Эритроциты как депо и система транспорта экзогенного инсулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Чебан, Наталья Масхудовна

• Чебан, Наталья Масхудовна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чебан, Наталья Масхудовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СТР.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Инсулин. Биологическая роль гормона в организме

1.1.1. Механизм действия инсулина.Инсулиновые рецепторы

1.1.2. Биологические эффекты инсулина.Участие инсулина

в метаболизме глюкозы

1.2. Эритроинсулин и его роль в углеводном обмене

1.3. Современные методы коррекции

инсулиновой недостаточности

1.4.Связывание биологически активных веществ с форменными элементами крови-эритроцитами.

1.4.1.Эритроциты как основные носители фармакологически

активной формы лекарственных препаратов

1.4.2.Организация эритроцитарной мембраны

1.4.3.Эритроцитарные носители в транспорте биологически

активных веществ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Объект исследования

2.2. Получение эритроцитарных носителей

с экзогенным инсулином

2.3. Устойчивость эритроцитарных носителей

с экзогенным инсулином

2.4. Радиоиммунологическое определение инсулина

2.5. Цитохимический метод выявления инсулина

2.6. Коррекция экспериментальной гипергликемии у крыс

2.7. Кинетика эритроцитарных носителей

1 лс

с инсулином-1 при нормогликемии

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Получение эритроцитарных носителей с

экзогенным инсулином

3.2. Устойчивость эритроцитарных контейнеров

с экзогенным инсулином in vitro

3.3. Морфологическая характеристика эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином

3.4. Фармакокинетика экзогенного инсулина,

включенного в эритроцитарные носители

3.5. Коррекция гипергликемии путем однократного введения экзогенного инсулина в эритроцитарных носителях

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эритроциты как депо и система транспорта экзогенного инсулина»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Изучение новых путей поддержания и регуляции уровня гликемии в крови, направленных на организацию функциональной активности организма и напрямую связанных с проблемой инсулиновой недостаточности, в последнее время получают все большее распространение и развитие. При этом особое внимание исследователей уделяется одной из форм инсулина в организме-эритроинсулину.

На сегодня уже доказана способность эритроцитов депонировать и транспортировать в организме большую часть гормона. Достигнуты значительные успехи в раскрытии наиболее тонких сторон синтеза, секреции, рецепции, интернализации и деградации инсулина в организме (JI.K. Ста-росельцева , 1970-1976; A.A. Пузырев , 1981; И.Н. Кендыш, 1985; A.C. Ефимов, Ю.В. Бездробный, 1987; P.G. Dranke, А.Р. Bevan et.al., 1996), участие различных форм гормона, в частности эритроинсулина, в метаболизме глюкозы (Л.И. Сандуляк, 1974-1984; Е.А. Халаим, 1985; С.А. Кузнецов, 1985; В. Матулявичюс, 1980).

Наряду с успехами в изучении самого гормона на протяжении многих лет совершенствуются способы коррекции гипергликемии и связанных с ней осложнений. Разработаны принципиально новые методы компенсации инсулиновой недостаточности: органная пересадка поджелудочной железы, трансплантация культур островковых клеток, применение стационарных аппаратов "искусственная поджелудочная железа", применение ручек-шприцев и дозаторов при инъекционной инсулинотерапии (A.C. Ефимов, 1986; E.H. Томилова, 1996; В.И. Шумаков, 1989). Все эти способы регуляции уровня глюкозы в крови применяются сегодня в разной степени, но такие задачи , как повышение эффективности имеющихся средств, в частности инсулиновых препаратов короткого и пролонгированного действия, физиологичность введения их в организм для предотвращения раз-

вития осложнений и максимальной возможности компенсации обменных процессов ещё не решены в настоящее время.

Поэтому важной задачей является разработка адекватного метода пролонгирования инсулиновых препаратов в организме при синдроме ин-сулиновой недостаточности и нарушении функционирования собственного эритроцитарного депо. Ряд исследований по использованию эритроцитов млекопитающих для направленного транспорта биологически активных соединений к органу-мишени (Е.Т. Гнеушев, И.А. Гнеушева, 1996; Е.Т. Гнеушев и др. 1997; Т.П. Генинг 1982-1996) позволяет предположить возможность эффективного использования этих форменных элементов для пролонгирования лекарств.

Цель настоящего исследования заключается в изучении возможности использования гомологичных эритроцитов для пролонгирования экзогенного инсулина при коррекции гипергликемии.

Для достижения этой цели были поставлены задачи :

1. Получить устойчивые эритроцитарные контейнеры с экзогенным инсулином , длительно циркулирующие в кровеносном русле.

2. Изучить фармакокинетику гормона, введенного в эритроцитарных носителях, при нормогликемии.

3. Изучить динамику коррекции гипергликемии при введении экзогенного инсулина в организм в эритроцитарных носителях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Методом гипотонического лизиса возможно получить устойчивые эритроцитарные носители с экзогенным инсулином, длительно циркулирующие в кровеносном русле и идентичные по морфологическим характеристикам интактным эритроцитам.

2. В интактном организме эритроцитарные носители с экзогенным гормоном создают депо гормона.

3. Введение эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином при гипергликемии вызывает плавную и пролонгированную коррекцию уровня сахара в крови.

Научная новизна исследования.

- впервые методом гипотонического лизиса получены устойчивые эритроцитарные носители с экзогенным инсулином, длительно циркулирующие в кровеносном русле;

- впервые изучена фармакокинетика экзогенного инсулина, введенного в эритроцитарных носителях;

- впервые показана возможность длительной коррекции гипергликемии после однократного введения экзогенного инсулина в эритроцитарных носителях.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты исследования углубляют и развивают представления о функциональной роли эритроинсулина в поддержании и регуляции уровня глюкозы в крови.

В работе представлена система новых данных об использовании гомологичных эритроцитов для пролонгирования действия экзогенного инсулина, расширяющих и углубляющих представления о транспортной роли эритроцитов в организме.

Полученные результаты исследований служат основанием для дальнейшего изучения механизма высвобождения гормона из эритроцитарного депо, функциональных взаимоотношений между эритроцитарными носителями с инсулином, кровью и органами-

мишенями,а также процессов деградации эритроцитарных носителей в организме.

Полученные результаты дают возможность для нового подхода к проблемам медицины, в частности, при решении вопроса о наиболее эффективном и адекватном способе введения инсулиновых препаратов в организм. Использование эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином в клинике при коррекции гипергликемических состояний позволит нивелировать до биологической совместимости побочные действия , связанные с традиционным способом введения экзогенного инсулина; обеспечит постепенный и пролонгированный терапевтический эффект гормону, предохраняя его активное начало от действия протеолитических ферментов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н.Ульянова (Ульяновск, 1996), на заседании Ульяновского отделения Всесоюзного общества физиологов им. академика И.П. Павлова (Ульяновск, 1996), на ежегодных научно-практических конференциях Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 1995, 1996, 1997, 1998), на научных конференциях в г. Ярославле (1995), г. Томске (1996), г. Барнауле (1996), г. Бишкеке (1998), на конгрессах в г. Москве (1996, 1997, 1998), на III съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока в г. Новосибирске (1997) и на XVII съезде физиологов России в г. Ростове на Дону (1998).

