Эпидемиологический мониторинг за гнойными бактериальными менингитами в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат наук Королева, Мария Александровна

• Королева, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Королева, Мария Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

7

ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГНОЙНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ

МЕНИНГИТОВ

1Л. Эпидемиология и вакцинопрофилактика гнойных бактериальных

менингитов в мире

1.2. Лабораторная диагностика гнойных бактериальных

менингитов

1.3. Генотипирование возбудителей гнойных бактериальных менингитов

1.4. Эпидемиология и вакцинопрофилактика гнойных бактериальных менингитов в Российской Федерации

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Статистические методы

2.2.2. Исследование культуры от больных гнойными бактериальными менингитами

2.2.3. Генетические методы исследования культуры, клинического и аутопсийного материала от больных гнойными бактериальными менингитами

2.2.4. Метод мультилокусного секвенирования-типирования штаммов

N. meningitidis

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГНОЙНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕНИНГИТОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЗЛ. Заболеваемость гнойными бактериальными менингитами

3.2. Распределение месячных показателей заболеваемости гнойными бактериальными менингитами

3.3. Возрастная характеристика заболевших гнойными бактериальными менингитами

3.4. Этиологическая характеристика возбудителей гнойных бактериальных менингитов

3.5. Серогрупповая характеристика штаммов N. meningitidis

3.6. Распределение заболевших гнойными бактериальными менингитами по полу

3.7. Социальный статус заболевших гнойными бактериальными менингитами

3.8. Заболеваемость гнойными бактериальными менингитами среди городских и сельских жителей

3.9. Летальность от гнойных бактериальных менингитов

3.10. Смертность от гнойных бактериальных менингитов

РЕЗЮМЕ

Глава 4. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ГНОЙНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕНИНГИТОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РЕЗЮМЕ

Глава 5. МУЛЬТИЛОКУСНОЕ СЕКВЕНИРОВАНИЕ-ТИПИРОВАНИЕ РОССИЙСКИХ ШТАММОВ N.meningitidis

5.1. Мультилокусное секвенирование-типирование штаммов N.meningitidis серогруппы А

5.2. Мультилокусное секвенирование-типирование штаммов N.meningitidis серогруппы В и С

5.3. Мультилокусное секвенирование-типирование штаммов N.meningitidis серогруппы W-135

5.4. Антигенный профиль штаммов N.meningitidis

РЕЗЮМЕ

ГЛАВА 6. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОМУ МОНИТОРИНГУ ЗА ГНОЙНЫМИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ МЕНИНГИТАМИ В

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологический мониторинг за гнойными бактериальными менингитами в Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ

Современные достижения в вакцинологии коснулись и гнойных бактериальных менингитов (ГБМ) [42]. Разработка и внедрение в практику здравоохранения вакцин против инфекций, вызываемых менингококком, пневмококком и гемофильной палочкой типа Ь, которые являются основными возбудителями ГБМ, стало очевидной реальностью и привело к значительному снижению трагического влияния этих заболеваний на популяцию людей, особенно в тех странах, где вакцины включены в календарь профилактических прививок на Национальном уровне [8,19,81,84]. Опыт стран с активной позицией специфической иммунопрофилактики проблемных инвазивных бактериальных инфекций, включающих прежде всего ГБМ, указывает на важность и необходимость организации системы эпидемиологического мониторинга, основанного на данных лабораторной диагностики [81]. Представляя собой сходный симптомокомплекс клинических проявлений, ГБМ полиэтиологичны по своей природе [8,16,19]. В этой связи определение этиологического агента является приоритетной общемедицинской задачей для специалистов различной профессиональной направленности, отвечающих за результаты лечения, за состояние эпидемического статуса территории и адекватность применяемых профилактических и противоэпидемических мероприятий [16,32]. Между тем учет ГБМ (за исключением генерализованных форм менингококковой инфекции) в рамках государственной статистической отчетности на территории РФ не проводится и определить эпидемиологические характеристики не представляется возможным.

В последние годы активизировалось внимание Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) к инвазивным бактериальным заболеваниям, в том числе и к ГБМ, по организации глобальной системы наблюдения в рамках дозорного эпидемиологического надзора [73]. Основополагающая роль при этом отводится этиологической диагностике, проведение которой, по мнению специалистов ВОЗ, позволит расшифровывать случаи ГБМ, определять их эпидемиологическую

значимость и обосновывать необходимость применения вакцин. В РФ лабораторная диагностика ГБМ регламентируется Методическими Указаниями 4.2.1887-04 «Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов». Уровень лабораторного подтверждения диагноза составляет в среднем лишь 36%. Более 60% случаев ГБМ остаются этиологически нерасшифрованными [9-15].

В современных условиях все убедительнее обосновывается необходимость использования молекулярно-генетических методов в мониторинге за возбудителями инфекционных заболеваний [22-31,46,78]. Так, в единую систему объединена международная интернет-база, включающая сведения об основных возбудителях ГБМ на уровне локусов гена, что дает уникальную возможность проводить эпидемиологические сопоставления, выявлять опасные клоны и прогнозировать возможное эпидемическое неблагополучие. В РФ не налажена система мониторинга за молекулярно-генетическими свойствами основных возбудителей ГБМ. Известны исследования, проведенные лишь на отдельных территориальных образованиях страны (Москва, Омск) (Миронов К.О. с соавт., 2011; Анпилова Н.Г. с соавт., 2012).

Учитывая вышеизложенное сформулирована цель настоящего исследования: разработка и апробация системы эпидемиологического мониторинга за гнойными бактериальными менингитами в Российской Федерации.

Для достижения поставленной цели определены задачи исследования:

1. Наладить учет случаев ГБМ по персонифицированной системе сбора информации на всех территориальных образованиях РФ и выявить эпидемиологические особенности ГБМ.

2. Разработать анкетные формы по вопросам лабораторной расшифровки диагноза ГБМ и провести анкетирование бактериологических лабораторий ведущих лечебно-профилактических учреждений здравоохранения в субъектах РФ, занимающихся диагностикой ГБМ.

3. Оценить состояние этиологической диагностики ГБМ и предложить комплекс организационных мер по повышению ее результативности.

4. Изучить молекулярно-генетические свойства N.meningitidis различных серогрупп, выделенных от больных ГФМИ, и внедрить систему биомониторинга за N. meningitidis на территории РФ.

5. Разработать принцип организации системы эпидемиологического мониторинга за ГБМ в РФ.

Научная новизна

1. Определена неизвестная ранее эпидемиологическая характеристика ГБМ в РФ на основании персонифицированных данных, полученных со всех территориальных образований РФ.

2. Дана оценка состоянию лабораторной диагностики ГБМ, установлены факторы, влияющие на ее результативность, и в результате комплекса предложенных организационных мер достигнуто повышение уровня лабораторного подтверждения диагноза ГБМ в РФ.

3. Получено подтверждение продолжающегося межэпидемического периода МИ в РФ на основании изучения генетических характеристик N. meningitidis методом мультилокусного секвенирования-типирования (МЛСТ).

4. Обнаружены новые сиквенс-типы N. meningitidis, выявленные впервые в мире.

