Эпидемиологические, клинико-генетические аспекты гиперпролактинемии неопухолевого генеза у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воевода Светлана Михайловна

• Воевода Светлана Михайловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Воевода Светлана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о биологических эффектах пролактина

1.2 Характеристика гена пролактина и его рецепторов

1.3 Распространенность гиперпролактинемии в разных когортах обследованных

1.4 Пролактин и показатели метаболизма

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Распространенность гиперпролактинемии неопухолевого генеза

3.1.1 Клинико-лабораторные характеристики обследованных женщин 25-44 лет

3.1.2 Клинико-лабораторные характеристики женщин 25-44 лет с разным уровнем пролактина

3.2 Ассоциации показателей пролактина с ТТГ, заболеваниями щитовидной железы и нарушениями менструального цикла

3.3 Анализ метаболических показателей при разных уровнях пролактина у женщин 25-44 лет

3.3.1 Частота метаболического синдрома и его отдельных компонентов у женщин 25-44 лет в зависимости от уровня пролактина

3.4 Результаты молекулярно-генетического исследования вариантов генов РЯЬ, РКЬЯ, РКЬНЯ

3.5 Представление клинического случая развития внутрипеченочного холестаза беременных с последующей трансформацией в рецидивирующую форму внутрипеченочного холестаза у пациентки с длительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические, клинико-генетические аспекты гиперпролактинемии неопухолевого генеза у женщин репродуктивного возраста»

Актуальность темы исследования

Пролактин (ПРЛ) представляет собой многофункциональный гипофизарный гормон. ПРЛ участвует в многочисленных физиологических и патофизиологических процессах, охватывающих метаболическую, осморегуляторную и иммунорегуляторную системы. У здоровых женщин основное действие ПРЛ оказывает на репродуктивную функцию, индуцирует и поддерживает лактацию после родов, а также участвует в развитии плода [8, 147, 173, 174, 177]. Опубликованные результаты ассоциаций разного уровня ПРЛ с метаболическими показателями, метаболическим синдромом (МС) противоречивы [55, 107, 108, 110, 111, 112, 176]. В ряде исследований определено влияние ПРЛ на показатели функционального и структурного состояния печени и гепатобилиарной системы на лабораторных моделях и у беременных женщин с холестазом [5, 9, 134, 135, 136, 163]. Известны отдельные молекулярные мишени действия ПРЛ на печень, однако его конечные физиологические эффекты на желчевыделительную и другие функции печени остаются неясными [139].

Данные о распространенности гиперпролактинемии (ГиперПРЛ) немногочисленны и преимущественно представлены в определенных когортах пациентов: среди принимающих препараты для лечения психических заболеваний, имеющих опухоли гипофиза различной этиологии, или среди женщин с нарушением репродуктивной функции [47, 149, 150].

Имеются данные, что при пролактиномах повышенная концентрация ПРЛ в сыворотке крови связана с неблагоприятным профилем факторов риска сердечнососудистых заболеваний и характеризуется развитием ожирения, резистентностью к инсулину, эндотелиальной дисфункцией, изменением артериального давления и жесткости сосудистой стенки [55, 59, 172]. Результаты исследований, изучающие связь ГиперПРЛ неопухолевого генеза с метаболическим гомеостазом неоднозначны и представлены в недостаточном количестве [147, 150]. В ряде работ показано, что более высокие уровни ПРЛ

ассоциированы с более благоприятными метаболическими характеристиками при сахарном диабете 2 типа (СД 2) и абдоминальном ожирении (АО) [1, 2, 3, 173]. Однако в литературе также представлены результаты исследований, демонстрирующие, что высокие и низкие уровни ПРЛ связаны с неблагоприятным метаболическим профилем [4].

В настоящее время преимущественно изучаются гены кандидатов при аденомах гипофиза, секретирующих ПРЛ [152]. ГиперПРЛ неопухолевого генеза может быть следствием структурных изменений в генах ПРЛ (РЯЬ), рецептора ПРЛ (РЯРЯ), рецептора пролактин-рилизинг-гормона (РЛЬНК).

В связи с вышесказанным актуально изучение связей разных уровней ПРЛ с антропометрическими, гормонально-метаболическими показателями,

молекулярно-генетическими вариантами у женщин молодого возраста.

Степень разработанности темы исследования

Распространенность ГиперПРЛ у женщин репродуктивного возраста широко варьирует в зависимости от выбора когорт для исследования [47, 149, 150]. Наибольшая частота данной патологии отмечается у женщин 25-40 лет [154]. Этиология ГиперПРЛ достаточно разнообразна, от опухолей гипофиза различного размера до приема некоторых лекарственных препаратов [6, 35, 84]. ГиперПРЛ, проявляясь, прежде всего нарушениями репродуктивной системы, нередко сопровождается метаболическими сдвигами, в том числе избыточной массой тела, ожирением, МС [146, 147, 148, 175, 176].

В России неоценимый вклад в изучение эффектов ГиперПРЛ внес акад. И.И. Дедов. В 1985 г. опубликована первая монография на русском языке, посвященная ГиперПРЛ, «Персистирующая галакторея-аменорея». Позже были изданы такие значимые работы как «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» [13] и «Синдром гиперпролактинемии» [35]. И.И. Дедовым, Г.А Мельниченко и их учениками получены важные для фундаментальной науки и клинической практики данные по особенностям лабораторной диагностики, клиники и лечения феномена макропролактинемии при синдроме ГиперПРЛ, многие из которых

соответствуют мировому уровню [15, 16]. По данным авторов, макропролактин является преобладающей формой гормона у 20% пациентов с ГиперПРЛ. Уровень мономерного ПРЛ может быть в пределах нормы, но общий ПРЛ будет повышен за счет макропролактина. Предполагают, что высокомолекулярный ПРЛ не нарушает репродуктивную функцию. Стоит отметить, что при выполнении эпидемиологических исследований с целью оценки распространенности ГиперПРЛ любой этиологии, определение уровня макропролактина не проводилось.

Данные современной литературы свидетельствуют о том, что метаболическим последствиям ГиперПРЛ неопухолевого генеза в течение многих лет не уделяется должного внимания. Опубликованные результаты относительно ассоциаций различного уровня ПРЛ с метаболическими показателями, МС противоречивы [55, 107, 108, 110, 111, 112, 175]. Для понимания роли ПРЛ в изменении метаболического здоровья у женщин репродуктивного возраста нужны как клинические, так и популяционные исследования. В настоящее время изучаются гены, участвующие в секреции и регуляции ПРЛ. Однако большинство данных исследований основываются на конкретных клинических ситуациях [151].

