Эпигенетические и генетические особенности синдрома Ретта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Юров, Иван Юрьевич

• Юров, Иван Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Юров, Иван Юрьевич

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 II.1. Синдром Ретта 12 II. 1.1. Клиническая характеристика 12 II. 1.2. Диагностические критерии 18 II. 1.3. Классическая форма и атипичные случаи синдрома Ретта 20 II.2 Генетические особенности синдрома Ретта

11.2.1. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования

11.2.2. Картирование гена, ответственного за синдром Ретта

11.2.3. Ген МЕСР2 (характеристика белка МеСР2 и гена МЕСР2)

11.2.4. Мутации в гене МЕСР

11.3. Инактивация хромосомы X

11.3.1. Феномен инактивации хромосомы X

11.3.2. Причины возникновения инактивации хромосомы X и её значение в патогенезе наследственных болезней

11.3.3. Роль инактивации хромосомы X при синдроме Ретта

11.4. Корреляции особенностей генотипа и фенотипа при синдроме Ретта

11.4.1. Корреляция фенотипа с типом и положением мутаций в гене МЕСР

11.4.2. Корреляция фенотипа с особенностями инактивации хромосомы X

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпигенетические и генетические особенности синдрома Ретта»

Актуальность темы. В настоящее время насчитывается более 200 синдромальных и несиндромальных форм умственной отсталости, сцепленных с хромосомой X, основным симптомом которых является аутизм. Изучение генетических и эпигенетических особенностей нервно-психических заболеваний, связанных с различными формами аутизма, является одним из наиболее актуальных направлений в современной психиатрической генетике. Особое место среди этой группы болезней занимают формы умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X. По данным ряда авторов суммарная частота данных заболеваний варьирует от 1:1000 до 1,8:1000 (Chiurazzi et al., 2001). Самым частым заболеванием из этой группы после синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X, является синдром Ретта (Hagberg et а!., 2001). Синдром Ретта (RTT) (MIM и OMIM, 312750) (McKusick, 1998) представляет собой тяжелое наследственное заболевание, сопровождающееся нарушениями нсрвгюпсихического развития. RTT характеризуется нормальным развитием ребенка до 6-18 месяцев с последующей утратой сформированных ранее навыков самообслуживания и целенаправленных движений рук, которые замещаются стереотипными "моющими" движениями, а также полной потерей речи. Это заболевание поражает преимуи1ественно девочек. Случаи RTT у мальчиков встречаются крайне редко. Частота RTT составляет 1 на 10000 15000 детей женского пола, а в отдельных регионах 1 на 3000 (Hagberg, 1985; Kozinetz et al., 1993; Hagberg, Hagberg, 1997), что позволяет говорить о RTT, как об одной из наиболее частых причин всех случаев умственной отсталости у девочек. Таким образом, RTT представляется одним из наиболее социально значимых среди заболеваний, сцепленных с хромосомой X. В 1999г была определена генетическая причина болезни (Amir et al., 1999). Ген RTT, кодирующий метил-СрС-связывающий белок 2 МЕСР2, расположен в хромосоме X (в районе q28) и участвует в регуляции транскрипции генома. RTT является болезнью, связанной с мутациями в гене-регуляторе, участвующем в эпигенетическом контроле транскрипции генов, наряду с такими болезнями, как синдромы ATRX, FRAXE и несиндромальная умственная отсталость, вызванная мутациями в гене F0XP2 (Nokelainen, Flint, 2002). Эпигенетические процессы представляют собой наследуемые из.мсиения в экспрессии генов, нарушающие мендслевские принципы наследования, без количественного или качественного изменения гюследовательности ДНК (Kriaucionis, Bird, 2003). Учитывая небольнюе количество болезней, связанных с мутация.ми в генахрегуляторах транскрипции, а также исключительно низкую частоту этих синдромов, можно считать, что RTT является уникальным заболеванием, изучение которого может способствовать фундаментальным открытиям в области эпигенетического контроля экспрессии генов и определению причипио-следственной связи между генетическими аномалиями и эпигенетическими процессами, происходящими в клетках. Мутации гена МЕСР2 встречаются примерно у 70% детей с RTT. Известно, что многие изменения в последовательности гена МЕСР2 не могут быть классифицированы как патогенные мутации. В настоящее время патогенными перестройками в гене МЕСР2, приводящи.