5. Предложен принцип организации системы эпидемиологического мониторинга за ГБМ в РФ, основой которой являются: персонифицированный учет каждого случая ГБМ, результативная лабораторная диагностика и характеристика штаммов N. meningitidis с помощью МЛСТ.

Практическая значимость

1. Предложен комплекс организационных мер, направленных на повышение результативности лабораторной диагностики.

2. Даны рекомендации по внедрению системы мониторирования молекулярно-генетических свойств N.meningitidis различных серогрупп на территории Российской Федерации для прогнозирования эпидемического неблагополучия в отношении менингококковой инфекции.

3. Подготовлены и изданы информационно-рекомендательные документы, способствующие внедрению системы эпидемиологического мониторинга за гнойными бактериальными менингитами на территории Российской Федерации: Информационное письмо Роспотребнадзора №01/9620-0-32 от 29.06.2010 «О взаимодействии территориальных органов Роспотребнадзора с Референс-центром по мониторингу за бактериальными менингитами»; Информационное письмо Роспотребнадзора №01/10303-12-32 от 12.09.2012 «О результатах мониторинга за заболеваемостью менингококковой инфекцией и бактериальными менингитами в Российской Федерации в 2011 г»; Информационное письмо Роспотребнадзора №01/7690-12-32 от 11.07.2012 «О подготовке материалов к коллегии по бактериальным менингитам»; Информационно-аналитический обзор Российского Референса-Центра по мониторингу за бактериальными менингитами «Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты», 2012 год; Приказ №1001 Роспотребнадзора от 31.12.2013 «О проведении научно-практического семинара для эпидемиологов и специалистов лабораторной сети по вопросам эпидемиологического надзора и лабораторной диагностики гнойных бактериальных менингитов».

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГНОЙНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ

МЕНИНГИТОВ

1.1. Эпидемиология и вакцииопрофилактика гнойных бактериальных

менингитов в мире

Гнойные бактериальные менингиты (ГБМ) являются широко распространенными заболеваниями, наносящими огромный медико-социальный ущерб как в развитых, так и развивающихся странах [7,8,18,19,98,106,113,121]. Эти заболевания отличаются не только высокими показателями заболеваемости, смертности и летальности, но и частыми осложнениями, затрудняющими нормальное развитие и полноценную жизнь переболевшего менингитом. Заболевание может развиться в любом возрасте, но наиболее часто встречается в первые два года жизни. Патофизиология менингеальной инфекции хорошо изучена [74,114,115]. Факт того, что наиболее распространенные возбудители ГБМ (менингококк, пневмококк, гемофильная палочка) - это инкапсулированные бактерии не случаен. Данное качество позволяет им вторгаться в организм человека путем колонизации носоглотки, инвазии ее слизистой оболочки, диссеминации в кровотоке с уклонением от детекции и уничтожения системой комплемента человека, преодоления гемато-энцефалического барьера и проникновения в спинно-мозговую жидкость и менингеальные оболочки. При этом бактерии вызывают гнойное воспаление оболочек головного и спинного мозга [60,71]. Существуют иные пути для достижения патогеном мягких мозговых оболочек - это прямое проникновение в них в результате травмы или операции, и диссеминация из инфекционного очага параменингеальных структур. Клиническая картина включает в себя резкое повышение температуры, головную боль, фотофобию, ригидность затылочных мышц шеи, общее недомогание, нарушение сознания, летаргию, судороги, рвоту [8,18,19,66,98,106,116]. По

данным Durand ML, при исследовании 493 больных ГБМ взрослых, 2/3 из них демонстрировали «классическую триаду» клинических проявлений - температура, ригидность затылочных мышц и нарушение сознания, при этом лихорадка отмечалась у 95% больных [62]. В других исследованиях «классическая триада» была менее выражена и наблюдалась в 21-51% случаев, но все случаи заболевания включали в себя по крайней мере один из трех симптомов [95,105]. В случае менингококкцемии на теле больного появляется петехиальная сыпь. Осложнения от ГБМ являются очень суровыми, но использование сильных антимикробных препаратов и схем интенсивной терапии может улучшить исход. Непосредственные осложнения включают в себя шок, кому, судороги, двустороннее кровоизлияние в надпочечники, остановку сердца и дыхания [62]. Отсроченные осложнения - параличи, умственная недостаточность, глухота, слепота, смерть [66]. По данным Karcn Edmond инвалидизация среди выживших составляет 12-35% [63].

Помимо основных, другие микроорганизмы (стафилококк, стрептококк, листерия, кишечная палочка, грибы и др.) также играют важную роль, в частности при менингитах новорожденных [71].

Среди бактериальных менингитов менингококковая инфекция (МИ) вызывает наибольшую озабоченность в мире из-за эпидемий, создающих сложные ситуации не только для стран (территорий), пораженных эпидемическим менингитом, но и для соседних стран [3,6]. С 40-х годов XX века и до настоящего времени эпидемии менингита в Африке по своему размаху представляют исключительное явление, не описанное ранее в каких-либо других странах. Эта зона высокой заболеваемости, относящаяся к субэкваториальному поясу и расположенная между Сахарой с севера и экваториальным лесом с юга, была названа в 1963 году исследователем Lapeyssonnie «менингитным поясом» [33]. В обзорах по менингиту в Африке отмечается связь эпидемических подъемов с засушливым периодом года, скученностью людей в закрытых помещениях, возникновением песчаных бурь, в результате которых нарушается слизистая носоглотки, что способствует проникновению бактерии. Эпидемии МИ встречаются не только на

африканском континенте. Известны крупные вспышки и эпидемии в СССР, Бразилии, на Кубе, в Иране, Ираке, Непале, Китае, Индии, Монголии, Саудовской Аравии, в европейских странах (Англия, Норвегия), в Новой Зеландии. Показатель заболеваемости в межэпидемический период в развитых странах составляет от 1 до 10 на 100 тыс. населения, в то время как в развивающихся странах - 20 на 100 тыс. населения. Уровень заболеваемости в период эпидемий характеризуется показателями от 500 на 100 тыс. населения и выше [57].

По данным литературы гемофильная палочка и пневмококк выдвигаются на ведущие позиции в этиологии эндемического менингита. Уровень заболеваемости менингитом, вызванным гемофильной палочкой типа Ь в странах Запада составляет 1-3 на 100 тыс. населения, хотя нужно отметить, что во многих странах регулярного и полноценного статистического учета этой формы менингита нет. Свыше 90% случаев заболевания регистрируется среди детей до 5 лет, с пиками заболеваемости в странах умеренного климата осенью и весной. Значимость инфекций, вызванных гемофильной палочкой, не ограничивается лишь бактериальным менингитом, нужно принимать во внимание и широко распространенные пневмонии этой этиологии и другие заболевания (бактериемия, отит, целлюлит, эпиглоттит, септический артрит и др.).