Цель исследования: изучить эпидемиологические, клинико-генетические аспекты гиперпролактинемии неопухолевого генеза у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность гиперпролактинемии неопухолевого генеза в популяционной выборке женщин 25-44 лет и провести сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик у женщин с разным уровнем пролактина;

2. Изучить ассоциации уровней пролактина с с тиреотропным гормоном (ТТГ), заболеваниями щитовидной железы и нарушениями репродуктивной функции у женщин 25-44 лет;

3. Оценить связь пролактина с метаболическими показателями;

4. Изучить спектр вариантов в генах РЯЬ, РЯЬЯ, РЯЬНЯ у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

Научная новизна исследования

Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования в репрезентативной выборке женщин 25-44 лет определена распространённость ГиперПРЛ неопухолевого генеза, изучены ассоциации разных уровней ПРЛ с антропометрическими параметрами, показателями липидного и углеводного обменов, ферментами печени, наличием МС. В городской сибирской популяции женщин (на основании гормонального исследования и анализа первичной медицинской документации) выявлена высокая частота ГиперПРЛ неопухолевого генеза - 20,0%. В рамках многофакторного логистического регрессионного анализа получено, что шанс наличия ГиперПРЛ у молодых женщин увеличивается при повышении ТТГ на 1 мЕд/мл, при наличии аутоиммунного тиреоидита (АИТ), нарушениях менструального цикла (НМЦ) и снижается при курении в настоящее время. В группе женщин с показателями медианы [25-75 перцентили] ПРЛ 22,9[19,6;28,1] нг/мл выявлены более низкие значения ферментов печени (щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), билирубина, липидов крови (общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), окружности талии (ОТ); реже частота абдоминального ожирения (АО), гиперхолестеринемии низкой плотности (гиперХС-ЛПНП), по сравнению с женщинами, имеющими низконормальные значения ПРЛ - 4,4[3,5;5,4] нг/мл. Среди женщин с высоким уровнем ГиперПРЛ неопухолевого генеза 41,3[34,8;48,5] нг/мл, выявлены более высокие показатели индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), триглицеридов (ТГ) и ферментов печени - ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТП); выше частота АО, артериальной гипертензии (АГ), МС, по сравнению с женщинами с ПРЛ 20,5[19,8;21,3] нг/мл. Таким образом, установлено, что высокие уровни ГиперПРЛ неопухолевого

генеза и низконормальные уровни ПРЛ ассоциированы с ухудшением метаболических показателей у женщин молодого возраста.

Впервые в России описано клиническое наблюдение за пациенткой с синдромом рецидивирующего внутрипеченочного холестаза, развившегося на фоне ГиперПРЛ неопухолевого генеза.

Впервые в России выполнено таргетное высокопроизводительное секвенирование генов РЯЬ, РЯЬЯ, РЯЬИЯ у женщин с высокими значениями ПРЛ неопухолевого генеза, по результатам которого не выявлено патологических вариантов в изучаемых генах.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость состоит в определении высокой распространенности ГиперПРЛ неопухолевого генеза и ассоциаций разных уровней ПРЛ с НМЦ, ТТГ, заболеваниями щитовидной железы, метаболическими показателями в репрезентативной выборке женщин молодого возраста. По результатам таргетного высокопроизводительного секвенирования ДНК женщин с высоким уровнем ПРЛ неопухолевого генеза не выявлено патологических вариантов в генах РЯЬ, РЯРЯ, РЯЬИЯ.

Практическая значимость исследования заключается в оценке как репродуктивных, так и метаболических показателей у женщин с разным уровнем ПРЛ. Получены данные о разнице в частоте НМЦ, АО, АГ, гиперХС-ЛПНП, МС у женщин репродуктивного возраста с разным уровнем ПРЛ. Показано, что у женщин с ГиперПРЛ неопухолевого генеза необходимо выявлять не только репродуктивные, но и метаболические нарушения. Полученные результаты клинико-эпидемиологического исследования могут служить исходными данными, необходимыми при дальнейшем наблюдении за метаболическим здоровьем у женщин молодого возраста с ГиперПРЛ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В сибирской городской популяции женщин репродуктивного возраста гиперпролактинемия неопухолевого генеза имеет высокую распространенность и связана с нарушениями репродуктивной функции, наличием заболеваний щитовидной железы.

2. У женщин репродуктивного возраста пролактин ассоциирован с показателями метаболического профиля. Высокие уровни пролактина неопухолевого генеза связаны с увеличением частоты метаболического синдрома и его компонентов: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии.

3. У женщин с высоким уровнем пролактина неопухолевого генеза не выявлено патологически значимых вариантов в экзонах и прилегающих сайтах сплайсинга генов PRL, PRLR, PRLHR по результатам таргетного высокопроизводительного секвенирования.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс ординатуры и аспирантуры НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН, а также в лечебный процесс клиники НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН, клиники ФИЦ ФТМ.

Степень доставерности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным количеством обследованных женщин (n = 400). Стандартизованные методы исследования, лабораторные исследования с контролем качества являются свидетельством достоверности результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ SPSS (v.13) и включала современные методы анализа, адекватные поставленным цели и задачам. Основные результаты диссертационного исследования представлены и обсуждены на II Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием, Санкт-Петербург, 2017 г.; 5-й конференции

Европейской ассоциации нейроэндокринологов «Гиперпролактинемия и другие эндокринные причины нарушения фертильности», Санкт-Петербург, 2017 г.; II Всероссийской конференции Молодых терапевтов, Москва, 2018 г.; Конгрессе эндокринологов СФО, Новосибирск, 2018 г.; 34th World Congress of Internal Medicine (WCIM), Кейптаун, ЮАР, 2018 г.; 18th International Congress of Endocrinology, Кейптаун, ЮАР, 2018 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2018 г.; III Всероссийской конференции Молодых терапевтов, Москва, 2019 г.; Medical & Clinical Case Reports, Дубай, 2018 г.; IV Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине», Новосибирск, 2019 г.; Конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в эндокринологии: современная стратегия развития и технологии персонализированной медицины», Новосибирск, 2020 г.; V Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и репродуктивной медицине», Новосибирск, 2021 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ: 4 статьи в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации, из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 140 страницах и состоит из введения; четырех глав основного текста (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций; представлен список сокращений и условных обозначений, список литературы, включающий 182 источника (из них 26 - отечественных и 156 - зарубежных). Работа содержит 29 таблиц и 9 рисунков.

