ЭПР/ДЭЯР-спектроскопия биосовместимых материалов на основе наноразмерного гидроксиапатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.07, кандидат наук Биктагиров, Тимур Булатович

• Биктагиров, Тимур Булатович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Биктагиров, Тимур Булатович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРОКСИАПАТИТА

1.1. Синтетический гидроксиапатит как биометериал

1.2. Наноразмерный гидроксиапатит как компонент кальцифицированной атеросклеротической бляшки

1.3. Примесные центры в составе гидроксиапатита

1.4. ЭПР-спектроскопия гидроксиапатита 18 ГЛАВА 2 МЕТОДЫ РАСЧЕТА СВОЙСТВ ДЕФЕКТОВ И ПРИМЕСЕЙ ИЗ ПЕРВЫХ ПРИНЦИПОВ

2.1. Теория функционала плотности

2.2. Периодические граничные условия

2.3. Базисный набор плоских волн

2.4. Приближение псевдопотенциалов

2.5. Применение метода функционала плотности в псевдопотенциальном приближении для исследования дефектов и примесей в твердых телах

2.6. Концентрация дефекта и энергия формирования

2.7. Комплексы

2.8. Расчет параметров спектров ЭПР из первых принципов 34 ГЛАВА 3 ОБРАЗЦЫ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Образцы синтетического и биогенного гидроксиапатита

3.2. Измерения ЭПР и ДЭЯР в образцах гидроксиапатита

3.3.Расчеты методом теории функционала плотности 41 ГЛАВА 4 АЗОТОСОДЕРЖАШИЕ ПРИМЕСНЫЕ ЦЕНТРЫ В СТРУКТУРЕ НАНОРАЗМЕРНОГО ГИДРОКСИАПАТИТА

4.1.Экспериментальные результаты

4.1.1.Спектры ЭПР

4.1.2.Времена релаксации

4.1.3.Спектры ДЭЯР 48 4.2.Численные расчеты методом функционала плотности

4.2.1 .Пространственная структура дефекта

4.2.2.Энергия формирования дефекта

4.2.3. Структура парамагнитного центра №332"

4.2.4.Константа сверхтонкой структуры и g-фaктop

1

4.2.6.Константы (супер)сверхтонкой структуры Н и Р

4.3. Заключение 60 ГЛАВА 5 УГЛЕРОД-ЦЕНТРИРОВАННЫЕ ПРИМЕСИ В НАНОРАЗМЕРНОМ

ГИДРОКСИАПАТИТЕ 62 5.1.ЭПР углеродсодержащих радикалов в биогенном и синтетическом

гидроксиапатите

5.2.Взаимодействие с азотсодержащей примесью

5.3. Заключение 73 ГЛАВА 6 ИОНЫ Мп2+ В СТРУКТУРЕ НАНОРАЗМЕРНОГО ГИДРОКСИАПАТИТА

6.1. Высокочастотный ЭПР ионов Мп2+ в кальцифицированной стенке I сосуда и синтетическом гидроксиапатите

6.2. Исследование участков локализации ионов Мп2+методом теории функционала плотности

6.3. Эффекты содопирования в наноразмерном гидроксиапатите для ионов Мп2+ и Ш3" 83 6.4.3аключение

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭПР/ДЭЯР-спектроскопия биосовместимых материалов на основе наноразмерного гидроксиапатита»

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие наблюдается рост интереса к материалам на основе гидроксиапатита (ГАп, Саю(Р04)б(0Н)2) [1,2]. Модифицированный ГАп обладает широким спектром потенциальных и уже реализованных применений как для биомедицинских приложений (имплантация костной ткани [3], адресная доставка флуоресцирующих препаратов, контрастных агентов и лекарственных средств к исследуемым тканям [4], терапевтическое воздействие [5,6] и др.), так и в приборостроении (например, для создания катализаторов [7]).

Современные биомедицинские технологии предъявляют повышенные требования к индивидуальной и общей биосовместимости материалов на основе ГАп. В ряде работ было выдвинуто предположение, что использование наноразмерного ГАп существенно повышает эффективность материалов на его основе [1-6]. Подобная тенденция перехода к наноразмерым объектам с неизбежностью ведет к необходимости применения различного аналитического оборудования для изучения вновь синтезируемых материалов, контроля их качества, контроля изменений их физико-химических характеристик с течением времени или под воздействием различных внешних факторов (температура, влажность, кислотность, химическое воздействие и т.п.). Одним из важных свойств биосовместимых материалов является наличие в них неконтролируемых примесей, способных, к примеру, повлиять на токсичность или, напротив, обусловить те или иные функциональные свойства материала. Для идентификации существующих естественно или созданных искусственно парамагнитных дефектов, определения их структуры и локализации эффективно применяются методы электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) и двойного электрон-ядерного резонанса (ДЭЯР) [8-9]. Однако методы ЭПР/ДЭЯР-спектроскопии в силу ряда причин до сих пор не входят в число стандартных, используемых для исчерпывающего анализа материалов на основе ГАп [10].

Несмотря на то, что методы ЭПР/ДЭЯР-спектроскопии предоставляют уникальные знания о локальной структуре парамагнитных центров, получение информации о свойствах материала только на основании интерпретации

4

экспериментальных результатов и при отсутствии прочих априорных данных часто оказывается затруднительным. По этой причине чрезвычайно актуальным направлением исследований является комбинирование ЭПР-спектроскопии и современных техник компьютерного моделирования физических процессов.

Цель и задачи работы

Основная цель работы заключается в определении структурно-функциональных свойств наноразмерного ГАп синтетического и биологического происхождения с использованием методов ЭПР/ДЭЯР и численных расчетов методом теории функционала плотности.

Для реализации цели работы необходимо решить следующие задачи:

1. Экспериментальное определение спектроскопических параметров парамагнитных центров в образцах наноразмерного ГАп методами ЭПР/ДЭЯР -спектроскопии.

2. Идентификация химической природы, пространственной структуры и магнитных свойств исследуемых примесных центров с помощью численных расчетов, основанных на теории функционала плотности (ОПТ). Симуляция экспериментальных спектров ЭПР/ДЭЯР с помощью рассчитанных спектроскопических параметров.

3. Исследование эффектов одновременного допирования синтетического наноразмерного ГАп азотсодержащими и углеродсодержащими анионами.

4. Исследование влияния примесных катионов марганца на спектральные и релаксационные характеристики азотсодержащих парамагнитных центров при одновременном введении в структуру наноразмерного ГАп.

5. Проведение экспериментов по ЭПР-спектроскопии наноразмерного ГАп, содержащегося в атеросклеротической бляшке, с целью поиска прогностических маркеров развития кальцификации и атеросклеротических повреждений.

Научная новизна полученных результатов

1. В облученных нанокристаллах ГАп впервые получены спектры ЭПР/ДЭЯР азотсодержащего радиационного радикала Ж)32" на частоте 94 ГГц (\У-диапазон), что в совокупности с измерениями на частоте 9 ГГц (Х-диапазон) позволило с высокой точностью определить спектроскопические параметры парамагнитного центра.

2. С помощью численных расчетов методом теории функционала плотности были получены данные о физических свойствах и пространственной структуре радикала Ж)3 а также его прекурсора, нитрат-аниона 1МОз", в составе кристаллической решетки ГАп, согласующиеся с полученными экспериментальными результатами.

3. В образцах наноразмерного карбонизированного ГАп по изменению интенсивностей спектров ЭПР радикала Ж)32" наблюдался эффект вытеснения нитратной примеси карбонат-анионом СОз

4. Измерения релаксационных характеристик радиационного дефекта

•л

N03 "совместно с численными расчетами методом теории функционала плотности выявили тенденцию к взаимной локализации ионов Мп2+ и противоположно заряженных азотных примесей 1Ч037>Юз2" в нанокристаллах ГАп при содопировании.