Менингиты пневмококковой этиологии распространены в мире повсеместно. Показатели заболеваемости в западных странах составляют 1-2 на 100 тыс. населения, в развивающихся - 20 на 100 тыс. населения. В регионах умеренного климата заболеваемость повышается в холодное время года. Наивысшие показатели заболеваемости этой формой менингита отмечаются у детей до 1 года, с последующим снижением в старших возрастных группах и вновь высоким уровнем заболеваемости среди пожилых лиц. Отмечают большую частоту заболеваний пневмококковым менингитом среди лиц мужского пола, с соотношением к заболеваемости у лиц женского пола 3:1. Среди факторов риска менингита, вызванного пневмококком, - травмы черепа, нарушение иммунного статуса организма вследствие его заболевания или его специфического лечения. Особая категория «группы риска» - это лица с функциональной аспленией. Такие

лица чрезвычайно подвержены пневмококковой инфекции, которая принимает у них острый характер с развитием не только менингита, но и сепсиса. Необходимо отметить, что летальность при пневмококковом менингите в несколько раз выше, чем при менингитах, обусловленных менингококком или гемофильной палочкой. Также как и при гемофильной инфекции проблема заболеваний пневмококковой этиологии не ограничивается менингитами. Большое значение имеют пневмонии и отиты, обусловленные этим микроорганизмом. Однако, данные по развивающимся странам в отношении распространенности пневмококковых менингитов также отрывочны [57].

В XX веке впечатляющий эффект на эпидемиологию ГБМ оказали антимикробные препараты. До их использования исход болезни для больных ГБМ был трагическим. [84]. К примеру, в 20-х годах XX века 77 случаев заболеваний менингитом, вызванным гемофильной палочкой типа b (Хиб-менингит) из 78 в Детском Госпитале Бостона закончились летально (летальность 99%). Исход пневмококкового менингита также был трагичен: все 300 случаев заболеваний закончились летально. В первом десятилетии XX века летальность от менингококкового менингита составляла 75-80%. Внедрение антимикробной терапии поспособствовало впечатляющему снижению показателей летальности от ГБМ, тем самым к концу XX века они составили для Хиб-менингита 5%, для пневмококкового менингита 20%, для менингококкового менингита 10% (рис.1). По мнению Morton N. Swartz, будущий прогресс в снижении показателей заболеваемости и смертности в отношении ГБМ может быть больше связан с профилактическими, нежели чем с терапевтическими мерами.

£ я

Г»

ОС

g

2

5 pneumoniae

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Treatment for S. pneumoniae

Treatment for H. influenzae

Treatment for N. meningitidis

Pneumococcal Penicillin antiserum systemically + mtrathecally

Third-generation cephalosporin

Sulfonamides Penicillin in "meningeal doses"

Third-generation cephalosporin ♦ vancomycin

H influenzae antiserum

Chloramphenicol

Third generation cephalosporin

Sulfonamides

Ampicillin

N meningitidis antiserum

Penicillin (ampicillin)-i-third-generation cephalosporin

Sulfonamides

Рис.1. Летальность от гнойных бактериальных менингитов за последние 90 лет. (по Morton N. Swartz, 2004)(Case Fatality Rate - летальность, treatment - лечение).

По многочисленным данным литературы отмечено, что ведущей мерой профилактики ГБМ в силу особенностей их эпидемического процесса является использование вакцин, а эффективность данной меры напрямую зависит от качества проводимого мониторинга.

За последние три десятилетия иммунизация против ведущих этиологических агентов ГБМ явилась главным фактором снижения заболеваемости этой патологией в странах, где доступна рутинная вакцинация. [81]. Существенно возросло общее информирование о бактериальных менингитах в разных странах, особенно после возникновения нескольких серьезных вспышек и эпидемий менингококкового менингита, ответственных за сотни смертей и тяжелых осложнений в Бразилии [101], Чили [55], Новой Зеландии [80], Норвегии [52], Великобритании [108]. В связи с этим во многих странах улучшилась

лабораторная диагностика ГБМ, традиционные методы были дополнены методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ), возможности которого продемонстрированы в разных исследованиях. В странах, где проводится диагностика, дополненная методом ПНР, осуществляется более результативный мониторинг, приводящий к объективному описанию эпидемиологии ГБМ. К таким странам помимо развитых относятся Бразилия [100], Египет [47], Монголия [119], страны «менингитного пояса Африки» от Сенегала до Эфиопии [58].

С середины 80-х годов осуществлялось постепенное введение в мировую практику профилактики ГБМ конъюгированных вакцин против ведущих возбудителей. [81]. Использование новых эффективных вакцин поспособствовало глобальному изменению эпидемиологии ГБМ, выраженному в смене долевого участия этиологических агентов, а также в смене серогрупповой и серотиповой характеристики «классических» возбудителей [79]. Так, применение Хиб-вакцины в Республике Малави Восточной Африки (по данным Daza Р. et al., 2006) явилось причиной снижения заболеваемости на 100% (показатель заболеваемости 20-40 на 100 тыс. населения среди детей до 5 лет в 1997-2002 годах снизился до 0 в 2003-2004 годах). Высокая эпидемиологическая эффективность внедрения специфической вакцинопрофилактики среди детей до 5 лет отмечена многими авторами, при этом снижение показателей заболеваемости, по данным отдельных исследователей, колеблется от 50% до 100% (рис.2).

Incidence per 100,000

After vaccine

"Decrease in incidence in S pneumoniae in unvaccinated adults could represent herd immunity. 'Incidence in 10,000 decrease in invasive pneumococcal disease. •Incidence in 10,000 decrease in meningitis.

CDC—US Centers for Disease Control and Prevention; I lib—I laemophilus influenzae type b; NS-

-not stated.

Decrease in

Study Country Age, у Prior to vaccine (year) (year) incidenci

Haemophilus influenzae

CDC [7] USA <5 23 (1990) 0.3 (1998-2000) 99

Broadhurst et al. [20] USA < 5 91.7 (1984-1987) 45.6 (after 1987) 50

Peltola et al. [21] Sweden <5 31 (1986) 1 (1987-1990) 97

Kyawctal. |161 Scotland All ages 1.2 (1983-1991) 0.1 (1992-1999) 92

Cowgill et al. I19»»] Kenya <5 66(2000-20011 7.6 (2004-2005) 89

Da/a el al. |22| Malawi < 5 20-40 (1497 2002) 0(2003 2004) 100

Dickinson and Perez |18] Cuba < 18 3 (1998) 0.1 (2003) 97

VVenger et al. [171 Qatar NS 14(1992) 1 (1995) 93

Peltola |231 Uruguay < 5 22 (1992-1993) 1 (1995-1996) 96

Streptococcus pneumoniae

Poehling et al. 133) USA < 3 months 11.8 (1997-2000) 7.2 (2001-2004) 58

Whitney et al. [30] USA <5 96.4 (1998-1999) 39.7 (2001) 59

20-39* 11.2 (1998-1999) 7.6 (2001) 32

40 64* 21.5 (1998 1999) 19.7 (2001) 8

> 65* 60.1 (1998-1999) 49.5 (2001) 18

Kyaw et al. [36*] USA All ages 6.3 (1999) 2.7 (2004) 57

Abuelreish et al. [34] USA S 18 15.5 (1999) 6.5 (2002) 58'