Личный вклад автора состоял в сборе первичного материала: участии в обследовании случайной популяционной выборки молодых жителей г. Новосибирска, проводимом на базе НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН. Автор проводила клиническое обследование, а также отбор образцов сыворотки крови для исследования биохимических, гормональных показателей; сформировала подгруппу женщин с высоким уровнем ПРЛ для проведения молекулярно-генетического исследования. Автором создана электронная база данных, внесены данные анкетирования, осмотра, биохимических, гормональных анализов; осуществлен анализ и научная интерпретация полученных результатов. Статистическая обработка материалов проведена под руководством профессионального математика. В соавторстве были написаны и опубликованы печатные работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, в которых отражены основные результаты исследовательской работы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о биологических эффектах пролактина

ПРЛ - простой белок, представляющий собой полипептидную цепь. Его молекулярная масса составляет около 23 кДа. У разных видов млекопитающих большая часть ПРЛ секретируется лактотрофами гипофиза. Экстрагипофизарный ПРЛ экспрессируется и секретируется в децидуоме, молочной железе, яичниках, простате, семенниках, эндотелии, лимфоузлах, селезенке, волосяных фолликулах и коже, жировой ткани, улитке внутреннего уха [7]. Имеются различия в регуляции экспрессии ПРЛ гипофизарного и экстрапитуитарного происхождения. Несмотря на различия экспрессии, ПРЛ является продуктом одного гена. Первичная, вторичная и третичная структуры пептида одинаковы по структуре и связываются с одинаковыми рецепторами [7, 8]. Рецептор ПРЛ трансмембранный. Он относится к семейству рецепторов цитокинов. Рецептор ПРЛ содержит внеклеточный домен, которым он связывает ПРЛ, трансмембранные домены и цитоплазматический домен. Когда ПРЛ присоединяется к рецептору, происходит димеризация - объединение двух молекул рецепторов [9]. Рецепторы ПРЛ обнаружены не только в плазматических мембранах, но и в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов ПРЛ локализуется во внутриклеточных мембранах.

Известно, что мономерный ПРЛ является биологически и иммунологически активным [10, 171]. Именно повышенный уровень этой формы и называется ГиперПРЛ. Если в сыворотке определяется, в основном, макроПРЛ - это состояние называется макропролактинемией (МакроПРЛ). В 90% случаев данного состояния, МакроПРЛ состоит из комплекса, образованного IgG и мономерным ПРЛ [11]. Циркулирующий в сыворотке макропролактин имеет ограниченный доступ к рецепторам ПРЛ на органах-мишенях из-за низкой биологической активности, что в большинстве случаев приводит к бессимптомному течению ГиперПРЛ [12, 158]. В мета-анализе, представляющим результаты 67

исследований, распространенность МакроПРЛ составляет около 19%, но имеет значительные колебания от 0 до 56% по данным разных исследований [157]. В исследовании, выполненном в ОАЭ, показано, что около 40% пациенток с макропролактином имели нарушения менструального цикла, у 13% женщин отмечалась галакторея [159]. Несколько других исследований также показали высокую частоту клинических проявлений (15-80% нарушений менструального цикла, 0-46% галактореи) при МакроПРЛ [159]. Однако в литературе нет данных, опровергающих или доказывающих влияние макропролактина на метаболические изменения в организме человека. Стоит отметить, что при выполнении эпидемиологических исследований с целью оценки распространенности ГиперПРЛ любой этиологии, определение уровня макропролактина не проводилось.

ПРЛ является полифункциональным гормоном, он влияет практически на все органы и ткани организма. В первую очередь он принимает участие в регуляции репродуктивной системы и лактации, водно-электролитного обмена, оказывает анаболическое действие на морфогенез и рост, оказывает метаболическое действие на обмен веществ и на поведенческие реакции, а также ПРЛ принимает участие в иммунном ответе, воздействуя на иммунорегуляцию. Клиническими проявлениями у женщин при истинной ГиперПРЛ чаще являются галакторея, олигоменорея или аменорея, бесплодие и снижение либидо [173].

ПРЛ назван в честь его жизненно важной роли в стимулировании выработки молока во время лактации. Вместе с эстрогенами яичников он способствует росту молочных желез, стимулирует образование в них молока, усиливает синтез белков молока. ПРЛ является также лютеотропным гормоном, так как он поддерживает функцию желтого тела и образование им прогестерона [16].

Известно несколько физиологических факторов, не связанных с заболеваниями, влияющих на повышенную секрецию ПРЛ в организме, такое состояние расценивается как физиологическая ГиперПРЛ. ПРЛ повышается во время беременности. Известно, что во время беременности уровень ПРЛ начинает

повышаться на сроке 8 недель, достигает максимального пика концентрации на 20-25 неделе, нормализуется перед родами, и вновь повышается в период лактации. На протяжении первых 3-4 недель после родов уровень ПРЛ остается повышенным, к 4-6-й неделе послеродового периода содержание ПРЛ в крови нормализуется. В норме ПРЛ способствует поддержанию нормального течения беременности путем прямого влияния на желтое тело [13]. Секреция ПРЛ увеличивается во время сна из-за нейроэндокринного биоритма, при приеме белковой пищи, содержащей нейротрансмиттеры, которые влияют на биологический синтез катехоламинов и серотонина, участвующих в регуляции ПРЛ. Стресс, способствующий изменению секреции нейромедиаторов, акт сосания и стимуляции сосков, половой акт являются факторами, способствующими повышению уровня ПРЛ в организме женщины. В литературе отмечается, что транзиторное повышение уровня ПРЛ в 10% случаев зафиксированной ГиперПРЛ является результатом перенесенного человеком стресса [16]. Известно, что длительная и стабильная ГиперПРЛ приводит к торможению секреции лютеинезирующего и фолликулостимулирующего гормонов и развитию дисфункции половых структур [145].

Дефицит ПРЛ возникает при снижении или отсутствии ПРЛ в сыворотке из-за потери функции лактотрофных клеток гипофиза. Эпидемиологические данные о дефиците ПРЛ скудны. Изолированный дефицит ПРЛ встречается редко; у большинства пациентов есть признаки дефицита других гормонов гипофиза. Одной из наиболее известных причин гипоПРЛ является синдром Шихана. Синдром Шихана (послеродовой гипопитуитаризм) - гипоталамо-гипофизарная недостаточность, возникающая вследствие тотальных или субтотальных ишемических изменений, развивающихся в гипертрофированном во время беременности гипофизе, в результате тромбоза, кровоизлияния или вазоспазма при массивной послеродовой кровопотере [166]. Если поражение железы более 60%, то отмечаются выраженные клинические проявления, манифестирующие чаще всего с лактационных нарушений, проявляющихся агалактией или гипогалактией, что обусловлено повреждением наиболее гипертрофированных

лактотропоцитов. В последующем отмечается недостаточность других гонадотропных гормонов, сопровождающаяся яичниковой недостаточностью и расстройствами менструального цикла по типу гипо- или аменореи. Позднее развиваются признаки гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности [19].