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 14 научных работах.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик, результатов исследования, обсуждения полученных данных, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи, содержит 7 таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 217 источников.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Чебан, Наталья Масхудовна

ВЫВОДЫ.

1. Методом гипотонического лизиса получены устойчивые эритро-цитарные носители с инсулиновым препаратом короткого действия Хумулином Р.

125

2. Эритроцитарные носители с инсулином-1 в интактном организме крыс создают дополнительное депо гормона и циркулируют в системном кровотоке не менее 240 часов.

3. Однократно введенные в микродозах эритроцитарные носители с Хумулином-Р животным при гипергликемии корректируют гормонально-метаболические нарушения в организме, пролонгируя время максимального эффекта и общую продолжительность действия гормона до 240 часов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Обнаружение свойства эритроцитов депонировать и транспортировать не только эндо- , но и экзогенный инсулин in vivo позволяет с новых позиций подойти к изучению вопроса о способах введения лекарственных препаратов инсулина в организм с использованием эритроцитов.

Было показано, что методом гипотонического лизиса возможно получить эритроцитарные носители с экзогенным инсулином, подобные по своим морфологическим характеристикам интактному эритроцитарному депо.

Предложенный способ введения эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином позволил не только значительно пролонгировать действие экзогенного гормона , защищая активную форму молекулы от разрушающего воздействия протеолитических ферментов, но и значительно снизить дозу вводимого препарата и получить выраженный терапевтический эффект.

Кроме того, невозможно рассматривать физиологическую роль эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином без связи их с обменом глюкозы, основного поставщика энергии в организм для осуществления всех физиологических и метаболических функций.

И поскольку инсулин усиливает все процессы метаболизма глюкозы-гликолиз, пентозофосфатный цикл, цикл Кребса, синтез гликогена, подавляя при этом гликогенолиз и глюконеогенез возникает вопрос: какой путь обмена глюкозы регулирует экзогенный инсулин, введенный в эритроцитарных контейнерах ?

Участие экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в метаболизме глюкозы можно представить следующим образом. В результате инсулиновой недостаточности, связанной с нарушением функции поджелудочной железы, в крови начинается динамичное и параллельное изменение содержания цитрата и глюкозы, демонстрируя обратную корреляцию с концентрацией жирных кислот. При высоком уровне гликемии в крови повышается скорость окисления жирных кислот, происходит накопление ацетил-СоА и цитрата. Это вызывает угнетение 6-фосфофруктокиназы и образуется избыток глюкозо-6-фосфата, снижающего активность гексоки-назы, глюкокиназы и пируваткиназы. То есть жирные кислоты блокируют гликолиз на уровне всех ключевых этапов регуляции, а также окисление пирувата в цикле Кребса, но при этом значительно активируют пентозо-фосфатный путь метаболизма глюкозы. Пентозофосфатный путь прямого окисления глюкозы является наиболее экономичным и быстрым, а восстановленное при этом большое количество НАДФ, обладает высоким энергетическим и химическим потенциалом (Л.И.Сандуляк, 1980). Одновременно с этим инсулин из эритроцитарных носителей начинает активно включаться в процесс лабильной саморегуляции метаболической системы координации энергетики во всех тканях организма, ориентируя избыток образованного глюкозо-6-фосфата также на пентозофосфатный путь. При этом роль сигнала обратной связи между инсулином эритроцитарных носителей и гликолитической цепью выполняет повышение уровня молочной кислоты, концентрация которой быстро нарастает при блоке окисления пировиноградной кислоты в цикле Кребса. Мобилизованный из эритроцитарных носителей гормон устраняет вместе с глюкозо-жирнокислым циклом напряжение гликолитической цепи.

Подобный механизм действия эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином подразумевает, что форменные элементы крови-эритроциты , искусственно загруженные гормоном при недостатке эндогенного эритроинсулина по своим биологическим эффектам полностью его заменят.

Таким образом, проведенные исследования могут служить основанием для дальнейшего определения роли эритроцитарных носителей с экзогенным инсулином в регуляторных процессах, изучения механизма высвобождения гормона из эритроцитарного депо, изучения функциональных взаимоотношений между эритроцитарными контейнерами с гормоном, кровью и органами-мишенями, а также процессов деградации эритроци-тарных контейнеров в организме. Наша работа открывает перспективу использования эритроцитов в качестве биологически совместимых систем для доставки в организм при гипергликемии лекарственных препаратов инсулина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чебан, Наталья Масхудовна, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Алликворе Я. Динамика свободных аминокислот крови и лимфы при введении инсулина .// Изв. АН Эст. ССР. Биология. - 1978. - Т.27.- №1.-С.3-8.

2. Андреев Ю.А. Влияние инсулина и метионина на динамику изменения содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и моче. Авто-реф. дис....канд. мед. наук. - Рязань. - 1970. - С.16.

3. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. - М. - 1982.203 с.

4. Антонов В.Ф., Шевченко Е.В. Липидные поры и стабильность клеточных мембран. // Бюл. экспер. биол. И мед. -1995. - № 5. - С. 48-55.

5. Бабичев В.Н., Шишкина И.В. Становление репродуктивной системы у потомства крыс, больных стрептозотоциновым диабетом. // Проб, эн-докрин. - 1994. - № 2. - С. 60-62.

6. Бакаев В.В. Связывание сердечных гликозидов эритроцитами больных. // Фармакол. и токсикол. - 1986. - № 5. - С. 25-27.

7. Баранов В.Г. Экспериментальный сахарный диабет: роль в клинической диабетологии. - Л. : Наука. - 1983. - С. 240.

8. Беловинцева М.Ф., Оркодашвили Л.П. Действие препаратов инсулина, связанных с полимерами, на уровень сахара в крови и поглащение глюкозы тканью изолированной диафрагмы. // Проб, эндокр. - 1971.-№ 5.- С. 74.

9. Беччану Шт. Клиническая гематология. - Бухарест. - 1985. - С. 82-83.

Ю.Бландел Т, Джонсон Л. Кристаллография белка. - М. - 1979. - 620 с.

П.Владковский И.К., Сплавская О.И. Инсулиндепонирующая функция

эритроцитов у больных язвенной болезнью.//Врач. дело. - 1982.-№ 7. - С. 58-59.

12.Выдыборец C.B. Изменение эритроцитов при сахарном диабете. // Врач. дело. - 1990. - № 2. - С. 56-61.

И.Вышенская Т.В. Особенности ионной проводимости и формирования бислойных липидных структур в магнитном поле. Дис....канд.физ-мат.наук. - М. - 1990. - 205 с.