Практическая значимость работы

1. Разработанная методика, комбинирующая спектроскопию ЭПР/ДЭЯР и численные расчеты методом теории функционала плотности, может быть использована для установления локализации примесей в наноматериалах.

2. Предложен парамагнитный зонд - азотная примесь >Ю37№Э32~ - для контроля свойств и примесного состава при промышленном синтезе структурно-функционализированных материалов на основе наноразмерного ГАп.

3. На примере взаимодействия азот- и углеродсодержащих групп продемонстрирована возможность удаления неконтролируемых анионных

примесей из кристаллической структуры наноразмерного ГАп в процессе промышленного синтеза.

4. Результаты исследования наноразмерного ГАп представляют интерес с точки зрения поиска прогностических маркеров развития кальцификации стенки сосуда при атеросклерозе.

5. На основании результатов работы был разработан патент [А14], находящийся на стадии рассмотрения с февраля 2014 г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Модель центра ЫОз'/МОз2" в составе наноразмерного ГАп, разработанная с использованием численных расчетов методом теории функционала плотности, хорошо описывает всю совокупность данных ЭПР/ДЭЯР-спектроскопии.

2. Спектроскопия ЭПР в сочетании с численными расчетами в рамках теории функционала плотности является эффективным методом исследования механизмов содопирования наноразмерного ГАп.

3. Результаты анализа зависимости интенсивности спектра ЭПР радиационного радикала N03 " от концентрации углеродной примеси в структуре нанокристаллов ГАп и результаты численных расчетов методом теории функционала плотности указывают на энергетическую предрасположенность к замещению азотной примеси карбонат-анионами.

4. Измерения релаксационных характеристик радиационного радикала NOз2" и численные расчеты методом теории функционала плотности позволяют обнаружить тенденцию к наличию корреляции во взаимном расположении нитрат-анионов и ионов Мп2+ при одновременном введении в структуру нанокристаллов ГАп.

5. Сигналы ЭПР парамагнитных центров в составе ГАп, содержащегося в кальцифицированной стенке сосуда, потенциально могут использоваться в качестве прогностических маркеров развития кальцификации и атеросклероза.

Достоверность полученных результатов и обоснованность научных положений и выводов, сформулированных в работе, обеспечивается использованием современных физических методов и корректных теоретических представлений при анализе экспериментальных результатов.

Личный вклад автора заключался в проведении экспериментов по ЭПР и ДЭЯР спектроскопии, осуществлении численных и аналитических расчетов. Автор принимал активное участие в анализе и обсуждении результатов, формулировке выводов и написании публикаций.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: GDCh FGMR 34th Annual Discussion Meeting "Advanced Magnetic Resonance for the Study of Dynamics in Biomolecules and Materials" (Halle, Germany, 2012), International Symposium "Modern Development of Magnetic Resonance" (Kazan, Russia, 2013), XVI, XVII International Youth Scientific School "Actual Problems of Magnetic Resonance and its Application" (Kazan, Russia, 2013, 2014), XV Feofilov Symposium on spectroscopy of crystals doped with rare earths and transition metal ions (Kazan, Russia, 2013), International Conference "Magnetic Resonance: Fundamental Research and Pioneering Applications" (Kazan, Russia, 2014) [А8-А13].

Публикации

Основные результаты работы отражены в 7 научных статьях в ведущих рецензируемых изданиях, входящих в перечень научных изданий ВАК [А1-А7].

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы. Общий объем диссертации составляет 113 страниц, включая 25 рисунков и 5 таблиц.

ГЛАВА 1

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРОКСИАПАТИТА

1.1. Синтетический гидроксиапатит как биосовместимый материал

Необходимым свойством современных синтетических материалов для биологических и медицинских приложений является их биосовместимость: в своих физико-химических характеристиках они должны воспроизводить функциональность биогенных материалов, их сложную структуру, иерархичность, эффективность, надежность и адаптивность, обеспечивая тем самым оптимальное взаимодействие с биологическими тканями. На сегодняшний день проведен существенный объем химических, физических и биологических исследований, в результате которых удалось воплотить в синтезируемых материалах многие из перечисленных свойств [4].

Гидроксиапатит (ГАп) в организме млекопитающих является основным неорганическим компонентом костной ткани и зубов. В биомедицине ГАп и другие формы неорганических фосфатов кальция находят широкое применение как материалы для имплантации костной ткани, для адресной доставки к биологическим тканям лекарственных средств, флуоресцирующих препаратов и контрастных агентов для томографии и визуализации [5].

Преимущество ГАп как основы для остеозамещающих конструкций (и это на сегодняшний день можно назвать основным применением материала) по сравнению с другими материалами заключается в его биосовместимости и высокой аффинности к клеткам костной ткани [3]. Эти свойства в значительной мере зависят от физикохимических характеристик и структуры материала, хотя до конца не ясны многие механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи.

Можно выделить следующие два подхода к применению ГАп в биоинженерии костной ткани. (1) Применение цельных биомимикирующих конструкций на основе ГАп для полного замещения поврежденных участков костной ткани. Наиболее подходящими считаются наноструктурированные материалы в форме пористой керамики или гибридных композитов с полимерной

9

составляющей. (2) Напыление ГАп на поверхность остеозамещающих конструкций. ГАп при этом выступает в качестве «предшественника» минерализации, инициирующего процесс ремоделирования костной ткани клетками остеокластами и остеобластами. Для этой задачи подходит карбонизированный ГАп. Кроме того, представляется перспективным применение иных форм фосфата кальция (например, октакальциевого фосфата).

Одним из важных качеств, которыми должны обладать остеозамещающие материалы, является их остеокондуктивность — способность обеспечивать оптимальные пространственные условия роста «новой» костной ткани, что предполагает обладание материалом определенной микроструктуры (например, размеры и распределение пор) [11-15]. Другим ключевым свойством является остеоиндуктивность - способность инициировать, хемотаксис и остеобластную дифференцировку клеток костной ткани. Среди химических свойств, влияющих на остеоиндуктивность, особый интерес представляет способность материала высвобождать ионы кальция и фосфата во внешнее (внеклеточное) пространство, поскольку имеется ряд экспериментальных свидетельств о роли этих ионов в биохимической активации остеокластов и остеобластов [16-17]. В зависимости от предрасположенности к этому процессу фосфаты кальция подразделяются на растворимые и нерастворимые (резорбируемые и нерезорбируемые) [ 1 ]. Чистый стехиометрический ГАп относится к нерастворимым фосфатам кальция (по крайней мере, при кислотности среды, близкой к физиологической), однако известно, что он становится менее стабильным при наличии в его составе некоторых примесей, например карбонат-анионов [18]. Кроме того, предрасположенность к резорбции зависит от размера кристаллов ГАп и оказывается выше для нанокристаллической формы [19].

Таким образом, микроструктура материалов на основе ГАп рассматривается как основной фактор, обусловливающий их остеокондуктивность, в то время как их химические свойства, в том числе примесный состав, оказывают влияние на остеоиндуктивность.

В целом схожие требования к физико-химическим характеристикам ГАп лежат в основе потенциальной применимости материала для доставки в живые ткани функциональных молекул с их регулируемым высвобождением. Наноразмерные платформы на базе ГАп обладают рядом свойств, обусловливающих перспективность их использования для этой цели [20]:

({) возможность контроля резорбируемости ГАп позволяет синтезировать частицы, растворимые только при низких значениях рН — то есть в лизосомах после попадания в клетку;

(11) размер (и форму) частиц ГАп легко контролировать в процессе синтеза, тем самым оптимизируя их способность к прохождению через клеточную мембрану. Важно отметить, что аффинность ГАп к терапевтическим или флуоресцирующим молекулам (то есть предрасположенность к их связыванию и высвобождению) потенциально также может регулироваться посредством изменения примесного состава частиц.

