Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Мустафин, Рустам Наилевич

• Мустафин, Рустам Наилевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мустафин, Рустам Наилевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология нейрофиброматоза I типа

1.2. Клинические особенности нейрофиброматоза I типа

1.3. Генетические аспекты нейрофиброматоза I типа

1.4. Структура, функция и процессинг белка нейрофибромина

1.4.1. Альтернативный сплайсинг гена А7*7

1.5. Особенности патогенеза нейрофиброматоза I типа

1.5.1. Иммунологические изменения при нейрофиброматозе I типа

1.5.2. Патогенез нейрофибром

1.5.3. Патогенез пятен цвета кофе-с-молоком

1.5.4. Патогенез дефектов костной системы

1.5.5. Патогенез когнитивных нарушений

1.6. Гено-фенотипические и межсимптомные корреляции у больных нейрофиброматозом I типа

1.7. Диагностика нейрофиброматоза I типа

1.8. Лечение нейрофиброматоза I типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2. 2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК человека

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Метод гель-электофореза

2.2.4. Анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (88СР-анализ)

2.2.5. Секвенирование

2.2.6. Идентификация протяженных делеций гена Л7^7

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан

3.2. Особенности клинических проявлений нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан

3.3. Биоэтические аспекты нейрофиброматоза I типа

3.4. Поиск мутаций в гене ЫП у больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан

3.4.1. Анализ нуклеотидной последовательности гена ИП у больных нейрофиброматозом I типа

3.4.2. Идентификация протяженных делеций гена ЫП у больных нейрофиброматозом I типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДНК

ктг

МРТ

НФ1

ПЦР

ПДРФ

РБ

CALM

CSRD

GAP

jDNA

МС

MIA

MPNST

NF1 Nfl

PATRR

SSCP

SNP

■ Дезоксирибонуклеиновая кислота

■ Компьютерная томография

• Магнитно-резонансная томография Нейрофиброматоз I типа Полимеразная цепная реакция Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов Республика Башкортостан Cafe-au-lait Macules (пятна цвета кофе-с-молоком) Cysteine/serine rich domain (цистеин/серин богатый домен) Ras-GTPase activating protein (Ras-ГТФаз-активирующий протеин)

Junk DNA («мусорная» ДНК) Mast cells (мастоциты)

Melanoma-inhibitory activity/cd-rap (ингибитор активности меланомы)

Malignant peripheral nerve sheath tumors (злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов) Ген нейрофиброматоза I типа Нейрофибромин

Palindromic AT-Rich Repeat (палиндромные АТ-богатые повторы)

Single strand conformation polymorphism (конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК) Single-nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан»

ВВЕДЕНИЕ

Нейрофиброматоз I типа (НФ1) - распространенное аутосомно-

доминантное заболевание с синдромом опухолевой предрасположенности

тканей нейроэктодермального генеза, встречающееся с частотой 1:3500

населения в мире [Rasmussen et al., 2000; Vandenbroucke, 2004; Johannessen et

al., 2005; Ismat et al., 2006; Jeong et al., 2006; Hawes et al., 2007; McDaniel et al.,

2008; Boyd et al., 2009; Ponti et al., 2011]. Примерно в 50% случаев болезнь

развивается в результате мутаций de novo [D'Angelo et al., 2006; Шнайдер,

2007; Ponti et al., 2011]. Основные клинические признаки НФ1:

нейрофибромы, пигментные пятна на коже (CALM), гамартомы радужной

оболочки глаза, глиомы зрительных нервов, когнитивные нарушения и

костные дисплазии. Больные подвержены повышенному риску развития

миелолейкоза и злокачественных опухолей из оболочек периферических

нервов (MPNST) [Jeong et al., 2006; Bottillo et al., 2007; Gregorian et al., 2009; Chen etal., 2010].

НФ1 возникает в результате мутаций в гене нейрофиброматоза I типа {NF1), локализованного на 17ql 1.2 [Upadhyaya et al., 1990; Le et al., 2007]. Продукт гена NF1, белок нейрофибромин, функционирует в качестве онкосупрессора с негативной регуляцией активации прото-онкогена p21-ras и митогенеза. В базе данных генных мутаций человека [The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff, 2010] зарегистрировано более 1000 различных мутаций в гене NF1, расположенных практически во всех экзонах. «Горячих точек» мутагенеза не выявлено [Rasmussen et al., 2000; Горбунова и др., 2004]. У 95% больных обнаруживаются внутригенные мутации, у 5% - делеции протяженного участка, включающего NF1 с соседними генами [Kluwe et al., 2004; De Raedt et al., 2006; Pasmant et al., 2009; Sabbagh et al., 2009]. Описаны также случаи НФ1, обусловленные цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17qll.2 [Шнайдер, 2007]. Несмотря на открытие огромного количества изменений в гене NF1, большинством

исследователей не выявлено гено-фенотипических корреляций, за исключением случаев с протяженнми делециями. Широкая вариабельность фенотипа, даже у больных с идентичной мутацией, говорит о вовлечении других факторов в детерминацию клинических проявлений, выявление которых имеет большое значение для разработки терапевтических моделей НФ1 [Kluwe et al., 2004; Le et al, 2007; Sabbagh et al., 2009].

Благодаря применению молекулярно-генетических методов, стало возможным описание случаев НФ1 со стертым течением - без кожных и плексиформных нейрофибром [Upadhyaya et al., 2007] и атипичной клиникой, проявляющейся исключительно опухолями спинного мозга [Kaufmann et al.,

2001], а также мозаичной формы НФ1 без четких клинических проявлений [Kaplan et al., 2010].

Молекулярно-генетическое изучение нейрофиброматоза I типа в

Республике Башкортостан (РБ) не проводилось. Наши исследования,

направленные на определение первичного генетического дефекта, являются

необходимыми для проведения ДНК-диагностики НФ1 в отягощенных семьях.

Цель работы:

Изучение эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

1. Определить территориальные особенности распространения нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан.

2. Дать клиническую характеристику больных нейрофиброматозом I типа.

3. Создать банк ДНК больных нейрофиброматозом I типа и членов их семей.

4. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене ЫП у больных нейрофиброматозом I типа.

5. Провести анализ микросателлитных локусов маркеров Пп1/8ТК(ТССА)П, т27АС28.4, 01782237 (ОХА1и), 1У838Т053.0 и диаллельных полиморфных вариантов га 1801052, ^2066736, го9894862 в гене 7У7<7 в семьях с нейрофиброматозом I типа.

6. Провести анализ корреляций обнаруженных мутаций в гене Ас клиническими проявлениями заболевания.