М.Генес С.Г. Эволюция представлений о механизме действия инсулина. // В сб. : Механизм действия гормонов. - Ташкент. - 1976. - С. 74-80.

15.Генинг Т.П. Использование эритроцитарных носителей в диагностике гипоксии печени. // В сб. : Фундаментальные основы жизнедеятельности организма в норме и патологии. Матер. 3-ей Всерос. научн. конференции по программе "Университеты России". - М. - 1996. - С. 116-117.

16.Генинг Т.П. Лекарственные формы на основе гомологичных эритроцитов. // В сб. : Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофарм. свойствами. - Харьков. - 1989. - С. 110.

17.Генинг Т.П. Тест-система для оценки функционального состояния эритроцитов. - Ульяновск. - 1991. - 36 с.

18.Генинг Т.П. Эритроцитарные носители в направленном транспорте гормонов. // Успехи физиол. наук. - 1994. - № 1. - С. 72.

19.Генинг Т.П. Эритроциты млекопитающих в направленном транспорте биологически активных веществ. - Ульяновск. - 1996. - 306 с.

20.Генинг Т.П., Ганефельд Т.Н., Елисеева Н.И. Воздействие продуктов высокого внутрисосудистого гемолиза аутологичных эритроцитов на организм животных. // ВИНИТИ .№2861. -В. 1987. - Гематология и трансфузиология.

21.Генинг Т.П., Елисеева Н.И., Потатуркина-Нестерова Н.И. О возможности использования замкнутых тканей аутологичных эритроцитов для

направленного транспорта антибиотиков. // Антибиотики и мед. биотехнология. - 1985. - № 2. - С. 33-35.

22.Генинг Т.П., Келхер М.Э. Люминесцентная микроскопия эритроцитов и их тканей. // Лаб. дело. - 1986. - № 4. - С. 264-265.

23.Генинг Т.П., Мануйлов К.П. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях. // Антиб. и химиотерапия. -1991. - Т.36. - № 9. - С. 19-20.

24.Генинг Т.П., Шевченко Т.Ф., Елисеева Н.И. Использование гомологичных эритроцитов в направленном транспорте лекарственных средств. // XV съезд ВФО. Тезисы докладов.- Л. - 1987. - Т.2. - С. 428.

25.Гнеушев Е.Т., Гнеушева И.А. Связывание лекарственных средств с эритроцитами. // Экспер. и клинич. фармакол. - 1996. - № 5. - С.71-76.

26.Гнеушев Е.Т., Маколкин В.И., Гнеушева И.А., Вахляев В.Д. Эритроциты как носители лекарственных средств. // IV Российский нац. конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М. - 1997. - С.254.

27.Гнеушев Е.Т., Мамедов Т.Ш., Гнеушева И.А. Связь пропанола с белками плазмы и эритроцитами. // Фармак. и токсикол. - 1991. -№ 1.-С. 55-57.

28.Гонтарь Т.М. Экспериментально-теоретическое исследование системы управления уровнем гликемии с учетом инсулиндепонирующей функции эритроцитов. Автореф. дис....канд. биол. наук. - Киев. -1986. -15 с.

29.Гребенщиков Ю.Б., Мошковский Ю.Ш. Физико-химические свойства, структура и функциональная активность инсулина. // Сб.: Итоги науки и техники. Сер. Биорганическая химия. - М. - 1986. - Т.7. 295 с.

30.Гулеев Н.И., Кречетов Е.П. Инсулинсодержащие эритроциты как показатель нарушений углеводного обмена у больных ишемической болез-

нью сердца. // В кн. : Актуальные вопросы кардиологии. - Куйбышев. -1978.-С. 13-18.

31.Далецкий С .Я. Интенсивная терапия и диагностика неотложных состояний в педиатрии. - М. - 1977. - 384 с.

32.Ефимов А.Е. Клинико-терапевтические аспекты сахарного диабета. // Вест. АМН СССР. - 1989. - № 5. - С. 57-64.

33.Ефимов A.C., Бездробный Ю.В. Структура и функции инсулиновых рецепторов. - Киев. - 1987. - 207 с.

34.Ефимов A.C., Плешанов Е.В., Гогина Н.Ф. Морфофункциональные изменения эритроцитов при сахарном диабете. // Проб, эндок. - 1988.-Т.34. - № 2. - С. 13-15.

35.3ападнюк И.П., Западнюк В.И. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. - Киев. - 1983. - 230 с.

36.Захаров C.B., Пчелкин Е.И. Влияние различных доз инсулина на содержание ионов калия и натрия в ткани головного мозга и сыворотке крови. // Проб, эндокринологии. - 1968. - № 5. - С. 74.

37.Захарова Н.Б. Влияние адреналина, норадреналина, ацетилхолина и новокаина на миграцию белка между форменными элементами и плазмой крови. Автореф. дис....канд. биол. наук. - Фрунзе. - 1971. -17 с.

38.Захарова Н.Б., Целик Н.И., Клячкин М.Л. Методы изучения деформируемости эритроцитов. // Лаб. дело. - 1983. - № 9. - С. 3-6.

39.3ефирова Г.С., Иброгимова Г.В. Современные аспекты инсулинотера-пии. -М.- 1985.-С. 78-86.

40.3оленко Г.А. Взаимодействие эритроцитарных и тканевых инсулинре-цепторов. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1997. - № 2. - С. 209-211.

41.Кан Р., Рот Д. Рецепторы инсулина при патологических состояниях организма. // В кн. : Взаимодействие гормонов с рецепторами. - М. -1979. -С. 10-39.

42.Каразе A.M., Колотилова А.И. Влияние инсулина на активность транс-кетолазы и трансальдолазы селезенки и почек у нормальных, диабетических и голодавших крыс. // Проб, эндокрин. - 1973. - Т. 19. -№ 1. -С. 57-61.

43.Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей. - М. - 1990. - 272 с.

44.Кендыш И.Н. Молекулярные аспекты механизма действия инсулина. // Успехи сов. биол. - 1983. - Т.96. - № 2. - С. 238-254.

45.Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. -М. - 1985. - 271 с.

46.Комолов И.С., Федотов В.П. Действие инсулина на пролиферацию и кинетику митотического цикла мышиных фибробластов in vitro. // Пробл. эндокр. - 1974. - Т.20. - № 6. - С. 52-55.

47.Кришталь Н.В., Мардель А.И., Сандуляк ЛИ. Морфофункциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях экспериментального ацидоза и алколоза. // В кн. : I съезд анатомов, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов УССР. Тезисы докл. -Винница. - 1980. - С. 109.

48.Кубатиев A.A. Влияние нафтидрофурила на перекисное окисление ли-пидов сыворотки и мембраны эритроцитов больных инсулинзависи-мым сахарным диабетом. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1996. - № 9.-С. 338-341.

49.Кузнецов С.А., Сандуляк Л.И., Халаим Е.А. Свойства инсулина, депонированного эритроцитами человека. // Докл. АН УССР. Серия Б. -1982.-№8.- С. 65-67.