ми к RTT, считаются восемь рекуррентных мутаций; нонсенс мутации в начале последовательности и в доменах MBD и TRD, а также крупные делеции в кодирующей последовательности этого гена (Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003). Таким образом, определение мутаций гена МЕСР2 не является однозначным методом лабораторной диагностики RTT. Помимо этого, неизвестна генетическая природа RTT у девочек без мутации в гене МЕСР2, Не определены также гены, в регуляции транксрипции которых участвует белок МеСР2. Теоретически, мутации в данных генах могут приводить к RTT, в связи с че.м, поиск генов, в регуляции транксрипции которых участвует белок МеСР2, является приоритетным направлением в современной молекулярной генетике. Исследования последних лет направлены на обнаружение биологических маркеров (молекулярных и цитогенетических), которые можно использовать в доклинической и пренатальной диагностике RTT. Анализируя современные данные о различных аспектах диапюстики RTT, можно сделать вывод о том, что задача эффективной лабораторной диагностики окончательно не решена (Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003; Weaving ct al., 2003). Несмотря на гипотезу о том, что RTT является Х-сцепленным доминантным заболеванием с внутриутробной летальностью среди мальчиков (Thomas, 1996), имеется ряд сообщений о мальчиках с фспотипичсскими проявлениями RTT (вплоть до полного соответствия всем обязательным диагностическим критериям болезни) и мутациями гена МЕСР2 (Leonard et al., 2001; Vorsanova et al., 2001). Следует отметить, что мутации гена МЕСР2 у мальчиков приводят не только к классической или атипичным формам RTT, но также к врожденной энцефалопатии и умственной отсталости в сочетании с различными неврологическими отклонениями (Moog et al., 2003). Изучение влияния различных мутаций гена МЕСР2 па фенотипичсскис проявления болезни у мальчиков представляется информативным при изучении зависимости течения болезни от типа и положения мутации, поскольку это позволяет исключить влияние нормального аллеля гена МЕСР2. RTT Исключая неклассифицированные мутации гена МЕСР2, сравнение клинических характеристик мальчиков с одинаковыми мутациями показывает, что эти аномалии приводят к однотипной клинической картине (Villard et al,, 2000; Iloffbuhr et al,, 2001; Leonard et al., 2001; Lynch et al., 2003). Тем не менее, попытка выявления корреляций фенотипических проявлений у мальчиков с мутациями гена МЕСР2 одного типа и положения показала отсутствие какой-либо достоверной связи между ними (Ravn el al., 2003). Эпигенетические факторы, в частности, неравная инактивация хромосомы X и, повидимому, биаллельная экспрессия гена МЕСР2 могут оказывать модифицирующее влияние на действие белка МсСР2 при RTT (Villard et al., 2001; Shahbazian, Zoghbi, 2002). Известно, что неравная инактивация хромосо.мы X является характерной особенностью различных форм умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X (Plenge et al,, 2002). Однако, в настоящее время неизвестно, характерен ли данный эпигенетический феьюмен для RTT или нет. В немногочисленных работах об особенностях инактивации хро.мосомы X при RTT получены противоречивые результаты. Исследователи приходят к выводу о том, что для характеристики фено.мена неравной инактивации при RTT необходимы дальнейшие исследования значительно большей группЕЛ детей (Camus et al., 1996; Amir et al., 2000; Auranen et al., 2001). При попытке выявления корреляций фенотипических особепностей в зависимости от типа и положения мутаций гена МЕСР2, а также особенностей инактивации хро.мосомы X, определенной зависимости не обнаружено (Amir et al., 2000; Nielsen ct al,, 2001; Weaving et al., 2003). Многие исследователи отмечают, что отсутствие корреляции, вероятно, связано с несовершенством методов клинической оценки тяжести фенотипа. Кроме того, были попытки установить корреляцию между тино.м и положением мутаций гена МЕСР2 и течением болезни без учета модифицирующего влияния эпигенетического фактора инактивации хромосомы X. Ряд исследований эпигенетического феномена инактивации хромосомы X при RTT показали возможность влияния неравной Х-инактивации па клинические особенности RTT (Hoffbuhr et al., 2001; Percy, 2001; Shahbazian et al., 2002; Weaving et al., 2003). Современные данные об эпигенетическом контроле экспрессии генов хро.мосомы X, достигае.\юм за счет феномена Х-инактивации, позволили высказать предположение о модифицирующем влиянии некоторых веществ на этот процесс. В связи с этим, не исключается возможность лечения RTT. Помимо симпто.матического лечения, коррекция этого заболевания предгюложитслыю основывается на том, что мутантный ген МЕСР2 каким-то образом можно инактивировать (Nan, Bird, 2001; Urnov, 2002). Таким образо.м, 8