Научная новизна. Впервые дана эпидемиологическая характеристика нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан с учетом административно-территориальной и этнической подразделенное™ населения региона. Впервые проведено исследование структурных изменений в гене ЫП у больных НФ1 из РБ, при этом выявлено 7 мутаций, ранее не описанных в литературе: с.1278С>А (р.Тгр426Х), с.1570С>А (р.01и541Ьуз), с. 1973_1974ёе1ТС (р.Ьеи658РгоГ8Х10), с.3526_3528с!е1АОА (р.Аг§1176с1е1), с.3826с!е1С (р.А^12760МзХ8), с.4514+50>А, с.5758_5761ёе1ТТСА (p.Leul920AsnfsX7), а также 2 полиморфных варианта с. 1674Т>С (р.11е558Ие), с.7584А>С (р.8ег25288ег). Проведен подробный анализ гено-фенотипических корреляций у больных с идентифицированными мутациями.

Научно-практическая значимость. Полученные данные расширяют представление о молекулярно-генетических основах развития нейрофиброматоза I типа. В связи с трудностью выявления мутаций в гене ЫП, пренатальная диагностика НФ1 в Республике Башкортостан до проведения настоящего исследования была невозможна. На основании полученных нами результатов создана пополняемая база данных мутаций больных НФ1 из РБ, которая позволяет проводить пренатальную диагностику данного заболевания в семьях с нейрофиброматозом I типа.

Наша работа служит основой для дальнейшего усовершенствования ДНК-диагностики НФ1, оптимальной для РБ, и внедрения в практику медико-генетической консультации при ГУЗ «Республиканский перинатальный центр» РБ, медицинских диагностических центров и лечебных учреждений республики.

Полученные данные могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неравномерность территориального распространения нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан с преобладанием тяжелых форм по клиническому течению.

2. Выявление десяти мутаций в гене NF1: c.l278G>A (р.Тгр426Х), с. 1570G>A (p.Glu541 Lys), с.2991 -1 G>C, с. 1973_1974delTC (p.Leu658ProfsX10), c.3526_3528delAGA (p.Argl 176del), c.3826delC (p.Argl276GlufsX8), c.4514+5G>A, c.4537C>T (p.Argl513X), c.5758_5761delTTGA (p.Leul920AsnfsX7), c.6792C>A (p.Tyr2264X) y больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан.

3. Обнаружение восьми полиморфных локусов с.1674Т>С (р.11е55811е), с.2851-16Т>С (га 17880825), С.3496+330А (га2066736), с.3974+38 T>G (rs9894862), c.4368-46G>C (гЛ7881285), c.5172G>A (p.Lysl724Lys) (Г517887014), c.7584A>G (p.Ser2528Ser), c.8050+20G>A (^55747230) в гене NF1 y больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан.

4. Анализ гено-фенотипических корреляций мутаций c.l278G>A (р.Тгр426Х), с. 1570G>A (p.Glu541 Lys), с. 1973_1974delTC (p.Leu658ProfsX 10), c.2991-lG>C, c.3526_3528delAGA (p.Argl 176del), c.3826delC (p.Argl276GlufsX8), c.4514+5G>A, c.4537C>T (p.Argl513X),

с.5758_576Ые1ГГСА (р.Ьеи 192(^81^X7), с.6792С>А (р.Туг2264Х) у больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан. 5. Выявление двух образцов с делецией протяженного участка гена №1 при помощи анализа 4 микросателитных и 3 диаллельных внутригенных маркеров.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Мустафин, Рустам Наилевич

ВЫВОДЫ

1. Распространенность нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан составляет 4,7:100000 населения, что значительно ниже среднемировых показателей (28:100000 населения). Установлено неравномерное территориальное распределение заболевания по районам.

2. Выявлено 10 мутаций в гене ЫП у 16 пациентов, что составило 23% в выборке больных нейрофиброматозом I типа. Мутации с.1278С>А (р.Тгр426Х), с.15700>А (р.01и541Ьуз), с.19731974ёе1ТС (рХеи658Рго&Х10), с.35263528ёе1АОА (р.Агё1176с1е1), с.3826с!е1С (р.Агё12760МзХ8), С.4514+50А, с.57585761<1еПТСА (р.Ьеи 1920А8п1зХ7) описаны впервые.

3. Идентифицированы протяженные делеции гена ИП у 3% обследованных больных нейрофиброматозом I типа. У данных пациентов диагностировано тяжелое течение заболевания.

4. Установлено, что у 45% больных нейрофиброматозом I типа наследственная форма заболевания, у 55% - спорадические случаи. Из выявленных мутаций 8 являются уникальными для каждой семьи, из них 4 - спорадические случаи. Описанная ранее мутация с.2991-Ш>С обнаружена в двух неродственных семьях: со спорадическим случаем и с наследованием от матери. Мутация с.35263528(1е1АОА (р.А^1176с1е1) выявлена в двух неродственных семьях: в одной семье наследование от матери, в другой - от отца.

5. У больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан обнаружено 8 полиморфных вариантов в гене №1, из которых с.1674Т>С (р.11е55811е) и с.7584А>С (р.8ег25288ег) описаны впервые.

6. Выявлено утяжеление течения нейрофиброматоза I типа по четким критериям у больных, наследовавших заболевание от матери.

7. Корреляции между типом мутации в гене №1 и особенностями клинических проявлений у больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан не выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан показало неравномерную распространенность заболевания, которая в среднем составила 4,7 на 100000 человек, что значительно ниже среднемировой распространенности (28:100000 населения). Заболевание зарегистрировано в 38 из 54 административных районов и в 18 из 21 города республики. Минимальные показатели распространенности - менее 3 на 100 тысяч человек выявлены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах. Наивысшие показатели -более 13 на 100 тыс. чел. - зарегистрированы в Мишкинском и Нуримановском районах. Различие в распределении заболевания по полу, а также между жителями городов и сельских жителей не достигает статистически значимой разницы. В Республике Башкортостан распределение больных нейрофиброматозом I типа по этническому составу оказалось следующим: татары - 31,9%, русские - 20,7%, башкиры - 14,8%, марийцы - 6%, чуваши - 3%, немцы - 1,5%, мордва - 1,5%, белорусы - 0,7%, украинцы - 0,7%. 19,2% больных нейрофиброматозом I типа составили метисы.