50.Кузнецов С.А., Сандуляк Л.И., Халаим Е.А. Эритроцитарное депо инсулина в условиях стресса и адаптации. // В кн. : Стресс, адаптация и функциональные нарушения. - Кишенев. - 1984. - С. 120-121.

51.Кукес В.Г., Гнеушев Е.Т., Мамедов Т.Ш., Гнеушева И.А. Ацебутол и днацетолол: связь с белками плазмы и эритроцитами, секреция со слюной. // Фармак. и токсикол. - 1991. - № 1. - С. 53-55.

52.Лев A.A. Ионная избирательность клеточных мембран. - Л. - 1979.213 с.

53.Лейтес С.М. Патогенез нарушений обмена липидов у больных сахарным диабетом. // Тер. архив. - 1972. - Т.44. - № 5. - С. 6-23.

54.Лейтес С.М. Факторы в сывортке больных сахарным диабетом, влияющие на метаболическую активность инсулина в жировой ткани. // В сб.: Диабет. Материалы Междунар. симпозиума. - София. - 1970.-С. 191-196.

55.Максимова О.В., Солун М.Н. Особенности липидного состава эритро-цитарных мембран у больных сахарным диабетом. // Проб, эндок.-1989.- Т.35. - № 2. - С. 14-18.

56.Манева А. Инсулиновые рецепторы. // Современная мед. -1980.-№ 4.-С. 206-210.

57.Маслянко В.А. Инсулиндепонирующая функция эритроцитов при хроническом активном гепатите. Автореф. дис...канд. мед. наук. -Львов. -1986. - 20 с.

58.Матулявичус В., Янкус А., Лашас Л. Применение определения имму-нореактивного инсулина в гемолизате эритроцитов для раннего диагноза скрытых форм сахарного диабета. // В кн.: Вопросы эндокринологии. Тезисы докладов межрес. конф. - Вильнюс-Каунас. -1982. -С . 102.

59.Машковский М.Д. Гормоны поджелудочной железы. // В кн.: Лекарственные средства. - М. - 1987. - Часть 1. - С. 551-555.

60.Мертвецов Н.П., Гордиенко O.E. Молекулярные аспекты инсулина. // Вопр. мед. химии. - 1976. - № 1. - С. 3-14.

61.Мертвецов Н.П., Сапрыкин В.А. Нарушение способности клеток печени крыс к индукции синтеза РНК инсулином при длительном его введении. // Проб, эндокр. - 1971. - № 5. - С. 78.

62.Мешман В.Ф., Покрышкин В.И. Влияние микроинъекций инсулина в гипоталамус на вызванные потенциалы в коре больших полушарий. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1972. - Т.74. - № 9. - С. 6-8.

63.Могилевич С.Е., Кульчитский Г., Клебнов Б.М. Сравнительная характеристика взаимодействия некоторых нестероидных противовоспалительных средств с биомембранами при экспериментальном воспалении. // Фармакол. и токсикол. - 1989. - № 4. - С. 59-61.

64.Могилевич С.Р., Кульчитский Г., Клебнов Б.М. Связывание вольтарена и пироксикама с мембранами эритроцитов и липосомами. //Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 4. - С. 87-90.

65.Никитин В.Н., Маковоз Р.К. Иммунореактивный инсулин крови и поджелудочной железы белых крыс разного возраста в норме и при пролонгировании жизни. // В кн. ¡Актуальные проблемы возрастной физиологии, биохимии и биофизики. - Киев. - 1979. - С. 223-230.

66.Покрышкин В.И. Изменение суммарной биоэлектрической активности различных структур головного мозга при введении инсулина в гипоталамус. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1972. - Т-74. - №10. -С.5-8.

67. Поликарпова Л.И. Действие гидрокортизона и инсулина на активность аланин- и аспартат-а-кетоглютарат трансаминаз в печени крыс-самцов разного возраста, нормальных и кастрированных. // Проб, эн-док. - 1969. - № 2. - С. 90.

68.Пономарев В.И., Поликарпова Л.И. Влияние гидрокортизона и инсулина на синез РНК в ядрах и цитоплазме клеток печени половозрелых крыс-самцов. // Проб, эндок. - 1976. - Т.22. - № 3. - С. 72-75.

69.Поснов Ю.В., Фофанова К.А. Гетерогенность эритроцитов по данным гистохимического выявления гликопротеидов. Особенности ее при гипертонической болезни и экспериментальных гипертензиях. // Тер. архив. - 1979. - № 6. - С. 29-34.

70.Пузырев A.A. Инсулярный аппарат поджелудочной железы позвоночных животных и человека в норме и эксперименте. Автореф. дис...док. биол. наук. - JI. - 1981. - 43 с.

71 .Путовинский A.B., Попов С.А., Пучков Т.В. Электрический пробой мембран эритроцитов за счет диффузионной разности потенциалов. // Биофизика. - 1983. - Т.28. - № 3. - С. 505-506.

72.Рабкина А.Е. Гисторадиографическое изучение распределения меченого инсулина в норме и при экспериментальном токсическом гепатите. // Проб, эндокр. - 1964. - № 2. - С. 97-109.

73.Самуджан Е.М., Баева Е.В. Инсулиндепонирующая функция эритроцитов при раке молочной железы. // Экспериментальная онкология.-1979.- Т.1. - № 1. - С. 69-70.

74.Сандуляк Л.И. Влияние глюкозы и молочной кислоты на инсулинде-понирующую функцию эритройитов. // Физиол. журнал. -1981. -№ 6.-С. 822-825.

75.Сандуляк Л.И. Метод ранней дианностики скрытого сахарного диабета и предиабетических состояний. // Пробл. эндокрин. - 1981. -№ 5.-С. 32-35.

76.Сандуляк Л.И. Сезонные изменения инсулиндепонирующей функции эритроцитов у лягушек и рыб. // Докл. АН УССР. Серия Б. - 1977. -№8. -С. 737-741.

77.Сандуляк Л.И. Эритроциты как депо и система транспорта инсулина . // Докл. АН СССР. - 1974. - Т.219. - № 4. - С. 1020-1022.

78.Сандуляк Л.И. Эритроциты как депо и система транспорта инсулина. Дис.док. мед.наук. - Киев. - 1983. - 200 с.

79.Сандуляк Л.И. Эритроциты как депо и система транспорта гормонов. // Докл. АН УССР. Сер. Б. - 1976. - № 1. - С. 61-63.

80.Скалецкий H.H. Проблемы трансплантации и искусственных органов.-М.- 1984.-С. 79-81.

81.Старосельцева Л.К. Гормоны поджелудочной железы. // В кн.: Биохимия гормонов и гормональная регуляция. - М. - 1976. - С. 93-126.

82.Старосельцева Л.К. Изучение некоторых свойств связанной формы инсулина. // В кн. : Международный симпозиум по диабету. - София.-1970.-С. 26.