Заключение диссертации по теме «Генетика», Юров, Иван Юрьевич

VI. выводы

1. Исследован эпигенетический феномен инактивации хромосомы X в репрезентативной группе девочек с RTT. Установлена повышенная частота неравной инактивации хромосомы X при RTT (37%) по сравнению с контрольной группой (6,5%). Доказано, что эпигенетический феномен неравной инактивации хромосомы X является характерной особенностью RTT.

2. Исследован эпигенетический феномен инактивации хромосомы X в репрезентативной группе матерей девочек с RTT. Обнаружено, что частота неравной инактивации хромосомы X в три раза превышает контрольное значение (20% и 6,5%, соответственно). Научно обосновано предположение о наличии асимптоматических носительниц мутаций в генах, сцепленных с хромосомой X, среди матерей детей с RTT, включая ген МЕСР2.

3. На основе анализа происхождения инактивированной хромосомы X у девочек с RTT показано, что неравная инактивация хромосомы X преимущественно связана с инактивацией отцовской хромосомы по сравнению с материнской (67,7% и 33,3%, соответственно).

4. Определены частота и спектр мутаций гена МЕСР2, кодирующего метил-CpG-связывающий белок 2, локализованного в хромосоме X (участок q28). У 84,6% девочек с клиническим диагнозом RTT методом прямого секвенирования выявлены мутации гена МЕСР2. Определен следующий спектр мутаций гена МЕСР2 при RTT: 13 миссенс мутаций (39,4%) — R133C (3), Т158М (4), Т197М (1), R306C (4), Р388Т (1); 16 нонсенс мутаций (48,5%) — S65X (1), R168X (5), R255X (6), R270X (3), R294X (1); 4 делении (12,1%) — del466-470 (155F/S), 691dclG (230F/S), 732delG (239F/S), Р403Х (dell 157-1197). Обнаружено пять новых мутаций гена МЕСР2 — del466-470 (155F/S), 691delG (230F/S), 732delG (239F/S), Р388Т и Р403Х (dell 157-1197). У мальчика с классической формой RTT обнаружена нонсенс мутация R270X.

5. Проведен анализ рекуррентных мутаций гена МЕСР2 (R133C, Т158М, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C) с помощью метода энзиматического тестирования. Показана высокая эффективность энзиматического теста, позволяющего идентифицировать рекуррентные мутации с эффективностью до 79% у детей с клиническим диагнозом RTT.

6. Исследование корреляций генотип-фенотип в группе детей с RTT на основе комплексной клинической балльной оценки и данных о генетических (тип и положение мутации гена МЕСР2) и эпигенетических (неравная инактивация хромосомы X и направление сдвига Х-инактивации) особенностях позволило установить корреляции генотип-фенотип при ШТ, обусловленных зависимостью между тяжестью течения болезни и инактивацией хромосомы X, а также положением и типом мутаций гена МЕСР2. При этом неравная Х-инактивация является определяющим клиническую гетерогенность ШТ фактором, а течение болезни зависит от направления сдвига X-инактивации.

7. Эпигенетический феномен инактивации хромосомы X оказывает модифицирующее влияние на фенотип даже при идентичных генотипах монозиготных близнецов, конкордантных по МЕСР2 мутации и дискордантных по сдвигу Х-инактивации.

8. Научно обоснована схема проведения дифференциальной диагностики ИТТ, основанная на постадийном применении клинических, цитогенетических, молекулярно-цитогенетических и молекулярных методов диагностики синдрома Ретта.

