Эпидемиологические, прогностические и лечебные аспекты алкогольного цирроза печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Фролова, Анастасия Александровна

• Фролова, Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Фролова, Анастасия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................5

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................6

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ И СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИ. МЕСТО ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ В ТЕРАПИИ...........................................12

1.1 Эпидемиологические аспекты алкогольных циррозов печени... 12

1.2 Оценка прогноза у больных циррозом печени...............................14

1.2.1 Прогностическая шкала Чайлда-Пью.........................................15

1.2.2 Модель конечной стадии заболевания печени (MELD)..........16

1.2.3 Шкала ABIC....................................................................................16

1.2.4 Шкала Глазго..................................................................................17

1.2.5 Индекс Медцрея.............................................................................17

1.2.6 Модель Лилль................................................................................18

1.3 Патогенез алкогольного цирроза печени........................................20

1.4 Общие сведения о гепатопротекторах.............................................22

1.4.1 Классификация гепатопротекторов.............................................22

1.4.2 Применение гепатопротекторов при алкогольном циррозе печени ............................................................................26

1.5 Оценка эффективности терапии цирроза печени..........................34

1.5.1 Оценка динамики фиброзообразования.....................................36

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..................................................40

2.1 Общая характеристика обследованных больных..........................40

2.2 Задачи исследования лечебных групп.............................................40

2.3 Критерии включения и исключения................................................42

2.3.1 Критерии включения и исключения в группу 2........................42

2.3.2 Критерии включения и исключения в лечебные группы (3 и 4)44

2.4 Методы обследования пациентов.....................................................45

2.4.1 Клинические методы обследования больных............................45

2.4.2 Лабораторные методы обследования больных.........................49

2.4.3 Инструментальные методы обследования больных.................50

2.5 Критерии постановки диагноза.........................................................51

2.6 Расчет индексов фиброза и прогностических индексов для ЦП и ОАГ. ................................................................................52

2.7 Сопутствующая терапия в лечебных группах................................53

2.8 Статистическая обработка результатов исследования..................54

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.........................................................................56

3.1 Определение частоты, этиологии и причин смерти больных циррозом печени в гастроэнтерологическом отделении.................................................56

3.2 Разработка прогностического индекса госпитальной летальности для пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии...............................................................................................................63

3.3 Определение места гепатопротекторов в краткосрочной терапии алкогольных циррозов печени на стационарном этапе лечения..................72

3.3.1 Оценка гепатопротективного эффекта препаратов в подгруппах ............................................................................73

3.3.2 Балльная оценка степени тяжести цирроза печени по шкале Чайлд-Пью.............................................................................74

3.3.3 Оценка индекса фиброза по шкале Боначини...........................75

3.3.4 Оценка индекса госпитальной летальности КИМК.................76

3.3.5 Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту.. 77

3.3.6 Оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с Нейропатическим симптоматическим счетом (НСС)...................................77

3.3.7 Изучение качества жизни по опроснику ББ-Зб.........................78

3.4 Определение места гепатопротекторов в долгосрочной терапии алкогольных циррозов печени на амбулаторном этапе лечения..................88

3.4.1 Оценка гепатопротективного эффекта препаратов в подгруппах. ............................................................................90

3.4.2 Оценка белковосинтетической функции печени......................91

3.4.3 Оценка индекса фиброза по шкале Боначини...........................92

3.4.4 Оценка степени портальной гипертензии..................................93

3.4.5 Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту.. 95

3.4.6 Оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с Нейропатическим симптоматическим счетом (НСС)...................................95

3.4.7 Изучение качества жизни по опроснику SF-36.........................96

ГЛАВА 4. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................101

ВЫВОДЫ....................................................................................................114

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................115

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................116

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП- алкогольная болезнь печени АБП - алкогольная болезнь печени АЛТ - аланиновая аминотрансфераза АСТ - аспарагиновая аминотрасфераза АЦП - алкогольный цирроз печени

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БСФ - белково-синтетическая функция

ГТТ - гамма-глутамилтрасфераза

ГО - гепатопротекторы

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИНН - ингибиторы протонной помпы

ИПСА — индекс пульсации селезеночной артерии

ЛЦ - лейкоциты

МНО - международное нормализованное отношение

НАДН — никотинамидадениндинуктеотидфосфат восстановленный

ОАГ - острый алкогольный гепатит

ПВ - протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭ - печеночная энцефалопатия

ТЦ- тромбоциты

УДКХ — урсодезоксихолевая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЭП - ультразвуковая эластография печени

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭГДС - эзофаго-гастро-дуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭР - эритроциты

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

По данным ВОЗ (2010 г.) злоупотребление алкоголем признается ведущей причиной заболеваний печени, в т.ч. цирроза печени. В России за период с 1980 по 2001 г. уровень смертности от ЦП вырос в 2 раза (с 10,0 до 20,9 на 100 тыс. населения) [Разводовский Ю.Е., A.B. Немцов 2005 г.]. По данным Ястребова Г.А., Красилова А.Н. (2011 г.) смертность от ЦП в России составляет 35,7 на 100 тыс. населения. Смертность от цирроза печени в российских стационарах находится на втором месте в структуре смертности от заболеваний органов пищеварения, уступая место лишь злокачественным новообразованиям [Хазанов А.И., Васильев А.П. 2007 г.]. Эпидемиологические данные, посвященные изучению распространенности и летальности пациентов с ЦП немногочисленны [Хазанов А.И., Васильев А.П. 2006 г; Бобров А.Н., Белякин С.А. 2010; Лебедева Е.А., Алеутская О.Н., 2010; Субботина И.В.,2009 г.]. В связи с тем, что летальность от ЦП в стационаре превышает общегоспитальную в 7,2 раз [Бобров А.Н., Белякин С.А. 2010 г.], а больные циррозом печени начинают доминировать в структуре заболеваний гастроэнтерологических отделений, необходимо дальнейшее изучение этой группы пациентов. Кроме того, очень важной является ранняя оценка прогноза госпитализированных больных. Большинство используемых в настоящее время прогностических индексов были разработаны для оценки прогноза у больных ОАГ (Индекс Меддрея [Maddrey W.C et al, 1978 г.], шкала Глазго [Forrest E.H. et al.,2005 г.], шкала ABIC [Domínguez М. et al., 2008 г.], модель Лилль [Louvet А., 2007 г.]); индексы, которые были созданы для прогнозирования исходов ЦП, не предназначены для расчета госпитальной летальности (шкала Чайлд-Пью [Pugh R.N. et al, 1973 г.], MELD [Kamath P.S., Kim W.R., 2007 г.]). Таким образом, существует необходимость в создании прогностический модели для оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП.