83.Старосельцева Л.К. Молекулярные основы механизма действия инсулина. // Ж. Всесоюзного хим.общества им. Д.И. Менделеева. - 1973. -Т.18. - № 2. - С. 173-182.

84.Старосельцева Л.К. Рецепторы инсулина.Механизм действия инсулина в организме. // Проб, эндокр. - 1974. - № 5. - С. 108-113.

85.Сторожук С.Н., Сандуляк Л.И., Халаим Е.А. Эритроцитарный инсулин как фактор метаболической адаптации при стрессе. // В кн.: Стресс, адаптация и функциональные нарушения. - Кишенев. - 1984. - С. 205.

86.Токарева И.В.,Ещенко В.А. Некоторые закономерности распределения цинка, инсулина и кислой фосфотазы в островках Лангерганса кроликов в динамике развития диабета, полученного избирательным повреждением бета-клеток. // Арх. патол. - 1971. - № 8. - С. 43-48.

87.Томилова E.H. Роль структурно-функциональных изменений эритроцитов в механизмах развития ангиопатий у больных инсулинозависи-мым сахарным диабетом и их фармакологическая коррекция. Автореф. дис...канд. мед. наук. - М. - 1996. - 23 с.

88.Транквилитата, Линчевская Л.П. Влияние фармакологической блокады гипофиза на реактивность организма животных к инсулину. // II съезд эндокринологов УССР. - Киев. - 1977. - С .150.

89.Трэк Н.С. Эволюция механизмов секреции инсулина. // В сб.: Эволюция эндокринологии поджелудочной железы. - Л. - 1977. - С. 192-203.

90.Тураева Н.М., Мартыненко O.A. Влияние инсулина на электрофизиологические свойства одиночных мышечных волокон у животных разного возраста. // В кн. : Инсулиновая обеспеченность организма в старости. - Киев. - 1977. - С. 77-84.

91.Федотов В.П. Возрастные особенности влияния инсулина на секрецию соматотропного гормона. // Бюл. эксп. биол. и мед. - 1994. -№ 3.-С. 304-306.

92.Фершт Э. Структура и механизм действия ферментов. - М. - 1980.-С.262-266.

93.Фролькис В.В, Кульчицкий O.K., Горбань E.H. Инверторный механизм влияния инсулина на состояние плазматических мембран микрокар-диоцитов у животных разного возраста. // Бюл. экспер. биол. и мед. -1995.-№8.-С. 122-125.

94.Халаим Е.А. Влияние глюкозы на депонирование инсулина эритроцитами. // Физиол. журнал. - 1983. - № 4. - С. 481-482.

95.Халаим Е.А. Цитохимическое и радиоиммунологическое исследование закономерностей депонирования инсулина эритроцитами. Дис. канд. биол. наук. - Черновцы. - 1985. - 104 с.

96.Хилобок И.Ю., Хилько O.K. Влияние инсулина на биосинтез РНК во фракциях хроматина печени крыс различного возраста. // Проб, эн-докр.- 1977. - Т.23. - № 3. - С. 84-86.

97.Цюльке Х.,Полтокак B.B. Молекулярные аспекты сахарного диабета: регуляция биосинтеза инсулина. // Проб, эндокр. - 1982. - № 3. -С.79-89.

98.Чард Т.Радиоиммунологические методы . - М. - 1981. - С. 220.

99.Черницкий Е.А., Воробей A.B. Структура и функция эритроцитарной мембраны. - Минск. - 1981.-215 с.

100. Чумак Д.А., Сандуляк Л.И., Баев Е.В., Андрусенко В.А. Инсулинде-понирующая функция эритроцитов в условиях канцерогенеза. // Докл. АН УССР. - 1977. - № 10. - С. 946-948.

101. Шевченко Е.В. Поры и стабильность бислойных липидных мембран в области фазового перехода гель-жидкий кристалл. Дис...д-ра. биол. наук. - М. - 1993. - 300 с.

102. Шевчук В.Г. Влияние адреналина и инсулина на гемодинамику у животных разного возраста. // II съезд эндокринологов УССР. - Киев.-1977. - С. 94.

103. Шевчук И.Н. Изменение содержания и распределения цинка в поджелудочной железе под влиянием аллаксана и инсулина. // Проб, эн-докрин. - 1964. - № 2. - С. 103.

104. Шумаков В.И. Нетрадиционные методы лечения сахарного диабета. // Вест. АМН СССР. - 1989. - № 5. - С. 82-90.

1 п 1

105. Юденич О.Н. Распределение инсулина, меченого J , в организме нормальных и облученных крыс. // Проб, эндокр. - 1966. - № 4. -С.101-105.

106. Яичникова A.C. К вопросу о влиянии длительного введения инсулина на адренокортикотропную функцию гипофиза. // В кн.: Труды Смолен, мед. института. - 1970. - Т.29. - С. 287-290.

107. Ярошевский Ю.А., Чередниченко JI.K. Чувствительность жировой ткани к инсулину у крыс с ожирением и овариэктомией. // Проб, эн-докр. - 1976. - Т.22. - №1. - С. 87-91.

108. Alaniz M.J. de, Gomez D.I. The action of insulin and dibutyryl cyclic AMP on the biosynthesis of polyunsaturated acids-of a-linolenic acid fa-milyi in HTC cell. // Mol. und Cell. Biochem. -1976. -Vol.l2.-№ 1.-P.3-8.

109. Antoniades H.N. "Bound" insulin and tissue resistance to insulin. //Lancet. - 1965. - № 7404. - P. 159-160.

110. Arnqvist H.J., Norrby K. Effect of insulin in vivo and in vitro on incorporation of amino acid into protein in normal and diabetic rat aorta. //Hormone and Metab. Res. - 1980. - Vol.12. - № 1. - P. 15-19.

111. Backer J.M., Myers Jr M.G. et.al. The phosphatidylinsitol 3-kinase is activated by association with JRS-1 during insulin stimulation. // EMBO J. - 1992.-№ 11.-P. 3469-3479.

112. Baker R.F., Gillis N.R. Osmotic hemolysis of chemically modified red blood cells. // Bload. - 1969. - Vol.33. - P. 170-178.

113. Bellemann P., Fry J.R. Effect of insulin on glycogon and protein synthesis in monolayer cultures of hepatocytes from normal and alloxon diabetic rats. // Diabetologia. - 1977. - Vol.13. - № 6. - P. 621-628.

114. Bennett V. The membrane skeleton of human erythrozytes and its implications for more complrx cells. // Annu. Rev. Biochem. - 1985. - V.54. -P.273-274.

115. Cahill G.F., Rossini A.A. et.al. Metabolic effects of insulin in normal and diabetic man. // Endocrinol, exp. - 1974. - Vol.8. - № 2. - P. 89-96.

116. Cantley L.C., Auger K.R. et al. Oncogenes and signal transduction. //Cell. - 1991. - № 64. - P. 281-302.

117. Chin J.E., Dickens M. et.al. Overexpression of protein kinase C isoenzymes a, pi, y and ein cells overxpressing the insulin receptor. // J. Biol. Chem. - 1993. - № 268. - P. 63338-6347.