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящей работе проведено исследование генетических, эпигенетических и клинических особенностей RTT. Исследование репрезентативной группы детей с клиническим диагнозом RTT позволило выявить наличие мутаций в гене МЕСР2 у 84,6% детей с RTT. Следовательно эффективность диагностики с помощью метода прямого секвепироваиия, который был использован в настоящей работе, составляет пе менее 80%. При анализе спектра мутаций гена МЕСР2 в группе 40 детей с RTT обнаружено 14 разных мутаций, пять из которых являются новыми, ранее неописанными. При изучении эффективности энзиматического теста па наличие восьми рекуррентных мутаций, было показано, что данный метод является в значительной степени необходимым при лабораторной диагностике RTT, позволяя определить мутации до 70% больных RTT.

В ходе исследования особенностей инактивации хромосомы X у детей с RTT впервые было обнаружено, что неравная инактивация хромосомы X является одной из важных эпигенетических особенностей RTT. Неравная инактивация хромосомы X встречается у 37% детей с RTT, что в значительно выше, чем в контрольной группе (6,5%). Полученные данные о неравной Х-инактивации у детей с RTT позволили предположить, что мутации гена МЕСР2 могут приводить к сдвигу инактивации хромосомы X. Эти данные согласуются с результатами исследования Plenge и др., (2002), которые обнаружили неравную Х-инактивацию примерно у 50% носителей мутаций, приводящих к умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X. Механизм сдвига X-инактивации у детей с мутациями генов хромосомы X, в частности, гена МЕСР2, в настоящее время неизвестен. Можно предположить, что ген МЕСР2 кодирует белок, который участвует в регуляции транскрипции генов хромосомы X. Следовательно, мутации в гене МЕСР2, по-видимому, могут приводить к неправильной транскрипции генов хромосом X, что может являться причиной неравной Х-инактивации. Эти данные являются значительными для дальнейшего изучения RTT, поскольку выявление генов, в регуляции транскрипции которых участвует белок МеСР2, позволит не только понять молекулярные механизмы, приводящие к RTT, но также будет способствовать проведению фундаментальных исследований по метилированию генома (Kriaucionis, Bird, 2003).

В нашей работе у 15,4% девочек с RTT мутаций в гене МЕСР2 не обнаружено. Случаи RTT без МЕСР2 мутаций в настоящее время являются малоизученными. Можно предположить, что RTT в данных случаях обусловлен мутациями в других генах (Villard et al., 2001; Shahbazian, Zoghbi, 2002). При изучении инактивации хромосомы X в случаях RTT без МЕСР2 мутаций, в настоящей работе было показано, что сдвиг Х-ииактивации наблюдается у 4-х из б-ти детей. Таким образом, RTT у детей без МЕСР2 мутаций может быть связан с другими генами хромосомы X. Было обнаружено, что анализ X-инактивации у детей с RTT и их матерей является информативным методом для изучения клинической и генетической гетерогенности этой болезни, и в ряде случаев является более информативным для клинической характеристики больных, чем определение мутаций гена МЕСР2. Так, данный метод позволяет определить носительство мутации у матерей детей с RTT, происхождение хромосомы X с МЕСР2 мутацией (в сочетании с оценкой клинической тяжести), а также открывает перспективу изучения корреляций генотип-фенотип.

В работе проведена попытка выявить зависимость клинических характеристик детей с RTT от типа и положения мутаций, а также особенностей инактивации хромосомы X. Впервые показана возможность выявления корреляций генотип-фенотип при RTT. Необходимо отметить, что до настоящего времени не было выявлено четких корреляций генотип-фенотип при RTT (Amir et al., 20006; Bienvenu et al., 2000; Huppke et al., 2000; Auranen et al., 2001; Nielsen et al., 2001a; Percy, 2001; Shahbazian et al., 2002; Weaving et al., •2003). Было обнаружено, что фенотипические особенности детей с RTT в некоторой степени зависят от типа и положения мутации, хотя необходимо заметить, что без учета фактора Х-инактивации определение подобных зависимостей не дает однозначных результатов. Неравная инактивация хромосомы X может приводить как к относительно легкому течению болезни (в случае преимущественной инактивации хромосомы X с мутацией), так и к тяжелым формам течения болезни (в случае преимущественной инактивации хромосомы X без мутации). Следовательно, объединение этих случаев является неправомочным и приводит к нивелированию эффекта Х-инактивации в общей группе. В настоящей работе в качестве решения данной проблемы было предложено изучение каждого конкретного случая. Такой подход для определения корреляций генотип-фенотип полностью оправдал себя. На фенотипические проявления RTT влияет несколько факторов — инактивация хромосомы X, тип и положение мутаций гена МЕСР2. Необходимо особо отметить, что для подобных исследований детерминирующим фактором является инактивация хромосомы X. В предыдущих работах было обнаружено, что сдвиг Х-инактивации против хромосомы X без мутации гена МЕСР2 является в достаточной степени редким событием (Amir et al., 20006; Shahbazian et al., 2002). Однако, в настоящей работе показано, что данный феномен имеет значительную большую частоту, и это позволило объяснить наличие сдвига Х-ипактивации у детей с тяжелой формой RTT. В ходе изучения было обнаружено, что случаи RTT без МЕСР2 мутаций не представляются возможным охарактеризовать с точки зрения генетических особенностей, не анализируя особенности Х-инактивации.

