Этиологическая характеристика нозокомиальных пневмоний у недоношенных детей и стратегия антибактериальной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Мархулия, Хатуна Мармановна

• Мархулия, Хатуна Мармановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мархулия, Хатуна Мармановна

ЧАСТЬ I. Страницы

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных новорожденных и методы исследования.

ГЛАВА 3. Этиологическая структура нозокомиальной вентилятор-ассоциированнной пневмонии у недоношенных новорожденных детей.

ГЛАВА 4. Клиническая характеристика нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии у недоношенных новорожденных детей.

ГЛАВА 5. Фармакокинетика нетилмицина, амикацина, цефотаксима и цефтазидима в крови и трахеобронхиальных аспиратах и оценка эффективности стартовой терапии цефалоспоринами III поколения и аминогликозидами у недоношенных детей с нозокомиальной пневмонией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиологическая характеристика нозокомиальных пневмоний у недоношенных детей и стратегия антибактериальной терапии»

Актуальность проблемы.

Проблема нозокомиальных (внутрибольничных, госпитальных) инфекций (НИ) у новорожденных в последние годы приобрела исключительно большое значение для всех стран мира в связи с их увеличением (Singh N. et ah, 2000; Bodi M. et ah, 2001; Самсыгина Г.A., 2002; Bodmann K.-F et ah 2003., Gruson D. et ah 2003; Володин H.H., 2004; Белобородова H.B., 2005)[9, 10, 16, 55, 93, 107, 145].

Рост частоты внутрибольничных инфекций в значительной степени происходит за счет новорожденных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в которых концентрируются наиболее тяжелые новорожденные с перинатальной патологией [6, 10, 16, 74, 127]. Среди внутрибольничных инфекций у новорожденных серьезную проблему в настоящее время представляют госпитальные пневмонии, развивающиеся на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ), частота которых особенно высока у недоношенных детей [32, 40, 74].

Эти пневмонии получили название «вентилятор-ассоциированные»[69, 129, 142, 149].

Частота вентилятор-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных составляет от 10 до 45,8 % (Fagon J.Y., 1993; Кешишян Е.С., 1996; Страчунский Л.С., 1997; Фадеева Г.Б., 2001) [32, 69, 74, 102].

Полученные в последние годы материалы свидетельствуют о том, что внутрибольничные пневмонии значительно удлинняют срок пребывания больных в стационаре, наносят тем самым большой экономической ущерб, нередко имеют серьезные последствия и летальный исход, что определяет как медицинскую так и социальную значимость проблемы [88].

Летальность при нозокомиальной пневмонии (НП) среди новорожденных составляет от 17,3% до 37,5% (Кешишян Е.С., 1996; Мельпе И.О. а соавт., 2001) [32, 40].

В реализации такой пневмонии у недоношенных детей наряду с такими факторами, как незрелость иммунитета и организма в целом, перенесенная внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, наличие синдромов нарушения постнатальной адаптации, большую роль играет циркуляция в отделениях, где концентрируются тяжелые больные, микроорганизмов с повышенной устойчивостью к антибиотикам, а также более доступный путь их проникновения в легкие в связи со стоянием эндотрахеальной трубки, которая выключает один из наиболее эффективных механизмов местной естественной защиты дыхательных путей.

Поэтому для практических целей - выбора наиболее адекватной эмпирической терапии НП - основное значение имеет изучение этиологической структуры заболевания.

Применяемая в настоящее время стратегия антибактериальной терапии нозокомиальных пневмоний у новорожденных носит, в основном, общий характер без учета постоянно меняющихся возбудителей и их резистентности к антимикробным препаратам в отдельных стационарах.

Наряду с выбором адекватных препаратов с учетом этиологии НП важным моментом в оптимизации эмпирической терапии, во многом определяющим ее эффективность, является сопоставление концентрации антибиотика в крови и дыхательных путях со значениями минимальной ингибирующей концентрации для наиболее значимых возбудителей. Это позволяет оценить оптимальные режимы дозирования.

В настоящее время ведущее место в лечении госпитальных инфекций у взрослых и детей занимают цефалоспориновые антибиотики (преимущественно III поколения) [3]. В большинстве работ рекомендуется их сочетание с аминогликозидами.

В то же время имеется немного работ, касающихся фармакокинетики этих антибиотиков у недоношенных детей (Prober C.Y.et.al., 1981; Черноног КН., 1983; Motohiro Т. et.al, 1987; Kearns G.L. et.al., 1995; Страну некий Л.С., 1993; BerardE. et.al, 1994) [67, 68, 77, 90, 118, 132, 140].

В литературе недостаточно данных о фармакокинетике этих препаратов у недоношенных детей в условиях искусственной вентиляции легких, что важно для уточнения и совершенствования режимов их использования при данной патологии. Представляет интерес также исследование концентрации антибиотиков в дыхательных путях и сопоставление ее концентрацией в крови у таких детей.

Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения нозокомиальных пневмоний у недоношенных новорожденных на основе изучения этиологии заболевания, чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам и фармакокинетики цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов в крови и трахеобронхиальных аспиратах.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить этиологическую структуру нозокомиальных пневмоний у недоношенных новорожденных детей.