При клиническом обследовании больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан выявлено более тяжелое течение заболевания при наследовании болезни от матери, у данных больных определены клинические признаки (задержка роста, скелетные аномалии, задержка умственного развития тяжелой степени), частота развития которых существенно выше в сравнении с пациентами со спорадическими случаями заболевания и наследовавшими нейрофиброматоз I типа от отца. У больных НФ1 с умственной отсталостью тяжелой степени низкий рост, сколиоз и дизморфизм лица диагностировались относительно чаще.

При анализе осложнений зафиксирована значительно более высокая частота развития опухолей головного мозга (4%), в сравнении с таковой в мире (2%), а также низкая регистрация глиом зрительных нервов (2%) и плексиформных нейрофибром (2%). Злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов не зарегистрированы ни у одного больного, тогда как развитие данного осложнение у больных нейрофиброматозом I типа в мире составляет 5 - 10%.

При оценке степени тяжести нейрофиброматоза I типа больных из Республики Башкортостан у 54% пациентов диагностировано тяжелое течение заболевания, у 46% - легкой и средней тяжести. Определено преобладание множественных и подкожных нейрофибром у обследованных больных, что является неблагоприятным прогностическим признаком.

Проведен анализ нуклеотидной последовательности 42 экзонов гена NF1 у 69 больных нейрофиброматозом I типа из 56 семей. Выявлено 10 мутаций в гене NF1 у 16 пациентов, что составило 23% в выборке больных. Мутации c.1278G>A (p.Trp426X), c.l570G>A (p.Glu541Lys), с. 1973 1974delTC (p.Leu658ProfsX10), c.35263528delAGA (p.Argll76del), c.3 826delC (p.Arg 1276GlufsX8), c.4514+5G>A, c.575 85761 delTTGA (p.Leu 1920AsnfsX7) описаны впервые. Мутации c.2991-lG>C, c.4537C>T (p.Argl513X), C.67920A (p.Tyr2264X) представлены в базе данных. При сопоставлении выявленных мутаций с клиническими проявлениями болезни гено-фенотипических корреляций не определено.

У больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан выявлено 8 полиморфных вариантов в гене NF1: с.1674Т>С (р.11е55811е) в экзоне 11 (1,4%), с.2851-16Т>С («17880825) в интроне 16 (5,7%), С.3496+330А («2066736) в интроне 20 (59%), с.3974+38 T>G («9894862) в интроне 23-1 (42%), c.4368-46G>C («17881285) в интроне 25 (2,9%), c.5172G>A (p.Lys 1724Lys) («17887014) в экзоне 28 (4,3%), c.7584A>G (p.Ser2528Ser) в экзоне 43 (1,4%), c.8050+20G>A («55747230) в интроне 47 (1,4%). Полиморфные варианты с.1674Т>С (р.11е55811е) и c.7584A>G (p.Ser2528Ser) выявлены впервые.

Большинство идентифицированных мутаций приводят к укорочению белковой молекулы, 8 из которых являются уникальными для каждой семьи, из них 4 представлены спорадическими случаями, 3 - наследование от отца, 1 - от матери. Одна мутация сайта сплайсинга (c.2991-lG>C), описанная также в литературе, обнаружена в двух неродственных семьях (в одной -спорадический случай, в другой - наследование от матери). Мутация c.35263528delAGA (p.Argl 176del) выявлена в двух неродственных семьях (в одной - наследование от отца, в другой - от матери).

В результате проведенного анализа микросателлитных маркеров D17S2237 (GXAlu), lint/STR(TCCA)„, IVS27AC28.4, IVS38TG53.0 и диаллельных полиморфных вариантов rs 1801052, го2066736, rs9894862 в семьях с нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан выявлено двое неродственных больных (3%), гомозиготных по всем маркерам, что является основанием для предположения о наличии у них протяженной делеции гена NFL У данных больных отмечено тяжелое течение болезни с осложнениями.

Результаты представленной работы вносят существенный вклад в исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Полученные данные могут быть использованы в практической работе медико-генетической консультации при ГУЗ «Республиканский перинатальный центр» РБ, медицинских диагностических центров и лечебных учреждений республики. Обнаруженные мутации расширяют перечень молекулярно-генетических изменений в гене NF1.

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мустафин, Рустам Наилевич, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акифьев А.П. Избыточная ДНК - генетическая квадратура круга? // Природа. - 2004. - № 10. - С. 3-11.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М. 2011. - 592 с.

3. Всероссийская перепись населения 2010. Территориальный орган федеральной службы государственной статистики по Республике Башкортостан. Информационный бюллетень. Выпуск № 7. _ уфа. 2010.

4. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Санкт-Петербург. «Специальная Литература». 1997. - 287 с.

5. Горбунова В.Н., Имянитов E.H., Ледащева Т.А. Молекулярная неврология. Часть III. Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. «Интермедика». Санкт-Петербург. - 2004. - С. 219232.

6. Дрозд О.В, Бабенко О.В, Семячкина А.Н. и др. Разработка подходов к ДНК -диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4 - № 7. - С. 322-326.

7. Каталинич Д.А. Хирургическое лечение нейрофиброматоза с помощью лазера // Хирургия им. Пирогова. - 1996. - № 5. - С. 52-54.

8. Козлов А. В. Наледственные заболевания в нейроонкологии // Вопросы нейрохирургии. - 2003. -№3.-0.33-35.

9. Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. - 2001. - № 10. - С.59-61.

10. Мордовцев В.Н, Мордовцева В.В, Филлипова М.Г, Мозолевский Ю.В. Ранняя диагностика нейрофиброматоза 1 типа - основа профилактики осложнений системной патологии // Русский Медицнский Журнал. - 1997. - Т. 5. - № 11. - С. 684-692.

11. Мутовин Г.Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика неследственной патологии: учебное пособие. М. 2010. - 832 с.

12. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М. Наука. 2000. - 830 с.

13. Северин Е.С. Биохимия: Учебник. М. 2004. - 784 с.

14. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз // Международный неврологический журнал. -2007. -№ 5(15). -С.24-28.

15. Ahlquist Т., Bottillo I., Danielsen S. et al. RAS Signaling in Colorectal Carcinomas through Alterations of RAS, RAF, NF1, and/or RASSF1A II Neoplasma. - 2008. - Vol. 10. - № 7. - P. 680-686.

16. Ars E., Serra E., Garcia J. et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1 // Human Molecular Genetics. - 2000. - Vol. 9. - № 2. - P. 237247.

17. Babovic-Vuksanovic D., Petrovic L., Knudsen B. et al. Survival of Human Neurofibroma in Immunodeficient Mice and Initial Results of Therapy With Pirfenidone // Journal of Biomedicine and Biotechnology. -2004.-Vol. 2.-P. 79-85.