Описано также два редких случая RTT, позволяющие расширить представления об генетических и эпигенетических особенностях этой болезни. Первый случай — мопозиготпые близнецы, конкордантные по мутации гена МЕСР2 (R255X). У близнецов выявлена дискордантность по сдвигу инактивации хромосомы X. Следовательно, такой эпигенетический фактор, как Х-инактивация, не всегда определяется непосредственно генотипом. Можно предположить, что экзогенные факторы имеют определенное влияние на феномен инактивации хромосомы X. Этот случай в очередной раз подчеркивает исключительное значение эпигенетического феномена неравной Х-инактивации для RTT. Второй случай — мальчик с классической формой RTT и рекуррентной МЕСР2 мутацией (R270X). У этого мальчика обнаружен нормальный кариотип (46, XY) в клетках крови, однако, молекулярно-цитогенетичсское изучение мышечной ткани с помощью интерфазной FISH выявило наличие клона клеток с дополнительной хромосомой X. Изучение этого случая позволило предположить, что аномальный клон 47, XXY может быть ткансспсцифичеи у мальчиков с RTT. Следовательно, у мальчиков с RTT и нормальным кариотипом в клетках крови необходимо проводить исследования на наличие тканевого хромосомного мозаицизма.

Как неоднократно было отмечено в предыдущих работах, вопрос эффективной диагностики RTT остается открытым (Ворсанова и др., 1999; Юров, Ворсанова, 2001; Shahbazian, Zoghbi, 2002; Kriaucionis, Bird, 2003; Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003). Суммируя данные о клинических, цитогенетических, молекулярпо-цитогенетических и молекулярных аспектах RTT, в настоящей работе была предложена схема последовательных этапов диагностики RTT. Схема представляет собой постадийный анализ каждого конкретного случая с помощью молекулярных, цитогенетических и молекулярпо-цитогенетических методов лабораторной диагностики. Учитывая показанную в данном исследовании эффективность методов анализа Х-инактивации и энзиматического теста, можно сделать вывод о том, что с помощью предложенных методов можно не только изучать клинический и генетический полиморфизм при RTT, но и успешно проводить диагностику этого тяжелого заболевания, что особенно значимо в доклиническом периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Юров, Иван Юрьевич, 2004 год

1. Башина В. М. Аутизм в детстве. М.:Медицина. 1999.239с.

2. Ворсаиова С.Г., Юров Ю.Б., Демидова И.А. Бесфснольиый метод выделения ДНК из клеток крови для молекулярной диагностики наследственных болезней. МНИИПиДХ МЗ РФ.1989.Рац. предложение №747.Юс.

3. Ворсанова С.Г., Демидова H.A., Улас В.Ю., Соловьев И.В., Кравец B.C., Казанцева JI.3., Юров Ю.Б. Цитогенетическая и молекулярно-цитогенетическая диагностика синдрома Ретта у дстсй.//Журн. Неврол. Психиат. им. С.С.Корсакова. 1998.4.С.53-56.

4. Ворсанова С.Г., Улас В.Ю., Демидова И.А., Кравец B.C., Юров Ю.Б. Современные представления о синдроме Ретта: клинические, цитогенетические и молекулярные исслсдования.//Журн. Неврол. Психиат. им. С.С.Корсакова. 1999а.З.С.61-69.