У больных с печеночной патологией, госпитализированных и наблюдающихся амбулаторно, препараты группы гепатопротекторов являются

самыми назначаемыми препаратами. Тем не менее, как в отечественной так и в зарубежной литературе не существует единого мнения о целесообразности их применения на стадии ЦП. Некоторые авторы считают назначение этой группы препаратов оправданным как на стационарном, так и на амбулаторном этапах лечения [Минушкин 0,Н., 2013 г.; Лазебник Л.Б., 2009; Атькова О.Ю., Полубенцева Е.И., 2011 г.; Ивашкин В.Т., 2006 г. ], тогда как по некоторым данным назначение гепатопротекторов на стадии ЦП является нецелесообразны или недоказанным [Баранова А.А., Беленкова Ю.Н., 2011 г.; Герок В., Блюм X. Е., 2009 г.; ЩШерлок 1999 г; Американская Ассоциация по изучению печени, 2010 г.; Е.Кунц, 2008 г]. Данные клинических испытаний по применению ГП у пациентов с АЦП в краткосрочной терапии, представленные в доступной литературе, крайне малочисленны [Bruha R, Marecek Z, 2000 г.; Федотова Т.Ф., Трубицына И.Е., 2010 г.; Минушкин О.Н. и др., 2011 г.]. Результаты применения ГТ1 в долгосрочной терапии ЦП являются противоречивыми: некоторые из них доказывают эффективность терапии [Plevris J.N. et al., 1991 г.; Mato J.M., 1999 г.; Kalab. M., Cervinka J., 1983 г.; Ferenci P. et al., 1989 г.], тогда как другие свидетельствуют об обратном [G. Pelletier, 2003 г.; Rambaldi A., Glimd С., 2006 г; Rambaldi А., Jacobs В.Р., 2005 г]. Таким образом, целесообразность применения ГП на у больных с алкогольным циррозом печени требует дальнейшего изучения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические, прогностические и лечебные аспекты алкогольного цирроза печени»

Цель работы

На основании изучения эпидемиологических и прогностических факторов, а также эффективности терапии гепатопротекторами, оптимизировать тактику ведения больных алкогольным циррозом печени на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

Задачи исследования

1. На основе анализа данных специализированного гастроэнтерологического отделения многопрофильного стационара изучить частоту, этиологию и причины смерти больных циррозом печени.

2. Разработать прогностическую модель для оценки риска госпитальной летальности пациентов с ЦП.

3. Определить место гепатопротекторов в лечении алкогольных циррозов печени на стационарном этапе на основании оценки динамики основных биохимических показателей, бальной оценки Чайльд-Пью, индекса фиброза Боначини, оценки качества жизни, выраженности энцефалопатии и полинейропатии, разработанного прогностического индекса.

4. Установить место гепатопротекторов в долгосрочной терапии алкогольных циррозов печени по изучению динамики основных биохимических показателей, индекса фиброза Боначини, степени портальной гипертензии, качества жизни больных, выраженности энцефалопатии и полинейропатии. :

Научная новизна исследования >

На основании проведенного эпидемиологического исследования больных циррозом печени в гастроэнтерологическом отделении многопрофильного стационара выявлена высокая госпитальная летальность больных с ЦП. Установлено, что основным этиологическим фактором ЦП являлся алкоголь, а основной причиной смерти - нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП

На основании метода бинарной логистической регрессии выявлена высокая зависимость летальности больных ЦП алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии от показателей, характеризующих функциональное состояние печени (уровень билирубина, показатели коагулограммы) и почек (креатинина), и факта наличия кровотечения за время госпитализации. Эти

показатели положены в основу разработанной модели оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП.

Изучено действие различных ГП на стационарном этапе лечения АЦП и установлена наибольшая эффективность препаратов с комбинированным гепато- и нейропротективным механизмом (Метадоксил и Ропрен).

Определено место ГП на амбулаторном этапе лечения больных АЦП и разработаны подходы к их дифференцированному назначению в зависимости от кпинико-лабораторного синдрома (цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, наличия энцефалопатии и/или полинейропатии). Установлено, что эффекты препаратов полипренолов (Ропрена) являются дозозависимыми.

Практическая значимость

Показана целесообразность использования прогностической модели оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП для выявления больных с высоким риском смерти за время госпитализации с целью своевременной коррекции факторов, определяющих неблагоприятный исход заболевания.

Доказана целесообразность назначения ГП на стационарном этапе больным АЦП; при этом наиболее предпочтительными являются препараты с комбинированным гепато- и нейропротективным механизмом (Метадоксил и Ропрен)

Показана необходимость использования ГП при долгосрочном лечении АЦП с целью снижения прогрессирования ЦП, уменьшения степени портальной гипертензии и улучшения качества жизни больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Десятая часть пациентов гастроэнтерологического отделения страдает циррозом печени, причем большая часть из них - больные трудоспособного

возраста. Основным этиологическим фактором является алкоголь. У больных ЦП наблюдается высокая госпитальная летальность, которая доминирует в структуре смертности в гастроэнтерологическом отделении. Ведущей причиной смерти является нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП.

2. Госпитальная летальность пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии может быть спрогнозирована посредством расчета индекса, включающего лабораторные показатели и данные объективного исследования.

3. На стационарном этапе лечения наиболее оправданным является назначение ГП с комбинированным (гепато- и нейропротективным) механизмом действия (Метадоксила и Ропрена) с целью коррекции биохимических показателей, уменьшения степени тяжести ЦП, выраженности энцефалопатии и/или полинейропатии, улучшения прогноза заболевания и качества жизни больных.

4. Применение гепатопротекторов в долгосрочной терапии АЦП замедляет прогрессирование ЦП, уменьшает степень портальной гипертензии, улучшает качество жизни больных.

Материалы диссертации представлены и доложены на: 16, 17, 18

ежегодных конгрессах «Гепатология сегодня» (2011,2012,2013 г.); XXXIX сессии «Мультифисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам» (2013 г.); IX Всероссийской конференции гастроэнтерологов с международным участием «Профилактика и реабилитация органов пищеварения, X конференции Северокавказского и южного федеральных округов России (г.Кисловодск, апрель 2011 г.), Сибирском гастроэнтерологическом научном форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии» (ноябрь 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы: диссертация занимает 131 страницу печатного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы содержит 73 отечественных и 81 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 38 таблицах и 2 рисунках.

Апробация работы состоялась: 12 сентября 2013 года на кафедральном совещании с представителями кафедры терапии и гастроэнтерологии и курса эндоскопии кафедры хирургии ФГБУ «Учебно-научный Медицинский Центр» УД Президента РФ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ И СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИ.

МЕСТО ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ В ТЕРАПИИ.

1.1 Эпидемиологические аспекты алкогольных циррозе» печени

Цирроз печени — анатомическое понятие, под которым имеют в виду диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и образованием узлов, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов [60]. Алкогольный цирроз печени является последней стадией алкогольной болезни печени и выявляется у пациентов, как впервые обратившихся за помощью по поводу «неблагополучия печени», так и у длительно страдающих АБП и прошедших все стадии заболевания от стеатоза печени до хронического гепатита с исходом в цирроз печени, или перенесли атаки острого алкогольного гепатита.

Обращаясь к этиологии и эпидемиологии болезни, следует отметить, что, по данным ВОЗ за 2010 год, употребление алкоголя в Европе возрастает и в среднем составляет 9,24 литра чистого спирта на душу населении [95]. Употребление алкоголя признается ведущей причиной заболеваний печени, в том числе цирроза печени. Смертность от цирроза печени в период с 1990 года по 2006 год оказалась самой высокой и продолжает расти в России, Белоруссии, Украине, Эстонии, Латвии, составляя к 2005 году примерно 60,5 на 100 000 мужского населения и 40 на 100 000 - женского. В странах западной Европы, а также в Болгарии, Польше, Сербии, Турции показатели смертности от ЦП ниже и остаются стабильными (20-40 на 100 000 мужского населения и 6-17 на 100 000 - женского) [95].

В России, по данным ВОЗ, основная доля алкоголя приходится на крепкие алкогольные напитки и традиционные алкогольные продукты, включающие самогон, и составляет в среднем 15,7 литров на человека в год [95]. По данным Разводовского Ю.Е., Немцова A.B. (2005 г.) в России высокий уровень потребления алкоголя сочетается с так называемым, интоксикационно-

ориентированным его паттерном (характеризуется употреблением крепких алкогольных напитков по социально-приемлемым поводам до состояния алкогольной интоксикации), что обуславливает высокий уровень смертности как от острых, так и от хронических связанных с алкоголем причин (включая цирроз печени) [51].