118. Chou C.K., Dull T.J. Human insulin receptor mutated at the ATP-binding site lack protein tyrosine kinase activity and fail to mediate postreceptor effects of insulin. // J. Biol. Chem. - 1987. - № 262. - P. 1842-1847.

119. Corden P., Carpentier J.L. et.al. Intracellular transocation of iodine-125-labeled insulin:direct demonstration in isolated hepatocytes. // Science. -1978. - Vol.200. - № 4343. - P. 782-784.

120. Cuatrecasas P., Hollenberg M. Binding of insulin and other hormones to nonreceptor materials :saturability, specificity and apparent "negative coop-erativity". // Biochem. and Biophys. Res. Communs. - 1975. - Vol.62.-№ l.-P. 31-41.

121. Czech M.P., Malbon C.C., Kerman K. et.al. Effect of thyroid status on insulin action in rat adipocytes and skeletal muscle. // J. Clin. Invest.-1980.-Vol.66. - № 3. - P. 574-582.

122. Czech M.P, Richardson D., Smith Ch. Biochemical basis of fat cell insulin resistance in obese rodents and man. // Metabolism. - 1977. - Vol. 26. -№9.-P. 1057-1078.

123. Czech M.P. Molecular basis of insulin action. // Ann. Rev. Biochem.-1977.-№46. -P. 359-384.

124. Denton R.M., Brownsey R.W., Belsham G.J. A partial view of the mechanism of insulin action. // Diabetologiy. - 1981. - Vol. 21. - № 10.-P. 945-990.

1

125. Desai K.S., Zinman B., Steiner G. et.al. Effect of calcium of J insulin binding to rat adipocytes. // Can. J. Biochem. - 1978. - Vol. 56. - № 9.-P. 843-848.

126. Dietze G., Wicklmayr M. Insulin action on glucose uptake into skeletal muscle. // FFEBS Lett. - 1978. - Vol.92. - № 2. - P. 2940298.

127. Ditrich H. Insulinwirkung:Receptorbindung und Signalubertragung. //Med. Klin. - 1980. - Vol.75. - № 8. - P. 16-27.

128. Dranke P.G., Bevan A.P.et.al. A role for tyrosine phosphorylation in both activation and inhibition of the insulin receptor tyrosine kinase in vitro. // Endocrinology. - 1996. - Vol.137. - № 11. - P. 4960-4968.

129. Ebina Y., Araki E., Taira M. Replacement of lysine residue 1030 in the putative ATP-binding region of the insulin receptor abolishes insulin-and antibodystimulated glucose uptake and receptor kinase activity. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - № 84. - P. 704-708.

130. Esanu C, Klepsch J., Grigorescu A. Hyperinsulinic-hyperglycemic syndrome in obesity, Cushing's syndrome and acromegaly. // Rev. roum. med. Endocrinol. -1976. - Vol.514. - № 2. - P. 139-145.

131. Feener E.P., Backer J.M.Insulin stimulates serine and tyrosine region of the insulin receptor. // J. Biol. Chem. - 1993. - № 268. - P. 11256-11264.

132. Fraatalli A.L., Treadway J.L. Transmembrane signaling by the human insulin receptor kinase. // J. Biol. Chem. - 1992. - 267. - P. 19521-19528.

133. Friedman M.I., Gil K.M. Effects of insulin on food intake and plasma glucose level in fat-fed diabetic rats. // Physiol. And Behav. - 1980. -Vol.24.-№ 2.-P. 319-325.

134. Gaudrecault R.C., Bellemare B., Lacrax J. Transmembrane interactions and the mechanisms of transport of proteine across membranes. // Anticancer Res. - 1989. - Vol.9. - № 4. - P. 1201-1205.

135. Gavin J.R., Roth J. Insulin-dependent regulation of insulin receptor concentrations^ direct demonstration in cell culture. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1974. - Vol.71. - № 1. - P. 84-88.

136. Gening T.P. Homologous erythrocytes in directed transport of medicine. I I XXXIII International Congress of Physiological Sciences, St. Petersburg.- 1997.-P. 123.

137. George P.W., Vick R.L. Contribution of pancreatic insulin to extrarenal potassium homeostasis:a two-compartment model. // Amer. J. Physiol.-1974. - Vol. 226. - № 2. - P. 319-324.

138. Ginsberg B.H., Cohen R.M. et.al. Properties and partial purification of the detergentsolubilised insulin receptor. A demonstration of negative coop-erativity in micellar solution. // Biochim. et biophys. asta. - 1978.-Vol. 542.-№ l.-P. 88-100.

139. Ginsberg B.H., Kahn C., Roth J. The insulin receptor of the turkey erythrocyte ¡similarity to mammalian insulin receptors. // Endocrinology. -1977. -Vol. 100.-№ l.-P. 82-90.

140. Goodmasn S.R., Shiffer K. The spectirin membrane skeleton of normal and abnormal human erythrocytes :a review. // Amer J. Physiol. - 1982. -Vol. 244.-№3.-P. 121-142.

141. Gorden P., Carpentier J.L. et.al. Intracellular transocation of iodine-125-labeled insulin:direct demonstration in isolated hepatocytes. // Science. -1978. - Vol. 200. - № 4343. - P. 782-784.

142. Gorden P., Carpentier J.L. Insulin-induced receotor loss in the cultured human lymphocyte:quantitative morphological perturbations in the cell and plasma membrane. // J. Cell. Sci. - 1979. - № 39. - P. 77-88.

143. Greco A.V., Mingrone G. The effect of insulin on hepatic lipid metabolism in alloxan diabetic rats. // Acta med . romana. - 1979. - № 4. -P. 357-363.

144. Gruber H., Schedl H. et.al. Alterations in islet cell ultrastructure following streptozotocin-induced diabetes in the rat. // Acta diabet. lat. -1980. -Vol. 13.-№3-4.-P. 213-223.

145. Grundleger M.L., Godbole V.Y. et.al. Age-dependent development of insulin resistance of soleus muscle in genetically obese (ob/ob) mice. // Amer. J. Physiol. - 1980. - Vol.239. - № 5. - P. 363-371.

146. Hansen F. Insulin effect on and glucose metabolism in isolated fat cells from rats of different weight. // Acta endocrinol. -1976. -№ 203. -P. 22-23.

147. Hashim S. Pyridine nucleotide depletion in pancreatic islets associated with streptozotocininduced diabetes. // Diabetes. - 1972. - Vol. 21. - № 7.-P. 789-793.

148. Hofert J.F., Phillips K.J. In vitro insulin-stimulated conversion of glucose to14 CO2 by rat thymocytes. // Endocrinology. - 1978. - Vol.102. -№ 3. - P. 751-756.

149. Hollenberg M.D., Cuatrecasas P. Membrane receptors and horvone ac-tion:recent developments. // Progr. Neuro-Psycho-pharmacol. - 1978. -Vol. 2. - № 3. - P. 287-302.