5. Ворсанова С.Г, Юров Ю.Б, Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. Ростов-на-Дону: Изд.РГМУ. 19996.192с.

6. Глаиц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. 1999.500с.

7. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов И.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Атлас. М.: Медицина. 1982.264с.

8. Улас В.Ю. Роль цитогенетических и цитологических аномалий в проявлениях клинического полиморфизма синдрома Ретта у детей.//Автореф. канд. диссер., Москва, 1994.22с.

9. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. Молскулярно-цитогсиетические исследования хромосомных аномалий и нарушений при псрвпо-психических заболеваниях: поиск биологических маркеров для диагностики.//Вестник РЛМН.М.2001.С.26-31.

10. Aas Herder G., Skjeldal О., Hagberg В. Congenital Rett syndrome phenotype interstitial deletion chromosome 13 and retinoblastoma.//Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 1997.6. Suppl.l.P.92.

11. Adler D.A., Quaderi N.A., Brown S.D.M., Chapman V.M., Moore J., Tate P., Disteche C.M. The X-linked methylated DNA binding protein, Mecp2, is subjcct to X inactivation in the mouse.//Mamm.Genome.l995.6.P.491-492.

12. Akesson H.O., Wahlstrom J., Engerstrom WJ., Hagberg B. Rett syndrome: potential gene sources-phcnotypical variability.//Clin.Genet. 1995.48.P. 169-172.

13. Akesson H.O., Hagberg В., Wahlstrom J. Rett syndrome, classical and atypical: genealogical support for common origin.//J.Med.Genet. 1996.33(9).P.764-766.

14. Akhmanova A., Verkerk T., Langeveld A., Grosvcld F., Galjart N. Characterisation of transcriptionally active and inactive chromatin domains in neurons.//J.Cell Science. 2000.113Pt24.P.4463-4474.

15. Alembic Y., Dott В., Stoll C. Rett-like syndrome in fragile X syndrome.//Genet. Counsel. 1995.6.3.P.207-210.

16. Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., Zoghbi II.Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linkcd MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein2.//Nat.Genet. 1999.23.P. 185-188.

17. Amir R.E., Dahle E.J., Toriolo D., Zoghbi H.Y. Candidate gene analysis in Rett syndrome and identification of 21 SNPs in Xq.//Am.J.Med.Genet.2000a.90.P.69-71.

18. Antonarakis S.E. Recommendations for a nomenclature system for human gene mutations. Nomenclature working group.//Hum.Mutat. 1998.1 l.P.1-3.

19. Anvret M., Wahlstrom J., Skogsberg P., Hagberg B. Segregation analysis of the X-chromosome in a family with Rett syndrome in two generations.// Am.J.Med.Genet. 1990.37.P.31-35.

20. Archidiácono N., Lerone M., Rocchi M., Anvret M., Ozcelik T., Francke U., Romeo G. Rett syndrome: exclusion mapping following the hypothesis of germinal mosaicism for new X-linked mutations.//Hum.Genet,1991.86.P.604-606.

21. Armstrong J., Pineda M., Aibar E., Gean E., Monros E. Classic Rett syndrome in a boy as a result of somatic mosaicism for MECP2 mutation.//Ann.Neurol.2001.50.P.692.

22. Asthana J.C., Sinha S., Haslam J.S., Kingston H.M. Survey of adolescents with severe intellectual handicap.//Arch.Dis.Child.l990.65(10).P.l 133-1136.

23. Auranen M., Vanhala R., Vosman M., Levander M., Varilo T., Hietala M., Riikonen R., Peltonen L., Jarvela I. MECP2 gene analysis in classical Rett syndrome and in patients with Rett-like features.//Neurology.2001.13.56.P.611-617.

24. Balmer D., Goldstine J., Rao Y.M., LaSalle J.M. Elevated methyl-CpG-binding protein 2 expression is acquired during postnatal human brain development and is correlated with alternative polyadenylation.//J.Mol.Med.2003.81 .P.61-68.

25. Belmont J.W. Genetic control of X inactivation and processes leading to X-inactivation skewing.//Am.J.I lum.Genet. 1996.58.P. 1101-1108.

26. Bienvenu T., Villard L., de Roux N., Bourdon V., Fontes M., Beldjord C., Tardieu M., Jonveaux P., Chelly J. Spectrum of MECP2 mutations in Rett syndrome.//Genet.Test.2002. 6.1.P. 1-6.