£ 18 2.2 (1999) 0.4 (2002) 82«

O'Brien and Santosham |25] USA <2 11.3.8 18.2 66

CDC |32] USA <5 80 (1998-1999) 4.6 (2003) 94

>65* 60.1 (1998-1999) 41.7 (2003) 31

Neisseria meningitidis

Balmer et al. [37] UK 15-17 9.28 (1999) 3.62 (2001) 61

Ramsay et al. [421 UK < 18 4.08 (1998-1999) 1.36 (2001-2002) 67

Miller et al. [431 UK < 18 537 (1998-1999) 103 (2000-2001) 81

Brundage et al. [38] USA NS 23.6 (1964-1971) 1.3 (1983-1998) 94

Wahdan el al. [45J tgypi 6 15 10.2 (1973) 1.1 (1973) 89

Рис.2. Изменения тенденции заболеваний, вызванных пневмококком, менингококком и гемофильной палочкой после вакцинации (по данным МагкА1ат Оегу, 2007) (первая колонка - авторство информации об исследований, вторая - страна, где исследования проводились, третья - возраст вакцинируемых, четвертая и пятая - заболеваемость на 100 тыс. населения до вакцинации и после соответственно, шестая - уменьшение заболеваемости в процентах).

В США до введения вакцинации доля Хиб-менингита среди детей менее 5 лет составляла 70% [120]. Так, если в 1986 году доля Н. influenzae типа b среди этиологических агентов ГБМ составляла 45%, то за период 1998-2003 этот показатель составил 7%. Таким образом, уже в 1995 году, спустя 5 лет после введения конъюгированной Хиб-вакцины, по данным Centers for Disease Control

and Prevention (CDC) было отмечено снижение случаев менингитов данной этиологии, и ведущим этиологическим агентом ГБМ среди всех возрастных групп определен пневмококк [103]. Следует отметить, что наряду с изменением этиологии ГБМ изменилась и возрастная структура больных ГБМ в США. Так, до введения Хиб-вакцины средний возраст больных был 15 месяцев, а после введения - 39 лет [103,111,120] (рис.3).

1986* 1995* 1998-2003*

Meningeal pathogens

Haemophilus influenzae 45% 7% 7%

Streptococcus pneumoniae 18% 47% 61%

Neisseria meningitides 14% 25% 16%

Group B streptococcus 5.7% 12% 14%

Listeria monocytogenes 3.2% 8% 2%

Median age 15 months 25 years 39 years

Estimated number of cases per year in the United States 12,920 5755 4450

'Data from Wenger et al. 11]. 'Data from Schuchat et al. [2]. •Data from Thigpen et al. [3].

Рис.3. Изменение этиологии гнойных бактериальных менингитов и возрастной характеристики больных в США, 1986-2003 гг. (по данным Mark Alain Dery, 2007) (median age - средний возраст, estimated number of cases per year in United States -число случаев ГБМ в США за год).

К 2002 году почти все развитые страны зарегистрировали Хиб-вакцину, а к 2010 году - развивающиеся страны, относящиеся к G А VI (Global Alliance for Vaccines and Immunization). Таким образом, более 80% стран-членов ВОЗ зарегистрировали вакцину к 2009 году. Несмотря на это лишь 45% детей всего мира провакцинированы Хиб-вакциной. Это связано, прежде всего, с недоступностью вакцины из-за высокой стоимости, особенно для стран с высокими показателями численности населения и рождаемости [89]. К сожалению, 175 стран и 118 миллионов детей на данный момент лишены возможности получать конъюгированную Хиб-вакцину и гемофильная инфекция продолжает вызывать жизнеугрожающие болезни [79]. Стоит указать, что не только серотип b H. influenzae может причинять ущерб здоровью. Так, нетипируемая гемофильная палочка наряду с пневмококком являются ведущей

причиной острого отита среднего уха, осложнением которого может стать менингит [53]. В настоящее время для профилактики пневмококковых отитов существует полисахаридная вакцина против 10 серотипов пневмококка (10-valent pneumococcal conjugate vaccine, Synflorix), при этом 8 из них коныогированы с протеином D нетипируемой гемофильной палочки [95]. Эффективность этой вакцины доказана и при гемофильном отите, но пока нет данных об ее эффективности против менингита, вызванного нетипируемой гемофильной палочкой. В литературе отмечается важная роль гемофильной палочки типа а как этиологического агента бактериальных менингитов в некоторых сообществах коренных американцев [69]. Таким образом, необходим непрерывный мониторинг за гемофильной инфекцией и биологическими характеристиками гемофильной палочки.

Использование семивалентной конъюгированной пневмококковой вакцины PCV7 (7-valent pneumococcal conjugate vaccine) против 7 серотипов пневмококка (4, 6В, 9V, 14, 18СД 9F, 23F) привело к резкому и почти 100% снижению заболеваемости пневмококковым менингитом среди детей до 5 лет [91,92].

Большое разнообразие серотипов на разных территориях, изменчивость генетических характеристик штаммов, а также возможность эффекта переключения капсулы привело к формированию вакцин второго поколения. Были разработаны вакцины с девятью, десятью, одиннадцатью, тринадцатью конъюгатами (включая серотипы 1, 3, 5, 6А, 7F, 19А), при этом 10-валентная и 13-валентная вакцины достигли лицензирования [91]. Действительно, в то время как PCV7 охватывала 80-90% серотипов, вызывающих пневмококковую инфекцию у маленьких детей в США и Австралии, в странах Западной Европы и Африки охват вакциной мог упасть до 70-75%, а в странах Латинской Америки и Азии -до 50-65% [95]. Необходимо отметить важное значение PCV7 вакцины, которая индуцирует популяционный иммунитет за счет снижения назофарингеального носительства 7 серотипов пневмококка [56]. При этом отмечается снижение заболеваемости пневмококковым менингитом неиммунизированных взрослых на 30%, что могло бы дать надежду на локальную ликвидацию инфекции [92,97].

Однако, в связи с широким распространением путешествий по всему миру и вышеупомянутой изменчивости пневмококковых штаммов, следует продолжать вакцинацию и осуществлять качественный эпидемиологический и генетический мониторинг пневмококкового менингита. Необходимость создания универсальной вакцины, охватывающей все 93 серотипа пневмококка, привела в возникновению нового поколения белковых пневмококковых вакцин [104]. В этих целях осуществляются глобальные исследования секвенирования всего генома тысяч инвазивных и носоглоточных штаммов пневмококка [81].

Преимущественно шесть серогрупп менингококка (А, В, С, W-135, X, Y) вызывают инвазивную менингококковую инфекцию по всему миру. В этой связи определена их высокая эпидемиологическая важность [110]. На сегодняшний день доступны полисахаридные и конъюгированные вакцины против менингококка серогрупп А, С, W-135, Y, а в 2013 году лицензирована мультикомпонентная вакцина против менингококка серогруппы В.