1.2 Характеристика гена пролактина и его рецепторов

Считается, что гены ПРЛ и гормона роста появились в результате дупликации общего предкового гена и затем эволюционировали самостоятельно друг от друга, располагаясь на разных хромосомах. У человека ген ПРЛ (РЯЬ) имеет размер 10 кб, находится на 6-й хромосоме и состоит из 5 экзонов и 4 интронов. Транскрипция этого гена регулируется двумя независимыми промотерами. Проксимальный участок промотера напрямую отвечает за специфицескую гипофизарную экспрессию, а дистальный участок ответственен за внегипофизарную экспрессию ДНК [167]. Внегипофизарный промотор регулирует транскрипцию ПРЛ в лимфоцитах. Его полиморфизм ассоциирован с повышением риска аутоиммунных заболеваний [168]. ПРЛ человека содержит 914 пар нуклеотидов, и из них 681 пара открыта для кодирования гормона-предшественника, состоящего из 227 аминокислот. В результате процессинга -дальнейшего превращения прогормона, образуется ПРЛ, состоящий из 199 аминокислот и содержащий 4 длинные а-спирали.

Поскольку рецепторы ПРЛ экспрессируются практически во всех тканях [20], предполагается, что экспрессия ПРЛ генерирует аутокринно-паракринную петлю действия. Однако это не имеет окончательного подтверждения по двум причинам. Во-первых, внегипофизарная экспрессия ПРЛ не контролируется дофамином, следовательно, в настоящее время отсутствует лекарственный подход для подавления локальной экспрессии ПРЛ и оценки его функциональных последствий. Во-вторых, наличие внегипофизарной экспрессии ПРЛ, по-видимому, чаще встречается у людей, чем у животных; поэтому лабораторные модели не всегда подходят для изучения этого вопроса. Недавние исследования

указывают, что внегипофизарный ПРЛ может участвовать в маммопоэзе и ноцицепции у грызунов, а также в биорегуляции кожи у людей [21]. Изученные эффекты ПРЛ подчеркивает тот факт, что о физиологической роли внегипофизарного ПРЛ известно очень мало [7].

Большинство опубликованных до настоящего времени работ по анализу мутаций при опухолях гипофиза посвящено исследованию всего 1-4 генов-кандидатов [21].

Ген рецептора ПРЛ (PRLR) человека локализован в 5 хромосоме, он состоит из 11 экзонов. Экзон 1, 2 и часть экзона 3 составляют 5'-нетранслируемую область (5'-UTR), остальные являются кодирующими. У человека в 5'-UTR есть пять вариантов альтернативных первых экзонов, для которых характерна тканеспецифичная экспрессия. Независимо от того, какой из первых экзонов активен, происходит сплайсинг с некодирующим экзоном 2. Экспрессия гена рецептора ПРЛ находится под контролем множества промоторов, каждый из которых контролирует свой специфичный первый экзон [22]. Обнаружено три промотора, с которых может идти транскрипция альтернативных первых экзонов (PI, PII, PIII). Промотор PI экспрессируется в гонадах и зависит от активации транскрипционного фактора SF 1 (steroidogenic factor 1) [23]. PII специфичен для печени и активируется под действием HNF4 [24]. PIII экспрессируется во всех тканях, чувствительных к ПРЛ, и активируется C / ЕБРР и SP1 [25]. Экспрессия транскриптов гена рецепторов ПРЛ стимулируется эстрадиолом, что показано на культуре клеток рака молочной железы [26]. Кроме того, показано, что рецептор эстрогенов era стимулирует экспрессию гена рецептора ПРЛ за счет формирования комплекса с C / ЕБРР / SP1 и активации промотора PIII [27].

Пролактин-рилизинг-гормон (ПРЛ-рилизинг-гормон) принадлежит к большому семейству нейропептидов RF-амидов с сохраненной структурой Arg-Phe-амида на С-конце. ПРЛ-рилизинг гормон играет основную роль в регуляции потребления пищи и расхода энергии. Его рецептор является членом семейства GPCR [28, 29, 30]. PRLHR экспрессируется в нескольких частях мозга, в первую очередь в ретикулярном таламическом ядре, перивентрикулярном,

паравентрикулярном и дорсомедиальном ядре гипоталамуса и передней доле гипофиза. РЯЬНЯ связывает два эндогенных лиганда, пролактин-высвобождающий пептид длиной 20 и 31 аминокислот ^гКР-20 и PrRP-31), где пептид длиной 20 аминокислот является усеченной версией более длинного [31]. Сообщалось, что ПРЛ-рилизинг гормон вызывает высвобождение ПРЛ из культивируемых клеток гипофиза крысы [32], но позже другие исследования показали, что основная его роль заключается в регуляции потребления пищи. ПРЛ-релизинг гормон является мощным анорексигенным нейропептидом, снижающим потребление пищи и улучшающим энергетический обмен. Кроме того, он регулирует другие физиологические функции - репродуктивную и стресса, и обладает нейропротекторными свойствами [33].

Краткая характеристика основных генов, связанных с секрецией и регуляцией ПРЛ у человека представлена в Таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика генов РЯЬ, РЯРЯ, РЯЬНЯ

Ген Локализация Клиническая значимость

РКЬ (ген пролактина) 6 хромосома • кодирует гормон передней доли гипофиза - ПРЛ; • заболевания, ассоциированные с изменениями в этом гене, включают импотенцию и заболевания гипофиза.

РКЬЯ (ген рецептора пролактина) 5 хромосома • кодирует рецептор ПРЛ, принадлежит к семейству рецепторов цитокинов I типа; • заболевания, ассоциированные с изменениями в этом гене, включают гиперпролактинемию и множественные фиброаденомы молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воевода Светлана Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Serum prolactin concentrations as risk factor of metabolic syndrome or type 2 diabetes / L. Balbach [et al.] // BMC endocrine disorders. - 2013. - Vol. 13. -Iss. 1. - P. 12.

2. An investigation of the association between the level of prolactin in serum and type II diabetes / N. Manshaei [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2019. - Vol. 13. - Iss. 5. - Pp. 3035-3041.

3. Macotela Y. Time for a New Perspective on Prolactin in Metabolism / Y. Macotela, J. Triebel, C. Clapp // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 31. - Iss. 4. - Pp. 276-286.

4. Low prolactin levels are associated with visceral adipocyte hypertrophy and insulin resistance in humans / A.J. Ponce [et al.] // Endocrine. - 2020. - Vol. 67. -Pp. 331-343.

5. Prolactin signaling pathways determining its direct effects on kidneys in the cholestasis of pregnancy model / P.A. Abramicheva [et al.] // Biochemistry (Moscow). - 2019. - Vol. 84. - Iss. 10. - Pp. 1204-1212.

6. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Melmed [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Vol. 96. - Pp. 273-288.

7. Marano, R. Extrapituitary prolactin: an update on the distribution, regulation, and functions / R. Marano, N. Ben Jonathan // Molecular Endocrinology. -2014. - Vol. 28. - Pp. 622-633.

8. Prolactin - not only lactotrophin. A "new" view of the "old" hormone / A. Ignacak [et al.] // Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. - 2012. - Vol. 63. - Iss. 5. - Pp. 435-443.

9. Abramicheva P.A. Prolactin receptor isoforms as the basis of tissue-specific action of prolactin in the norm and pathology / P.A. Abramicheva, O.V. Smirnova // Biochemistry (Moscow). - 2019. - Vol. 84. - Iss. 4. - Pp. 329-345.

10. Macroprolactinemia: New insights in hyperprolactinemia / M. Kasum [et al.] // Biochemia Medica. - 2012. - Vol. 22. - Pp. 171-179.

11. Macroprolactinaemia in patients with hyperprolactinaemia: Composition of macroprolactin and stability during long-term follow-up / N. Hattori, T. Ishihara, Y. Saiki, A. Shimatsu // Clinical Endocrinology. - 2010. - Vol. 73. - Pp. 792-797.

12. Clinical characterization of patients with macroprolactinemia and monomeric hyperprolactinemia / M. Can [et al.] // The Kaohsiung journal of medical sciences. - 2011. - Vol. 27. - Pp. 173-176.

13. Марова, Е.И. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей / Е. И. Марова, В. В. Вакс, Л.К. Дзеранова. - М.: Pharmacia and Upjohn, 2000.

14. Савельева, Г.М. Гинекология. Национальное руководство / Г.М. Савельева, Г.Т. Сухих, В.Н. Серов [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.

15. Романцова, Т.И. Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин //Дисс. д.м.н. -2001.

16. Дзеранова, Л.К. Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение //Дисс. д.м.н. - 2007.

17. Себко, Т.В. Гиперпролактинемия / Себко Т.В., Хейдар Л.А., Конеева С.С. // Российский медицинский журнал. - 2016. - №. 5. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/giperprolaktinemiya.

18. Lopez Vicchi, F. Prolactin: The Bright and the Dark Side / F. Lopez Vicchi, D. Becu-Villalobos // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158. - Iss. 6. - Pp. 15561559.

19. Villar Taibo, R. Prolactin Excess and Deficiency: Epidemiology, Causes (Excluding Prolactin-Secreting Pituitary Tumors) / R. Villar Taibo, M. Sifontes Dubon, I.B. Morón, F.F. Casanueva // Prolactin Disorders. Contemporary Endocrinology. -Humana, Cham. - 2019.

20. Prolactin regulates mammary epithelial cell proliferation via autocrine/paracrine mechanism / M.J. Naylor, J.A. Lockefeer, N.D. Horseman, C.J. Ormandy // Endocrine. - 2003. - Vol. 20. - Pp. 111-114.

21. Аденомы гипофиза в рамках наследственных синдромов. / Е.О. Мамедова [и др.] // Проблемы Эндокринологии. - 2014. - Т. 60. - №. 4. - С. 51-59.

22. Cohen, I.R. Recent advances in prolactin research / I.R. Cohen, N.S.A. Lajtha, R. Paoletti, J.D. Lambris // Springer. - 2014.

23. Hu, Z. Multiple and tissuespecific promoter control of gonadal and nongonadal prolactin receptor gene expression / Z. Hu, L. Zhuang, M.L. Dufau // Journal of Biological Chemistry. - 1996. - Vol. 271. - Pp. 10242-10246.

24. Hu, Z. The human prolactin receptor gene structure and alternative promoter utilization: the generic promoter hPIII and a novel human promoter hP (N) / Z. Hu [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1999. - Vol. 84. - Pp. 1153-1156.

25. Complex 5'-genomic structure of the human prolactin receptor: multiple alternative exons 1 and promoter utilization / Z. Hu [et al.] // Endocrinology. - 2002. -Vol. 143. - Pp. 2139-2142.

26. Leondires, M.P. Estradiol stimulates expression of two human prolactin receptor isoforms with alternative exons 1 in T47D breast cancer cells / M.P. Leondires, Z. Hu, J. Dong, M.L. Dufau // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2002. - Vol. 82. - Pp. 263-268.

27. Kavarthapu, R. Essential role of endogenous prolactin and CDK7 in estrogeninduced upregulation of the prolactin receptor in breast cancer cells / R. Kavarthapuand, M.L. Dufau // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - Pp. 27353-27363.

28. Prolactin-releasing peptide receptor (version 2019.4) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database / V. Caruso [et al.] // IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. - 2019. - Vol. 2019. - Iss. 4.

29. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints / R. Fredriksson,

M.C. Lagerstrom, L.G. Lundin, H.B. Schioth // Molecular Pharmacology. - 2003. -Vol. 63. - Iss. 6. - Pp. 1256-1272.

30. Bernard, V. New insights in prolactin: pathological implications / V. Bernard, J. Young, P. Chanson, N. Binart // Nature Reviews Endocrinology. - 2015. -Vol. 11. - Iss. 5. - Pp. 265-275.

31. Tachibana, T. Functions of two distinct "prolactin-releasing peptides" evolved from a common ancestral gene / T. Tachibana, T. Sakamoto // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2014. - Vol. 5. - P. 170.

32. Grattan, D.R. 60 years of neuroendocrinology: The hypothalamo-prolactin axis / D.R. Grattan // Journal of Endocrinology. - 2015. - Vol. 226. - Iss. 2. - Pp. 101122.

33. Cellular localization of prolactin-releasing peptide receptors in the human pituitary / T. Abe [et al.] // Acta neuropathologica. - 2003. - Vol. 106. - Iss. 5. - Pp. 495-500.

34. Prolactin-Releasing Peptide: Physiological and Pharmacological Properties / V. Prazienkova, A. Popelova, J. Kunes, L. Maletinska // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - Iss. 21. - P. 5297.

35. Дедов, И.И. Эндокринология: национальное руководство / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1072 с.

36. Estimated age and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia / M. Kars [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - Vol. 94. - Pp. 2729-2734.

37. Дедов, И.И. Синдром гиперпролактинемии / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова. - М. - Тверь: Триада, 2004. - С. 165.

38. Krysiak, R. Hiperprolaktynemia niezwi^zana z guzem prolaktynowym. Hyperprolactinemia unrelated to prolactinoma / R. Krysiak, B. Okopien // Wiad Lek. -2014. - Vol. 67. - Iss. 2 Pt 1. - Pp. 101-111.