27. Boltshauser E., Kunzle C.H. Prevalence of Rett syndrome in Switzcrland.//IIelvetica Paed.Acta. 1987.42.P.407-411.

28. Bourdon V., Philippe C., Labrune O., Amsallem D., Arnould C., Jonveaux P. A detailed analysis of the MECP2 gene: prevalence of recurrent mutations and gross DNA rearrangements in Rett syndrome patients.//! Ium.Genet.2001a.408.P.43-50.

29. Bourdon V., Philippe C., Bienvenu T., Kotning B., Tardieu M., Chelly J., Jonveaux P. Evidence of somatic mosaicism for a MECP2 mutation in females with Rett syndrome: diagnostic implications.//J.Med.Genet.20016.38.P.867-870.

30. Bourdon V., Philippe C., Martin D., Verloes A., Grandemenge A., Jonveaux P. MECP2 mutations or polymorphisms in mentally retarded boys: diagnostic implications.//Mol.Diagn.2003.7.P.3-7.

31. Boyd Y., Blair H.J., Cunliffc P., Masson W.K., Reed V. A phenotype map of the mouse X chromosome: model for human X-linkcd disease.//Gcnome Res.2000.10.3.P.277-292.

32. Brockdorff N. Ashworth A., Kay G.F., McCabe V.M., Norris D.P., Cooper P.J., Swift S., Rastan S. The product of mouse Xist gene is a 15 kb inactive X-specific transcript containing no conserved ORF and localized in the nuclcus.//Cell. I992.71.P.5I5-526.

33. Brockdorff N. X-chromosome inactivation: closing in on proteins that bind Xist RNA.//Trends Genet.2002.18.P.352-358.

34. Brown C.J, Ballabio A., Rupert J.L., Lafreniere R.G., Grompe M., Tonlorcnzi R., Willard H.F. A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome.//Nature.l991.349.P.38-44.

35. Brusque L., Mio R., Mattioli J., Blais N., Lalonde Y., Maragh M., Gilliland D.G. Nonrandom X-inactivation patterns in normal females: lyonization ratios varies with age.//Blood. 1996.88.1 .P.59-65.

36. Burd L., Martsolf J.T, Randall T. Prevalence of Rett syndrome in North Dakota children.//Am.J.Med.Genet. 1991.3 8.P.565-568.

37. Buyse I.M., Ping Fang, Hoon K.T., Amir R., Zoghbi H.Y., Roa B.B. Diagnostic testing for Rett syndrome by DHPLC and direct sequencing analysis of the MECP2 gene: identification of several novel mutations.//Am.J.Hum.Gcnet.2000.67.P.1428-1436.

38. Camus P., Abbadi N., Pcrricr M.C., Chery M., Gilgenkrantz S. X chromosome inactivation in 30 girls with Rett syndrome: analysis using the probe.//Hum.Gcnct.l996.97.P.247-250.

39. Cattanach B.M., Williams C.E. Evidence of non-random X-chromosome activity in the mouse.//Genet.Res. 1972.19.P.229-240.

40. Chandler S.P., Guschin D., Landsberger N. Wolffe A.P. The methyl-CpG binding transcriptional repressor MeCP2 stably associates with nucleosomal DNA.// Biochcmestry.l999.38.P.7008-7018.

41. Chiurazzi P., Hamel B.C.J., Ncri G. XLMR genes: update 2000.//Eur.J.Hum.Genet. 2001.9.P.71-81.

42. Clayton-Smith J., Watson P., Ramsdcn S., Black G.C. Somatic mutation in MECP2 as a non-fatal neurodevelopmental disorder in males.//Lancet.2000.2.356.P.830-832.

43. Cohen D., Lazar G., Couvcrt P., Desportes V., Lippe D., Mazet P., Heron D. MECP2 mutation in a boy with language disorder and schizophrenia.//Am.J.Psychiatry. 2002.159.P.148-149.

44. Cohen D.R.S., Matrazzo V., Palmer A.M., Tu Y., Jeon O.H., Pevsner J., Ronnett G.V. Expression of MECP2 in olfactory receptor neurons is developmentally regulated and occurs before synaptogenesis.//Mol.Cell.Neuroscience.2003.22.P.417-429.