18. Banerjee S., Byrd J.N., Gianino S.M. et al. The neurofibromatosis type 1 tumor suppressor controls cell growth by regulating signal transducer and activator of transcription-3 activity in vitro and in vivo // Cancer Res. -2010. - Vol. 70(4). -P.1356-1366.

19. Barker D., Wright E., Nguen K. et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region on chromosome 17 // Science. - 1987. - Vol. 236. - P. 1100-1102.

20. Beadle C. My life with NF1 // Arch Dis Child. - 2004. - Vol. 89. - № 6. -P. 587.

21. Bottillo I., Luca A., Schirinzi A. et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene // BMC Medical Genetics. - 2007. -

№ 8. -P.4-13.

22. Boyd K., Korf В., Theos A. Neurofibromatosis type 1 // J Am Acad Dermatol. - 2009. - Vol. 61(1). - P. 1-16.

23. Boyd K, Gao L, Feng R. et al. Phenotypic Variability Among Cafe-au-lait Macules in NF1 // J Am Acad Dermatol. - 2010. - Vol. 63. - JVb 3. -p. 440-447.

24. Brems H, Chmarf M, Sahbatou M. et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1 -like phenotype // Nat Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 1120-1126.

25. Brinkman J, Bron J, Wuisman P. et al. The correlation between clinical, nuclear and histologic findings in a patient with Von Recklinghausen's disease // World Journal of Surgical Oncology. - 2007. - Vol. 5. - P. 130137.

26. Brown J, Emnett R, White C. et al. Reduced striatal dopamine underlies the attention system dysfunction in neurofibromatosis-1 mutant mice // Human Molecular Genetics. - 2010. - Vol. 19. - № 22. - P. 4515 - 4528.

27. Brunetti-Pierri N, Doty S, Hicks J. et al. Generalized Metabolic Bone Disease in Neurofibromatosis Type I // Mol Genet Metab. - 2008. - Vol. 94. -№ l.-P. 105-111.

28. Cacev T, Radosevic S, Spaventi R. et al. NF1 gene loss of heterozygosity and expression analysis in sporadic colon cancer // Gut. -2005.-Vol. 54.-P. 1129-1135.

29. Carroll S, Ratner N. How Does the Schwann Cell Lineage Form Tumors inNFl? // Glia. -2008. - Vol. 56(14). - P. 1590-1605.

30. Chen S, Burgin S, McDaniel A. et al. NF1-/- Schwann Cell-Conditioned Medium Modulates Mast Cell Degranulation by c-Kit-Mediated Hyperactivation of Phosphatidylinositol 3-Kinase // The American Journal of Pathology. - 2010. -Vol. 177. -№ 6.-P. 3125-3132.

31. Clementi M, Barbujani G, Turolla L. Neurofibromatosis-1: a maximum likelihood estimation of mutation rate // Human Genetics. - 1990. - Vol 84.-P. 116-118.

32. Cui Y, Costa R, Murphy G. et al. Neurofibromin regulation of ERK signaling modulates GABA release and learning // Cell. - 2008. -

Vol. 135(3).-P. 549-560.

33. Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 56. - P.758-763.

34. Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in plexiform neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // Clinics. - 2008. - Vol. 63. - № i. _ p. 39.42.

35. D'angelo I., Welti S., Bonneau F. et al. A novel bipartite phospholipid-binding module in the neurofibromatosis type 1 protein // EMBO reports. - 2006. - Vol. 7. - № 2. - P. 174-179.

36. Daston M. M., Scrable H., Nordlund M. et al. The protein product of the neurofibromatosis type 1 gene is expressed at highest abundance in neurons, Schwann cells, and oligodendrocytes // Neuron. - 1992. - Vol. 8. -P. 415-428.

37. De Raedt T., Brems H., Wolkenstein P. et al. Elevated risk for MPNST in NF1 microdeletion patients // Am J Hum Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 1288-1292.

38. De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M. Et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofibromas: Comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients // Genes, Chromosomes and Cancer. - 2006. - Vol. 45. -P.893-904.

39. Dercum E. X. Three cases of a hitherto unclassisied affection resembling in its grosser aspects obesity, but associated with special nervous symptoms - adiposa dolorosa // Amer J Med Sci. - Vol. 104. - P. 521535.

40. Donarum E.A., Halperin R.F., Stephan D.A. Cognitive dysfunction in NF1 knock-out mice may result from altered vesicular trafficking of APP/DRD3 complex // BMC Neurosci. - 2006 - Vol. 7. - P. 22-30.

41. Duong T., Sbidian E. et al. Mortality Associated with Neurofibromatosis

1: A Cohort Study of 1895 Patients in 1980-2006 in France // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2011. - Vol. 6. - P. 18-26.

42. Ebinger M, Senf L, Wachowski O. et al. No aberrant methylation of neurofibromatosis 1 gene (NF1) promoter in pilocytic astrocytoma in childhood // Pediatric Hematology and Oncology. - 2005. - Vol. 22. -

№ 1.-P.83-87.

43. Ehninger D., Silva A. Rapamycin for treating Tuberous Sclerosis and Autism Spectrum Disorders // Trends Mol Med. - 2011. - Vol. 17. - № 2. -P. 78-87.

44. Eisenbarth I, Beyer K., Krone W. et al. Toward a Survey of Somatic Mutation of the NF1 Gene in Benigh Neurofibromas of Patients with Neurofibromatoss Type 1 // Am J Hum Genet. - 2000. - Vol. 66. - № 2. -P. 393-401.

45. Epstein M.P, Satten G.A. Inference on haplotype effects in case-control studies using unphased genotype data // Am J Hum Genet. - 2003. -Vol.73.-P. 1316-1329.

46. Evans D.G, Baser M.E, McGaughran J. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1 // J Med Genet. - 2002. - Vol. 39. -P. 311-314.

47. Fahsold R, Hoffmeyer S, Mischung C. et al. Minor Lesion Mutational Specrum of the Entire NF1 Gene Does Not Explain Its High Mutability but Points to a Functional Domain Upstream of the GAP-Related Domain // Am J Hum Genet - 2000. - Vol. 66. - P. 790-818.

48. Ferner R, Hughes R., Hall S. et al. Neurofibromatosis neuropathy in neurofibromatosis 1 (NF1) // J Med Genet. - 2004. - Vol. 41. - № 11,-P. 837-841.

49. Ferner R, Huson S, Thomas N. et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1 // J Med Genet. -2007.-Vol. 44.-P. 81-88.

50. Frahm S, Kurtz A, Kluwe L. et al. Sulindac derivates inhibit cell growth

and induce apoptosis in primary cells from malignant periferal nerve sheath tumors of NF1 -patients // Cancer Cell International. - 2004. - Vol. 4.-P. 4-15.