150. Holmberg E., Bertil W. The effect of insulin on skeletal musch contractions and its relation to the effect produced by (3-adrenoceptor stimulation . // Actaphysiol. scand. - 1980. - Vol. 109. - № 2. - P. 225-229.

151. Hope-Gill H., Kissebah A. et.al. The effects of insulin on adipocyte calcium flux and the interaction with the effects of dibutyryl cyclic AMP and adrenoline. // Hormone and Metab. Res. - 1975. - Vol. 7. - № 2.-P. 194-196.

152. Ihler G.M. // Pharm. Ther. - 1983. - Vol. 20. - P. 151-169.

153. Jones C.et.al. Streptozotocin diabetes in the monkey. // Diabetes. -1980.-Vol. 29. - № 7. - P. 536-546.

154. Jurcovicova J., Nemeth S., Vigac M. Effect of insulin and glucose on the activity of insulin-degroding enzymes in rat liver. // Endocrinol. -1977.-№ 3. - P. 209-213.

155. Kahn C.R. Membrane receptor for polypeptide hormones. // In. : Meth. Membrane Biol. - 1975. - Vol. 3. - P. 81-146.

156. Kahn C.R., Crettor M. Insulin receptor and the molecular mechanism of insulin action. // Diabetes. - 1985. - № 1. - P. 5-32.

157. Kahn C.R., White M.F., Shoelson S.E. The insulin receptor and its substrate :molecular determinants of early events in insulin action. // Recent Prog. Horm. Res. - 1993. - № 48. - p. 291-339.

158. Kahn C.R., White M.F. The insulin receptor and the molecular mechanism of insulin action. // J. Clin. Inwest. - 1988. - № 82. - P. 1151-1156.

159. Kahn C.R. Current concepts of the molecular mechanism of insulin action. // Greger WP (ed) Annual Review of Medicine. Annual Reviews.-1981.-Vol.36.-P. 429-451.

160. Kasuka M., Hedo J.A. et.al. The structure ofthe insulin receptor and its subunits: evidence for multiple nonreduced forms and a 21 OK possible proreceptor. // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 10392-10399.

161. Kazolova L., Fabry P., Vrana A. Effect of small doses of insulin in vivo the proliferation and cellularity of adipose tissue. // Diabetologia. - 1974. -№ 1.- P. 77-83.

162. Kono T., Robinson F.W. et.al. Evidence that tranlocation of he glucose transport activity is the major mechanism of insulin action on glucose transport in fat ctll. // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - № 18. - P. 10942-10947.

163. Lechleider R.J., Sugimoto S. Activation of the SH2-containing phos-photyrosine phasphatase SH-PTP2 by its binding site. // J. Biol. Chem. -1993. - № 268. - P. 21478-21481.

164. Lee J., O'Hare T. Insulin receptor autophosphorylation occurs asymmetrically. // J. Biol. Chem. - 1993. - № 268. - P. 4092-4098.

165. Lewis R.E., Cao L. et.al. Threonine 1336 of the human insulin receptor is a major targen for phosphorylation by protein kinase. // C. Biochemistry.-1990.-№29.-P. 1807-1813.

166. Lewis R.E., Wu G.P. Insulin-sensitive phosphorylation of serine 1293/1294 on the human insulin receptor by a tightly associated serine kinase. // J. Biol. Chem. - 1990. - № 265. - P. 947-954.

167. Luc P. et.al. Action de l'insuline et du diabete sur le tauxplasmatique des acides gras nonerterifies chezle foetus et le nouveau-ne de rat. // C. R r. Acad. Sci. - 1974. - № 26. - P. 2067-2069.

168. Macho L., Fickova M. Effect of insulin on glucose metabolism in isolated adipocytes and in diaphragm:effect of age and neonatal nutrition. //Endocrinol. -1977. - № 2. - P. 75-83.

169. Maclouf J. L'insulin et ses effets physiologiques. // Rev. med. - 1976. -Vol.17.-№32.-P. 1729-1734.

170. Madar J., Pora E.A. Effect of insulin and corticosteroids on glucose distribution betrocen erythrocytes and plasma in white rats. // Rev. roum. biol. Ser. rod. - 1970. - № 6. - P. 427-430.

171. Masiello P., Paoli A. et.al. Age-dependent changes in the sensitivity of the rat to a diabetogenic agent. // Endocrinology. - 1975. - Vol. 96. - № 3. -P.787-789.

172. Massague J., Pilch P.F., Czech M.P. Electrophoretic resolution of three major insulin receptor structures with unique subunit stoichiometries. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1981. - Vol.77. - P. 7137-7141.

173. Matuleavicius V., Coculescu M., Urbanavicius V. Immunoreactive insulin in hemolized erythrocytes of normal humans. // Physiology. - 1980. -Vol.17.-№3.-P. 217-219.

174. Matyro J.M., Diloff S. Interaction between amino acids and insulin. //Hormone and Metab. Res. - 1973. - № 1. - P. 54.

175. Meyts de P., Bianco A.R., Roth J. Site-site interaction among insulin receptors. Characterization of the negative cooperativity. // J. Biol. Chem. -1976. - Vol. 251. - № 7. - P. 1877-1888.

176. Mingrone G., Peruzzi E. Effects of insulin on hepotic lipid synthesis in alloxan diabetic rats . // Exp. Pathol. - 1979. - № 9. - P. 533-538.

177. Miles P.D.G., Levisetti M. et.al. Kinetics of insulin of rate-limiting stebs. // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - № 8. - P. 947-953.

178. Monks A., Marquez Y.E., Mao D.T., Cysyk R.L. Studies on state transport and regulation of insulin in human blood. // Cancer Lett. - 1985. -Vol. 28.-№ l.-P. 1-8.

179. Myers Jr m.g., Baker J.M. et.al. JRS-1 activates the phosphatidylinositol 3'-kinase by associating with the srchomology. // Prac. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - № 89. - P. 10350-10354.

180. Naito K., Nagao T., Ono Y. et.al. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. // Jpn. J. Pharmacol. - 1985. - Vol. 39. - № 4. -P.541-549.

181. Ng F.M., Babcon E., Cohen M., Zimmet P.Z. Insulin biosynthesos and secretion-a stiee unsettled topic // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1987.-Vol. 3.-№ l.-P. 31-37.

182. Nordquist R.E., Palmieri G.M.A. Intracellular localization of paratyroid hormone in the kidney. // Endocrinology. - 1974. - Vol. 95. - № 1. -P. 229-237.

183. Orci L. Some recent findings concerning the rodent and human endocrine pancreas. // In.: Current views of hypoglycemia and glucagon.-London. - 1980.-P. 1-11.

184. Orci L., Amherdt M. et.al. Structural chang es in membranes of beta cells exposed to alloxan and streptozotocin demonstrated by freezeetching. // Diabetes. - 1972. - Vol. 21. - P. 326.