В ряде работ показано, что синтетические наночастицы на основе ГАп могут приобретать флуоресцентные свойства благодаря введению в структуру ионов лантанидов [21-22] и служить для переноса различных лекарств, включая инсулин [23] и церамиды [24].

Для того, чтобы обеспечить требуемую биологическую активность ГАп, к настоящему времени проведен значительный объем исследований его различных модификаций, в том числе посредством функционалицации поверхности [25] и изменения химического состава с помощью введения примесей [26].

1.2. Наноразмерный гидроксиапатит как компонент кальцифицированной

атеросклеротической бляшки

Одним из важных аспектов, обусловливающих интерес к исследованию наноразмерного ГАп, с точки зрения медицины является то обстоятельство, что он обнаруживается в стенках сосудов при атеросклеротических повреждениях.

Атеросклероз представляет собой хроническое заболевание артерий, сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций

липопротеидов в интиме сосуда, пролиферацией соединительной ткани и кальцификацией поврежденной стенки сосуда [27].

Кальцификация стенки сосуда сопутствует развитию атеросклеротических повреждений и осложняет течение заболевания. Процесс кальцификации связан с накоплением фосфатов кальция, представленных в первую очередь нанокристаллами ГАп и карбонизированного ГАп (с общей формулой Саю(Р04)б-х(0Н)2-у(С0з)х+у), встроенных в органический матрикс. Согласно клиническим исследованиям, кальцификация обычно наблюдается в тех областях атеросклеротической бляшки, где одновременно происходят воспалительные процессы, гибель клеток и отложение холестерина [28]. Поэтому степень кальцификации часто рассматривается в качестве диагностического маркера атеросклероза. Кроме того, исследования последних лет указывают на то, что данный процесс не просто является пассивным следствием течения болезни, но и сам по себе способствует дальнейшему развитию патофизиологического состояния. В настоящее время кальцификация рассматривается как активный и регулируемый процесс, схожий с минерализацией костной ткани [29].

Установлено, что костная ткань и кальцифицированная сосудистая ткань имеют ряд общих морфологических свойств [30]. В ранних исследованиях минерального состава кальцифицированных стенок аорты отмечалось, что молярное отношение Са/Р близко к значению этого показателя для чистого ГАп, т.е. 1.67. Схож и органический состав кальцифицированного матрикса и костной ткани: это, в частности, белок остеопонтин, коллаген типа I, матриксный Gla-белок.

Помимо композитов, близких по структуре к костной ткани, в бляшке, однако, могут наблюдаться и неупорядоченные, разреженные минеральные отложения, которые могут иметь широкий диапазон значений отношения Са/Р [31]. Это связано с тем, что кроме апатитов в поврежденной стенке сосуда присутствуют и иные формы фосфатов кальция — в первую очередь так называемые аморфные (некристаллические) фосфаты кальция (СаНР04). Последние образуются в результате обратимой реакции непосредственно из

свободных ионов кальция и фосфата. После этого под действием некоторых факторов (биологических и физико-химических) отложения аморфные фосфаты кальция могут превращаться в кристаллы (гидрокси)апатита [31].

Са2++НР042' СаНР04-2Н20 Са10(РО4)б(ОН)2 (2.1)

Механизмы, ингибирующие образование кристаллических апатитов и формирование органоминеральных структур, подобных костной ткани, до конца не ясны [30].Тем не менее, наличие подобных неупорядоченных отложений, согласно результатам ряда исследований, может обусловливать нестабильность бляшки, приводящую к ее разрыву [32]. В качестве возможной причины этого явления некоторые исследователи указывают потенциальную токсичность нанокристаллов фосфатов кальция, способных отделяться от неупорядоченного кальцифицированного матрикса. В частности, исследования in vitro показывают, что нанокристаллы фосфатов кальция способны вызывать гибель клеток гладкой мускулатуры, вследствие увеличения внутриклеточного уровня кальция [32]. Кроме того, недавние работы показали, что небольшие, доступные для фагоцитоза кристаллы гидроксиапатита вызывают в макрофагах человека воспалительные эффекты, инициируя выход фактора некроза опухоли-а [33].

С другой стороны, в литературе существуют свидетельства и обратного воздействия [34]. Исследования показывают, что в условиях in vitro образующиеся в патофизиологических состояниях свободные радикалы способствуют образованию кальцифицирующих васкулярных клеток — продукта специфической диференцировки клеток гладкой мускулатуры — участвующих в формировании ГАп в стенке сосуда [35].

Все эти факты указывают на существующую связь между развитием кальцификации и степени атеросклеротических повреждений. Таким образом, предполагается, что, исследуя структуру и состав отложений фосфата кальция в кальцифицированной стенке сосуда, можно получить информацию о механизмах развития заболевания. Так, к примеру, в работе [9] показано, что спектры ЭПР

радикалов С02" могут использоваться для характеристики степени калыдафикации стенок сосуда при атеросклерозе.

2.3. Примесные центры в составе гидроксиапатита

В живом организме кристаллы ГАп всегда содержат различные дефекты и примеси; стехиометрический ГАп с отношением Са/Р=1.67 практически не встречается. В частности, в ГАп, составляющем минеральную часть кости, как правило, присутствует 4-8 % карбоната С032", 0.4-0.9 % натрия Ыа* и магния Мё2+, менее 0.1 % калия К+, фтора Г" и С1" [36,37].

Поскольку известно, что примесные центры и дефекты влияют на физико-химические свойства ГАп. исследование кристаллов, допированных различными примесями, представляет значительный интерес, в первую очередь с точки зрения возможности создания материалов с заданными характеристиками.

»-О

<К9

/■•О ■

vjvo о4,л„о о

\\

РО,

о

'Са

*___fit

ОН

Рисунок 1.1. Схематическое изображение моноклинной ячейки гидроксиапатита

Кристаллическая структура чистого ГАп хорошо изучена. В кристалле имеются две неэквивалентных позиции кальция, Са(1) и Са(2), группы ортофосфата Р04 и гидроксида ОН (см. Рисунок 1.1). Решетка гидроксиапагита обнаруживает высокую лабильность к различным типам ионных примесей: двухзарядные катионы (Mg2+, Sr2+, Mn2+, Zn2+, Pb2 ) и однозарядные ионы К' и Na занимают позиции кальция, анионы Si043 и AsO/ замешают ион ортофосфата, ионы Г", С1 включаются в ОН-канал в позиции гидроксильных групп, карбонат-анион СО?2_ способен замещать группы Р04~ и ОН-.

Среди анионных заместителей наиболее распространенным в биологическом гидроксиапатите и, пожалуй, представляющим наибольший интерес с практической точки зрения является карбонат-анион С03" [8].

Примесные центры карбоната в ОН-канале принято обозначать как дефекты типа А, а центры в Р04-канале — как дефекты типа В [8]. Кроме того, предполагается, что возможны несколько способов образования дефекта В-типа с различающимся механизмом компенсация заряда, например: включение в область дефекта дополнительного гидроксильного иона или включение однозарядного катиона (натрия, калия и др.) в соседнюю к примеси позицию кальция.