Несмотря на то, что цирроз печени развивается только у 15-20% больных длительно злоупотребляющих алкоголем [14], в клинической картине, так называемой большой алкогольной болезни, на первый план выходят именно поражения печени, от острого алкогольного гепатита до цирроза [29]. Исходя из данных по сравнительной оценке динамики уровня связанной с алкоголем смертности в России и Белоруссии, представленных Разводовским Ю.Е., Немцовым A.B. (2005 г.), в годы ограниченной продажи алкоголя в России (с 1985 по 1989 гг.) отмечалось снижение смертности от острых алкогольных отравлений в 2,5 раза и на 27% - от циррозов печени, что имеет сходную динамику с уровнем общей смертности в России [51]. В целом, за период с 1980 по 2001 год уровень смертности от ЦП в России вырос в 2 раза (с 10,0 до 20,9 на 100 тыс. населения). Однако по данным Ястребова Г.А., Красилова А.Н. показатель смертности от ЦП за 2000-2002 год в России даже выше и составляет 35,7 на 100 000 населения, уступая лишь «рекордсменам» по этому показателю — Венгрии, Украине, Румынии и Казахстану, где показатель равен 40,0 на 100 000 населения [11].

Обращаясь к российской статистике по стационарам, отметим, что смертность от цирроза печени находится на втором месте в структуре смертности от заболеваний органов пищеварения, уступая место лишь злокачественным новообразованиям [69]. По данным А.И. Хазанова, первое место по распространенности и частоте летальных исходов у стационарных больных занимает алкогольный цирроз печени (АЦП) [70]. За период с 1946 по 2005 год, шестикратный рост потребления алкоголя привел к увеличению числа больных АЦП в 8,5 раз, тогда как количество всех больных ЦП возросло в 4,1 раза [67].

По данным постановления РАМН «Современное состояние проблемы цирроза печени» (2008 г.), больные с циррозом печени составляют около 30% больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах. По этиологии на первое место выходят алкогольные циррозы печени, составляя 40% от общего количества ЦП, на втором месте - циррозы печени вирусной этиологии - 28% [58].

Последнее время все чаще встречаются работы, посвященные алкогольно-вирусному поражению печени [57;81]. Так, около 25-28% больных АБП инфицированы НСУ, и 30% инфицированных НСУ хронически злоупотребляют алкоголем [57; 112]. Данные литературы говорят о том, что сочетанное поражение печени сопряжено с более быстрым темпом развития цирроза печени, снижением циррогенной дозы алкоголя, более тяжелым течением болезни и высокой смертностью [68;81].

Частота циррозов в многопрофильном стационаре за 14 лет (1996-2010 гг.), составила 0,44%, при этом летальность от ЦП превысила общегоспитальную в 7,2 раза (9,8% против 1,36%). Алкогольная этиология ЦП наблюдалась в 46,3%, вирусная - в - 41,1 %. Летальность при АЦП составила 14,1 %, при ЦП вирусной этиологии 3,5- 6,3%. Средний возраст умерших от ЦП составил 57,8 лет [6]. В структуре хронических заболеваний печени среди больных многопрофильного стационара ЦП занимают 35,2% [32].

Представленные выше эпидемиологические данные о распространенности и летальности пациентов с АЦП достаточно разноречивы и малочисленны. Именно пациенты с циррозом печени начинают доминировать в структуре заболеваний гастроэнтерологических отделений стационаров, при этом на ее лечение затрачивается все больше материальных, временных и интеллектуальных ресурсов.

12 Оценка прогноза у больных циррозом печени.

Используемые в настоящее время для оценки прогноза и тяжести течения цирроза печени индексы и модели можно условно разделить на прогностические

индексы (коэффициенты тяжести) острого алкогольного гепатита (индекс Меддрея, шкала Глазго ABIC, Индекс Лилль), и непосредственно прогностические индексы исходов цирроза печени (Чайлд-Пью, MELD).

12.1 Прогностическая шкала Чайлда-Пыо

Прогностическая шкала Чайлда-Пыо (Табл. 1).Впервые была создана в 1964 году и модифицирована в 1973 году [91; 134]. В настоящее время используется для определения показаний к трансплантации печени, противовирусной терапии, определения вероятности летального исхода в течении нескольких лет [14].

Таблица 1.

Прогностическая шкала Чайлда-Пью

Признак Различные прогностические группы

А(1балл) В(2 балла) С(Збалла)

Билирубин (Мкмоль/л) <34.2 34.2-51.2 >51.2

Альбумин (г/л) >35 30-35 <30

ПТИ(%) >80 60-80 <60

Асцит нет Легко- контролируемый Трудно- контролируемый

Энцефалопатия нет Минимальная Выраженная (кома)

Класс А - 5-7 баллов, Класс В - 8-10 баллов, Класс С - 11 баллов и выше. Средняя продолжительность жизни больных с ЦП класса А составляет более 10 лет, класса В - 3-5 лет, класса С 1-2 года.

По данным Урсова P.P. (2010 год) критерии Чайлд-Пью могут быть использованы также для оценки тяжести течения ОАГ (легкое, среднетяжелое, тяжелое течение) и говорят о характере фонового поражения печени у этих больных (дистрофичесие изменения или цирроз печени).

122 Модель конечной стадии заболевания печени (MELD)

Модель конечной стадии заболевания печени (MELD) была создана для прогнозирования летальных исходов у пациентов после ТВПШ, успешно используется для определения очередности пациентов с ЦП в листе ожидания трансплантации [109].

Ниже представлена формула для расчета MELD:

9,57 х In КН + 3,78 х In Б + 11,2 X In MHO + 6,4, где

КН — уровень креатинина в мг/дл;

Б — уровень общего билирубина в мг/дл;

При MELD >21, летальность в течении 3-ех месяцев > 20%.

В различных исследованиях модель также успешно использовалась для прогнозирования долгосрочной (годовой) летальности у пациентов с ЦП, тридцатидневной летальности у пациентов с острой печеночной недостаточностью, летальности у пациентов с кровотечением из варикозных вен и др.

123 Шкала ABIC

Шкала ABIC была создана для прогнозирования риска 90-дневной и годовой летальности пациентов с ОАГ [93]. Ниже представлена формула для расчета ABIC:

ОД х В + 0,08 х Б + 0,3 х КН + 0,8 х MHO, где

В — возраст пациента в годах;

Б — уровень общего билирубина в мг/дл;

ICH - уровень креатинина в мг/дл

Стратификация риска смерти по шкале ABIC представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Стратификация 90-дневной и годовой летальности по шкале ABIC

Значение ABIC 90-дневная летальность Годовая летальность

<6,7 Низкая (выживаемость - 100%)

6,71-8,99 Средняя (выживаемость - 70%)

>9,0 Высокая (выживаемость - 25%)

12.4 Шкала Глазго

Шкала Глазго используется для прогноза 28 и 84-дневной летальности у пациентов с ОАГ. Суммарное значение по шкале больше 9 указывает на плохой

прогноз [103] (Табл. 3).

Таблица 3.

Шкала Глазго для оценки прогноза ОАГ

Показатель Баллы

1 2 3

Возраст, лет Меньше 50 Больше или равно 50 -

Лейкоциты 10*9/л Меньше 15 Больше или равно 15 -

Мочевина, ммоль/л Меньше 5 Больше или равно 5 -

ПВ пациент/контроль Меньше 1,5 1,5-2,0 Больше 2,0

Билирубин, мкмоль/л Меньше 125 125-250 Больше 250

125 Индекс Меддрея

Индекс Меддрея был получен как дискриминантная функция в результате двойного плацебо-контролируемого 28-32-дневного исследования на 55 пациентах с ОАГ [121]. При Индексе Меддрея более 32, необходимо начинать преднизолонотерапию.