51. Friedrich R., Schmelzle R., Hartmann M. et al. Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type I children // World Journal of Surgical Oncology. - 2005. - Vol. 3. - P. 6-13.

52. Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E. Et al Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in Neurofibromatosis Type 1-Associated Neurofibromas: Importance of Copy Neutral LOH // Human Mutation. -2011. - Vol. 32. - № 1. - P. 78-90.

53. Garty B. Z., Laor A., Danon Y. L. Neurofibromatosis I in Israel: survey of young adults // J Med Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 853-857.

54. Geller M., Mezitis S., Nunes F. et al. Progesterone and Estrogen Receptors in Neurofibromas of Patients with NF1 // Clinical Medicine: Pathology. - 2008. - № 1. - P. 93-97.

55. Geller M., Ribeiro M.G. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1 // Int. J. Immunogenet. - 2006. - Vol.33 - №2 - P. 111-115.

56. Gregorian C., Nakashima J., Dry S. et al. PTEN dosage is essential for neurofibroma development and malignant transformation // PNAS. -2009.-Vol. 106.-№46.-P. 19479-19484.

57. Grewal T, Koese M, Tebar F. et al. Differential Regulation of RasGAPs in Cancer // Genes end Cancer. - 2011. - Vol. 2. - № 3. - P. 288-297.

58. Gutmann D., Giovannini M. Mouse Models of Neurofibromatosis 1 and 2 // Neoplasia. - 2002 - Vol. 4. - № 4. - P. 279-290.

59. Gutmann D., Wood D. L., Collins F. S. Identification of the neurofibromatosis type 1 gene product // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 9658-9662.

60. Hannan F., Ho I., Tong J. et al. Effect of neurofibromatosis type I mutations on a novel pathway for adenylyl cyclase activation requiring neurofibromin and Ras // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15(7). -

P. 1087-1098.

61. Hawes J J., Tuskan R.G., Reilly K.M. Nfl expression is dependent on strain background: implications for tumor suppressor haploinsufficiency studies// Neurogenetics. - 2007. - № 8. - P. 121-130.

62. Heim R.A., Kam-Morgan L.M., Binnie C.G. et al. Distribution of 13 truncating mutations in the neurofibromatosis 1 gene // Hum Mol Genet. -1995.-Vol. 4.-№6.-P. 975-981.

63. Hegedus B., Yeh T., Lee D. et al. Neurofibromin regulates somatic growth through the hypothalamic-pituitary axis // Human Molecular Genetics. - 2008. - Vol. 17. - № 19. - P. 2956-2966.

64. Hiatt K., Ingram D., Huddlesto H. et al. Loss of the NF1 Tumor Suppressor Gene Decreases Fas Antigen Expression in Myeloid Cells // American Journal of Pathology. - 2004. - Vol.164. - № 4. _ p. 14711479.

65. http://snpper.chip.org/bio/show-gene/13769.

66. Huang W., Horvath E., Eklund E. A. PU.l, interferon regulatory factor (IRF)2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282. -P.6629-6643.

67. Hyman S., Gill D., Shores E. et al. T2 hyperintnsities in children with neurofibromatosis type 1 and their relationship to cognitive functioning // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. - P. 1088-1091.

68. Inagaki H., Ohye T., Kogo H. Palindromic AT-Rich Repeat in the NF1 Gene Is Hypervariable in Humans and Evolutionarily Conserved in Primates // Hum Mutat. - 2005. - Vol. 26. - № 4. - P. 332-354.

69. Ishii S., Han S., Shiba K. et al. Allelic loss of the NF1 gene in anal malignant melanoma in a patient with neurofibromatosis type I // Int J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 6. - P. 201-204.

70. Ismat F., Xu J., Lu M. et al. The neurofibromin GAP-related domain

rescues endothelial but not neural crest development in NF1 -/- mice // The Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 116. - № 9. _ p. 2378-2384.

71. Jensen C.H, Schreder H.D., Teisner B. Fetal antigen 1, a member of the epidermal growth factor superfamily, in neurofibromas and serum from patients with neurofibromatosis type 1 // British Journal of Dermatology. - 1999.-Vol. 140.-P. 1054-1059.

72. Jeong S, Park S, Kim H. The Spectrum of NF1 Mutations in Korean Patients with Neurofibromatosis Type 1// J. Korean Med Sei. - 2006. -Vol. 21(1).-P. 107-111.

73. Johannessen C. M, Reczek E. E, James M. F. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2005. - Vol. 102. - P. 8573-8578.

74. Johansson G, Mahller Y., Collins M. et al. Effective in vivo targeting of the mammalian target of rapamycin pathway in malignant peripheral nerve sheath tumors // Mol Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7. - № 5. _ p. 1237-1245.

75. Kaplan L, Foster R, Shen Y. et al. Monozygotic Twins Discordant for Neurofibromatosis 1 // Am J Med Genet A. - 2010. - Vol. 152A. - № 3. -P. 601-606.

76. Kaufmann D, Müller R, Bartelt B. et al. Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene. // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69(6). - P. 1395-1400.

77. Kehrer-Sawatzki H., Kluwe L, Sandig C. et al. High Frequency of Mosaicism among Patients with Neurofibromatosis Type 1 (NF1) with Microdeletions Caused by Somatic Recombination of the JJAZ1 Gene // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 75. - P. 410-423.

78. Kilic S, Tezcan I, Sanal O, Ersoy F. Common variable immunodeficiency in a patient with neurofibromatosis // Pediatrics International. - 2001. - Vol. 43. - P.691-693.

79. Kim A., Gillespie A., Dombi E. et al. Characteristics of children enrolled in treatment trials for NF1 -related plexiform neurofibromas // Neurology. - 2009. - Vol. 73. - P. 1273-1279.

80. Kissil J., Blakeley J., Ferner R. et al. What's New in Neurofibromatosis? Proceedings From The 2009 NF Conference: New Frontiers II Am J Med Genet.-2010.-Vol. 152A.-P. 269-283.

81. Klose A., Ahmadian M.R., Schuelke M. et al. Selective disactivation of neurofibromin GAP activity in neurofibromatosis type 1 // Hum Mol Genet. - 1998. - Vol. 7. - P. 1261-1268.

82. Kluwe L., Friedrich R.E., Korf B. NF1 murations in neurofibromatosis 1 patients with plexiform neurofibromas// Hum.Mutat. - 2002. - Vol. 19. №3.-P: 309-311.