2. Определить особенности биологических свойств возбудителей нозокомиалыюй пневмонии (чувствительность к антибиотикам, ферментный спектр и генотип).

3. Провести сравнительное исследование фармакокинетики аминогликозидов (амикацина, нетилмицина) и цефалоспоринов III поколения (цефотаксима, цефтазидима) в плазме крови и трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных детей с нозокомиальной пневмонией.

4. Оценить клиническую и микробиологическую эффективность цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов при нозокомиальных пневмониях у недоношенных новорожденных и обосновать стратегию антибактериальной терапии.

Работа выполнена в отделе физиологии и патологии новорожденных (руководитель отдела - д.м.н., профессор Г.М. Дементьева) ордена Трудового Красного Знамени Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор института - д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев, главный врач - д.м.н. Г.Г. Осокина) на базе отделений для выхаживания недоношенных новорожденных детей городской клинической больницы № 13 (главный врач - JI.C. Аронов, заместитель главного врача по детству - М.И. Фролова) и в родильном доме № 15 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. В.П. Кузнецов). Определение генотипа штаммов Pseudomonas aeruginosa проводилось в лаборатории аналитической микробиологии научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. академика Н.Ф.Гамалеи (руководитель лаборатории -д.м.н., профессор И.А.Шагинян). Микробиологические и фармакокинетические исследования проведены совместно с ведущим научным сотрудником отдела физиологии и патологии новорожденных-д.б.н. М.В. Кушнаревой.

Научная новизна

На основании проведенных комплексных клинических, микробиологических, фармакокинетических исследований получены новые данные по современной этиологической структуре нозокомиальных вентилятор-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных, особенностям клинического течения заболевания в зависимости от возбудителя, фармакокинетике антибактериальных препаратов, с учетом которых была обоснована стратегия антибактериальной терапии.

Установлено, что среди возбудителей нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии у недоношенных детей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, которые представлены в порядке убывания частоты: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Stenotrophomonas malthophilia.

Грамположительные микроорганизмы являются причиной нозокомиальной пневмонии у одной трети больных.

Выявлено, что, по сравнению с предыдущими годами, в развитии нозокомиальной пневмонии у недоношенных детей наряду с увеличением значения грамотрицательных возбудителей, а также эпидермального стафилококка, продолжает уменьшаться роль золотистого стафилококка.

Установлено, что большинство штаммов возбудителей нозокомиальной пневмонии у недоношенных детей имеют биохимические факторы патогенности и обладают резистентностью к широкому спектру антибиотиков.

Доказано наличие госпитальных штаммов Pseudomonas aeruginosa среди возбудителей пневмонии на основании исследования фено- и генотипической характеристики микроорганизмов.

На основании исследований фармакокинетики цефалоспоринов Ш поколения (цефотаксима и цефтазидима) и аминогликозидов (амикацина и нетилмицина) было установлено, что у большинства недоношенных детей концентрации этих антибиотиков в трахеобронхиальных аспиратах, при внутривенном 30- минутном введении стандартной разовой дозы, превышали минимальную ингибирующую концентрацию для большинства выявленных возбудителей пневмонии в течение всего интервала между введениями препаратов. Лишь у 30% детей с пневмонией, обусловленной Pseudomonas aeruginosa, концентрация нетилмицина и цефтазидима не превышала минимальную ингибирующую концентрацию возбудителя к шестому часу после введения антибиотиков.

Научно обоснована стратегия эмпирической стартовой терапии нозокомиалыюй пневмонии у недоношенных детей, включающая применение комбинаций антибиотиков, перекрывающих спектр вероятных возбудителей.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований обоснованы рекомендации по микробиологическому мониторингу микрофлоры дыхательных путей, у недоношенных детей с нозокомиальной пневмонией, которые включают: а) бактериологическое исследование трахеобронхиальных аспиратов с определением этиологической значимости выделенных микроорганизмов (lg4 и выше КОЕ/мл) и определением их чувствительности к антибиотикам; б) проведение динамического микробиологического контроля с интервалом в 7-10 дней для выявления смены возбудителя; в) динамическое исследование профиля резистентности возбудителей нозокомиальной пневмонии и выявление госпитальных штаммов на основании исследования фено- и генотипических характеристик.

Выявлены особенности клинических проявлений нозокомиалыюй пневмонии у недоношенных детей в зависимости от вида возбудителя. Показано, что наиболее тяжелые формы с развитием осложнений и неблагоприятным течением обусловлены госпитальными штаммами Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis и Klebsiella pneumoniae.

На основании фармакокинетических исследований цефалоспоринов Ш поколения (цефотаксима и цефтазидима) и аминогликозидов (амикацина и нетилмицина), сопоставления концентраций антибиотиков в крови и дыхательных путях с минимальными ингибирующими концентрациями для выявленных возбудителей обоснована целесообразность сочетания этих антибиотиков при лечении нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии у недоношенных детей.