Индекс рассчитывается по формуле:

4,6 х (ПВб - ПВк) + Б

ПВк = ПТИ х ПВб -г 100%, где

ПВб - протромбиновое время больного в секундах;

ПВк - протромбиновое время контроля в секундах

Б - уровень общего билирубина в мг%

12.6 Модель Лилль

Модель Лилль была создана для выявления пациентов с тяжелым ОАГ (при индексе Меддрея более 32), не отвечающих на терапию кортикостероидами на седьмой день [119]. При значении по модели Лилль более 0,45 терапия ГКС считается неэффективной, что сопряжено с высоким риском полугодовой летальности. Формула для расчета представлена ниже:

3,19 - 0,101 х В + 0,147 х А + 0,0165 х Б7 + 0,206 х ПН + 0,0065 х Б + 0,0096 х ПВ,

где

В — возраст пациента в годах;

А - уровень альбумина в день поступления в г/л;

Б7 - уровень билирубина на 7 день в мкмоль/л;

ПН - наличие почечной недостаточности (0 - нет; 1 - есть);

Б — уровень билирубина в день поступления в мкмоль/л;

ПВ - протромбиновое время в секундах

Почечная недостаточность отсутствует при уровне сывороточного креатинина ниже 115 мкмоль/л (1,3 мг/дл) или клиренсе креатинина менее 40 мл/мин, в таком случае в формуле устанавливается коэффициент, равный 0. При превышении вышеуказанных величин определяется почечная недостаточность и устанавливается коэффициент 1.

Все модели были созданы разными методами и имеют определенные ограничения. Так, например, показатели, используемые в критериях Чайлд-Пью,

были выбраны эмпирически, не был доказан статистически значимый вклад каждого из них в исход заболевания [94]. Более того, эмпирически созданная модель не отражает вклада каждого фактора в исход заболевания, хотя влияние их может быть различным. В критериях Чайлд-Пью присутствуют показатели, которые могут быть оценены субъективно, такие как наличие трудно- или легко-контролируемого асцита, умеренной или выраженной энцефалопатии, что, не только усложняет использование шкалы на практике, но и делает крайне нежелательным ее использование в исследованиях и снижает ее ценность при оценке адекватности терапии ЦП. Шкалы, которые используют начисление баллов за какие-либо показатели (Чайлд-Пью и Глазго), имеют еще одно существенное ограничение. Так, например, пациенты, имеющие уровень билирубина 55 мкмоль/л и 600 мкмоль/л по шкале Чайлд-Пью при прочих равных условиях могут быть отнесены к одному и тому же классу цирроза [94], хотя для клинициста разница в этих показателях является очевидной. При расчете индекса Меддрея и Чайлд-Пью также не учитываются показатели почечной функции (креатинин, мочевина), которые по данным литературы последних лет также существенно влияют на прогноз у больных с ЦП [101; 119]. Ни один из вышеперечисленных индексов не учитывает наличие кровотечения в анамнезе, хотя, по отечественным данным, после первого эпизода кровотечения умирает каждый второй пациент, более чем у половины из числа выживших в течение первого года возникает рецидив кровотечения, от которого погибает около 30% больных [58].

Как показано выше, большая часть моделей была создана для прогнозирования исходов острого алкогольного гепатита. А при прогнозировании исходов ЦП, как правило, имеется в виду долгосрочная летальность заболевания, хотя известно, что госпитальная летальность пациентов складывается не только из летальности на фоне ОАГ, но также на фоне декомпенсации ЦП и развития осложнений портальной гипертензии [Минушкин О.Н, и соавт., 2013 г.]. Таким образом, в настоящее время

существует необходимость в создании прогностической модели для оценки госпитальной (краткосрочной) летальности пациентов с ЦП.

13 Патогенез алкогольного цирроза печени.

У пациентов, превышающих безопасные дозы употребления алкоголя (60г этанола в сутки для мужчин и ЗОг этанола для женщин) в течение 5-10 лет можно наблюдать развитие алкогольной болезни печени, которая может протекать бессимптомно вплоть до терминальной стадии — алкогольного цирроза печени. АБП представляет собой различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков. АБП проявляется тремя основными формами: алкогольный стеатоз печени, алкогольный стеатогепатит, алкогольный цирроз печени [27].

Обращаясь к механизму алкогольного поражения печени и трансформации алкогольного гепатита в цирроз, можно выделить основные звенья патогенеза АБП:

1. Являясь слабополяризованным липофильным растворителем, алкоголь оказывает прямое разрушающее действие на липидный бислой мембран гепатоцитов и митохондрий [14;27].

2. Повреждение липидного бислоя приводит к инактивации мембранных ферментов, активность которых зависит от фосфолипидов.

3. Разрушение митохондрий, а также смещение редокс-потенциала в сторону увеличения НАДН (это происходит в результате разрушения алкоголя алкогольдегидрогеназой) приводит к уменьшению окисления жиров и накоплению их в гепатоцитах в виде жировой инфильтрации [29].

4. Хроническая алкогольная интоксикация и высокие концентрации ацетальдегида приводят к истощению антиоксидантных систем печени, лишению печени противоокислительных свойств и оксидативному стрессу [27].

5. В результате реакций с ацетальдегидом, малоновым альдегидом и радикалами происходит образование дефектных белков, к которым также

образуются антитела, повреждающие печеночные структуры. Нарушение иммунных реакций даже при прекращении употребления алкоголя ведет к повышению уровня иммуноглобулинов, образованию циркулирующих антиядерных, антигладкомышечных антител, антител к мембране гепатоцитов и дальнейшему прогрессированию заболевания [27].

6. В результате повреждения печени алкоголем и его метаболитами происходит синтез медиаторов воспаления. При прогрессировании воспалительного процесса эндотелиальные клетки трансформируются в фибробласты и миофибробласты и начинают синтезировать коллаген, накопление которого приводит к фиброзу и конечной стадии АБП - циррозу печени [27; 132].

7. Как уже говорилось выше, наличие смешанной этиологии ЦП (алкогольной и вирусной В и/или С) приводит к более быстрому темпу развития цирроза печени, снижению циррогенной дозы алкоголя, более тяжелому течению болезни и высокой смертности.

Обобщая вышесказанное, можно заключить, что в основе поражения печени при алкогольной болезни лежат: прямое повреждение мембраны гепатоцитов, оксидативный стресс, воспаление печеночной паренхимы с соответствующей гиперпродукцией медиаторов воспаления, иммунные механизмы, фиброз печеночной паренхимы.

Наличие у средств, объединенных общим названием «Гепатопротекторы», способности оказывать влияние не на один, а на несколько звеньев патогенеза алкогольной болезни печени и трансформации ее в терминальную стадию, делает эту группу препаратов крайне перспективными в лечении алкогольного цирроза печени. Отечественные клинические рекомендации, касающиеся использования гепатопротекторов при алкогольном циррозе печени крайне противоречивы [9;30;31;49]. По мнению зарубежных экспертов, доказательная база, существующая для этой группы препаратов, позволяет применять их только в рамках клинических испытаний [125].

1.4 Общие сведения о гепашпротекторах.

Гепатопротекторы (ГП) - это разнородная группа лекарственных средств, предотвращающих повреждение гепатоцита и восстанавливоющих те или иные нарушения структуры и функции гепатоцита или гепатобилиарной системы в целом [8;15;52].

1.4.1 Классификация гепаггопротекгоров.

Единой классификации ГП не существует. Классификации, основанные на различных классификационных признаках, были представлены Морозовым С. В., Кучерявым Ю.А. (2011), Оковитым С.В.и др.(2002,2008 гг.) [15;44].