83. Kluwe L„ Siebert R., Gesk S. et al. Screening 500 Unselected Neurofibromatosis 1 Patients for Deletions of the NF1 Gene// Human Mutation. - 2004. - №23. - P. 111-116.

84. Kolanczyk M., Kuhnisch J., Kossler N. et al. Modelling neurofibromatosis type I tibial dysplasia and its treatment with lovastatin // BMC Medicine. - 2008. - Vol. 6. - P. 21-32.

85. Kolanczyk M., Mautner V., Kossler N. et al. MIA is potential biomarker for tumour load in neurofibromatosis type 1 // BMC Medicine. — 2011. — Vol. 9.-P. 82-89.

86. Krab L., de Goede-Bolder A., Aarsen F. et al. Effect of Simvastatin on Cognitive Functioning in Children With Neurofibromatosis Type 1 // JAMA. - 2008. - Vol. 300. - № 3. - P. 287-294.

87. Kweh F., Zheng M., Kurenova E. et al. Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase // Mol. Carcinog. - 2009. - Vol. 48. - №11. - P. 1005-1017.

88. Lammert M., Friedman J. M., Roth H. J. et al. Vitamin D deficiency associated with number of neurofibromas in neurofibromatosis 1 // J Med Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 810-813.

89. Lammert M., Mautner V, Kluwe L. Do hormonal contraceptives stimulate growth of neurofibromas? A survey on 59 NFI patients // BMC Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 16-20.

90. Lazaro C, Gaona A, Estivill X. Two CA/GT repeat polymorphisms in intron 27 of the human neurofibromatosis type 1 {NFI) gene // Hum Genet. - 1994. - Vol. 93. - P. 351-352.

91. Lazaro C, Gaona A, Xu G. et al. A highly informative CA/GT repeat polymorphism in intron 38 of the human neurofibromatosis type 1 (NFI) gene // Hum Genet. - 1993. - Vol. 92. - P. 429-430.

92. Lasater E.A, Li F, Bessler W.K, Estes M.L. Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. - № 3. - P.859-870.

93. Le L., Parada L. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type 1: connecting the GAPs // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - №32. - P. 46094616.

94. Ledbetter D. H, Rich D. C., O'Connell P. et al. Precise localization of NFI to 17ql 1.2 by balanced translocation // The American Journal of Human Genetics. - 1989. - Vol. 44. - P. 20-24.

95. Lee D, Yeh T, Emnett R. et al. Neurofibromatosis-1 regulates neuroglial progenitor proliferation and glial differentiation in a brain region-specific manner // Genes and Development. - 2010. - Vol.24. - P. 2317-2329.

96. Lee M, Su Y, You H. et al. Identification of Forty-Five Novel and Twenty-Three Known NFI Mutations in Chinese Patients With Neurofibromatosis Type 1 // Human Mutation. Mutation in Brief. - 2006. -#917.

97. Lee P.R, Cohen J.E, Fields R.D. Immune system evasion by peripheral nerve sheath tumor // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol.397. - №1. - P. 126129.

98. Lee R. C, Ambros V. An extensive class of small RNAs in Caenorhab-ditis elegans // Science. - 2000. - Vol. 294. - P. 862-864.

99. Lewis S., Chen S., Strathern J. et al. New approaches to the analysis of palinfromic sequences from the human genome: evolution and polymorphism of an intronic site at the NF1 locus // Nucleic Acids Research. - 2005. - Vol. 33. - № 22. - P. 186-198.

100. Li H., Zhang X., Fishbein L. et al. Analysis of steroid hormone effects on xenografted human NF1 tumor Schwann cells // Cancer Biology and Therapy. - 2010. - Vol. 10. - № 8. - P. 758-764.

101. Lin L., Chen J., Richardson J. et al. Mice lacking neurofibromin develop gastric hyperplasia // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2009. -Vol. 297.-№4.-P. 751-761.

102. Ling B., Wu J., Miller S. et al. Role for the epidermal growth factor receptor in neurofibromatosis-related peripheral nerve tumorogenesis // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 7. - № 1. - P. 65-75.

103. Luijten M., Wang Y., Smith B.T. et al Mechanism of spreading of the highly related neurofibromatosis type 1 (NF1) pseudogenes on chromosomes 2, 14 and 22 // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - № 3. -P. 209-214.

104. Lynch H., Harlan W. Hereditary Factors in Adiposis Dolorosa (Dercum's Disease) // Am J Hum Genet. - 1963. - Vol. 15. - № 2. - P. 184-190.

105. Malminen M., Peltonen S., Koivunen J., Peltonen J. Functional expression of NF1 tumor suppressor protein: association with keratin intermediate filaments during the ealy development of human epidermis // BMC Dermatology. - 2002. - Vol. 2. - P. 10-19.

106. Marchuk D. A., Saulino A. M., Tavakkol R. et al. cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosis gene: complete sequence of the NF1 gene product // Genomics. - 1991. - Vol. 11. - P. 931-940.

107. Masocco M., Kodra Y., Vichi M. Et al. Mortality associated with neurofibromatosis type 1 : A study based on Italian death certificates (1995-2006) // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2011. - Vol. 6. -

P. 11-21.

108. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA// methods in molecular biology / ED. Walker J.M. - N.Y.: Haman press. -1984.-P. 31-34.

109. Mattocks C, Baralle D, Tarpey P. et al. Automated comparative sequence analysis identifies mutations in 89% of NF1 patients and confirms a mutation cluster in exons 11-17 distinct from the GAP related domain // J Med Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 48-56.

110. Mautner V, Asuagbor F, Dombi E. et al. Assessment of benign tumor burden by whole-body MR1 in patients with neurofibromatosis 1 // Neuro-Oncology. - 2008. - № 10. - P. 593-598.

111. Messiaen L.M, Callens T, Roux K.J. et al. Exon 10b of the NF1 gene represents a mutational hotspot and harbors a recurrent missense mutation Y489C associated with aberrant splicing // Genet Med. - 1999. - Vol. 1. -№6.-P. 248-253.

112. Messiaen L.M,Callens T,Mortier G. et al. Exhaustive Mutation Analysis of NF1 Gene Allows Identification of 95% of Mutations and Reveals a High Frequency of Unusual Splicing Defects // Human Mutation. - 2000. -Vol. 15.-P. 541-555.

113. McDaniel A.S, Allen J.D, Park S.J. Pakl regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nfl+/- mast cells // Blood. - 2008. - Vol.112. - №12. - P.4646-4654.

114. McKeever K, Shepherd C, Crawford H. et al. An epidemiological, clinical and genetic survey of Neurofibromatosis type 1 in children under sixteen years of age // Ulster Med J. - 2008. - Vol. 77. - № 3. - P. 160163.