Оба типа дефектов детально изучены с применением теоретических [38] и экспериментальных методов [39-41], включая рентгеноструктурный анализ, оптическую спектроскопию, ЭПР-, ДЭЯР- и ЯМР-спектроскопию. К примеру, выявлено, что в обоих случаях из-за различия размеров анионов примесные карбонатные группы создают решеточные деформации, повышая резорбируемость гидроксиапатита [42], что имеет чрезвычайно важное практическое значение.

Заметное влияние на резорбируемость отмечено также для случая допирования ГАп ионами фтора Г~[38]. Эффект, однако, противоположен тому, который наблюдается при карбонизации ГАп. Считается, что повышенная устойчивость к растворению в этом случае обусловливается двумя факторами:

(I) ион встроенный в решетку в приповерхностных уровнях, более стабилен, чем нативные гидроксильные группы на поверхности кристалла;

(II) фтор сильнее связывает поверхностные иона кальция, что предотвращает протекание ионного обмена.

Другие типы анионных примесей, таких как 8Ю43~, А8043_, У043", замещающих группу ортофосфата, также исследовались в ряде работ [43-45] и представляют интерес в первую очередь для получения каталитических свойств поверхности гидроксиапатита. Фотокаталитической активностью обладает также гидроксиапатит допированный ионами Т14+, как это было установлено в [46].

Допирование гидроксиапатита двухзарядными катионами заслуживает отдельного внимания. Для практических приложений особое значение имеет использование в качестве примесей тех элементов, которые участвуют в

метаболизме костной ткани.

2+

Так для Mg и Zn в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было отмечено положительное влияние на остеоиндуктивность материалов [47-48]. ГАп, содержащий стронций, также представляется перспективным компонентом остеозамещающих материалов, вследствие известной роли этого элемента в процессах резорбции/минерализации костной ткани [49].

В последние годы наблюдается также интерес к допированию ГАп

24*

марганцем, поскольку ионы Мп способны активировать интегрины (поверхностные клеточные рецепторы) и регулировать тем самым адгезию клеток костной ткани [50]. Существуют также свидетельства способности ионов марганца химически ингибировать рост кристаллов ГАп в «искусственных» условиях: при высоких концентрациях марганца в растворе образование кристаллов посредством химического синтеза может заметно подавляется [51].

В современных исследованиях биологическую активность ГАп, допированного двухзарядными катионами, принято связывать со следующим эффектом. Между двухзарядными заместителями и ионами кальция в ГАп может протекать реакция ионного обмена; высвобождающийся в результате примесный катион попадает в межклеточное пространство, где вступает во взаимодействие с клетками и биологическими молекулами [26]. Предрасположенность к ионному обмену для данного элемента, введенного в структуру ГАп, таким образом, напрямую влияет на биологическую активность материала. К примеру, исследования в условиях in vitro показывают, что ГАп, допированный свинцом обладает незначительной токсичностью, в отличие от кобальт-замещенных кристаллов, для которых предрасположенность к высвобождению иона значительно выше [26].

Примечательно, что предрасположенность к обмену зависит от типа примесного иона. В соответствии с результатами экспериментов и

квантовохимических расчетов, основная эмпирическая закономерность состоит в том, что скорость ионообменной реакции выше для катионов с более высоким зарядовым числом [52]. Также предпринимались попытки связать возможность протекания ионного обмена с ионным радиусом и электроотрицательностью примесных катионов [53,54]. В работе [55] было предсказано следующее ранжирование двухзарядных катионов в соответствии со скоростью ионообменной реакции: РЬ2+< Сё2+< 8г2+< Хп2+< Си2+< Mg2+. В работах [53,56], следующие зависимости предрасположенности к протеканию реакции от типа

_ Л I ________1 О—I- Л I

катиона были установлены экспериментально: РЬ <Си <Мп =Со и zn2+<Ni2+<мg2+.

Другим типом примесей, который встречается в биологическом ГАп, являются ионы и К+. Принято считать, что в организме они играют роль в минерализации кости, адгезии клеток и биохимических процессах [57]. В кристаллической решетке гидроксиапатита эти ионы замещают ионы Са2+, причем, очевидно, что такое замещение требует дополнительной компенсации заряда. Предположительно, она может происходить за счет включения протонов из окружения в решетку [58]. Также компенсация заряда может осуществляться при одновременном допировании ГАп однозарядными катионами и двухзарядными анионами (например, С032"). В последнем случае примесные центры образуют своего рода комплекс в кристаллической решетке. Интересно, что, подобные эффекты содопирования, как показывают недавние исследования, могут проявляться даже когда это не сопряжено с компенсацией заряда (см. теоретическое исследование в работе [59]).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Биктагиров, Тимур Булатович, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Dorozhkin, S.V. Nanosized and nanocrystalline calcium orthophosphates // Acta Biomaterialia. - 2010. - V. 6 - P. 715-734.

2. LeGeros, R.Z. Properties of osteoconductive biomaterials: calcium phosphates // Clin. Orthop. Relat. R. - 2002. -V. 395. - P. 81-98.

3. Zhou, H. Nanoscale hydroxyapatite particles for bone tissue engineering / H. Zhou, J. Lee // Acta Biomaterialia. - 2011. - V. 7 - P. 2769-2781.

4. Uskokovic, V. Nanosized hydroxyapatite and other calcium phosphates: chemistry of formation and application as drug and gene delivery agents / V. Uskokovic, D.P. Uskokovic // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2011. - V. 96B - P. 152191.

5. Loo, S.C.J. Biomedical applications of hydroxyapatite nanoparticles / S.C.J. Loo, T. Moore, B. Banik, F. Alexis // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2010. - V. 11 - P. 333-342.

6. Chu, S.H. Hydroxyapatite nanoparticles inhibit the growth of human glioma cells in vitro and in vivo / S.H. Chu, D.F. Feng, Y.B. Ma, Z.Q. Li // Int. J. Nanomedicine. -2012.-V. 7.-P. 3659-3666.

7. Modern heterogeneous oxidation catalysis: design, reactions and characterization / Ed. N. Mizuno // Weinheim: Wiley-VCH, 2009. - 356 p.

8. Fattibene, P. EPR dosimetry with tooth enamel: a review / P. Fattibene, F. Callens // Appl. Radiat. Isot. - 2010. - V. 68. - P. 2033-2116.

9. Абдульянов, В. А. Стационарный и импульсный высокочастотный ЭПР кальцифицированной атеросклеротической бляшки / В. А. Абдульянов, JI. Ф. Галиуллина, А. С. Галявич и д.р. // Письма в ЖЭТФ. - 2008. - Т. 88. - С. 75-79.

10. Markovic, М. Preparation and Comprehensive Characterization of a Calcium Hydroxyapatite Reference Material / M. Markovic, B.O. Fowler, M.S. Tung // J. Res. Nat. Inst. Stand. Technol. - 2004. - V. 109. - P. 553-568.

11. Shi, Z. Size effect of hydroxyapatite nanoparticles on proliferation and apoptosis of osteoblast-like cells / Z. Shi, X. Huang, Y. Cai, et al. / Acta biomaterialia. - 2009. -V. 5.-P. 338-345.

12. Suzuki, O. Octacalcium phosphate: osteoconductivity and crystal chemistry // Acta Biomaterialia. - 2010. - V. 6, № 9. - P. 3379-3387.

13. Liu, Y. Influence of calcium phosphate crystal assemblies on the proliferation and osteogenic gene expression of rat bone marrow stromal cells / Y. Liu, P.R. Cooper, J.E. Barralet, et al. // Biomaterials. - 2007. - V. 28. - P. 1393^103.

14. Honda, Y. The effect of micro structure of octacalcium phosphate on the bone regenerative property / Y. Honda, T. Anada, S. Kamakura, et al. // Tissue Eng. A. -2009.-V. 15.-P. 1965-73.