Классификация гепатопротекторов, основанная на механизме их действия и облегчающая выбор препарата в конкретной клинической ситуации была предложена в 2012 году Минушкиным О.Н. и соавт. [40]:

1) Препараты с преимущественным воздействием на синдром цитолиза, уменьшающие жировую инфильтрацию печени: эссенциале форте, ливолин форте, эссливер, фосфоглив

2) Препараты с преимущественным воздействием на синдром холестаза:

- Препараты урсодезоксихолевой кислоты: урсосан, урсофальк и др.

- Препараты, содержащие Б-аденозилметионин: гептрал, гептор

3) Препараты с преимущественно детоксицирующим действием:

- Применяющиеся при острой и хронической алкогольной интоксикации:

метадоксил

- Применяющиеся при лекарственном и других токсических поражениях:

• содержащие флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил

• содержащие флавоноиды других растений: хофитол

4) Препараты с предположительным антифибротическим эффектом, рекомендованные к применению на стадии цирроза печени:

- Препараты, содержащие флавоноиды расторопши: карсил

- Препараты группы полипренолов: ропрен

- Препараты урсодезоксихолевой кислоты

5) Гепатопротекторы с предположительной противовирусной активностью (ингибирующие репликацию вируса гепатита С): препараты, содержащие флавоноиды расторопши: силибинин, силимарин (экспериментальные данные).

6) Препараты, восстанавливающие биологический цикл клетки и модулирующие иммунную систему (лаеннек).

7) Препараты с комбинированным гепато- и нейротропным действием, действующие на центральную и периферичесую нервную систему: метадоксил, ропрен.

1) Эссенциальные фосфолипиды

Все клеточные мембраны в целом на 2/3 состоят из фосфолипидов, а мембраны митохондрий - на 92% [8;52]. Отсюда понятно, что ЭФЛ обладают цитопротективным действием и участвуют в поддержании нормальной текучести и репарации мембран [8;36;52]. К механизмам действия ЭФЛ также относятся антиоксидантное действие [52;75], защита митохондрий и микросомальных ферментов от повреждения, замедление синтеза коллагена и повышение активности коллагеназы, торможение трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие (антифибротический эффект) [36;52;113]; уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию жировой дистрофии [36].

2) Аминокислоты и их производные

Гептрал - 8-адеметионин проявляет следующие фармакологические свойства: 1. Участие в процессах трансметилирования (синтез фосфолипидов) 2. Участие в процессах транссульфатирования (участие в синтезе глутатиона, цистеина, таурина, коэнзима А) [52; 115]; 3. Участие в синтезе полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени) [52;53].

Таким образом, 8-адеметионин обладает антиоксидантным, детоксицирующим, цитопротективным, регенераторным действием, а также устраняет клинические и биохимические проявления холестаза [36;52], обладает антидепрессивным, антифибротическим [44;52], антинейротоксическим эффектом [44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фролова, Анастасия Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова М. В., Веровский В. Е. Особенности течения и оптимизация фармакотерапии токсического гепатита, вызванного отравлением суррогатами алкоголя //Вестник ВолГМУ- 2008. - № 26. Выпуск 2. - С. 27-30

2. Авезов С.А. Прогноз выживаемости больных циррозом печени. // Материалы Шестнадцатой российской гастроэнетрологической недели. РЖГГК. - 2010. - №5; Приложение 36. - С. 69.

3. Алкогольно-вирусные заболевания печени. Ивашкин В.Т. - М.: Литтерра, 2007.-160 с.

4. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения препарата Эссенциале Н на Украине // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 11-14

5. Бобров А.Н., Белякин С.А. Средний возраст умерших от циррозов печени различной этиологии // Материалы Шестнадцатой российской гастроэнетрологической недели. - РЖГГК. - 2010. - №5; Приложение 36. -С. 72.

6. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В., Ивашкин В.Т. Частота цирроза печени как основной причины смерти по данным многопрофильного стационара // РЖГГК. - 2010. - №5, Приложение №36. - С.71-72

7. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е издание переработанное и дополненное. Подымова С.Д. -М: Медицина, 1998. - 704 с.

8. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. // Болезни органов пищеварения. - 2001. - № 1. - С. 16-18.

9. Буеверов О.А. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium medicum. - 2005. - Vol. 7. - С. 460-463.

Ю.Ведрова Н.Н., Гнездилова Н.Ю. Опыт применения метадоксила в комплексном лечении алкогольных поражений печени. - Режим доступа: http://www.cscrussia.ru/rus/publications/ metadoxil2.shtml

11. Векторы человеческого развития в постсоциалистических странах Европы и СНГ: опыт количественной оценки. Ястребов Г. А. - М.: Изд. дом Высшей школы экономики, 2011. - 68 с.

12.Вялов С. С. «Влияние полипренолов на воспалительные процессы и фиброз печени» // Материалы Международного конгресса «Печень и иммунология», Германия. — 2011. - С.25

13.Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение. Под ред. Калинина

A.B., Хазанова А.И. - М.: Миклош, 2009 - 602 с.

14.Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение: руководство для врачей. Под ред. Калинина A.B., Логинова А.Ф. Хазанова А.И. - М.: МЕДпресс-информ, 2011 - 864 с.

15.Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. Морозов C.B. Кучерявый Ю.А. - М.: 4ТЕ Арт., 2011.-28 с.

16.Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А.Эффективность нового растительного гепатопротектора Ропрен в терапии больных с неалкогольным стеатогепатитом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 7. - С. 97-102

17.Диагностика и лечение хронических заболеваний печени. Руководство. Арутюнов А.Т., Иваников И.О., Сюткин В.Е. - М.: Принт-Ателье, 2005. -304 с.

^.Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения Максимов

B.А., Данилович К.К. и др. - Пенза, 2005. - 228 с.

19.Евтушенко С.К., Грищенко А.Б. Алкогольные поражения нервной системы // Международный неврологический журнал - 2012. - Т.2. - №48. - С. 210-214.

20. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. Ильченко A.A. - М.: Анахарсис, 2006. - 448 с.

21.Заболевания печени и желчевыделительной системы. Герок В., Блюм X. ЕМ.: МЕДпресс-информ, 2009. - 200 с.

22. Заболевания печени и желчных путей. Шерлок Ш., Дули Дж. -М. :ГЭОТАР, 1999. - 924 с.

23.Иванец Н.Н., Винникова М.А.Использование метадоксила в комплексной терапии больных с зависимостью от алкоголя (результаты сравнительного исследования). - 2011. - Режим доступа: http.7/www.cscrussia.ru/rus/publications/metadoxil 1 .shtml

24.Исаков В.И. Как определять выраженность фиброза печени и зачем //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008.

- Т. 1. - № 2. - С.72-75

25.Кабаллерия Дж., Парес А., Бру К., Меркадер Дж., Гарсия-Плаза А., Кабаллерия JI. И др. Метадоксин ускоряет выздоровление жирной печени у больных алкоголиков: результаты произвольного двойного слепого и контролировавшегося при помощи плацебо исследования. //Журнал гепатологии. -1998. - №28. - С. 54-60.

26.Калинин А. В. Эссенциале Н - опыт применения препарата при алкогольной болезни печени// Consilium medicum. - Экстра выпуск 2001. -С. 6-8

27.Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. - №4 - С.8-14

28.Катикова О.Ю., Ших Е.В. и др. Нарушение витаминного статуса и терапевтические возможности гепатопротектора фосфонциале при хроническом алкогольном гепатите на фоне цирроза печени// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №3.

- С.13-21.