Установлена эффективность стратегии антибактериальной терапии нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии у недоношенных детей, основанной на проведении эмпирической стартовой терапии сочетанием антибиотиков, перекрывающих спектр наиболее вероятных возбудителей (среди грамотрицательных - Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Stenotrophomonas malthophilia, среди грамположительных -Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus) с последующей сменой антибиотиков или продолжением начатой терапии в зависимости от результатов бактериологического исследования. Применение такой стратегии позволило добиться более быстрой элиминации возбудителей, сократить длительность пребывания ребенка в стационаре на 5 дней и в 2 раза снизить летальность по сравнению с группой недоношенных детей, лечение пневмонии у которых начиналось с монотерапии антибиотиками широкого спектра или сочетанием антибиотиков, не перекрывающих спектр вероятных возбудителей.

Апробация и внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения для выхаживания недоношенных новорожденных детей городской клинической больницы № 13 г. Москвы.

Материалы диссертации представлены на I, II и III Всероссийских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002, 2003, 2004 гг.) и на XIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (VATLD) Европейского региона (Москва, 2004).

Основные положения диссертации обсуждены на совместном методическом совещании отдела физиологии и патологии новорожденных и отделения коррекции развития недоношенных детей Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (март 2005 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Мархулия, Хатуна Мармановна

ВЫВОДЫ

1. Возбудителями нозокомиальной пневмонии, развившейся на фоне искусственной вентиляции легких у недоношенных детей, в большинстве случаев (67%), являются грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Stenotrophomonas maltophilia) и у 33% - грамположительные (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Streptococcus spp.). У большинства новорожденных (63%) нозокомиальная пневмония является монобактериальной инфекцией, а у 1/3 вызывается ассоциациями 2-х или 3-х микроорганизмов. У 39,4% детей в динамике заболевания происходит смена возбудителя.

2. По сравнению с предыдущим пятилетним периодом в этиологической структуре нозокомиальной пневмонии у недоношенных детей наблюдается увеличение удельного веса Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus epidermidis и появление возбудителей: Acinetobacter baumanii, Plesiomonas shigelloides и Citrobacter diversus на фоне снижения роли S.aureus.

3. Большинство возбудителей нозокомиальной пневмонии у недоношенных детей характеризуется наличием биохимических факторов патогенности и резистентностью к широкому спектру антибиотиков. Чувствительные к большинству антибиотиков штаммы возбудителей обнаруживаются лишь у

18 % больных.

4. Нозокомиальная пневмония, развившаяся на фоне искусственной вентиляции легких у недоношенных детей, отличается тяжестью течения с выраженным токсикозом, трофическими нарушениями, двусторонним распространенным поражением легких и дыхательных путей, высокой частотой (33%) осложнений. Наиболее тяжелые формы заболевания с развитием осложнений и неблагоприятным исходом обусловлены госпитальными штаммами Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis и Klebsiella pneumoniae.

5. Установлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией антибиотиков в крови и трахеобронхиальном аспирате для цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтазидим) и аминогликозидов (амикацин, нетилмицин), начиная с 2-х часов после внутривенного введения. В крови и трахеобронхиальных аспиратах в дискретные промежутки времени после внутривенного введения в рекомендуемых дозах сохраняется уровень аминогликозидов и цефалоспоринов III поколения, превышающий минимальную ингибирующую концентрацию для большинства выявленных возбудителей, и лишь у 30% детей с пневмонией, обусловленной Pseudomonas aeruginosa, концентрация нетилмицина и цефтазидима не превышала минимальную ингибирующую концентрацию возбудителя к шестому часу после введения антибиотиков.

6. Терапевтическая эффективность применения эмпирической стартовой антибактериальной терапии у недоношенных детей с нозокомиальной пневмонией в виде сочетания антибиотиков (цефалоспорины III поколения с аминогликозидами или гликопептидами, аминогликозиды с гликопептидами), активность которых перекрывает спектр большинства возможных возбудителей по сравнению с монотерапией антибиотиками (цефалоспорины I - II поколения, сочетание ампициллина с гентамицином или ванкомицином), проявляется сокращением сроков элиминации возбудителя, пребывания больных в стационаре и снижением летальности в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных и недоношенных детей, находящихся на ИВЛ, необходима организация микробиологического мониторинга трахеобронхиальных аспиратов для своевременного выявления возбудителей нозокомиальной пневмонии.

2. У недоношенных детей с нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонией бактериологическое исследование трахеобронхиальных аспиратов должно включать определение этиологической значимости выделенных микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам.

3. Необходимо осуществлять динамический микробиологический контроль трахеобронхиального аспирата у недоношенных детей с нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонией каждые 7-10 дней для выявления возможной смены возбудителя и оценки чувствительности возбудителей к применяемым антибиотикам.

4. Эмпирическая стартовая терапия нозокомиальной пневмонии должна начинаться с применения комбинации антибиотиков, активность которых перекрывает спектр вероятных возбудителей (цефалоспорины Ш поколения с аминогликозидами или гликопептидами, аминогликозиды с гликопептидами), а после установления этиологического диагноза и оценки клинической эффективности проводится коррекция или продолжается начатая антибактериальная терапия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мархулия, Хатуна Мармановна, 2005 год

1. Астахова А.В. О побочных реакциях, вызываемых антибиотиками аминогликозидной группы. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1997. №2. - С. 54 - 58.

2. Белобородое В.Б. Выбор антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Том 46, №12. -С. 3-7.