45. Colvin L., Fyfe S., Leonard S., Schiavello T., Ellaway C., de Klerk N., Christodoulou J., Msall M., Leonard H. Describing the phenotype in Rett syndrome using a population database.//Arch.Dis.Child.2003.88.P.38-43.

46. Curtis A.R., Headland S., Lindsay S., Thomas N.S., Boye E., Kamakari S., Roustan P., Anvret M., Wahlstrom J., McCarthy G. X chromosome linkage studies in familial Rett syndrome.//Hum.Genet. 1993.90.P.551 -555.

47. De Bona C., Zappella M., Hayek G., Meloni I., Vitelli F., Bruttini M., Cusano R., Loffredo P., Longo I., Renieri A. Preserved speech variant is allelic of classic Rett syndrome.//Eur.J.Hum.Genet.2000.8.P.325-330.

48. Delobel B., Delannoy V., Pini G., Zapella M., Tardieu M., Vallee L., Croquette M.F. Identification and molecular characterization of a small llq23.3 de novo duplication in a patient with Rett syndrome manifestations.//Am.J.Med.Genet,1998.80.P.273-280.

49. D'Esposito M., Quaderi N.A., Ciccodocola A., Bruni P., Esposito T., D'Urso M., Brown S.D. Isolation, physical mapping and northern analysis of the X-Iinked human gene encoding methyl CpG-binding protein, MECP2.//Mamm.Genome.l996.7.P.533-535.

50. Disteche C.M. Escape from X inactivation in human and mouse.//Trends Genet. 1995.11.1.P. 17-22.

51. Dragich J., Houwink-Manville I., Schanen C. Rett syndrome: a surprising result of mutation in MECP2.//Hum.Mol.Genet.2000.9.16.P.2365-2375.

52. Dunn II.G. Importance of Rett syndrome in child neurology .//Brain Dev.2001.23.S.38-43.

53. Easthaugh P., Smith L., Leonard II. Trisomy 21 associated with Rett syndrome phenotype.// Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 1997.6.Suppl.l.P.91.

54. Engerstrom I.W. Rett syndrome in Sweden. Neurodevelopment, disability, pathophysiology. //Acta Paediatr.Scand.Suppl.l990.369.P.l-60.

55. Engerstrom I.W., Forslund M. Mother and daughter with Rett syndrome.//Dev. Med. Child.Neurol. 1992.34.P. 1022-1023.

56. Farmer A.E., Owen M.J., McGuffin P. Bioethics and genetic research in psychiatry .//Br.J.Psychiatry.2000.176.P. 105-108.

57. Fuks F., Hurd P.J., Wolf D., Nan X., Bird A.P., Kouzarides T. The methyl-CpG-binding protein MeCP2 links DNA methylation to histone methylation.// J.Biol.Chem.2003.278.P.4035-4040.

58. Gale R.E., Wheadon H., Boulos P., Linch D.C. Tissue specifity of X-chromosome inactivation patterns.//Blood. 1994.83.10.P.2899-2905.

59. Gale R.E., Fielding A.K., Harrison C.N., Linch D.C. Acquired skewing of X-chromosome inactivation patterns in myeloid cells of the elderly suggests stochastic clonal loss with age.//Br. J. Haematol. 1997.98.P.512-519

60. Gartler S.M., Goldman M.A. Biology of the X-chromosome.//Curr.Opin.Pediatr. 2001.13.P.340-345.

61. Girard M., Couvert P., Carrie A., Tardieu M., Chelly J., Bcldjord C., Bienvenu T. Parental origin of de novo MECP2 mutations in Rett syndrome.//Eur.J.Hum.Genet.2001.9.P.231-236.

62. Gordon K., Siu V.M., Sergovich F., Jung J. 18q-mosaicism associated with Rett syndrome phenotype.//Am .J.Med.Genet. 1993.46.P. 142-144.

63. Goto T., Monk M. Regulation of X-Chromosome inactivation in development in mice and humans.//Microbiol. Mol. Biol. Rev.l998.62.2.P.362-378.

64. Goutieres F., Aicardi J. Atypical forms of Rett syndrome.//Am.J.Med.Genet.Suppl. 1986.1.P.183-194.77