15. Bonfield, W. Designing porous scaffolds for tissue engineering // Philos Trans. A. Math. Phys. Eng. Sci. - 2006. - V. 364. - P. 227-32.

16. Dvorak, M. Physiological changes in extracellular calcium concentration directly control osteoblast function in the absence of calciotropic hormones / M. Dvorak, A. Siddiqua, D. Ward, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - V. 101. - P. 5140-5.

17. Meleti, Z. Inorganic phosphate induces apoptosis of osteoblast-like cells in culture / Z. Meleti, I.M. Shapiro, C.S. Adams // Bone. - 2000. - V. 27. -P. 359-366.

18. Papangkorn, K. Influence of crystallite microstrain on surface complexes governing the metastable equilibrium solubility behavior of carbonated apatites / K. Papangkorn, G. Yan, D. Heslop, et al. // J. Colloid. Interface Sci. - 2008. - V. 320, № 1. -P. 96-109.

19. Kikuchi, M. Self-organization mechanism in a bone-like hydroxyapatite/collagen nanocomposite synthesized in vitro and its biological reaction in vivo / M. Kikuchi, S. Itoh, S. Ichinose, et al. // Biomaterials. - 2001. - V. 22. - P. 1705-1711.

20. Epple, M. Application of calcium phosphate nanoparticles in biomedicine / M. Epple, K. Ganesan, R. Heumann, et al. // J. Mater. Chem. - 2010. - V. 20, № 1. - P. 18-23.

21. Doat, A. Synthesis of luminescent bioapatite nanoparticles for utilization as a biological probe / A. Doat, F. Pelle, N. Gardant, A. Lebugle // J. Solid State Chem. -2004. - V. 177, № 4-5. - P. 1179-1187.

22. Padilla Mondejar, S. Lanthanide-doped calcium phosphate nanoparticles with high internal crystallinity and with a shell of DNA as fluorescent probes in cell

experiments / S. Padilla Mondejar, A. Kovtun, M. Epple // J. Mater Chem. - 2007. - V. 17, №39. -P. 4153-4159.

23. Ramachandran, R. Synthesis and characterization of PEGylated calcium phosphate nanoparticles for oral insulin delivery / R. Ramachandran, W. Paul, C.P. Sharma // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2009. - V. 88, № 1. - P. 41-48.

24. Kester, M. Calcium phosphate nanocomposite particles for in vitro imaging and encapsulated chemotherapeutic drug delivery to cancer cells / M. Kester, Y. Heakal, T. Fox, et al. // Nano Lett. - 2008. - V. 8, № 12. - P. 4116^121.

25. Lloyd, A.W. Interfacial bioengineering to enhance surface biocompatibility // Med. Device Technol. - 2002. - V. 13. - P. 18-21.

26. de Lima, I. R. Understanding the impact of divalent cation substitution on hydroxy apatite: an in vitro multiparametric study on biocompatibility / de I.R. Lima, G.G. Alves, C.A. Soriano, et al. Journal of Biomedical Materials Research Part A. -2011.-V. 98, №3.-P. 351-358.

27. Galle, J. Atherogenic lipoproteins, oxidative stress, and cell death / J. Galle, K. Heermeier, C. Wanner // Kidney Int. - 1999. - V. 56 - P. 62-65.

28. Johnson, R. C. Vascular Calcification: Pathobiological Mechanisms and Clinical Implications / R. C. Johnson, J. A. Leopold, J. Loscalzo // Circ. Res. - 2006. - V. 99 -P. 1044-1059.

29. Speer, M. Y. Regulation of cardiovascular calcification / M. Y. Speer, C. M. Giachelli // Cardiovascular Pathology. — 2004. - V. 13. - P. 63- 70.

30. Demer, L. L. Nanoscale Architecture in Atherosclerotic Calcification / L. L. Demer, A. P. Sage, Y. Tintut // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. -V. 28. - P. 1882-1884.

31. Tomazic, B. B. Physicochemical principles of cardiovascular calcification / B. B. Tomazic // Z. Kardiol. - 2001. - V. 90, № 3. - P. 68-80.

32. Ewence, A. Calcium Phosphate Crystals Induce Cell Death in Human Vascular Smooth Muscle Cells: A Potential Mechanism in Atherosclerotic Plaque Destabilization / A. E. Ewence, M. Bootman, H. L. Roderick, et al. // Circ. Res — 2008. - V. 103. - P. e28-e34.

33. Nadra, I. Proinflammatory Activation of Macrophages by Basic Calcium Phosphate Crystals via Protein Kinase C and MAP Kinase Pathways. A Vicious Cycle of Inflammation and Arterial Calcification / I. Nadra, J. C. Mason, P. Philippidis, et al. // Circ. Res. - 2005. - V. 96. - P. 1248-1256.

34. Johnson, R. C. Vascular Calcification: Pathobiological Mechanisms and Clinical Implications / R. C. Johnson, J. A. Leopold, J. Loscalzo // Circ. Res. - 2006. - V. 99 -P. 1044-1059.

35. Mody, N. Oxidative stress modulates osteoblastic differentiation of vascular and bone cells / N. Mody, F. Parhami, T. A. Sarafian, L. L. Demer // Free Radical Biol. Med.-2001.-V. 31.-P. 509-519.

36. Elliott, J.C. Reviews in Mineralogy and Geochemistry, vol. 48. - Washington, DC: Mineralogical Society of America, 2002. - 427 p.

37. Legeros, R.Z. Calcium Phosphates in Oral Biology and Medicine. - Basel: Karger, 1991.-200 p.

38. de Leeuw, N.H. Computer simulations of structures and properties of the biomaterial hydroxyapatite // Journal of Materials Chemistry. - 2010. - V. 20, № 26. -P. 5376-5389.

39. Moens, P. D. 31P and !H powder ENDOR and molecular orbital study of a C033~ ion in X-irradiated carbonate containing hydroxyapatites / P.D. Moens, F.J. Callens, P.F. Matthys, R.M. Verbeeck // J. Chem. Soc. Faraday Trans. - 1994. - V. 90, № 18. -P. 2653-2662.

40. Kaflak-Hachulska, A. *H MAS and 1H>31P CP/MAS NMR study of human bone mineral / A. Kaflak-Hachulska, A. Samoson, W. Kolodziejski // Calcified tissue international. - 2003. - V. 73, № 5. - P. 476-486.

41. Fleet, M. E. Accommodation of the carbonate ion in apatite: An FTIR and X-ray structure study of crystals synthesized at 2-4 GPa / M.E. Fleet, X. Liu, P.L. King // American Mineralogist. - 2004. - V. 89. - P. 1422-1432.

42. Porter, A.E. Comparison of in vivo dissolution processes in hydroxyapatite and silicon-substituted hydroxyapatite bioceramics / A.E. Porter, N. Patel, J.N. Skepper, et al. // Biomaterials. - 2003. -V. 24. - P. 4609-4620.

43. Astala, R. Ab initio simulation of Si-doped hydroxy apatite / R. Astala, L. Calderin, X. Yin, M.J. Stott // Chemistry of materials. - 2006. - V. 18. - P. 413-422.

44. Ramesh, K. Structure and Surface Reactivity of W042-, S042", P043~Modified Ca-Hydroxyapatite Catalysts and Their Activity in Ethanol Conversion / K. Ramesh, E.G.Y. Ling, C.G. Gwie, et al. // Journal of Physical Chemistry C. - 2012. - V. 116. -P. 18736-18745.