3. Белобородов В.Б. Концепция деэскалационной терапии. //Клиническая фармакология и терапия. 2002. - Том 11, №2. - С. 1-4.

4. Белобородов В.Б. Проблемы профилактики и эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением исскуственной вентиляции легких. // Инфекции и антимикробная терапия. 2003.- Том 4, № 4. - С.108 -110.

5. Белобородов В.Б. Вентилятор-ассоциированная пневмония: диагностика, профилактика и лечение. // Consilium medicum.-2000. Том 2, №4. - С.10-17.

6. Белобородова И.В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга. // Автореферат на соискание ученой степени докт. мед. наук. М., 1996. - 36 с.

7. Белобородова Н.В., Вострикова Т.Ю., Мелько А.И. Сравнительная активность in vitro цефепима и других антибиотиков в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий. // Антибиотики и химиотерапии. 2003. -Том. 48, №7.-С. 12-15.

8. Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н. Карбапенемы в педиатрии. // Антибиотики и химиотерапии. -2001. Том. 46, №12. - С. 8-16.

9. Белобородова Н.В. Актуальная терапия в педиатрии. Стандарты, алгоритмы, рекомендации. // Материалы городской конференции, «Гнойно-септические заболевания у детей». Москва -2005. - 42с.

10. Бодман К.-Ф., Лоренц Дж., Бауэр С. и др. Нозокомиальная пневмония: профилактика, диагностика, лечение. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2004. Том 6, №1. -С.92-102.

11. Боровик А.В., Руднов В.А. Нозокомиальная пневмония при проведении продленной ИВЛ. // Вестник интенсивной терапии. — 1995. Том 4, №1. С. 9-10.

12. Бочков И.А., Овчарова Н.М. Бактериальная колонизация и сукцессия у новорожденных детей в аспекте проблемы госпитальных инфекций. II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1991. — №8. -С. 71-75.

13. Внутрибольничные инфекции: перевод с английского под. ред. Р.П. Венцела. -М.: «Медицина»; 1990. 98с.

14. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Бахтикян К.К. Этиотропная и патогенетическая терапия неонатального кандидоза. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. -2002. — №1. — С. 19-22.

15. Володини Н.Н., Сидоренко С.В.,Жемчугов В.Е. Проблемы антибактериальной терапии в неонатологии и пути их решения. // Материалы Международной конференции «Антиьактериальная терапия в педиатрической практике». М., 1999. С.60-3.

16. Володин Н.Н., Касихина С.А. Актуальность проблемы нозокомиальных инфекций в неонатологии. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Том.З, №1. - С. 74-79.

17. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Лапшина И.Ю., Гельфанд Е.Б., Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная инфекция в интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология. -1997. №3. — С.4-8.

18. Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., Проценко Д.Н. Нозокомиальная пневмония связанная с искусственной вентиляцией легких: возможна ли стандартизация терапии? //Consilium medicum. 2004. - Том.6, №4. - С. 5-8.

19. Давыдовский И.В. Учение об инфекции. -М.: 1956. 108 с.

20. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И. и др. Меропенем в комплексном лечении тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний уноворожденных детей. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Том. 46, №12. - С. 17-21.

21. Дехнич А.В., Кречикова О.И., Туркова Л.И., Страчунский Л.С. Энтерококковое носительство и антибиотикорезистентность в отделении выхаживания недоношенных новорожденных. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2001. — №1. с.28-38.

22. Долецкий С.Я. Общие проблемы детской хирургии. М., 1984. -274 с.

23. Журавлева Н.П., Карев З.О., Бабенко Г.А., Величко Е.В. Морфовары популяции Candida albicans в глубинных условиях роста и взаимосвязь с клетками микроорганизма. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1993. - №6. - С.8-10.

24. Зуева Л.П., Цыбулькин Э.К., Любименко В.а. и др. Организация инфекционного контроля в отделениях ИТ и реанимации новорожденных. // Методические рекомендации, С-Пб, 1997. 25с.

25. Зузова А.П., Козлов Р.С., Якушин С.Б. Нозокомиальная пневмония: современные тенденции и проблемы. // Consilium medicum, 2004. -Экстравыпуск. - С. 20-22.

26. Инструкция по применению дисков для определения чувствительности к антибиотикам. Москва, от 08.07.1986. -20 с.

27. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М., издатель Мокеев -2001.-369с.

28. Карабак В.И. Микробиологический мониторинг за возбудителями нозокомиальных инфекций (на примере отделений реанимации и интенсивной терапии) // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Том 45, №3. - С.20-23.

29. Касихина С.А., Белобародова Н.В., Пак Т.А., Володин Н.Н. Антибактериальная терапия у новорожденных высокого риска в отделении реанимации и интенсивной терапии. //Педиатрия. — 1996. — №1.-С. 41-46.

30. Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Князева Е.Ф. и др. Клинико-патогенетическое обоснование комплексной терапии при клебсиеллезной инфекции с синдромом «водянистой» диарей у детей раннего возраста. // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Том 39, №7,- С.42-46.

31. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000. - Том 2, №1. - С. 16-30.

32. Корначев А.С. Алгоритмизация системы управления эпидемическим процессом внутрибольничных инфекций в родильных домах и отделениях патологии новорожденных. // Автор, дис. на соиск. уч.ст. канд. мед. наук. М., 1992.-20 с.

