Bledsoe. - 1991. - Vol. 1. - P. 105117.