39. Aggressive and Malignant Prolactinomas / N. Olarescu [et al.] // Neuroendocrinology - 2019. - Vol. 109. - Pp. 57-69.

40. Mete, O. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors / O. Mete, M.B. Lopes // Endocrine Pathology. - 2017. - Vol. 28. - Pp. 228-243.

41. Olarescu, N.C. Aggressive and Malignant Prolactinomas / N.C. Olarescu [et al.] // Neuroendocrinology. - 2019. - Vol. 109. - Pp. 57-69.

42. The long-term significance of microscopic dural invasion in 354 patients with pituitary adenomas treated with transsphenoidal surgery / B.P. Meij [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2021. - Vol. 96. - Iss. 2. - Pp. 195-208.

43. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up / J. Trouillas [et al.] // Acta neuropathologica. - 2013. - Vol. 126. - Pp. 123-135.

44. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal / S.L. Asa [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2021. - Vol. 24. - Iss. 4. - Pp. 5-8.

45. Fernandez, A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) / A. Fernandez, N. Karavitaki, J.A. Wass // Clinical Endocrinology (Oxford) - 2010. - Vol. 72. - Iss. 3. - Pp. 377-382.

46. Иловайская, И.А. Гиперпролактинемия в акушерско-гинекологической практике / И.А Иловайская // Акушерство и гинекология. -2017. - №. 4. - С. 149-154.

47. The epidemiology of hyperprolactinaemia over 20 years in the Tayside region of Scotland: the Prolactin Epidemiology, Audit and Research Study (PROLEARS) / E. Soto-Pedre [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford) - 2017. - Vol. 86. - Iss. 1. - Pp. 60-67.

48. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas - An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism / C.L. Boguszewski [et al.] // Archives of endocrinology and metabolism. - 2018. - Vol. 62. - Pp. 236-263.

49. Machine Learning for Outcome Prediction in First-Line Surgery of Prolactinomas / M. Huber [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2022. - Vol. 13.

50. González-Rodríguez A. Antipsychotic-induced Hyperprolactinemia in aging populations: Prevalence, implications, prevention and management / A. González-Rodríguez, J. Labad, M.V. Seeman // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2020. - Vol. 101. - P. 109941.

51. Macroprolactinemia in hyperprolactinemic infertile women / K. Thirunavakkarasu [et al.] // Endocrine. - 2013. - Vol. 44. - Pp. 750- 755.

52. Hyperprolactinemia: a 12-year retrospective study at gynecologic endocrinology unit, Siriraj Hospital / R. Saejong [et al.] // Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. - 2013. - Vol. 96. - Iss. 10. - Pp. 1247-1256.

53. Byrne, B. The Beckman DxI 800 prolactin assay demonstrates superior specificity for monomeric prolactin / B. Byrne, P. O'Shea, P. Barrett, W. Tormey // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2010. - Vol. 48. - Pp. 205208.

54. Malik, A.A. Aetiologies of Hyperprolactinaemia: A retrospective analysis from a tertiary healthcare centre / A.A. Malik, F. Aziz, S.A. Beshyah, K.M. Aldahmani // Sultan Qaboos University Medical Journal. - 2019. - Vol. 19. - Iss. 2. - Pp. e129-e134.

55. Insulin sensitivity and lipid profile in prolactinoma patients before and after normalization of prolactin by dopamine agonist therapy / K. Berinder [et al.] // Pituitary. - 2011. - Vol. 14. - Pp. 199-207.

56. The prolactin receptor is expressed in macrophages within human carotid atherosclerotic plaques: a role for prolactin in atherogenesis? / A.Q. Reuwer [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2021. - Vol. 208. - Iss. 2. - Pp. 107-117.

57. Adipose tissue macrophages (ATM) of obese patients are releasing increased levels of prolactin during an inflammatory challenge: A role for prolactin in diabesity? / T. Bouckenooghe [et al.] // Biochim Biophys Acta. (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2014. - Vol. 1842. - Iss. 4. - Pp. 584-593.

58. Functional consequences of prolactin signalling in endothelial cells: a potential link with angiogenesis in pathophysiology? / A.Q. Reuwer [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2012. - Vol. 16. - Iss. 9. - Pp. 2035-2048.

59. Metabolic abnormalities in patients with prolactinoma: response to treatment with cabergoline / N.A. Pala [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2015. - Vol. 7. - P. 99.

60. Association of Serum Prolactin Level with Impaired Glucose Regulation and Diabetes / C. Chahar [et al.] // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2017. - Vol. 65. - Iss. 3. - Pp. 34-39.

61. Giustina, A. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton / A. Giustina, G. Mazziotti, E. Canalis // Endocrine reviews. - 2008. - Vol. 29. - Pp. 535-559.

62. High prevalence of radiological vertebral fractures in women with prolactin-secreting pituitary adenomas / G. Mazziotti [et al.] // Pituitary. - 2011. - Vol. 14. - Pp. 299-306.

63. Klibanski, A. Increase in bone mass after treatment of hyperprolactinemic amenorrhea / A. Klibanski, S.L. Greenspan // New England Journal of Medicine. -1986. - Vol. 315. - Pp. 542-546.

64. Winter, E. M. Parathyroid hormone-related protein-induced hypercalcemia of pregnancy successfully reversed by a dopamine agonist / E.M. Winter, N.M. Appelman-Dijkstra // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2017. -Vol. 102. - Pp. 4417-4420.

65. Bernard, V. Prolactin - a pleiotropic factor in health and disease / V. Bernard, J. Young, N. Binart // Nature Reviews Endocrinology. - 2019. - Vol. 15. - Iss. 6. - Pp. 356-365.

66. Toledano, Y. Acquired prolactin deficiency in patients with disorders of the hypothalamic-pituitary axis / Y. Toledano, A. Lubetsky, I. Shimon // Journal of endocrinological investigation. - 2007. - Vol. 30. - Pp. 268-273.

67. Recombinant human prolactin for the treatment of lactation insufficiency / C.E. Powe [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2010. - Vol. 73. - Pp. 645-653.

68. Isolated prolactin deficiency associated with serum autoantibodies against prolactin-secreting cells / S. Iwama [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98. - Pp. 3920-3925.

69. Maternal weight status, diet, and supplement use as determinants of breastfeeding and complementary feeding: a systematic review and meta-analysis / A.H. Garcia [et al.] // Nutrition Reviews. - 2016. - Vol. 74. - Pp. 490-516.

70. Impaired Adipogenesis and Dysfunctional Adipose Tissue in Human Hypertrophic Obesity / A. Hammarstedt [et al.] // Physiological Reviews. - 2018. - Vol. 98. - Iss. 4. - Pp. 1911-1941.