33. Котосова Л.К., Сидорина Т.М. и др. Биологические свойства H.influenzae, выделенных от здоровых детей и больных острыми и хроническими респираторными заболеваниями. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. -№1. -С.21-27.

34. Красовская Т.В., Белобородо ва Н.В. Хирургические инфекции у новорожденных. М., 1993. - 224 с.

35. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. -М., 1991.-240 с.

36. Мардганиева Э.А., Миронов П.И., Нуртдинова Н.М. и др. Динамика этиологической структуры тяжелой нозокомиальной пневмонии у детей. // Материалы VIII Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов. М., — 2003.-С. 36.

37. Мельне И.О., Стасенко В.Л., Новиков С.В., Кмито Н.Л. Эпидемиологические аспекты вентилятор-ассоциированных пневмоний в неонатальном периоде. // Материалы международного конгресса «Респираторная поддержка на рубеже XXI века». Красноярск .- 2001. С.76.

38. Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызванных энтеробактериями. / С.Д.Татарникава, В.А. Килессо, Н.С. Прямухина и др. // М., 1984.- 142 с.

39. Микельсаар М.Э., Тюри Э.И., Ленцнер А.А. К вопросу о формировании резистентной микрофлоры. // В кн.: Успехи медицинской науки. Тарту. 1986. -С. 54-55.

40. Микробиологическая диагностика стрептококковых инфекций. (Методические рекомендации). / соавт. Н.И.Брико, А.С.Ещина, Н.Н.Филатов и др.-М., 1996.31 с.

41. Мусина Л.Т., Семина Н.А., Гладкова К.К. Лекарственная устойчивость Klebsiella pneumoniae и их роль в возникновении внутрибольничных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - Т.40, №2. — С. 22-26.

42. Мусина Л.Т., Семина Н.А., Гладкова К.К. Этиология и нозология внутрибольничных гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии 1995. — №1. — С.39-42.

43. Навашин С.Н., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. (Справочник) М., 1982. - 496 с.

44. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в КДЛ лечебно-профилактических учреждений. (Приказ № 535 от 22.04.85. Министерства здравоохранения СССР.) 126 с.

45. Обсемененность новорожденного аэробными и анаэробными микроорганизмами в течениие первой недели жизни. / М.Э. Микельсаар, Г.П. Кудрявцева, Э.В. Сепп, А.А. Ленцнер // В.кн.: Современные аспекты антенатальной охраны плода. Тарту. 1985. - С.43-44.

46. Омельяновский В.В., Попова Ю.В. Антибиотики в стационаре проблемы и пути решения. //Педиатрия. - 2001. - №1 - С.52-56.

47. Петров М.В. Внутрибольничная пневмония // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -1999. №4. - С. 8-14.

48. Профилактика внутриболышчных инфекций. /Под ред. Е.П.Ковалевой, Н.А.Семиной. М.: «Медицина», 1993. - 228 с.

49. Руднов В.А. Сравнительная фармакоэкономическая оценка некоторых подходов к антибактериальной терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Том 46, №12. - С. 22-26.

50. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Под. ред. Царегородцева А.Д., Таболина В.А. Том 4, Неонатология. Под ред. Г.М. Дементьевой, Н.Н. Володина. М.: « Медпрактика», 2004. - 260с.

51. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А., Чебышева М.В. и др. Госпитальные пневмонии у детей: этиология и клинико-морфологические особенности // Педиатрия. -2001. -№1.- С. 5-8.

52. Семина Н.А., Ковалева Е.П., Генчиков Л.А. Внутрибольничные инфекции: проблемы и пути решения. // Педиатрия. 1995. - №4. - С.74-76.

53. Сидоренко С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра. Клиническое значение и методы детекции. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Том 46, №12.-С. 27-34.

54. Сидоренко С.В. Антибактериальная терапия: кризис жанра или свет в конце тоннеля? // Русский медицинский журнал. — 2003. — Том. 11, №18. — С. 512.

55. Синопальников А.И., Страчунекий Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей //Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: РЦ «Фармединфо». 2000 . с. 90 -96.

56. Смолянников А.В., Саркисов Д.С. Современное состояние проблемы патогенеза сепсиса. // Архив патологии. 1982. -№3. - С.3-12.

57. Сорокина Е.В., Фирсов А.А. Фармакокинетическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. — №2. С. 48 - 54.

58. Сорокина Е.В. Фармакокинетическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. М., 1997.- 22 с.

59. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М., 1980. -423 с.

60. Сотникова К.А., Панов Н.А. Пневмонии и пневмопатии новорожденных детей. // М.: «Медицина», 1975. 214 с.

61. Стасенко B.JI. Эпидемиологическая характеристика внутрибольничных заболеваний органов дыхания у новорожденных: Автореф. дис. на соис.уч. ст. док. мед. наук. Омск, 1993. - 22 с.

62. Срачунский Л.С. Оптимизация антибактериальной терапии новорожденных детей (Клинико-фармакологическ'ое исследование). //Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. М., 1993. — 191 с.

63. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Петраченкова Н.А. Некоторые аспекты применения аминогликозидов у новорожденных детей. Фармакинетика. Терапевтический мониториг и побочные эффекты. М., 1991. — С.620-621.