115. Melean G, Hernandez A.M., Valero M. C. et al. Monozygotic twins with Neurofibromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis // BMC Cancer. - 2010. -

Vol. 10.-P. 407-412.

116. Miller S, Lan Z, Hardiman A. et al. Inhibition of Eyes Absent Homolog

4 expression induces malignant peripheral nerve sheath tumor necrosis //Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - № 3. - p. 368-379.

117. Monk K., Wu J., Williams J. et al. Mast cells can contribute to axon-glial dissociation and fibrosis in peripheral nerve // Neuron Glia Biol. - 2007. -Vol. 3.-P. 233-244.

118. Mukhopadhyay D., Anant S., Lee R.M. et al. C > U editing of Neurofibromatosis 1 mRNA Occurs in Tumors That Express Both the Type II Transcript and apobec-1, the Catalytic Subunit of the Apolipoproten B mRNA-Editing Enzyme // Am. J. Hum. Genet. - 2002. -Vol. 70.-P. 38-50.

119. Muram-Zborovski T., Stevenson D., Viskochil D. et al. SPRED1 Mutations in a Neurofibromatosis Clinic // J Child Neurol. - 2010. -Vol. 25. - № 10. - p. 1203-1209.

120. MvGillicuddy L.T., Fromm J.A., Hollstein P.E. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16. - № 1. - P. 44-54.

121. Nanda A. Autoimmune diseases associated with neurofibromatosis type 1 // Pediatric Dermatology. - 2008. - Vol. 25. - № 3. - P. 392-393.

122. North K. Neurofibromatosis Type 1 // American Journal of Medical Genetics. - 2000. - Vol. 97. - P. 119-127.

123. Orita M, Jmahana H. Kanazawa H. Et.al. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism // Proc. Natl. Acad. Sei. - 1989. - Vol.86. - P. 2766-2770.

124. Ozerdem U. Targeting neovascular pericytes in Neurofibromatosis type 1 // Angiogenesis. - 2004. - Vol. 7. - № 4. - P. 307-311.

125. Padmanabhan A., Lee J., Ismat F. et al. Cardiac and vascular functions of the zebrafish orthologues of the type I neurofibromatosis gene NFI II PNAS. - 2009. - Vol. 106. - № 52. - p. 22305-22310.

126. Pasmant E., Masliah-Planchon J., Levy P. et al. Identification of Genes Potentially Involved in the Increased Risk of Malignancy in NFI-

Microdeleted Patients // Mol Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 79-87.

127. Pasmant E, Sabbagh A, Masliah-Planchon J. Detection and Characterization of NF1 Microdeletions by Custom High Resolution Array CGH // Journal of Molecular Diagnostics. - 2009. - Vol. 11.-№6.-P. 524-529.

128. Patrakitkomjorn S, Kobayashi D, Morikawa T. Neurofibromatosis type 1 (NF1) tumor suppressor, neurofibromin, regulates the neuronal differentiation of PC 12 cells via its associating protein, CRMP-2 //The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283. - P.9399-9413.

129. Ponti G, Losi L, Martotana D. Et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofibromas // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2011. - Vol. 9. -P. 6-15.

130. Poyhonen M, Niemela S., Herva R. Risk of malignancy and death in neurofibromatosis // Arch Pathol Lab Med. - 1997. - Vol. 121. -

P.139-143.

131. Quintans B, Pardo J, Campos B. Et al. Neurofibromatosis without Neurofibromas: Confirmation of a Genotype-Phenotype Correlation and Implications for Genetic Testing // Case Reports in Neurology. — 2011. — Vol.3.-P. 86-90.

132. Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 Gene and Neurofibromatosis III American Journal of Epidemiology. - 2000 - Vol. 151. - № 1 - P. 33-40.

133. Reilly K. Neurofibromatosis and lessons for the war on cancer // EMBO Mol Med. - 2009. - Vol. 1. - № 4. _ p. 198-200.

134. Rizvi T, Huang Y, Sidani A. et al. A Novel Cytokine Pathway Suppresses Glial Cell Melanogenesis after Injury to Adult Nerve // J Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - 9831-9840.

135. Rubben A, Bausch B, Nikkels A. Somatic deletion of the NF1 gene in a neurofibromatosis type I-associated malignant melanoma demonstrated by digital PCR // Molecular Cancer. - 2006. - Vol. 5. - P. 36-45.

136. Ruggieri M. The different forms of neurofibromatosis I I Child's Nerv Syst. - 1999. - Vol. 15. - P. 295-308.

137. Ruggieri M., Polizzi A. From Aldrovandi's „Homuncio" (1592) to Boffon's girl (1749) and the „Wart Man" of Tilesius (1793): antique illustrations of mosaicism in neurofibromatosis?// J Med Genet. - 2003. -Vol. 40. - 227-232.

138. Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I. et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1 // Human Molecular Genetics. - 2009. - Vol. 18. -№ 18. - P. 2768-2778.

139. Sabol Z., Resic B., Juraski R. et al. Clinical sensitivity and specificity of multiple T2 hyperintensities on brain magnetic resonance imaging in diagnosis of neurofibromatosis type 1 in children: diagnostic accuracy ctudy // Croat Med J. - 2011. - Vol. 52. - P. 488-496.

140. Sarkozy A., Digilio M., Dallapiccola B. Leopard syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2008. - Vol. 3. - P. 13-21.

141. Sbidian E., Bastuji-Garin S., Valeyrie-Allanore L. et al. At-Risk Phenotype of Neurofibromatose-1 Patients: A Multicentre Case-Control Study // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2011. - Vol. 6. - P. 51-59.

142. Schepper S., Maertens O., Callens T. et al. Somatic Mutation Analysis in NF1 Café au lait Spots Reveals Two NF1 Hits in the Melanocytes // Journal of Investigative Dermatology. - 2008. - Vol. 128. - P. 1050-1053.

143. Schmegner C., Hoegel J., Vogel W. et al. The Rate, Not the Spectrum, of Base Pair Substitutions Changes at a GC-Content Transition in the Human NF1 Gene Region: Implications for the Evolution of the Mammalian Genome Structure // Genetics. - 2007. - Vol. 175. -

P. 421^128.

144. Schmidt M. A., Michels V. C., Dewald G. W. Cases of neurofibromatosis with rearrangements of chromosome 17 involving band 17ql 1.2 // American Journal of Medical Genetics. - 1987. - Vol. 28. - P.771-777.

145. Shilyansky C., Karlsgodt K., Cummings D. et al. Neurofibromin regulates

corticostriatal inhibitory networks during working memory performance // PNAS.-2010.-Vol. 107.-№29.-P. 13141-13146.