45. Hara, T. Highly efficient CC bond-forming reactions in aqueous media catalyzed by monomeric vanadate species in an apatite framework / T. Hara, S. Kanai, K. Mori // The Journal of organic chemistry. - 2006. - V. 71. - P. 7455-7462.

46. Wakamura, M. Photocatalysis by calcium hydroxyapatite modified with Ti(IV): albumin decomposition and bactericidal effect / M. Wakamura, K. Hashimoto, T. Watanabe // Langmuir. - 2003. - V. 19. - P. 3428-3431.

47. Lima, I.R. Development and characterization of 5% mol Zn bioceramic in granular form / I.R. Lima, A.M. Costa, I.N. Bastos, et al. // Mater. Res. - 2006. - V. 9. -P. 399-403.

48. Landi, E. Biomimetic Mg-substituted hydroxyapatite: From synthesis to in vivo behaviour / E. Landi, G. Logroscino, L. Proietti, et al. // J. Mater. Sci. Mater. Med. -2008.-V. 19.-P. 239-247.

49. Ni, G.X. Strontium-containing hydroxyapatite (Sr-HA) bioactive cement for primary hip replacement: An in vivo study / G.X. Ni, W.W. Lu, K.Y. Chiu, et al. // J. Biomed. Mater. Res. B: Appl. Biomater. - 2006. - V. 77. - P. 409-415.

50. Barczyk, M. Integrins / M. Barczyk, S. Carracedo, D. Gullberg // Cell Tissue Res. - 2010. - V. 339.-P. 269-280

51. Medvecky, L. Influence of manganese on stability and particle growth of hydroxyapatite in simulated body fluid / L. Medvecky, R. Stulajterova, L. Parilak, et al. // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2006. - V. 281.-P. 221-229.

52. Matsunaga, K. Theoretical calculations of the thermodynamic stability of ionic substitutions in hydroxyapatite under an aqueous solution environment / K. Matsunaga,

H. Murata, K. Shitara // Journal of Physics: Condensed Matter. - 2010. - V. 22. - P. 384210.

53. Suzuki, T. Synthetic hydroxyapatites as inorganic cation exchangers. Part 2 / T. Suzuki, T. Hatsushika, M. Miyake // J. Chem. Soc. Farad. Trans.: Phys. Chem. Cond. Phas. - 1982. - V. 78. - P. 3605-3611.

54. Zhu, K. Synthesis and crystallographic study of Pb-Sr hydroxyapatite solid solutions by high temperature mixing method under hydrothermal conditions / K. Zhu, K. Yanagisawa, R. Shimanouchi // Materials Research Bulletin. - 2009. - V. 44. - P. 1392-1396.

55. Matsunaga, K. Theoretical trend of ion exchange ability with divalent cations in hydroxyapatite / K. Matsunaga, H. Inamori, H. Murata // Phys. Rev. B. - 2008. - V. 78. -P. 094101.

56. Suzuki, T. Synthetic hydroxyapatites employed as inorganic cation-exchangers / T. Suzuki, T. Hatsushika, Y. Hayakawa. / J. Chem. Soc. Farad. Trans.: Phys. Chem. Cond. Phas. - 1981. - V. 77. - P. 1059-1062.

57. Wiesmann, H. P. Potassium is involved in apatite biomineralization / H.P. Wiesmann, U. Plate, K. Zierold, et al. // J. Dent. Res. - 1998. -V. 77. -P. 1654-1657.

58. Matsunaga, K. Formation energies of substitutional sodium and potassium in hydroxyapatite / K. Matsunaga, H. Murata // Mater. Trans. - 2009. - V. 50. - P. 10411045.

59. Matsunaga, K. Mechanism of incorporation of zinc into hydroxyapatite / K. Matsunaga, H. Murata, T. Mizoguchi, et al. // Acta Biomaterialia. - 2010. - V. 6. - P. 2289-2293.

60. Gibson, I. R. Novel synthesis and characterization of an AB-type carbonate-substituted hydroxyapatite / I.R. Gibson, W. Bonfield // J. Biomed. Mater. Res. - 2002. -V. 59.-P. 697-708.

61. Landi, E. Development of Sr and C03 co-substituted hydroxyapatites for biomedical applications / E. Landi, S. Sprio, M. Sandri // Acta Biomaterialia. - 2008. -V. 4.-P. 656-663.

62. Weil, J.A. Electron paramagnetic resonance: elementary theory and practical

applications. 2nd edition / J.A. Weil, J.R. Bolton. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2004. - 664 p.

63. Jiang, M. Fe2+/Fe3+ substitution in hydroxyapatite: Theory and experiment / M. Jiang, J. Terra, A.M. Rossi, et al. // Phys. Rev. B. - 2002. V. 66, № 22. - P. 224107.

64. Mayer, I. (2006). Phase Relations Between Tricalcium Phosphate and Hydroxyapatite with Manganese (II): Structural and Spectroscopic Properties / I. Mayer, F.J. Cuisinier, I. Popov, et al. // Eur. J. Inorg. Chem. - 2006. - V. 7. - P. 14601465.

65. Chen, N. Electron paramagnetic resonance spectroscopic study of synthetic fluorapatite: Part I. Local structural environment and substitution mechanism of Gd3+ at the Ca2 site / N. Chen, Y. Pan, J.A. Weil // American Mineralogist. - 2002. - V. 87. -P. 37-46.

66. Callens, F.J. Effect of carbonate content on the ESR spectrum near g=2 of carbonated calciumapatites synthesized from aqueous media / F.J. Callens, R.M.H Verbeeck, D.E. Naessens, et al. // Calc. Tissue Intern. - 1989. - V. 44. - P. 114-124.

67. Bacquet, G. ESR of C02" in X-irradiated tooth enamel and A-type carbonated apatite / G. Bacquet, V.Q. Truong, M. Vignoles, et al. // Calc. Tissue Intern. - 1981. -V. 33.-P. 105-109.

68. Moens, P.D.W. An EPR spectrum decomposition study of precipitated carbonated apatites (NCAP) dried at 25 C: Adsorption of molecules from the atmosphere on the apatite powders / P.D.W. Moens, F.J. Callens, R.M.H. Verbeeck, D.E. Naessens // Applied Radiation and Isotopes. - 1993. - V. 44. - P. 279-285.

69. Moens, P.D. 31P and powder ENDOR and molecular orbital study of a C033~ ion in X-irradiated carbonate containing hydroxyapatites / P.D. Moens, F.J. Callens, P.F. Matthys, R.M. Verbeeck // J. Chem. Soc., Faraday Trans. - 1994. - V. 90. - P. 2653-2662.

70. Moens, P. ENDOR study of an O-ion observed in X-ray-irradiated carbonated hydroxyapatite powders / P. Moens, F. Callens, S. Van Doorslaer, P. Matthys // Phys.

Rev. B. - 1996. - V. 53. - P. 5190.

11 1

71. Van Doorslaer, S. P and H powder ENDOR study of ozonide radicals in

carbonated apatites, synthesized from aqueous solutions / S. Van Doorslaer, P. Moens,

F. Callens, et al II Applied Magnetic Resonance. - 1996. - V. 10, № 1-3. - P. 87-102.

__ i

72. Sadlo, J. EPR and ENDOR of radiation-induced C03 " radicals in human tooth

enamel heated at 400° C / J. Sadlo, P. Matthys, G.J. Vanhaelewyn, et al. // Chem. Soc., Faraday Trans. - 1998. - V. 94. - P. 3275-3278.

73. Vugman, N.V. EPR dating CO2" sites in tooth enamel apatites by ENDOR and triple resonance / N.V. Vugman, A.M. Rossi, S.E.J. Rigby // Applied Radiation and Isotopes. - 1995.-V. 46. - P. 311-315.