64. Таточенко В.К., Середа Е.В., Федоров A.M., Катосова Л.К. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у детей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. — Том 2, №1. С. 5-8.

65. Ухин А.В. Амикацин основные свойства и особенности применения. // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - №11. - С. 47 - 52.

66. Ухин А.В. Принципы антибактериальной терапии в пульмонологии // Антибиотики и химиотерапия. 1992. -Том 37, №5. - С.- 46-51.

67. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней: Под ред. В.И. Покровского. М.: «Медицина», 1993. - 464 с.

68. Фадеева Г.Б. Система инфекционного контроля в отделениях для новорожденных высокого риска. //Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. М., 2001.- 190 с.

69. Фирсов А.А., Насонов В.Н., Головлева В.А. Фармакокинетический мониторинг при лечении аминогликозидами: оптимальный способиндивидуализации дозирования амикацина. // Антибиотики и химиотерапия. -1991.- №11.-С. 35-37.

70. Хамин И.Г., Андриянова О.И., Меркулов Ю.Ю. Вентилятор-аееоциированная пневмония (ВАП) у детей. // Материалы Российского конгресса по педиатрической анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Москва - 2001. - С. 223.

71. Черноног И.Н. Клиническая эффективность и особенности фармакокинетики гентамицина у новорожденных недоношенных детей, больных сепсисом. // Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. М., 1983. 134 с.

72. Чернышева Л.И. Местный иммунитет и микрофлора пищевого канала новорожденных в раннем неонатальном периоде. // Педиатрия. 1986. - №12. -С. 9-12.

73. Шагинян И.А. Идентификация и типирование патогенных бактерий: современные подходы. //Вестник РАМН. 2000. - №1. - С. 22-28.

74. Шагинян И.А. Роль и место молекулярно-генетических методов в эпидемиологическом анализе внутрибольничных инфекций.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2, №3. - С.15-20.

75. Шухов B.C., Володин Н.Н., Рюмина И.И. Антибактериальная терапия в неонатологии и педиатрии. / Под ред. А.Д. Царегородцева, B.C. Шухова // М.: «Центр по биотехнологии, медицине и фармации», 2004. 166 с.

76. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия нозокомиальных инфекций. -М., 1996.- 120 с.

77. Яковлев С.В., Ромашов О.М., Проценко Д.Н. Значение цефепима в лечении госпитальной пневмонии. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. -Том 48,№7.-С. 38-43.

78. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клинико-лабораторное обоснование назначения цефоперазон/сульбактама больным госпитальными инфекциями. // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. - Том. 4, №5. - С. 10-15.

79. Яковлев В.П., Ромашов О.М., Проценко Д.Н. Значение цефепима в лечении госпитальной пневмонии. // Consilium medicum. — 2004. — Экстравыпуск. С. 3-7.

80. Adelman R.D., Wirth F., Rubio T.A. Controlled study of the nephrotoxicity of mezlocillin in the neonate. // Am. J. Ds. Child. 1987. - Vol. 141, №11. - P. 1175 -1178.

81. Anker J. van den, Schoemaker R., Heijden B. van der et al. Once-daily versus twice-daily administration of ceftazidime in the preterm infant. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39 - P. 2048 - 2050.

82. Apisarnthanarak A., Holzmznn-Pazgal G., Hamvas A. at al. Ventilator-associated pneumonia in extremely preterm neonates in a neonatal intensive care unit:characteristics, risr factors, outcomes. // Pediatrics. 2003. - Vol. 112. - №6. Pt.l.-P. 1283-1289.

83. Bahl R., Mishra S., Sharma D. et all. A bacteriological stady in hospitalized children with pneumonia. // Annals of Tropical Paediatrics. 1995. - Vol.15, №2. -P.173-177.

84. Berard E., Geraffo R., Chanalet L. Pharmacocinetics of netilmicin in the newborns with gestational ages greater then 34 weeks. // Arch. Pediatr. 1994. - Vol. 1, № 5. - P. 481 -488.

85. Bergogne-berezin E., Deere D., Joly Guillou M.-L. Opportunistic nosocomial multiply resistant bacterial infections in the treatment and prevention. // J. Antimicrob. Chemother. 1993; 32 Suppl A: 39-47.

86. Bhutta Z.A., Naquvi S.H., Muzaffar Т., Farooqui B.j. Neonatal sepsis in Pakistan presentation and patogenesis // Acta Paediatr. Scand. - 1991.- V. 80, № 6-7.-P. 596-601.

87. Bodi M., Ardanuy C., Rello J. Impact of Gram-positive resistance on outcome of nosocomial pneumonia. // Crit Care Med. 2001. - 4 Suppl. - № 82-86.

88. Centers for Disease Control. Nosocomial infection surveillanse, 1984. MMWR; 35 Suppl 1SS: 17SS 29SS.

89. Cone L.A. A sutvey of prospective, controlled clinical trials of gentamicin, amikacin and netilmicin. // Clin. Ther. 1982. — № 5. — P. 155-162.

90. Craven D.E. Nosocomial pneumonia in the intubated patient: role of gastric colonization. Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. 1989. - №8. - P. 40-50.