29. Клинические разборы: внутренние болезни. Под ред. Мухина Н.А. - М.: Литтерра, 2005. - 608 с.

30.Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. Выпуск 2. Под ред. Баранова А.А., Беленкова Ю.Н., Володина Н.Н. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-1376 с.

31.Лазебник Л.Б., Фирсова Л.Д. Междисциплинарные стандарты: алкогольная болезнь печени; психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя // ЭиКГ. - 2009. - №3. - С 1-5.

32.Лебедева Е.А., Алеутская О.Н., др. Структура хронических заболеваний печени в терапевтическом стационаре // РЖГГК. - 2010. - №1, Приложение №37. -С.40

33.Леонтьев С.И. Использование дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.00.05. -М., 2006 - 101 С.

34.Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г. Мамедова Л.Д. Возможности применения экстракта артишока у больных хроническим алкогольным гепатитом // РЖГГК - 2005.-Т.15.-№3.-С. 82-84.

35. Лукьянов П.А., Журавлева Н.В. Современная гликобиология и медицина. // Вестник ДВО РАН. - 2004. - №3. - С 24-34.

36.Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени // Лечащий врач. - 2002. - №6. - С.55-58.

37.Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами. //Consilium medicum. - 2001. -Т.З. -№3. - С. 9-11.

38.Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук А.А и др. Полипренолы: опыт применения у больных алкогольным циррозом печени нового класса лекарственных препаратов (предварительные данные). //Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2011. - №3. - С.80-84.

39.Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук А.А., Шапошникова О.Ф., Архипов С.Л. Эффективность препарата Ропрен В сравнении с Эссенциале-форте Н у больных алкогольным циррозом печени.// Материалы 17 Ежегодного конгресса «Гепатология сегодня». - РЖГГК. -2012. Приложение 38. - С. 7.

40.Минушкин О.Н.,. Масловский JI.B, Букшук A.A. Применение гепатопротекторов в клинической практике //Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - №10.Вып. 2 - С. 67-72.

41.Монахова И.А. Рощин В.И. Клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Ропрен в лечении алкогольных психозов // Ученые записки СПбГМУ им. Акад. Павлова. - 2012. - Т.19. - №1. -С.87- 90.

42.Муриэль П., Дехеза Р. Фиброз и истощение запасов гликогена, вызываемое длительной желчной закупоркой: улучшение состояния при приеме метадоксина. //Печень. - 2003. - №23. - С.262-268.

43.Общая гепатология. Иваников И.О., Сюткин В.Е. - М.: Медпрактика - М, 2003.-160 с.

44.0ковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фарминдекс Практик. - 2002. - №3. - с 28-38.

45.Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С., Коган Е.А., Ивашкин В.Т. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // РЖГГК. - 2006. -№1. - С. 20-30.

46.Патология гепатобилиарной системы и билиарная недостаточность. Максимов В.А. - М.: АдамантЪ, 2013. - 496 с.

47.Пирогова И.Ю. Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: 14.01.04. - М., 2011.-48 С.

48.Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени.// РЖГТК. - 2010. - №3. - С. 46-54.

49.Планы ведения больных. Под ред. О. Ю. Атькова, Е.И. Полубенцевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 544 с.

50.Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени//СопзШит medicum. - 2001. -Т.З. -№3. - С. 3-5.

51 .Разводовский Ю.Е., Немцов A.B. Сравнительный анализ динамики уровня связанной с алкоголем смертности в России и Беларуси // Медицинские новости. - 2005. - №4. - С. 56-60.

52.Рациональная фармакотерапия в гепатологии. Под ред. Ивашкина В.Т. - М.: Литтерра, 2009.-296 с.

53.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. Ивашкина В.Т., Лапиной Т.Л. - М.: Литтерра, 2006. - 552 с.

54.Рачковский М.И. Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук: 14.00.05.- Томск, 2009. - 39 с.

55.Руководство по исследованию качества жизни в медицине Новик A.A., Ионова Т.И. - М.: ОЛМА. - 2007 г. - 315 с.

56.Сернов С.П. Прогнозироание течения алкогольной болезни печени: клинические, сонографические и биохимические аспекты. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.01.04.- Саратов, 2010. - 25 с.

57.Сернов С.П., Лифшиц В.Б., Субботина В.Г. и соавт. Эпидемиология алкогольной болезни печени. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т.5. - № 4. - С. 564-568.

58. Современное состояние проблемы цирроза печени. Постановление бюро отделения клинической медицины РАМН от 25.09.2008 г. // РЖГГК. - 2009. -№1. - С. 87-88.

59.Сологуб Т.В., Осиновец О. Ю., Токин И.И. Возможности использования метадоксила в комплексной терапии хронического гепатита С. // Terra Medica.-2011.-№ 2.-С 13-18

60. Справочник Харрисона по внутренним болезням. Под ред. Браунвальда Е. -СПб: Питер, 1999. - Т.2. - 1760 с.

61.Субботина И.В. Особенности течения и исходы ЦП алкогольной и вирусной этиологии. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.00.10. - СПб, 2009.- 18 с.

62.Султанов В.С, Забубина И.В., Шабанов П.Д. Церебропротекторные и энертостабилизирующие эффекты полипренольного препарата ропрена при ишемии головного мозга у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2010. - Т.8. - №3. - С 31-47.

63.Султанов B.C., Лаптева E.H., Рощин В.И. и соавт. Клиническое исследование гепатопротектора «Ропрен» при заболеваниях гепатобилиарной системы. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. - №4. - С 7-11.

64. Султанов B.C., Рощин В.И., Агишев В.Г. Опыт приеменения нового лекарственного препарата Ропрен у больных хроническим алкоголизмом.// Материалы 4-го междисциплинарного российского Конгресса «Человек и проблемы зависимостей: междисциплинарные аспекты», Архангельск. -2010. -С.48-49.

65.Урсодеоксихолевая кислота (Урсосан) в практике терапевта и гастроэнтеролога. Методическое пособие. Минушкин О.Н. - ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ, Москва, 2009. - 20 с.

66. Федотова Т.Ф., Трубицына И.Е. Гепатопротекторы в терапии алкогольной болезни печни (клинико-экспериментальное исследование) 1-ое место в конкурсе научных работ по гепатологии НОГР за 2010 год. // ЭиКГ. - 2011. — №6. -С 114-119.

67.Хазанов А.И. Плюснин C.B. Белякин С.А. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени // РЖГГК. - 2009. - Том 19. - № 1. - С. 43-52.

68.Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV и HBV циррозов печени // РЖГГК. - 2001. - Т.11. - № 4. - С.8-12

69.Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Изменение этиологических факторов циррозов печени у стационарных больных (1992-2005 гг.): алкогольный цирроз выходит на первое место по числу больных и высокой летальности. // Клин, гепатология. - 2006. - № 2. - С. 11-16.

70.Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005): распространенность и исходы // РЖГГК. - 2007. - Том 17. - № 2. - С. 1928.

71.Чухрова М.Г., Курилович С.А., Гаскина Т.К., Е.А. Кулагина Динамика некоторых психофизиологических параметров в процессе лечения метадоксилом.// Фраматека. - 2006. - № 20. - С. 86-89.

72.Шабанов П.Д., Султанов B.C., Никитина Т.В., Рощин В.И. Можно ли защитить мозг, применяя гепатопротекторы? // Материалы 4-го междисциплинарного российского Конгресса «Человек и проблемы зависимостей: междисциплинарные аспекты», Архангельск. - 2010. - С.53-54.

73.Яковенко А.В., Яковенко Э.П. Циррозы печени: вопросы терапии //Consilium medicum. - 2006. - Vol.8. - №.7.