185. Orci L., Gabbay K., Malisse W. Pancreatic B-cell web:its possiblerole in insulin secretion. // Science. - 1972. - Vol. 175. - № 4026. - P. 1128-1130.

186. Oreccia P.M., Hensley E.K. et.al. Localization of lower gastrointestinal hemorrhage. Experence with red blood-cells labe led in vitro with technetium TC-99M. // Arch. Surg. - 1985. - Vol. 120. - № 5. - P. 621-624.

187. Ostensson C. Effectes of insulin on the glucagon release and the glucose metabolism of the pancreatic cell. // Acta endocrinol. - 1977. -Vol. 85. -№ 209. - P. 64-65.

188. Pitts J.E., Wood S.P., Horuk R. et.al. Insulin. Chemistry, Structure and Function of Insulin and Related Hormones. - New York. - 1980. - P. 63.

189. Polmar S.H., Stern R.S. et.al. Enzyme replacement theraphyfor adenosine deaminase deficiency and severe combined immunodeficiency. //New engl. J. Med. - 1976. - Vol. 295. - № 24. - P. 1337-1343.

190. Rerup C., Tarding F. Comparison of the experimental diabetes induced by alloxan and streptozotocin in mice. // Diabetologia. - 1968. - Vol. 4. -№5.-P. 313.

191. Riistow B. Lindigkeit Einfluss von Insulin auf die in vitro-RNG-Synthese von Zellkernen der Leber njrmaler und alloxandiabetischer Ratten. // Acta biol. etmed. ger. - 1974. - Vol. 32. - № 6. - P. 705-709.

192. Salans L.B. Effect of insulin upon the cellular charachcter of rat adipose tissue. // J. Lipid. - 1972. - Vol. 13. - № 5. - P. 616-623.

193. Schaffer L., Ljungqvist L. Identification of disulfide bridge connecting the a-subunits of the extracellular domain of the insulin receptor. // Bio-chem. Biophys. Res Commun. - 1992. - Vol. 189. - P. 650-653.

194. Schein P., Alberti M. et.al. Effects of streptozotocin on carbohydrate and lipid metabolism in the rat. // Endocrinology. - 1971. - Vol. 89. - № 3. -P.827-834.

195. Shen B.W., Josephfs R. Ultrastructure of the intact skeleton of the human erythrocytes membranes. // J. Cell. Biol. - 1986. - Vol. 102. - № 3. -P. 997-1006.

196. Shoelson S.E., Lynch C.S., Lee J. Bpa B 25 insulins. // J. Biol. Chem. -1993.-№268.-P. 4085-4091.

197. Shoelson S.E., Pilch P.F. Autophosphorylation within insulin receptor P-subunits can occur as an intramolecular process. // Biochemistry. -1991.-№ 30. - P. 7740-7746.

198. Simonne R. Fasting and insulin regulation of the utilization of aceto-acetate for fatty acid symthesis. // Arch. Biochem. And Biophys. - 1977. -Vol.179.-№ 1.-P. 328-333.

199. Snell K., Walker D.G. The role of insulin in regulating glucose metabolism of the newborn rat. // Biochem. Soc. Trans. - 1973. - № 4. - P. 875.

200. Stalmans W. The role of the liver in the homeostasis of blood glucose. // In. ¡Current topicsin cellular regulation. - New.York. - 1976. - Vol.11.-P.51-83.

201. Stasiewicz J. Recherches sur l'influence ole l'insuline sur la reactivite de rintestin isole du rat. // Mater. Med. Pol. - 1973. - Vol. 5. - № 2. -P.110-114.

202. Stauffacher W.L., Burr I. et.al. Streptozotocin diabetes:time course of irreversible B-cell damage, further observations onprevention by nicotinamide. // Proc. Soc. Exper. Med. - 1970. - Vol. 133. - № 1. - P. 194-200.

203. Stumpo D.J., Blackshear P.J. Cellular expression of mutant insulin receptors interferes with the rapidtranscriptional response to both insulin and insulin-like growth factor J. // J. Biol. Chem. - 1991. - № 266. - P. 455-460.

204. Sugimoto S. Expression, purification and choracterization of SH2-containing protein tyeosine phosphatase. // J. Biol. Chem. - 1993. - № 268. -P. 22771-22776.

205. Sun X.J., Backer J.M. et.al. The expression and function of JRS-1 in insulin signal transmission. // J. Biol. Chem. - 1992. - №267. - P. 2266222672.

206. Sun X.J., Backer J.M. et.al. The structure of the insulin receptor substrate JRS-1 defines a unique signal transduction protein. // Nature. -1991.-№352. - P. 73-77.

207. Sun X.J., White M.F. et.al. Pleiotropic insulin signals are engaged by multisite phosphorylation of JRS-1. // Mol Cell Biol. - 1993. - № 13. -P.7418-7428.

208. Tamura A., Kawase F., Sate T. et.al. // J. Pharm. Pharmacol. - 1987. -Vol.39. - P. 340-342.

209. Tornqvist H.E., Pierce M.W. Identification of insulin receptor tyrosine residues autophosphorylated in vitro. // J. Biol. Chem. - 1987. - № 262. -P.10212-10219.

210. Tulloch B.R., Kissebah A. Wature of adipocyte response to insulin control of lipolysis. // Proc. Poy. Soc. Med. - 1974. - Vol. 67. - № 12. -P.1226.

211. Ullrich A., Bell J.R., Chen E.Y. et.al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. // Nature. - 1985. -Vol.313.-P. 756-761.

212. Wallach D.F.H., Bieri V. et.al. Cautrecasas P. Evidence for cytoskeletal associations of the adnylat cyclase system obtained by differential of rat erythrocyte ghosts. // Biochim. Biophys. Res. Commun. - 1981. - Vol. 101.-№3. - P. 1003-1010.

213. Wang Shi-Quan, Tang Guo-Zhi et.al. Shengwuhuaxue zazhi.// J. Bio-chem. - 1996. - Vol.12. - № 3. - P. 370-373.

214. White M.F., Shoelson S.E. A cascade of tyrosine autophosphorylation in the |3-subunit activates the insulin receptor. // J. Biol. Chem. - 1988. -№263.-P. 2969-2980.

215. Wilden P.A., Backer J.M. Characterization of the insulin receptor with an in vitro mutation at tyrosine 1146. // Proc. Natl Acad. Sei. USA. - 1990.-№ 87. - P. 3358-3362.

216. Wilden P.A., Kahn C.R. Insulin receptor kinase domain autophospho-rylation regulates receptor enzymatic function. // J. Biol. Chem. - 1992. -№267.-P. 16660-16668.

217. Wilden P.A., Siddle K. The role of insulin receptor kinase damain auto-phosphorylation in receptor-mediated activities. // J. Biol .Chem. -1992. -№267.-P. 13719-13727.

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю доктору биологических наук, профессору Т.П.Генинг за неоценимую помощь

при выполнении работы.