В современных условиях разработана, зарегистрирована и активно применяется новая конъюгированная вакцина против менингококка серогруппы А в африканском менингитном поясе, что является обнадеживающей моделью профилактики заболевания в случае проведения масштабной вакцинации. В 2001 году были установлены партнерские отношения между ВОЗ и Program for Appropriate Technology in Health (PATH), которые при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс образовали Meningitis Vaccine Project (MVP), нацеленный на разработку, испытание и лицензирование вакцины для стран суб-сахарной Африки [73]. Была создана вакцина MenAfriVac, вакцинация которой началась в 2010 году в странах менингитного пояса [107]. Эта вакцина, рекомендованная для детей и молодых взрослых от 1 года до 29 лет привела к впечатляющему снижению заболеваемости МИ, вызванной менингококком серогруппы А в Африке. Охват вакцинацией населения был высок, достигая, например, в Буркина Фасо 100%. Из-за недавних эпидемий МИ, вызванной менингококком серогрупп W-135 и X, возникла необходимость разработки мультивалентной вакцины, включающей расширенный спектр серогрупп [54,61,86]. Оценка эффективности

вакцинации и анализ течения эпидемического процесса МИ в Африке требует непрерывного эпидемиологического надзора.

С момента активного введения в национальные календари прививок коныогированной вакцины против МИ, вызванной менингококком серогруппы С, а также тетравалентной коныогированной вакцины против МИ, вызванной менингококком серогрупп А, С, W-135, Y, разработка вакцин, защищающих против МИ, обусловленной менингококком серогруппы В, становится основной задачей в борьбе с МИ [81]. Сложность в использовании полисахаридных вакцин против МИ, вызванной менингококком серогруппы В, заключается в перекрестной реактивности антител к модифицированному полисахариду менингококка серогруппы В с гликопротеинами нервных клеток человека [65]. Полисахарид менингококка серогруппы В, как вакцинный кандидат, может приводить к развитию аутоимммунных заболеваний у вакцинированных лиц [5]. Существующие белковые вакцины против МИ, вызванной менингококком серогруппы В, являются строго серотип-, субтипспецифичны и эффективны для профилактики МИ на ограниченной территории. 29 мая 2013 года на 31st Annual Meeting of the European Society For Paediatric Infectious Diseases (ESPID) в Милане (Италия), была представлена первая лицензированная мультикомпанентная вакцина для борьбы с МИ, вызванной менингококком серогруппы В, - BEXSERO (Novartis) [50,71,76,88,99,117]. Вакцина содержит 4 антигена - factor Н binding protein (fflbp), neisserial adhesin A (NadA), ncisserial heparin binding antigen (NHBA) и порин PorA серосубтип PI.4, выбранных по причине их иммуногенности и обнаружении у большинства повсеместно циркулирующих штаммов менингококка серогруппы В [109]. В клинических испытаниях, включающих 7800 лиц от 2 месяцев и старше, BEXSERO вызвала сильный иммунный ответ у детей всех возрастных групп, включая маленьких детей от 2 месяцев, которые являются группой риска, а также у подростков и взрослых [51,94]. Безопасность BEXSERO продемонстрирована в 8 исследованиях, включая 7 рандомизированных контролируемых клинических испытаний, а переносимость препарата оценена как приемлемая во всех возрастных группах [94]. BEXSERO

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Королева, Мария Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Большаков К.Н. Эпидемиолого-географические аспекты мениигококковой инфекции. Афтореф. дисс. на соиск. ученой степ. канд. мед. наук / ДСП /, М., 1973.

2. Генчиков Л.А. Менингококковый менингит в зарубежных странах / обзор /. -Журн. микробиол. - 1965, №1. - С. 85-91.

3. Девяткина Н. П. Менингококковая инфекция // Эпидемический процесс как социально-экологическая система. - М., 1986. - С.88-94.

4. Девяткина Н.П. Эпидемический процесс мениигококковой инфекции и особенности эпидемиологического надзора: Дис. док. мед. наук. - Москва, 1985.-308 с.

5. Дельвиг A.A., Семенов Б.Ф., Розенквист Э., Робинсон. Д.Г. Neisseria meningitidis: от антигенной структуры к новому поколению вакцин. // М.: Медицина, 2000. - 256 с. (С. 181)

6. Демина А. А., Девяткина Н. П., Мартынов Ю.В. Характеристика заболеваемости мениигококковой инфекцией, вызванной возбудителем серогруппы В // Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты (диагностика, профилактика, лечение), - M., - Т. 1. - С.8-13.

7. Демина А. А., Ильина Т. В., Ларина Л. И. и др. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов в современных условиях. // Журн. микробиол. - 1985. - №3. - С. 3-6.

8. Demina A.A., Pokrovskij V.l., Iljina T.V. et al. Surveillance of meningococcal infections and other forms of purulent meningitis: a 4-year study in the USSR// Bulletin of the World Health Organization. - Vol. 64. - P.263-269.

9. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2002. - М.:МЗ РФ, 2003. - 48с.

10. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2003. -М.:МЗ РФ, 2004. - 72с.

11. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2004. -М.:МЗ РФ, 2005. - 80с.

12. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и

t

гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2005. -М.:МЗ РФ, 2006. - 80с.

13. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2006. - М.:МЗ РФ, 2007. - 72с.

14. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2007. - М.:МЗ РФ, 2008. - 68с.

15. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2008. - М.:МЗ РФ, 2009. - 76с.

15а. Королева И.С. Микробиологический мониторинг в системе

эпидемиологического надзора за гнойными бактериальными менингитами:

Дис. док. мед. наук. - Москва, - 2000. - 193 с.

16. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты: Руководство по лабораторной диагностике // Под ред. В.И. Покровского. - М.: 2007. - С.112.

П.Королева И.С., Демина A.A., Платонов А.Е., Белошицкий Г.В., Спирихина J1.B., Закровева И.М, Миронов К.О., Грачева A.M., Брыкова Р.Н. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами: материалы 20-летних наблюдений. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2003 - №5. - С. 10-13.

17а. Костюкова Н.Н., Бехало В.А., Чернышова Т.Ф. Менингококковая

инфекция в России: прошлое и ближайшие перспективы. // Эпидемиология и

инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2014. - №2. - С. 73-79.

18. Костюкова Н. Н., Туманян А. А., Гукасян JT. А. и др. Менингококковая инфекция и гнойные менингиты // Диагностика, профилактика и лечение. -Архангельск, - 1986. - С. 46-50.

19. Костюкова Н.Н., Коржуева Н.А., Деркач С.А. и др. Этиологическая структура острых бактериальных менингитов в различных регионах // Журн. микробиол. - 1992. - № 7-8. - С. 14-17.

20. Кухтевич Е. В. Особенности эпидемического процесса мениигококковой инфекции на этапе снижения заболеваемости: Дис. канд. мед. наук. -Москва, - 1998. - 169 с.

21. Миронов К.О. Метод мультилокусного секвенирования-типирования N. meningitidis и Н. influenzae серотипа b в эпидемиологическом надзоре за бактериальными менингитами: Дис. канд. мед. наук. - Москва, - 2003. -С. 134.