74.Addolorato G., Armuzzi A., Gasbarrini G., Pharmacological approaches to the management of alcohol addiction // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2002. - Vol.6. - P. 89-97.

75.Aleynik S.I., Lieber C.S. Polyenylphosphatidylcholine corrects the alcohol-induced hepatic oxidative stress by restoring S-adenosylmethionine // Alcohol and Alcoholism. - 2003. - Vol. 38. - №3. - P. 208-212.

76.Arosio В., Santambrogio D., Gagliano N., Annoni G. Changes in expression of the albumin, fibronectin and type I procollagen genes in CC14-induced liver fibrosis: effect of pyridoxol L,2-pyrrolidon-5 carboxylate.// Pharmacol Toxicol. - 1993. - Vol.73. - №6. - P. 301-4

77.Arun J., Jhala N., Lazenby A.J., Clements R., Abrams G.A Influence of liver biopsy heterogeneity and diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in subjects undergoing gastric bypass.. //Obes. Surg. - 2007. - Vol.17. - №2. - P. 155-61

78.Attallah A.M. et al. A discriminant score based on four routine laboratory blood tests for accurate diagnosis of severe fibrosis and/or liver cirrhosis in Egyptian

patients with chronic hepatitis C. // Hepatol Res. - 2006. - Vol.34. - №3 -P.163-169.

79.Atterbury C.E., et al. Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment of acute portal-systemic encephalopathy. A controlled, double-blind clinical trial. // Am J Dig Dis. - 1978. - Vol.23. - №5. - P. 398-406.

80.Avila Escribano J.J. Gender differences in alcoholism // Addicciones. - 2007. -Vol.19.-№4.-P. 383-392.

81.Bedogni G., Miglioli L., Masutti F. et al. Natural course of chronic HCV and HBV infection and role of alcohol in the general population: the dionysos Study // Am. J. gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - №9. - P. 2248-2253.

82.Bettini R., Gorini M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyl-toxic hepatopathy. // La Clinica terapéutica. - 2002. -Vol.153.-№5.-P.305-7.

83.Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay K.L. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - №8. - P. 1302-1304.

84.Bono G., Sinforiani E et al. Alcoholic abstinence syndrome: short term treatment with metadoxine.// Clin. Pharmacol. Res. - 1991. - Vol.11 - P. 3540.

85.Bowie C.R., Harvey P.D. Administration and interpretation of the Trail Making Test. // Nat Protoc. - 2006. - Vol.1. - №5. - P.2277-81.

86.Brüha R., Marecek Z. Essential phospholipids in the treatment of hepatic encephalopathy. // Vnitr. Lek. - 2000. - Vol.46. - №4. - P. 199-204.

87.Calabrese V., Calderone A., Ragusa N., Rizza V. Effects of Metadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanol intoxication in rats. // Drugs Exp. Clin. Res. - 1996. - Vol.22. - №1. -P. 17-24.

88.Calabrese V., Calderone A., Ragusa N., Rizza V. Effects of metadoxine on cellular formation of fatty acid ethyl esters in ethanol treated rats. // Int. J. Tissue React. - 1995. - Vol. 17. - №3 - P. 101 -108.

89.Calabrese V., Ragusa N., Rizza V. Effect of pyrrolidone carboxylate (PCA) and pyridoxine on liver metabolism during chronic ethanol intake in rats. // Int .J. Tissue React. - 1995. - Vol. 17. - №1. - P.l5-20.

90.Chen-Hua L., Shih-Jer H., Jou-Wei L., Juey-Jen H., Chun-Jen L., et al. Неинвазивная диагностика фиброза печени при хроническом гепатите С с помощью допплерографии по индексу пульсации селезеночной артерии. //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008. - Т. 1. -№2. - С. 101-109.

91.Child C.G., Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension.// Major Probl. Clin. Surg. - 1964.-Vol.1.-P.l-85

92.Cholongitas E., Senzolo M., Standish R, et al. A systematic review of the quality of liver biopsy specimens.// Am. J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol.125. -P.710-721.

93.Dominguez M. et al. A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. -№11.- P.2747-2756.

94.Durand F., Valla D. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD // Journal of Hepatology. - 2005. - Vol.42.Suppl(l). - P. 100-S107

95.European Status Report on Alcohol and Health. WHO. - 2010. - 373 p.

96.Ewing JA. Detecting alcoholism. The CAGE questionnaire. // JAMA. - 1984. -Vol.252. -№14.- P.1905-7.

97.Feher J., Lengyel G. A New Approach to Drug Therapy in Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) // The Journal of International Medical Research. -2003.-Vol.31.-P. 537-551.

98.Felicioli R., Saracchi I., Flagiello A.M., Bartoli C. Effects of pyridoxine-pyrrolidon-carboxylate on hepatic and cerebral ATP levels in ethanol treated

rats. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - 1980. - Vol.18. - №6 - P. 277280.

99.Ferenci P., Dracosics B., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver. // J. Hepatol. - 1989. -Vol.9.-№1.-105-113.

100. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K., Tarter R., et al. Hepatic Encephalopathy—Definition, Nomenclature, Diagnosis, and Quantification: Final Report of the Working Party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology. - 2002. - Vol.35. - №3. -P.716-721.

101. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites. // Journal of Hepatology. -2001. - Vol. 34. - №1. - P. 46-52.

102. Fornai F., Grazia Alessandri M., Bonuccelli U., Scalori V., Corsini G.U. Effect of metadoxine on striatal dopamine levels in C57 black mice. Source Institute of Pharmacology, School of Medicine University of Pisa, Italy. // J. Pharm Pharmacol. - 1993. - Vol.45. - №5.- P. 476-478.

103. Forrest E.H. et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score // Gut. - 2005. - Vol.54. - №8. - P. 1174-1179.

104. Global status report on alcohol and health. WHO. - 2011. - 286 p.

105. Gutierres-Ruiz M. C., Bucio L. Metadoxine prevents damage produced by ethanol and acetaldehyde in hepatocyte and hepatic stellate cells in culture // Pharmacological Research. - 2001. - Vol.44. - №5. - P. 431-436.

106. Hepatology. 3rd ed. Edition. Kuntz E., Kuntz H. // Springer. - 2008. - 93 7 p.

107. Islam S et al. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers // Scand J Gastroenterol. - 2005. - Vol.40. - №7 - P.867-72.

108. Kalab. M., J.Cervinka: Essential phospholipids in the treatment of cirrhosis of the liver // Cas. Lek. ces. - 1983. - Vol. 122. - №9. - P. 266-269.

109. Kamath P.S., Kim W.R.; Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD) // Hepatology. - 2007. - Vol 45. - №3. -P.797-805.

110. Khokhar A. Farnan R. Macfarlane C. et al. Liver Stiffness and Biomarkers: Correlation with Extent of Fibrosis, Portal Hypertension and Hepatic Synthetic Function // 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease, San Francisco, USA. -2005.

111. Lau D. T., Kleiner D.E., Ghany M.G., et al. 10-Year Follow-up After Interferon-a Therapyfor Chronic Hepatitis C. // Hepatology. - 1998. - Vol.28. -№4.- P.l 121-1127.

112. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments//J. Hepatol. - 2000. -Vol.32.Suppl.l. - P.l 13-128.

113. Lieber C.S. Hepatic and metabolic effects of ethanol: pathogenesis and prevention. // Ann. Med. - 1994. - Vol. 26 - P. 325-30.

114. Lieber C.S., Li J. et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrosis in the baboon. // Gastroenterology. - 1994. - Vol.106. - P.152-159.

115. Lieber C.S., Casini A., Decarli L. M. et al. S-Adenosyl-L-methionine attenuates alcohol-induced liver injury in the baboon. // Hepatology. - 1990. - Vol.11. - №2. -P. 165-172.