71. Prolactin promotes normal liver growth, survival, and regeneration in rodents: effects on hepatic IL 6, suppressor of cytokine signaling 3, and angiogenesis / B. Moreno Carranza [et al.] // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2013. - Vol. 305. - Pp. 720-726.

72. Orlova, A.N. The role of prolactin in the functional regulation of liver cells after the common bile duct ligation / A.N. Orlova, A.N. Smirnov, O.V. Smirnova // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Vol. 127. - Pp. 573-575.

73. Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy / T. Ranta, H.A. Unnerus, J. Rossi, M. Seppala // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1979. - Vol. 134. - Pp. 1-3.

74. Osteoporotic fractures in patients with untreated hyperprolactinemia vs. those taking dopamine agonists: A systematic review and meta-analysis / C. D'Sylva, T. Khan, S. Van Uum, L.A. Fraser // Neuroendocrinology Letters. - 2015. - Vol. 36. - Iss. 8. - Pp. 745-749.

75. Risk factors for accelerated atherosclerosis in young women with hyperprolactinemia / M. Medic-Stojanoska [et al.] // Medical Hypotheses. - 2015. -Vol. 84. - Iss. 4. - Pp. 321-326.

76. Krysiak, R. Different effects of cabergoline and bromocriptine on metabolic and cardiovascular risk factors in patients with elevated prolactin levels / R.

Krysiak., B. Okopien // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2015. - Vol. 116. - Iss. 3. - Pp. 251-256.

77. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» / И.И. Дедов [и др.] // Ожирение и метаболизм. -2021. - Т. 18. - №. 1. - C. 5-99.

78. Bland, J.M. An Introduction to Medical Statistics, 3rd edition / J.M. Bland.

- Oxford Univercity Press, 2000.

79. Sambrook, J. Purification of nucleic acids by extraction with phenol: chloroform / J. Sambrook, D.W. Russell // CSH Protoc. - 2006. - Vol. 2006. Iss. 1. - P. 4455.

80. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards [et al.] // Genetic Medicine - 2015. - Vol. 17. - P. 405-423.

81. Human Gene Mutation Database (HGMD®): 2003 update / P.D. Stenson [et al.] // Human mutation. - 2003. - Vol. 21. - P. 577-581.

82. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence / M.J. Landrum [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2018. - Vol. 46. - Iss. D1.

- P. D1062-D1067.

83. Halperin Rabinovich, I. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma and hyperprolactinemia / I. Halperin Rabinovich, R.C. Gómez, M. García Mouriz, D. Ollero García-Agulló // Endocrinología y Nutrición. - 2013. - Vol. 60. - Iss. 6. - Pp. 308-319.

84. Мельниченко, Г.А. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения / Г.А. Мельниченко, Л.Я. Рожинская, Л.К. Дзеранова, Е.А. Пигарова, Т.И. Романцова, Е.Н. Гринева [и др.]. М.: 2015. - 19 с.

85. Association of thyroid profile and prolactin level in-patient with secondary amenorrhea / S. Shrestha [et al.] // Malaysian Journal of Medical Science. - 2016. -Vol. 23. - Iss. 5. - Pp. 51-56.

86. Thyroid hormones and prolactin levels in infertile women in Southern Nigeria / I. E. Bassey [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research. - 2015. -Vol. 9. - Iss. 3. - Pp. OC13-15.

87. Bheem P. A study on serum FSH, LH and prolactin levels among infertile women / P. Bheem, P. Dinesh, N.C. Sharma // International Journal of Medical Research & Health Sciences. - 2015. - Vol. 4. - Iss. 4. - Pp. 876-878.

88. Noor, ul Ain. Correlation of prolactin and thyroid hormone levels in infertile women: a cross- sectional study in Pakistan / Ul Ain Noor, H.A. Rehman, F.E. Abdullah // Journal of clinical experimental pathology. - 2017. - Vol. 7. - Iss. 1. - Pp. 304.

89. Correlation of prolactin and thyroid hormone concentration with menstrual patterns in infertile women / G. Binita [et al.] // Journal of reproduction & infertility. -2009. - Vol. 10. - Iss. 3. - Pp. 207-212.

90. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma and hyperprolactinemia / I. Halperin Rabinovich [et al.] // Endocrinología y Nutrición. -2013. - Vol. 60. - Iss. 6. - Pp. 308-319.

91. Анциферов, М.Б. Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение. Методические рекомендации. / М.Б. Анциферов, Н.Ю. Свириденко. - М.: НПЦ ЭМП, 2005. - 26 с.

92. Надь, Ю.Г. Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза / Ю.Г. Надь. - Медицинский советник, 2009. - С. 2, 42-44.

93. Sharma, L.K. Prevalence and predictors of hyperprolactinemia in subclinical hypothyroidism / L.K. Sharma, N. Sharma, A.K. Gadpayle, D. Dutta // European journal of internal medicine. - 2016. - Vol. 35. - Pp. 106-110.

94. Bernabeu, I. Metabolic syndrome associated with hyperprolactinemia: a new indication for dopamine agonist treatment? / I. Bernabeu, F. F. Casanueva // Endocrine. - 2013. - Vol. 44. - Iss. 2. - Pp. 273-274.

95. BMI and metabolic profile in patients with prolactinoma before and after treatment with dopamine agonists / C. M. Santos-Silva [et al.] // Obesity. - 2011. -Vol. 19. - Iss. 4. - Pp. 800-805.

96. Метаболические эффекты пролактина / Л.К. Дзеранова, Н.Г. Мокрышева, И.И. Бармина, Е.Н. Гиниятуллина // Вестник репродуктивного здоровья. - 2008. - №. 3-4. - С. 29-33.

97. Марова, Е.И. Влияние гиперпролактинемии опухолевого генеза на состояние жирового обмена / Е.И. Марова, Н.Г. Мокрышева, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. - 2005. - №. 3. - С. 33-38.

98. Shanshan, S. Ablation of prolactin receptor increases hepatic triglyceride accumulation / S. Shanshan, Y. Zhenyu // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2018. - Vol. 498. - Pp. 693-699.

99. Blood coagulation, fibrinolysis and lipid profile in patients with prolactinoma / C. Erem [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2010. - Vol. 73. -Iss. 4. - Pp. 502-507.

100. Preclinical atherosclerosis in patients with prolactinoma / M.S. Arslan [et al.] // Endocrinology Practice. - 2014. - Vol. 20. - Iss. 5. - P. 447-451.

101. Increased carotid intima media thickness is associated with prolactin levels in subjects with untreated prolactinoma: a pilot study / X.B. Jiang [et al.] // Pituitary. -2014. - Vol. 17. - Iss. 3. - Pp. 232-239.