22. Миронов К.О., Королева И.С., Платонов А.Е., Закроева И.М., Тагаченкова Т.А., Заикин B.JL, Соловьева Л.Я., Браславская С.И., Шипулин Г.А. Генотипирование менингококков серогруппы А, циркулирующих на территории Москвы в первой половине 2008 года. - тезисы 2-й Российской конференции «Актуальные вопросы мениигококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (20-21 октября 2008, Москва). - С.37.

23.Миронов К.О., Королева И.С., Шипулин Г.А., Платонов А.Е. Опыт применения мультилокусного секвенирования-типирования для характеристики и проведения микробиологического мониторинга бактерий вида Neisseria meningitidis. - Материалы Российской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней (25-27 октября 2005, «Сосновка», Новосибирская обл.). - С.208-211.

24.Миронов К.О., Платонов А.Е., Королева И.С., Закроева И.М., Заикин В.Л., Соловьева Л.Я., Браславская С.И., Шипулин Г.А. Генетическая субгруппы

бактерий Neisseria meningitidis серогруппы А, выделенных от больных генерализованными формами менингококковой инфекции на территории Москвы в 1969-2006 годы. - ЖМЭИ. - 2008. - №1.- С.7-12.

25.Миронов К.О., Платонов А.Е., Королева И.С., Тагаченкова Т.А., Закроева И.М., Заикин В.Л., Соловьева Л.Я., Браславская С.И., Шипулин Г.А. Мониторинг бактерий вида Neisseria meningitides на основании последовательностей вариабельных фрагментов поверхностных белков FetA и РогА. - ЖМЭИ. - 2009. - №3. - С. 23-27.

26.Миронов К.О., Платонов А.Е., Королева И.С., Шипулин Г.А. Анализ московской поауляции Neisseria meningitidis методом мультилокусного секвенирования-типирования. - ЖМЭИ. - 2006.- №2. - С. 31-36.

27.Миронов К.О., Платонов А.Е., Королева И.С., Шипулин Г.А. Типирование фрагмента VR белка FetA у московских штаммов Neisseria meningitidis. -тезисы 2-й Российской конференции «Актуальные вопросы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (20-21 октября 2008, Москва). - С. 59-60.

28.Mironov К.О., Platonov А.Е., Koroleva I.S., Shipulin G.A. Multilocus sequence typing of Haemophilus influence type b causing meningitis in Moscow. - Book of Abstracts 4 th World congress of the World society for pediatric infectious diseases - WSPID, Warsaw, Poland (1-4 September, 2005). - P. 90.

29.Миронов K.O., Платонов A.E., Николаев M.K., Королева И.С., Демин С.И., Дружинина Т.А., Орлов М.Д., Чеснова Т.В., Кириллова Т.А., Тарасов М.Ю., Ибрагимова Е.М., Браславская С.И., Шипулин Г.А. Мультилокусное секвенирование-типирование штаммов Haemophilus influenza серотипа b, выделенных в регионах России. - тезисы 2-й Российской конференции «Актуальные вопросы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (20-21 октября 2008, Москва). - С. 36.

30.Миронов К.О., Платонов А.Е., Шипулин Г.А., van der Ende Ari, Королева И.С. Генетическое субтипирование Neisseria meningitides. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. - №3. - С. 23-28.

31.Миронов К.О., Шипулин Г.А., Королева И.С. , Платонов А.Е., Генотипирование Neisseria meningitidis. - Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - №4. - С. 14-18.

32. Платонов А.Е., Шипулин Г.А., Тютюник Е.Н., Платонова О.В./ Генодиагностика бактериальных менингитов и генотипирование их возбудителей.//Пособие для врачей. ИнтерЛабСервис. Стр.5.

33.Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н. Менингококковая инфекция. - М.: Медицина, 1976. - 275 с.

33а. Покровский В.И., Филатов Н.Н., Палтышев И.П.

Описательное эпидемиологическое исследование. // - Москва. - 2005. -с. 239.

34.Приказ №375 Министерства Здравоохранения СССР «О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики мениигококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» - Москва, - 1998. - 57 с.

35.Приказ №497 Министерства Здравоохранения СССР «О мерах борьбы с мениигококковой инфекцией» - Москва, - 1970. - 11 с.

36.Приказ №559 Министерства Здравоохранения СССР «Об улучшении лечебно-профилактической работы по мениигококковой инфекции» -Москва, - 1973. - 10 с.

37. Приказ №858 Министерства Здравоохранения СССР «О мерах по совершенствованию лечебно-диагностических и профилактических мероприятий по борьбе с мениигококковой инфекцией и внедрению эпидемиологического надзора» - Москва, - 1988. - 75 с.

38. Приказ №88 Роспотребнадзора «О мерах по совершенствованию мониторинга за возбудителями инфекционных и паразитарных болезней» -Москва, - 2008.

39. Приказ №98 Министерства Здравоохранения СССР «О расширении функций Всесоюзного центра мениигококковой инфекции» - Москва, -1981.-46 с.

40. Рыбкина Н. М, Демина А. А., Девяткина Н. П. Эпидемиологический анализ заболеваемости менингококковой инфекцией в СССР // Журн. микробиол. - 1976. - №12. - С.37-43.

41. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров A.M., Иммунопрофилактика - 2009: Справочник. - М.: 2009. - 176 с.

42. Троицкий B.JT. Микробиология, иммунология и эпидемиология менингококковой инфекции., М., 1941.

43. Фаворова J1. А., Сокова И. Н., Иванова JI. М. Заболеваемость менингококковой инфекцией в РСФСР // Журн. микробиол. - 1978. - №8. -С.60-67.

44. Чернышева Т.Ф. Эпидемиологическая оценка противоэпидемических и профилактических мероприятий при менингококковой инфекции: Автореф. дис... д-ра мед. наук. - Москва, 1991. -39 с.

45. Achtman М, Kusecek В, Morelli G, Eickmann К, Wang JF, Crowe В, Wall RA, Hassan-King M, Moore PS, Zollinger W. A comparison of the variable antigens expressed by clone IV-1 and subgroup III of Neisseria meningitides serogroup A. J Infect Dis. 1992 Jan; 165(l):53-68.

46. Achtman M., van dcr Ende A., Zhu P., et al. Molecular epidemiology of serougroup A meningitis in Moscow, 1969 to 1997. Emerg. Infcct. Dis. - 2001. -Vol.7(3). - P:420-427.

47. Afifi S, Wasfy MO, Azab MA, Youssef FG, Pimentel G, Graham TW, et al. Laboratory-based surveillance of patient with bacterial meningitis in Egypt (1998-2004). Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007;26(May (5)):331-40.

48. All laboratory confirmed cases of invasive meningococcal disease by serogroup, age, calendar year : England and Wales, 2000 to 2010. Health Protection Agency website.

http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebStandard/HPAweb_C/1272032921946. Updated July 29, 2011. Accessed February 28, 2013.

49. Australian Meningococcal Surveillance Programme (AMSP). Australian Meningococcal Surveillance Programme Annual Report, 2010. Commun. Dis.

Intell. Q. Rep. 2011;35(3):217-228

50. Bettinger J, Scheifele D, Halpcrin S, et al, IMPACT Investigators. Estimated coverage of Canadian meningococcal D isolates by a meningococcal B vaccine. Poster presented at: 5th Vaccine and International Society for Vaccines (ISV) Global Congress; October 2-4, 2011; Seattle, WA. Poster P 1.2.4.