116. Lieber Ch.S. Attenuation of alcohol induced hepatic fibrosis by polyunsaturated lecithin// Hepatology. - 1990. - Vol. 12. - №6. - P. 1390-1398.

117. Liver cirrhosis and its development. Falk sumposium 15. Boyer J.L., Blum H.E. et al. - Kluwer Academicpublishers, 2011. - 244p.

118. Lok A.S., Ghany M.G., Goodman Z.D. et al. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: Results of the HALT-C cohort. // Hepatology. - 2005. - Vol.42. - №2.- P.282-92.

119. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. The Lille Model: A New Tool for Therapeutic Strategy in Patients with Severe Alcoholic Hepatitis Treated with Steroids // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - №6. - P. 1348-1354

120. Lukivskaya O. Zavodnik L. Knas M. Buko V. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis. // Adv. Med. Sci. -2006. - Vol.51. - P. 54-9

121. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine MS et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. - 1978. - Vol.75. - №2. - PP. 193-199.

122. Manor I., Ben-Hayun R., Aharon-Peretz J., Salomy D., Weizman A., Daniely Y., Megiddo D., Newcorn J.H., Biederman J., Adler L.A. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of extended-release metadoxine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder.// J. Clin. Psychiatry. - 2012. - Vol.73. -№12.-P. 1517-1523.

123. Mao Y.M. et al. Metadoxine capsule in the treatment of alcoholic liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study // Chinese Journal of Hepatology. - 2009. - Vol.17. - №3. - P. 213-216.

124. Mathurin P., Lucey M.R. Management of alcoholic hepatitis // J. of Hepatology. - 2012. - Vol.56.Suppl. 1.-P.39-45.

125. O'Shea R. S., McCulIough. A. J. Alcoholic Liver Disease. ACG Practice guideliness //Am J Gastroenterol. - 2010. - Vol.105. - P.14-32.

126. Otake H. Diagnostic problems of clinical criteria for liver cirrhosis - from a view point of laparoscopy // Gastroenterology. - 2000. - Vol.31. - P. 165-174 .

127. Pal'tsevA.I., Sharapov I.V., Gorbunova E.N., Khomchenko T.N., Kurganova I.V., Soldatova G.S., Eremina A.A., Nikolaev Iu.A. Non-alcoholic fatty liver disease: age peculiarities, breakthrough in pathogenetic therapy. // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2009. - №8. - P. 19-25.

128. Parés X., Moreno A., Peralba J.M., et al Action of metadoxine on isolated human and rat alcohol and aldehyde dehydrogenases Effect on enzymes in chronic ethanol-fed rats //Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 1991. -Vol.13. -№l.-P.37-42.

129. Pelletier G., Roulot D., et al, and the URSOMAF Group A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcohol-induced cirrhosis and jaundice.// Hepatology. - 2003. - Vol.37 - P.887-892

130. Pennock J.F., Hemming F.W., Morton R.A. Dolihol a naturally occuring isoprenoid alcohol // Nature. - 1960. - Vol. 186. - №4723. - P470-472.

131. Petera, V., Prokop V. The compensated cirrhosis of the liver. Therapeutic experience with Essentiale-forte // Therapiewoche. - 1986. - Vol. 36. - P. 540544

132. Pinzani M., Schuppan D. Anti-fibrotic therapy: Lost in translation? // J. of Hepatology. - 2012. - Vol.56. Suppl. 1. - P.66-74.

133. Plevris J.N. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1991. - №3. - P. 653-656.

134. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.// Br. J. Surg. -1973. - Vol.60. - №8. - P.646-649.

135. Ragusa N., Zito D., Bondi C., Vanella A., Rizza V. Effects of pyridoxine on hepatic tryptophan pyrrolase activity in rat during chronic ethanol administration. // Biochem. Exp. Biol. - 1980. - Vol.16. - №4. - P.391-6

136. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases.// Cochrane Database Syst Rev. - 2006(2); CD002235

137. Rambaldi A., Jacobs B.P., Iaquinto G. et al. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C liver diseases - a systematic cochrane hepato-biliary group review with meta-analyses of randomized clinical trials. // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol.100 - P.2583 - 2591.

138. Regev A., Berho M., Jeffers L. J., Milikowski C., Molina E. G. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. //American Journal of Gastroenterology. - 2002. - Vol.97. - №10. -P. 2614-2618.

139. Reitan R.M. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. // Percept Motor Skills. - 1958. - Vol.8. - P. 271-276.

140. Rockey D.C., Bissell D.M. et al. Noninvasive measures of liver fibrosis // Hepatology.-2006.-Vol.43. (2 Suppl. 1)-S.l 13-120.

141. Santoni S., Corradini P., Zocchi M., Camarri F. Metadoxine in alcohol-related pathology // Clin. Ter. - 1989. - Vol.130. - №2. - P. 115-22.

142. Shpilenya L.S., Muzychenko A.P., Gasbarrini G., Addolorato G. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 2002. - Vol.26. - №3.- P. 340346.

143. Stauber R.E., Lackner C. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C. // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol.13. - №32. -P.4287-4294.

144. Sviderski V.L. et al. Analysis of the effect of the poliprenol preparation Ropren and the choline alphoscerate preparation Gliatilin on the membrane-bound and soluble forms of cholinesterasis and monoamine oxidase of rat brain and serum in the tetrachlormetane model system of hepatic encephalopathy. // Doklady Akademii Nauk. - 2007. - Vol. 412. - №3. - P.412-416.

145. Talwalkar J.A.,D. M. Kurtz et al. Непрямая эластография печени с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и метаанализ //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008. - Т. 1. - № 2. - С.76-83.

146. Tutsumi М. Takase S. Reversibility of liver fibrosis in alcoholic liver injury // Acta Hepatol. Jpn. - 2000. - Vol. 41. - P. 621-622.

147. Vitamin B6 (pyridoxine and pyridoxal 5-phosphate). // Altern. Med. Rev. -2001.-Vol.6. -№1.-P. 87-92.

148. Vizzutti F., Arena U. et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis. // Hepatology. -2007. - Vol.45. - №5. - P.1290-1297.

149. Vyalov S.S. Polyprenols effect on inflammation and liver fibrosis/ZLiver and

/

immunology. - 2011. - P.25

0 ^

150. Ware J.E. Jr., Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36).Conceptual framework and item selection. // Med Care. - 1992. - Vol. 30.-№6.-P. 473-483.

151. Yang Y.M., Kim H.E., Ki S.H., Kim S.G. Metadoxine, an ion-pair of pyridoxine and L-2-pyrrolidone-5-carboxylate, blocks adipocyte differentiation in association with inhibition of the PKA-CREB pathway. // Arch. Biochem Biophys. - 2009. - Vol.488. - №2. -P.91-99.

152. Yeh W.C., Li P.C., Jeng Y.M., et al. Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology.// Ultrasound Med. Biol. - 2002. -Vol.28. - P.467-474.

153. Yin M., Talwalkar J.A., Glaser K.J., Manduca A., Grimm R. C., Rossman P. J., Fidler J. L., Ehman R. L. Оценка выраженности фиброза печени с помощью магнитно-резонансной эластографии/ // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008. - Т. 1. - №2. -С. 92-100.

154. Zhang L.X., Liang T.J., Tan Y.R., Ren W.H., Han G.Q., Zhang J., Wang L.C., Qin C.Y. Protective effects of ursodeoxycholic acid against immune -mediated liver fibrosis in rats.// Hepatogastroenterology. - 2010. - Vol. 57. -№102-103.-P. 1196-202.