91. Daschner F.D., Frank U. Controversies in hospital infection control. Eur. J. Clin. Microb. 1987. № 6. - P. 335-340.

92. De Louvois J., Mulhall A., Hurley R. The safety and pharmacokinetics of cefotaxime in the treatment of neonates. // Pediatr. Pharmacol. 1982. - № 2. - P. 275 -280.

93. Debord J., Pessis C., Voultoury J.C. et al. Population pharmacokinetics of amikacin in intensive care unit patients studied by NPEM algorithm. / // Fundamental and clinical Pharmacology. 1995. - Vol. 9, № 1.- P. 57-61.

94. Donaldson L.A., Roberts G.L., Houghton P.W.J. The biliary penetration of netilmicin preliminary findings. // Royal Society of Medicine International Congress and Simposium series. - 1982. - № 50. - P. 181 - 186.

95. Endo A., Masuanaga R., Masaki R. et al. Bacterial changes in neonatal intensive care unit. // Acta Paediatrica Japonica Overseas Edition. 1996. - Vol. 38, №1. - P. 12-16.

96. Fagon J.Y., Chastre J., Domart Y. et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1989. №139.- P. 877-884.

97. Fanos V., Verlato G., Dal-Moro A. et al. Staphylococcus epidermidis isolation and antibiotic resistance in a neonatal intensive care unit. // Journal of -Chemotherapy. 1995. - Vol. 7 - P. 26-29.

98. Finitzo Heiber Т., McCracken G. H. Jr., Brown K.C. Prospective controlled evaluashion of auditory function in neonates given netilmicin or amikacin. // J. Pediatr.-ST-LOUIS. - 1985.-Vol. 106, № l.-P. 129-136.

99. Francioli P., Chastre J., Langer M.et al. Ventilator-associated pneumonia — Understandig epdemiology and pathogenesis to guide prevention and empiric therapy. // Clin. Microd. Infect. 1997. - Vol. 3, (Suppl. 1). - P. 61-76.

100. Gaynes R.P., Edwards J.K., Iarvis W. R., at all. Nosocomial Ifections Among Neonates in High risk Nurseries in the Unitid States. // Pediatrics - 1996, Vol. 88. -P.357-361.

101. Handrick W., Roos R., Braun W., Fetale and neonatale Infectionen. // Hippocrates Verlag. Stuttgart. 1991.- P. 106-108.

102. Hashira S., Koike Y. Fugii R. Fundamental study of amikacin in newborn. // Jpn. J. Antibiot. 1987. - Vol. 40. - № 6. - P. 1129 - 1134.

103. Hellim K.B., Madsen S.T., Digranes S. et al. High dose netilmicin therapy of severe or chronic infections. // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1980. - Vol. 23. - P. 189- 194.

104. Hospital Infections. V. Bennet, P.S. Brachman editors. 3 rd ed. 1992. 105p.

105. Itho K., Aihara H., Takada S., et al. Early onset and late onset sepsis and pneumonia in very low birth weight infants // Pediatric Pathology. 1990. - Vol. 10, P.757-768.

106. Ivai N., Sasaki A., Naneda Y. Pharmacokinetics in neonates and infants folowing administration of amikacin. // Jpn. J. Antibiot. 1987. - Vol. 40, № 6. - P. 1157- 1175.

107. Izquerdo M., Lanao J.M., Cervero L. et al. A comparative study of the population pharmacokinetics of gentamicin and amikacin in newborn patients. // J.Clin. Pharm.Ther.- 1993.-Vol. 18, № 6. P. 411-413.

108. Kafetzis D.A., Brater D.C., Kapiki A.N. Treatment of severe neonatal infections with cefotaxime: Efficacy and pharmacokinetics. // J. Pediatr. 1982. -Vol. 100.-P. 483-489.

109. Kearns G.L., Young R.A. Pharmacokinetics of cefotaxime and desacetylcefotaxime in the young. // Diagnostic Microdiology and infectious -Desease. 1995. - Vol.22, № 1-2. - P. 97-104.

110. Kenyon C.F., Knoppert D.C., Lee S.K. et al. Amikacin pharmacokinetics and suggested dosage modifications for the preterm infant. / // Antimicrob. agents. Chemother. 1990. - Vol. 34, № 2. - P. 265 - 268.

111. Kearns G.L., Jacobs R.F., Thomas B.R. et al. Cefotaxime and desacetylcefotaxime pharmacocinetics in very low birth weight neonates. // J. Pediatr.- 1989.- Vol. 3,№3.-P.114- 161.

112. Kollef М. Ventilator-associated pneumonia. A multivariate analysis. // JAMA.- 1993.-Vol. 270.-P. 1965-1970.

113. Kollef MH. Antimicrobial therapy of ventilator-associated pneumonia: how to select an appropriate drug regimen. // Chest. 1999. №115. - P. 8-11.

114. Kuroki S., Okura K., Haruta Т., Kobayashi S. Investigation of the use of amikacin in newborns. // Jpn. J. Antibiot. 1987. - Vol. 40, № 6. - P. 1192 - 1199.

115. Langhendries J.P., Battisti О., Bertnard J.M. et al. Once daily administration of amikacin. Adaptation to neonatology for infants less than 3 days of postnatal age. // Med. Mai. Infect. 1993. - Vol. 23 - P. 44 - 54.