51. Bexsero [summary of product characteristics]. Siena, Italy: Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.; 2013.

52. Bjune G, Hoiby EA, Gronnesby JK, Arnesen O, Fredriksen JH, Halstensen A, et al. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet 1991; 338(November (8775)): 1093-6

53. Bluestone CD. Clinical course, complications and sequelae of acute otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000;19(May (5 Suppl.)):S37-46.

54. Boisier P, Nicolas P, Djibo S, Taha MK, Jeanne I, Mainassara HB, et al. Meningococcal meningitis: unprecedented incidence of serogroup X-related cases in 2006 in Niger. Clin. Infect. Dis. 2007;44(March (5)):657-63.

55. Boslego J, Garcia J, Cruz C, Zollinger W, Brandt B6 Ruiz S, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of a meningococcal group B (15:P1.3) outer membrane protein vaccine in Iquique, Chile. Chilean National Committee for Meningococcal Disease. Vaccine 1995;13(June (9)): 821-9.

56. Broker M. Indirect effects by meningococcal vaccines: herd protection versus herd immunity. Hum. Vaccin. 201 l;7(August (8)).

57. Brouwer MC, Tunkel AR, van de Beek. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis. // Clin. Microbiol. Rev. -2010. - Vol. 23(3). - P:467-492.

58. Chanteau S, Sidikou F, Djibo S, Moussa A, Mindadou H, Boisier P. Scaling up of PCR-based surveillance of bacterial meningitis in the African meningitis belt: indisputable benefits of multiplex PCR assay in Niger. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2006;100(July (7)):677-80.

59. Chiou CS, Liao JC, Liao TL, et al. Molecular epidemiology and emergence of

worldwide epidemic cloncs of Neisseria meningitidis in Taiwan. BMC Infect. Dis. 2006;6:25.

60. CNS infections // Loring K. // Emergency mcdicine: a comprehensive study guide. - New York, - 2004. - P: 1431-1437.

61. Djibo S, Nicolas P, Alonso JM, Djibo A, Couret D, Riou JY, et al. Outbreaks of serogroup X meningococcal meningitis in Niger 1995-2000. Trop. Med. Int. Health 2003;8(December (12)): 1118-23.

62. Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute bacterial meningitis in adults. A review of 493 episode. // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328(1). - P: 21-28.

63. Edmond K, Clark A, S Korczak V, et. al. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. // Lancet. - 2010. - Vol. 10. - P:317-328.

64. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. Stockholm, Sweden: ECDC; 2011.

65. Finne J., Leinonen M., Makela H. Antigenetic similarities between brain components and bacteria causing meningitis//Lancet. - 1983. - Vol.1. - P.355-357.

66. Geiseler PJ, Nelson KE, Levin S. et al. Community-acquired purulent meningitis: a review of 1316 cases during the antibiotic era, 1954-1976. // Rev. Infect. Dis. 1980. - Vol. 2(5). - P: 725-45.

67. Gold R. Epidemiology of bacterial meningitis. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1999; 13(September (3)):515-25.

68. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2009;27(June (Suppl. 2)):B51-63.

69. Jin Z, Romero-Stciner S, Carlone GM, Robbins JB, Schneerson R. Haemophilus influenzae type a infection and its prevention. Infect. Immun. 2007;75(June (6)):2650^1.

70. Kim E, Simon P, Carlone GM, et al. Meningococcal Antigen Typing System

(MATS) based coverage prediction for the 4CmenB vaccine in United States. Poster presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting; September 9-14, 2012; Wurzburg, Germany. Poster P270.

71. Kim KS. Acute bacterial meningitis in infants and children. // Lancet Infect Dis -2010.-Vol. 10. - P:32-42.

72. Laboratory Methods for the Diagnosis of Meningitis caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, WHO Manual, 2nd edition, 2011, http:// WHO_IVB_l 1.09_eng.pdf

73. LaForce FM, Konde K, Viviani S, Preziosi MP. The meningitis vaccine project. Vaccine 2007;25(September (Suppl. 1)):A97-100.

74. Lambert HP. Infection of the central nervous system. // BC Decker. -Philadelphia, - 1991.

75. Lapeyssonnie L. Cerebrospinal meningitis in Africa. - Chronica WHO. - 1969. -Vol. 23(2).-P:54-63.

76. Lemos AP, Gorla MC, Brandileone MC, et al. MATS based coverage prediction for the 4 CmenB vaccine on Neisseria meningitidis B (MenB) Brazilian invasive strains. Poster presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting; September 9-14, 2012; Wurzburg, Germany. Poster P272.

77. Lopez L, Sexton K, Carter P. The Epidemiology of meningococcal disease in New Zealand in 2010. Wellington, New Zealand: Institute of Environmental Scicnce and Research Ltd (ESR); 2011.

78. Maiden MC, Bygraves JA, Feil E, Morelli G, Russell JE, Urwin R, Zhang Q, Zhou J, Zurth K, Caugant DA, Feavers IM, Achtman M, Spratt BG. Multilocus sequence typing: a portable approach to the identification of clones within populations of pathogenic microorganisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998;95:3140-5.

79. Mark Alain Dery. Changing epidemiology of bacterial meningitis. // Current infectious disease reports 2007, 9:301.

80. Martin DR,Walker SJ, Baker MG, Lennon DR. New Zealand epidemic of meningococcal disease identified by a strain with phenotypc B:4:P1.4. J. Infect. Dis. 1998; 177 (February (2)):497-500.

81. Matthew J. Bottomley, Davide Serruto, Marco Aurelio Palazzi Safadi et al./ Future challenges in the elimination of bacterial meningitis.// Vaccine 30S (2012) B78.

82. Millar J., Siess E., Feldman H., et al. In vivo and in vitro resistance to sulfadiazine in strains of N. meningitidis. - JAMA. - 1963. - Vol. 186. - NIO. -P: 139-141.

83.Moore PS, Harrison LH, Telzak EE, Ajello GW, Broome CV. Group A meningococcal carriage in travelers returning from Saudi Arabia. JAMA. 1988 Nov 11;260(18):2686-9.

84. Morton N. Swartz./ Bacterial Meningitis - A View of the Past 90 Year.// Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351;18.-P. 1826.

85. Mothibeli KM, du Plessis M, von Gottberg A, Murphy E, Hoiseth SK, ZIotnick G, et al. Distribution of factor H binding protein beyond serogroup B: varia- tion among five serogroups of invasive Neisseria meningitidis in South Africa. Vaccine 201 l;29(March (11)):2187-92.

86. Mutonga DM, Pimcntel G, Muindi J, Nzioka C, Mutiso J, Klena JD, et al. Epidemiology and risk factors for serogroup X meningococcal meningitis during an outbreak in western Kenya, 2005-2006. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009;80(April (4)):619-24.

87. National Advisory Committee on Immunizaion (NACI). Update on the use of quadrivalent conjugate meningococcal vaccines. Can. Commun. Dis. Rep. 2013 ;39(ACS-1 ): 1 -40.