74. Schramm, D. U. Configuration of C02" radicals in gamma-irradiated A-type carbonated apatites: Theory and experimental EPR and ENDOR studies / D.U. Schramm, J. Terra, A.M. Rossi, D.E. Ellis // Phys. Rev. B. - 2000. - V. 63. - P. 024107.

75. Schramm, D.U. EPR and ENDOR studies on C02" radicals in gamma-irradiated B-type carbonated apatites / D.U. Schramm, A.M. Rossi // Phys. Chem. Chem. Phys. -2000. - V. 2, № 6. - P. 1339-1343.

76. Lannoo, M. Point Defects in Semiconductors II: Experimental Aspects / M. Lannoo, J. Bourgoin. - Berlin: Springer-Verlag, 1983. - 295 p.

77. Hohenberg, P. Inhomogeneous electron gas / P. Hohenberg, W. Kohn // Physical review. - 1964. - V. 136, № 3B. - P. B864.

78. Kohn, W. Self-consistent equations including exchange and correlation effects / W. Kohn, L.J. Sham // Physical Review. - 1965. - V. 140, № 4A. - P. Al 133.

79. Perdew, J.P. Generalized gradient approximation made simple / J.P Perdew, K. Burke, M. Erazerhof // Phys. Rev. Lett. - 1996. - V. 77. - P. 3865-3868.

80. Monkhorst, H.J. Special points for Brillouin-zone integrations / H.J. Monkhorst, J.D. Pack // Phys. Rev. B. - 1976. - V. 13. - P. 5188-5192.

81. Theory of Defects in Semiconductors / Ed. D.A. Drabold, S.K. Estreicher // Berlin: Springer-Verlag, 2007. - 295 p.

82. Troullier, N. Efficient pseudopotentials for plane-wave calculations / N. Troullier, J.L. Martins // Phys. Rev. B. - 1991. - V. 43. - P. 1993-2006.

83. Vanderbilt, D. Soft self-consistent pseudopotentials in a generalized eigenvalue formalism // Phys. Rev. B. - 1990. - V. 41. - P. 7892-7895.

84. Van de Walle, C. G. First-principles calculations for defects and impurities: Applications to Ill-nitrides / C.G. Van de Walle, J. Neugebauer // Journal of Applied Physics. - 2004. - V. 95, № 8. - P. 3851-3879.

85. Asato, M. First-principles calculations for point-defect energies in metals and phase diagrams of binary alloys / M. Asato, T. Mizuno, T. Hoshino, et al. // Mat. Sei. Eng. A. - 2001. - V. 312, № 1. - P. 72-76.

86. Payne, M.C. Iterative minimization techniques for ab initio total-energy calculations: molecular dynamics and conjugate gradients / M.C. Payne, M.P. Teter, D.C. Allan // Reviews of Modern Physics. 1992. - V. 64, № 4. - P. 1045-1097.

87. Stampfl, C. Native defects and impurities in InN: First-principles studies using the local-density approximation and self-interaction and relaxation-corrected pseudopotentials / C. Stampfl, C.G. Van de Walle, D. Vogel, et al. // Phys. Rev. B. -2000. - V. 61. - P. R7846.

88. Janotti, A. Oxygen vacancies in ZnO / A. Janotti, C.G. Van de Walle // Applied Physics Letters. - 2005. - V. 87. - P. 122102.

89. Ernzerhof, M. Assessment of the Perdew-Burke-Ernzerhof exchange-correlation functional / M. Ernzerhof, G.E. Scuseria // J. Chem. Phys. - 1999. - V. 110. - P. 50295036.

90. Heyd, J. Hybrid functionals based on a screened Coulomb potential / J. Heyd, G.E. Scuseria, M. Ernzerhof // J. Chem. Phys. - 2003. - V. 118. - P. 8207-8215.

91. Anisimov, V. I. Band theory and Mott insulators: Hubbard U instead of Stoner I / V.l. Anisimov, J. Zaanen, O.K. Andersen // Phys. Rev. B. - 1991. - V. 44. - P. 943.

92. Makov, G. Periodic boundary conditions in ab initio calculations / G. Makov, M.C. Payne // Phys. Rev. B. - 1995. - V. 51. - P. 4014.

93. Giannozzi, P. QUANTUM ESPRESSO: a modular and open-source software project for quantum simulations of materials / P. Giannozzi, S. Baroni, N. Bonini, et al. // J. Phys. Condens. Matter. - 2009. - V. 21. - P. 395502

94. Kresse, G. Efficiency of ab-initio total energy calculations for metals and semiconductors using a plane-wave basis set / G. Kresse, J. Furthmuller // Computational Materials Science. - 1996. - V. 6. - P. 15-50.

95. Gonze, X. ABINIT: First-principles approach to material and nanosystem properties / X. Gonze, B. Amadon, P.M. Anglade, et al. // Computer Physics Communications. - 2009. - V. 180. - P. 2582-2615.

96. Slepko, A. First-principles study of the biomineral hydroxyapatite / A. Slepko, A.A. Demkov // Phys. Rev. B. - 2011. - V. 84. - P. 134108.

97. Van de Walle, C.G. First-principles calculations of solubilities and doping limits: Li, Na, and N in ZnSe / C.G Van de Walle, D.B. Laks, G.F. Neumark, S.T. Pantelides // Phys. Rev. B. - 1993.-V. 47.-P. 9425.

98. Limpijumnong, S. Diffusivity of native defects in GaN / S. Limpijumnong, C.G. Van de Walle // Phys. Rev. B. - 2004. - V. 69. - P. 035207.

99. Pickard, C.J. All-electron magnetic response with pseudopotentials: NMR chemical shifts / C.J. Pickard, F. Mauri // Phys. Rev. B. - 2001. - V. 63. - P. 245101.

100. Blöchl, P.E. Projector augmented-wave method / P.E. Blöchl // Phys. Rev. B. -1994.-V. 50.-P. 17953.

101. Van Yperen-De Deyne, A. Accurate spin-orbit and spin-other-orbit contributions to the g-tensor for transition metal containing systems / A. Van Yperen-De Deyne, E. Pauwels, V. Van Speybroeck, M. Waroquier // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2012. - V. 14, №30.-P. 10690-10704.

102. Gerstmann, U. Ga self-interstitials in GaN investigated by ab-initio calculations of the electronic g-tensor / U. Gerstmann, A.P. Seitsonen, F. Mauri // physica status solidi (b). - 2008. - V. 245. - P. 924-926.

103. Gerstmann, U. Nitrogen Donor Aggregation in 4H-SiC: g-Tensor Calculations / U. Gerstmann, E. Rauls, S. Greulich-Weber, et al. // Materials science forum. - 2007. -V. 556.-P. 391-394.

104. Kovaleva, E.S. Bioresorbable carbonated hydroxyapatite Caio-xNax(P04)6-x (C03)x(0H)2 / E. S. Kovaleva, M. P. Shabanov, V. I. Putlayev, et al. // Cent. Eur. J. Chem. - 2009. -V.l.- P. 168-174.

105. Kovaleva, E.S. Carbonated hydroxyapatite nanopowders for preparation of bioresorbable materials / E. S. Kovaleva, M. P. Shabanov, V. I. Putlayev, et al. // Mat.-wiss. u. Werkstofftech. - 2008. - V. 39, № 11. - P. 822-829.

106. Jarcho, M. Hydroxyapatite synthesis and characterization in dense polycrystalline form / M. Jarcho, C.H. Bolen, M.B. Thomas, et al. // J. Mater. Sci. - 1976. - V. 11. - P. 2027-2035.