116. Lemer A.M., Reyes M.R., Cone L.A. et al. Randonisd controllet trial the comparative efficacy, auditory, toxicity and nephrotoxicity of tobramicin, netilmicin. //Lancet. 1983.- № l.-P. 1123- 1126.

117. Lim N.L. , Wong Y.H., Boo N.Y., et al. Bacteraemic infections in a neonatal intensive care unit-A nine-month survey.// Med.J.Malays.- 1995.-V.50,№1.- P.59-63.

118. Low D.C., Dissenden J.G., Wise R. Ceftazidime in neonatal infections. // Arch. Dis. Child. 1985. - Vol. 60. - P. 360 - 367.

119. Luna C., Vujacich P., Niederman M. et.al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. // Chest. 1997. - Vol. 111. - P. 676-685.

120. Masumi R., Hirama Y., Narita A. et al. Studies on intravenous administration of amikacin to neonates. // Jpn. J. - Antibiot. - 1987. - Vol. 40, № 6. - P. 1146 - 1156.

121. Motohiro Т., Tanaka Т., Kawakami A. et al. Pharmacokinetics of amikacin in children and neonates. // Jpn. J. Antibiot. 1987. - Vol. 40, № 6. - P. 1200 - 1214.

122. McCracken G.H. Jr. Aminoglycoside toxicity in infants and children. // AM- J-Med.- 1986.-Vol. 80, № 6. -P. 172-178.

123. Myers M.G., Roberts R.J., Mirkij N.J. Effects of gestational age, birth weight, and hypotermia on farmakocinetics of amikacin in serum of infants. // Antimicrob. agents, chemother. 1977. - Vol. 10, № 11. - P. 1027.

124. Nayir A., Sirin A., Emre S. et al. Pharmacokinetiks of amikacin, netilmicin and tobramicin in children with chronical renal failure. // Turkish. Jornal of Pediatrics. — 1995.-Vol. 37, №2.- P. 111-116.

125. Nishimura Т., Tabuki К , Takashima Т. Pharmacokinetics and clinical studies. // Jpn. J. Antibiot. 1987. - Vol. 40, № 6. - P. U 57 - 1175.

126. Ozkan H., Cevik N. Effect of exchange transfusion on elimination of antibiotics in premature infants. // Turk. J. Pediatr. 1994. - Vol. 36, № 1. - P. 7 - 10.

127. Peterson P., Wells T.G., Kearns G.L. Amikacin dosing in neonates: Evaluation of a dasing chart based on population pharmacokinetic data. // Dev. Pharmacol.ther. 1991.-Vol. 16, №4.-P. 203-211.

128. Preston S.L., Briceland L.L. Singl daily dosing of aminoglycosides. // Pharmacotherapy. 1995. Vol. 15, № 3. - P. 297 - 316.

129. Prober C.G., Stevenson D.K., Benitz W.E. The use of antibiotics in neonates weighing less than 1200 g. // Pediatr.Infect. Dis. J. 1990. - № 9. - P. 111.

130. Prober C.G., Jeager A.S., Arvin A.M. The effect of chronological age on the serum concentration of amikacin in sick term and premature infants. // J. Pediatr. -1981.-Vol. 98 -P. 636.

131. Rello J., Ausina V., Ricart M. et al. Impact of previous antimicrobial therapy on etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia. // Ibid. 1993. - Vol. 104. -P. 1230-1235.

132. Saez L., Lorens X., Castano E. et al. Prospective randomizid comparison of cefepime and cefotaxime for tretment of bacterial meningitis in infants and children. // Antimicrob. Agents Chemoter. 1995. - Vol. 39. - P. 937 - 940.

133. Samuel M., Freeman N.V., Vaishnav A. Necrotizing fasciitis: A serious complication of omfalitis in neonates. // Journal of Pediatric Surgery. 1994. Vol. 29, №11.1 - P. 1414-1416.

134. Singh N, Rogers P, Atwood CW, at. al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. // Am J Respir Crit Care Med. -2000. -Vol. 162. -P. 505-511.

135. Standbridge T.N., Deiranyia A.V., Lawson R.A.M. et al. Tissue contentracions of netilmicin used prophylactically in open heart Surgery. // A premilinary report

136. Royal Society of Medicine International Congress and Symposium serius. 1982. -№50.-P. 181-186.

137. Sirvent J.M., Torres A., Vidaur L. et al. Tracheal colonisation within 24h of intubation in patients with head trauma: risk factor for developing early-onset ventilator-associated pneumonia. // Intensive Care Med. 2000. - №26. - P. 13691372.

138. Tessin I., Thiringer K., Trollfors B. et al. Comparison of serum concentrations of ceftazidime and tobramicin in newdorn infants. / // Eur. J. Pediatr. 1988. - Vol. 147, P. 405-407.

139. Torres A., Aznar R., Gatell J.M., et al. Incidence, risk and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. // Am. Rev. Respir. Dis. -1990.-Vol. 142, P. 523-528.

140. Vovis G.F. Pathogenome: A Detabase for Identifying Gene Targets in Pathogens. 37 th ICAAC Conference; 1997.