88. Nissen M, Tozer SJ, Whiley DM, et al. Use of the Meningococcal Antigen Typing System (MATS) to access Australian epidemiology and meningococcal strain coverage with a multicomponent serogroup B vaccine. Poster presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting; September 9-14, 2012; Wurzburg, Germany. Poster P269.

89. Ojo LR, O'Loughlin RE, Cohen AL, Loo JD, Edmond KM, Shetly SS, et al. Global use of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. Vaccine 2010;28(0ctober (43)):7117-22.

90. Pajon R, Fergus AM, Koeberling O, Caugant DA, Granoff DM. Meningococcal factor h binding proteins in epidemic strains from Africa: implications for vaccine development. PLoS. Negl. Trop. Dis. 201 l;5(September (9)):el302.

91. Peter B Melntyre, Katherine L O'Brien, Brain Greenwood, Diederik van de Beek. Effect of vaccines on bacterial meningitis worldwide.//Lancet. - 2012. -Vol.380. -P.1703-17011.

92. Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J. Infect. Dis. 2010;201(January (1)):32^U.

93. Pizon AF, Bonner MR, Wang HE, et al. Ten years of clinical experience with adult meningitis at an urban academic medical center. // J. Emerg. Med. - 2006 . - Vol. 30(4). - P: 367-370.

94. Pizza M, Scarlato V, Masignati V, et al. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing. Science. 2000;287(5459): 1816-1820.

95. Prymula R, Schuerman L. 10-Valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae PD conjugate vaccine: Synflorix. Expert. Rev. Vaccines 2009;8(November (11)): 1479-500.

96. Quagliarello V, Scheid WM. Bacterial meningitis: pathogenesis, pathophysiology, and progress. // N Engl J Med. - 1992. - Vol 327(12). - P. 864872.

97. Rodgers GL, Klugman KP. The futyre of pneumococcal disease prevention. Vaccine 201 l;29(September (Suppl. 3)):C43-8.

98. Roos KL. Acute bacterial meningitis // Semin Neurol. - 2000. - Vol. 20(3). - P. 293-306.

99. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, Popovic T, Hughes JM.

Meningococcal disease. N Engl J Med. 2011;344(18): 1378-1388.

100. Sacchi CT, Fukasawa LO, Goncalves MG, Salgado MM, Shutt KA, Carvalhanas TR, ct al. Incorporation of real-time PCR into routine public health surveillance of culture negative bacterial meningitis in Sao Paulo, Brazil. PLos One 2011 ;6(6):c20675.

101. Safadi M.A., Cintra O.A. Epidemiology of meningococcal disease in Latin America: current situation and opportunities for prevention.// Neurol. Res. 2010;32(April (3)):263-71.

102. Scherp H., Rake G. Studies on meningococcal infection. YIII. The type I specific substance. - J. exp. Med. - 1935. - Vol.61. - P:753.

103. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, ct al.: Bacterial meningitis in the United States in 1995. Active Surveillance Team. N. Engl. J. Med. 1997, 337:970-976.

104. Serruto D, Serino L, Masignani V, Pizza M. Genome-based approaches to develop vaccines against bacterial pathogens. Vaccine 2009;27(May (25-26)):3245-50.

105. Sigurdardottir B, Bjornsson OM, Jonsdottir KE, et al. Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview. // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157(4).-P: 425-430.

106. Somand D., Meurcr W. Central Nervous System Infections // Emerg. Med. Clin. NA. - 2009. - Vol. 27. - P. 89-100.

107. Sow SO, Okoko BJ, Diallo A, Viviani S, Borrow R, Carlone G, et al. Immuno- genicity and safety of a meningococcal A conjugate vaccine in Africans. N. Engl. J. Med. 201 l;364(June (24)):2293-304.

108. Stuart JM, Cartwright KA, Jones DM, Noah ND, Wall RJ, Blackwell CC, et al. An outbreak of meningococcal disease in Stonehouse: planning and execution of a largc-scale survey. Epidemiol. Infect. 1987;99(December (3)):579-89.

109. Takahashi H, Kuroki T, Watanabe Y, et al. Characterization of Neisseria meningitidis isolates collected from 1974 to 2003 in Japan by multilocus sequence typing. J. Med. Microbiol. 2004;53(Pt 7):657-662.

110. Tan LK, Carlone GM, Borrow R. Advances in the development of vaccines against Neisseria meningitides. N. Engl. J. Med. 2010;362(April (16)): 1511-20

111. Thigpen MC, Rosenstein N, Whitney C, et al.: Bacterial meningitis in the United States: 1998-2003 [abstract #65]. Presented at the 43rd Annual Infectious Diseases Society Meeting. San Francisco; October 9, 2005.

112. Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, Zell ER, Lynfield R, Hadler JL, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007. N. Engl. J. Med. 2011;364(May (21)):2016-25.

113. Tichomirov E, Santamaria M, Esteves K. Meningococcal disease: public health burden and control. World Health Stat. Q. 1997;50(3-4): 170-7.

114. Tunkel AR, Wispciwey B, Scheid WM. Bacterial meningitis: recent advances in pathophysiology and treatment. // Ann Intern Med. - 1990. - Vol. 112(8). - P. 6i0-623.

115. Tyler KL. Infectious diseases of central nervous system. // FA Davis. -Philadelphia, - 1993.

116. van de Beek D, de Gans L, Tunkel AR, et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults. // N. Engl. J. Med. - 2006 . - Vol. 354(1). - P: 4453.

117. Vogel U, Taha MK, Vazquez JA, et al. Predicted strain coverage of meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe. Lancet Infect. Dis. 2013 [in press].

118. Wang JF, Caugant DA, Li X, Hu X, Poolman JT, Crowe BA, et al. Clonal and antigenic analysis of serogroup A Neisseria meningitides with particular reference to epidemiological features of epidemic meningitis in China. Infect. Immun. 1992; 60:5267-82

119. Wang X, Mair R, Hatcher C, Theodore MJ, Edmond K, Wu HM, et al. Detection of bacterial pathogens in Mongolia meningitis surveillance with a new real-time PCR assay to detect Haemophilus influenza. Int. J. Med. Microbiol. 2011;301 (April (4)):303-9.

120. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, et al.: Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. The Bacterial Meningitis Study Group. J. Infect. Dis. 1990, 162:1316-1323.

121. Zhu P, van der Ende A, Falush D, Brieske N, Morelli G, Linz B, Popovic T, Schuurman IG, Adegbola RA, Zurth K, Gagneux S, Platonov AE, Riou JY, Caugant DA, Nicolas P, Achtman M. Fit genotypes and escape variants of subgroup III Neisseria meningitides during three pandemics of epidemic meningitis. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Apr 24;98(9):5234-9. Epub. 2001 Apr 03.

122. Zhujun Shao, Wei Li, Xiaofeng Liang, Li Xu, et al.: Identification of a new Neisseria meningitidis serougroup C clone from Anhui province, Chine. Lancet. - 2006. - Vol.367. - P:419-423.