146. Stainmann K, Cooper D. N, Kluwe L. et al. Type 2 NF1 Deletions Are Highly Unusual by Virtue of the Absence of Nonallelic Homologous Recombination Hotspts and an Apparent Preference for Female Mitotic Recombination // The American Journal of Human Genetics. - 2007. -Vol. 81.-P. 1201-1220.

147. Staser K, Yang F, Clapp D. Mast cells and the neurofibroma microenvironment // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 2. - P. 157-164.

148. Steinemann D, Arning L, Praulich I. et al. Mitotic recombination and compound-heterozygous mutations are predominant NFL-inactivating mechanisms in children with juvenile myelomonocytic leukemia and neurofibromatosis type 1 // Haematologica. - 2010. - Vol. 95. - № 2. -

P. 320-323.

149. Stevenson D, Moyer-Mileur L, Murray M. et al. Bone Mineral Density in Children and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1 // J Pediatr. -2007. - Vol. 150. - № 1. - P. 83-88.

150. Stevenson D, Schwarz E, Viskochil D. et al. Evidence of Increased Bone Resorption in Neurofibromatosis Type 1 Using Urinary Pyridinium Crosslink Analysis // Pediatr Res. - 2008. - Vol. 63. - № 6. - P. 697-701.

151. Stevenson D, Zhou H, Ashrafi S. et al. Double inactivation ofNFl in tibial pseudarthrosis // The American Journal of Human Genetics. - 2006. -Vol. 79.-№ l.-P. 143-148.

152. Tekin A, Ogetman Z. Central form of multiple symmetric lipomatosis: a case report // Cases Journal. - 2009. - Vol. 2. - P. 8427-430.

153. The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff, 2010.

154. Triantafyllou N, Zalonis I, Kararizos G. et al. Unusual Cases of Multiple Symmetrical Lipomatosis with Neurological Disorders // Clinical Medicine and Research. - Vol. 7. - № 4. - P. 166-169.

155. Upadhyaya M., Cherison A., Broadhead W. et al. A 90 kb DNA deletion associated with neurofibromatosis type 1 // Journal of Medical Genetics. -1990. - Vol. 27. - P. 738-741.

156. Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 del A AT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation // The American Journal of Human Genetics. - 2007. - Vol. 80. - P. 140-151.

157. Vandenbroucke I., Callens T., De Paepe A. et al. Complex splicing pattern generates great diversity in human NF1 transcripts // BMC Genomics. - 2002. - Vol. 3. - P. 13-23.

158. Vandenbrucke I. Identification and Characterization of Neurofibromatosis Type 1 Splice Variants / G. - 2004.

159. Viskochil D., Buchberg A.M., Xu G. et al. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus // Cell. -1990.-Vol. 62.-P. 187-192.

160. Walker J., Tchoudakova A., McKenney P. et al. Reduced growth of Drosophila neurofibromatosis 1 mutants reflects a non-cell-autonomous requirement for GTPase-Activating Protein activity in larval neurons // Genes and Development. - 2006. - Vol. 20. - P. 3311-3323.

161. Wang H., Shih Y., Chen C. Valosin-containing protein and neurofibromin interact to regulate dendritic spine density // The Journal of Clinical Investigation.-2011.-Vol. 121.-№ 12.-P. 4820-4837.

162. Wang W., Nyman J., Moss H. Local Low-Dose Lovastatin Delivery Improves the Bone-Healing Defect Caused by Nfl Loss of Function in Osteoblasts // Journal of Bone and Mineral Research. - 2010. - Vol. 25. -№7.-P. 1658-1667.

163. Wimmer K. Neurofibromatosis: the most frequent hereditary tumor predisposition syndrome // Wien. Med. Wochenschr. - 2005. - Vol. 155. -№ 11. -P.273-280.

164. Wimmer K, Callens T, Wernstedt A. et al. The NF1 Gene Contains Hotspots for LI Endonuclease-Dependent De Novo Insetion // PLoS Genetics. - 2011. - Vol. 7. - P. 1-11.

165. Xu G., O'Conell P, Viskochil D. et al. The neurofibromatosis 1 gene encodes a protein related to GAP // Cell. - 1990. - Vol. 62. - P. 599-608.

166. Xu G, Nelson L, O'Connell et al. An Alu polymorphism intragenic to the neurofibromatosis type 1 gene (NF1) // Nucleic Acids Research. -1991.-Vol. 19. -№ 19.-P. 3764.

167. Yang F, Chen S, Rohling A.G. Hyperactivation of p2Iras and PI3K cooperate to alter murine and human neurofibromatosis type 1-haploinsufficient osteoclast functions // The Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol.116. -№.11. - P.2880-2889.

168. Yang F, Ingram D, Chen S. et al. Neurofibromin-dedicient Schwann cells secrete a potent migratory stimulus for Nfl+/- mast cells // The Journal of Clinical Investigation. - 2003. - Vol. 112. - № 12. -

P. 1851-181.

169. Yang F, Ingram D, Chen S. et al. AT7/-Dependent Tumors Reguire a Microenvironment Containing NF1+/- and c-kit-Dependent Bone Marrow // Cell. - 2008. - Vol. 135. - № 3. - P. 437 - 448.

170. Yang G, Khalaf W, Locht L. et al. Transcriptional repression of the neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein // Molecular and cellular biology. - 2005. - Vol. 25. - №14. -P.5869-5879.

171. Yates J. Tuberous sclerosis // European Journal of Human Genetics. -2006.-Vol. 14.-№ 10.-P. 1065-1073.

172. Zatkova A, Messiaen L, Vandenbroucke I. Disruption of Exonic Splicing Enhancer Elements Is the Principal Cause of Exon Skipping Associated With Seven Nonsense or Missense Alleles of NF1 // Human Mutation. - 2004. - Vol. 24. - P. 491-501.

173. Zhou H, Hinman M, Barron V. et al. Hu proteins regulate alternative

splicing by inducing localized histone hyperacetylation in an RNA-dependent manner // PNAS. - Vol. 108. - № 36. - p. 627-635.

174. Zhu H., Hinman M., Hasman R. et al. Regulation of Neuron-Specific Alternative Splicing of Neurofibromatosis Type 1 Pre-mRNA // Molecular and Cellular Biology. - 2008. - Vol. 28. - JMb 4. -

P. 1240-1251.

175. Zhu Y., Harada T., Liu L. et al. Inactivation of NF1 in CNS causes increased glial progenitor proliferation and optic glioma formation // Development. - 2005. - Vol. 132. - № 24. - P. 5577-5588.