107. De Keijser, Т.Н. Use of the Voigt function in a single-line method for the analysis of X-ray diffraction line broadening / Т.Н. De Keijser, J.I. Langford, E.J. Mittemeijer, A.B.P. Vogels // J. Appl. Cryst. - 1982. - V. 15. - P. 308-314.

108. Bruker BioSpin GmbH. URL: http://www.bruker.com/products/mr/epr/elexsys.

109. Yashima, M. Experimental visualization of chemical bonding and structural disorder in hydroxyapatite through charge and nuclear-density analysis / M. Yashima, Y. Yonehara, H. Fujimori // J. Phys. Chem. C. - 2011. - V. 115. - P. 25077-25087.

110. Stoll, S. EasySpin, a comprehensive software package for spectral simulation and analysis in EPR / S. Stoll, A. Schweiger // J. Magn. Reson. - 2006. - V. 178. - P. 42-55.

111. Peckauskas, R.A. Nitrate radicals in apatites / R.A. Peckauskas, I. Pullman // J. Dent. Res. - 1975. - V. 54. - P. 1096.

112. Bannov, S.I. Formation and properties of N032", N03 and ONOO radicals in nitrate-containing matrice / S.I. Bannov, V.A. Nevostruev // Radiat. Phys. Chem. -2003.-V. 68.-P. 917-924.

113. Vorona, I.P. N032" centres in synthetic hydroxyapatite / I.P. Vorona, S.S. Ishchenko, N.P. Baran, et al. // Phys. Solid. State. - 2010. - V. 52. - P. 2364-2368.

114. Lee, W.E. Ceramic Microstructures: Property Control by Processing / W.E. Lee, W.M. Rainforth. - Chapman & Hall, 1994. - 590 p.

115. Stanton, J.F. On the vibronic level structure in the N03 radical. I. The ground electronic state /J.F. Stanton // Journ. Chem. Phys. - 2007. - V. 126. - P. 134309.

116. Абрагам, А. Электронный парамагнитный резонанс переходных ионов / А. Абрагам, Б. Блини. - М: Мир, 1973

117. Atkins, P.W. The structure of inorganic radicals / P.W. Atkins, M.C.R. Symons. -Amsterdam-New York: Elsevier, 1967. - 280 p.

118. Walsh, D. The electronic orbitals, shapes, and spectra of polyatomic molecules. Part V. Tetratomic non-hydride molecules, AB3 / D. Walsh // J. Chem. Soc. - 1953. -P. 2301-2306.

"7 1 fi

119. Canniere, P.I. ESR Study of internally a-irradiated ( Po nitrate doped) calcite single crystal / P.I. Canniere, R. Debuyst, F. Dejehet, D. Apers // Nucl. Tracks. Radiat. Meas. - 1998. - V. 14. - P. 267-273.

120. Vengrenyuk, Y. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stress-induced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps / Y. Vengrenyuk, S. Carlier, S. Xanthos, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. -V. 103.-P. 14678-14683.

121. Ren, FAb Initio Simulation on the Crystal Structure and Elastic Properties of Carbonated Apatite / F. Ren; X. Lu; Y. Leng // J. Mech. Behav. Biomed. - 2013. - V. 26.-P. 59-67.

122. Kubota, T. The effect of chemical potential on the thermodynamic stability of carbonate ions in hydroxyapatite / T. Kubota, A. Nakamura, K. Toyoura, K. Matsunaga // Acta biomaterialia. - 2014. - V. 10. - P. 3716-3722.

123. Palard, M. Synthesis of silicated hydroxyapatite Ca10(PO4)6.x(SiO4)x(OH)2+x / M. Palard, E. Champion, S. Foucaud // Joura. Solid State Chem. - 2008. - V. 181. - P. 1950-1960

124. Madamanchi, N. R. Mitochondrial Dysfunction in Atherosclerosis / N. R. Madamanchi, S. Runge // Circ Res. - 2007. - № 100. - P.460-473.

125. Culotta, V. C. Activation of superoxide dismutases: Putting the metal to the pedal / V. C. Culotta, M. Yang, T. V. O'Halloran // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. -V. 1763.-P. 747-758

126. Seah, R. K. Use of Raman microscopy and multivariate data analysis to observe the biomimetic growth of carbonated hydroxyapatite on bioactive glass / R.K. Seah, M. Garland, J.S. Loo, E. Widjaja // Anal. Chem. - 2009. - V. 81, № 4. - P. 1442-1449.

127. Huang, Y. Characterisation, corrosion resistance and in vitro bioactivity of manganese-doped hydroxyapatite films electrodeposited on titanium / Y. Huang, Q. Ding, S. Han, et al. // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2013. - V. 24. - P. 1853-1864.

128. Paluszkiewicz, C. Synthesis, structural properties and thermal stability of Mn-doped hydroxyapatite / C. Paluszkiewicz, A. Slosarczyk, D. Pijocha, et al. // J. Mol. Struc. -2010. -V. 976.-P. 301-309.

129. Elliott, J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates / J.C. Elliott // Stud. Inorg. Chem. - 1994. - V. 18. - P. 1-389.

130. Kulik H.J. Density functional theory in transition-metal chemistry: a self-consistent Hubbard U approach / H.J. Kulik, M. Cococcioni, D.A. Scherlis, N. Marzari // Phys. Rev. Lett. - 2006. - V. 97. - P. 103001

131. Strandberg, T.O. Magnetic interactions of substitutional Mn pairs in GaAs / T.O. Strandberg, C.M. Canali, A.H. MacDonald // Phys. Rev. B. - 2010. - V. 81. - P. 054401.

132. Laurencin, D. Magnesium incorporation into hydroxyapatite / D. Laurencin, N. Almora-Barrios, N.H. De Leeuw, et al. // Biomaterials. - 2011. - V. 32. - P. 1826-1837.

133. Nounah, A. X-ray diffraction study of cadmium hydroxyapatite / A. Nounah, N. Maroufi, Y.A. Ichou, et al. // Journal de Physique IV (Proceedings). - 2005. - V. 123. -P. 251-254.

134. Gibson, I.R. Preparation and characterization of magnesium/carbonate co-substituted hydroxyapatites / I.R. Gibson, W. Bonfield // J. Mater. Sci. Mater. Med. -2002.-V. 13.-P. 685-693.

135. Kumar, G. S. Synthesis, characterization and in vitro studies of zinc and carbonate co-substituted nano-hydroxyapatite for biomedical applications / G.S. Kumar, A. Thamizhavel, Y. Yokogawa, Y., et al. // Materials Chemistry and Physics. - 2012. -V. 134. -P. 1127-1135.

136. Landi, E. Development of Sr and C03 co-substituted hydroxyapatites for biomedical applications / E. Landi, S. Sprio, M. Sandri, et al. // Acta Biomaterialia. -2008.-V. 4.-P. 656-663.

137. Hirsh, D.J. Using saturation-recovery EPR to measure distances in proteins: applications to photosystem II / D.J. Hirsh, W.F. Beck, J.B. Innes, G.W. Brudvig // Biochemistry. - 1992. - V. 31, № 2. - P. 532-541.

138. Matsunaga, K. Mechanism of incorporation of zinc into hydroxyapatite / K.

Matsunaga, H. Murata, T. Mizoguchi, A. Nakahira // Acta Biomaterialia. - 2010. - V. 6.-P. 2289-2293.

139. Ruiz, E. Broken symmetry approach to calculation of exchange coupling constants for homobinuclear and heterobinuclear transition metal complexes / E. Ruiz, J. Cano, S. Alvarez, P. Alemany // J. Comp. Chem. - 1999. - V. 20. - P. 1391-1400.