102. Identification of functional prolactin (PRL) receptor gene expression: PRL inhibits lipoprotein lipase activity in human white adipose tissue / C. Ling [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2003. - Vol. 88. - Iss. 4. - Pp. 1804-1808.

103. Positive association of serum prolactin concentrations with all-cause and cardiovascular mortality / R. Haring [et al.] // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35. - Pp. 1215-1221.

104. Is there an increased cardiovascular risk in patients with prolactinoma? A challenging question / D. Yazici [et al.] // Journal of Clinical Ultrasound. - 2021. - Vol. 49. - Iss. 8. - Pp. 870-877.

105. Evaluation of atherosclerosis after cessation of cabergoline therapy in patients with prolactinoma / B.A. Dogan // Anatolian journal of cardiology. - 2016. -Vol. 16. - Iss. 6. - Pp. 440-447.

106. Prolactin and preclinical atherosclerosis in menopausal women with cardiovascular risk factors / G.A. Georgiopoulos [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - Pp. 98-105.

107. Prolactin levels, endothelial dysfunction, and the risk of cardiovascular events and mortality in patients with CKD / J.J. Carrero [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2012. - Vol. 7. - Iss. 2. - Pp. 207-215.

108. Endocrine causes of heart failure: A clinical primer for cardiologists / S. Khatiwada, H. Boro, F. A. Farooqui, S. Alam // Indian heart journal. - 2021. - Vol. 73.

- Iss. 1. - Pp. 14-21.

109. Абдоминальное ожирение и другие компоненты метаболического синдрома среди молодого населения г. Новосибирска / Ю.И. Рагино [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2020. - Т. 35. - №. 1. - С. 167-176.

110. Circulating prolactin associates with diabetes and impaired glucose regulation: a population-based study / T. Wang [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - Iss. 7. - Pp. 1974-1980.

111. Circulating prolactin concentrations and risk of type 2 diabetes in US women / J. Li [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61. - Iss. 12. - Pp. 2549-2560.

112. Circulating Prolactin and Risk of Type 2 Diabetes: A Prospective Study / T. Wang [et al.] // American journal of epidemiology. - 2016. - Vol. 184. - Iss. 4. - Pp. 295-301.

113. Prolactin in obese children: a bridge between inflammation and metabolic-endocrine dysfunction / V. Chirico [et al.] // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2013. -Vol. 79. - Iss. 4. - Pp. 537-544.

114. Hypoprolactinemia: a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction / G. Corona [et al.] // The journal of sexual medicine. - 2009. - Vol. 6. -Iss. 5. - Pp. 1457-1466.

115. Albu, A. Is prolactin the missing link in adipose tissue dysfunction of polycystic ovary syndrome patients? / A. Albu, S. Florea, S. Fica // Endocrine. - 2016.

- Vol. 51. - Iss. 1. - Pp. 163-173.

116. Prolactin is associated with metabolic risk and cortisol in 1007 women with polycystic ovary syndrome / D. Glintborg [at al.] // Human Reproduction. - 2014. -Vol. 29. - Iss. 8. - Pp. 1773-1779.

117. Prolactin improves hepatic steatosis via CD36 pathway / P. Zhang [et al.] // Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 68. - Iss. 6. - Pp. 1247-1255.

118. Maternal Serum Prolactin and Prediction of Postpartum ß-Cell Function and Risk of Prediabetes/Diabetes / R. Retnakaran [et al.] // Diabetes Care. - 2016. -Vol. 39. - Iss. 7. - Pp. 1250-1258.

119. Связь атеросклероз-ассоциированных кардиоваскулярных факторов риска с разным уровнем пролактина у женщин репродуктивного возраста / CM. Воевода [и др.] // Aтеросклероз. - 2018. - Т. 14. - №. 4. - С. 67-72.

120. Association between prolactin and incidence of cardiovascular risk factors in the Framingham heart study / K.E. Therkelsen [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2016. - Vol. 5. - Iss. 2. - Pp. e002640.

121. Increased Prolactin is an Adaptive Response to Protect Against Metabolic Disorders in Obesity / J. Liu [et al.] // Endocrine Practice. - 2021. - Vol. 27. - Iss. 7. -Pp. 728-735.

122. Alpini, G. The pathobiology of biliary epithelia / G. Alpini, R.T. Prall, N.F. LaRusso // The Liver Biology & Pathobiology. - Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - Pp. 421-435.

123. Src family kinases are required for prolactin induction of cell proliferation / J.A. Fresno, M.A. Vara Cáceres, A. Silva, J. Martín-Pérez // Molecular Biology of the Cell. - 2001. - Vol. 12. - Iss. 7. - Pp. 2171-2183.

124. Estrogen receptors in cholangiocytes and the progression of primary biliary cirrhosis / D. Alvaro [et al.] // Journal of Hepatology. - 2004. - Vol. 41. - Iss. 6. - Pp. 905-912.

125. Kaplan, M.M. Primary biliary cirrhosis / M.M. Kaplan, M.E. Gershwin // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 353. - Iss. 12. - Pp. 1261-1273.

126. Src family kinases are required for prolactin induction of cell proliferation / J.A. Fresno Vara, M.A. Caceres, A. Silva, J. Martin-Perez // Molecular Biology of the Cell. - 2001. - Vol. 12. - Pp. 2171-2183.

127. Long isoform of prolactin receptor predominates in rat intrahepatic bile ducts and further increases under obstructive cholestasis / R.L. Bogorad [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol. 188. - Iss. 2. - Pp. 345-354.

128. Prolactin receptors in rat cholangiocytes: regulation of level and isoform ratio is sex independent / R.L. Bogorad [et al.] // Biochemistry (Moscow). - 2006. -Vol. 71. - Iss. 2. - Pp. 178-184.

129. Expression of prolactin receptors in human liver during cholestasis of different etiology and secondary liver cancer / T.Y. Zenkova [et al.]. // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2003. - Vol. 135. - Iss. 6. - Pp. 566-569.

130. Expression and distribution of the prolactin receptor in normal rat liver and in experimental liver cirrhosis / S. Kloehn [et al.] // Hormone and Metabolic Research. -2001. - Vol. 33. - Iss. 7. - Pp. 394-401.

131. Prolactin stimulates the proliferation of normal female cholangiocytes by differential regulation of Ca -dependent PKC isoforms / S. Taffetani [et al.] // BMC Physiology. - 2007. - Vol. 19. - Iss. 7. - P. 6.

132. Smirnova, O.V. Mechanisms of discrimation of the prolatin physiologic action on the liver at the receptor level of hepatocytes and cholangiocytes / O.V. Smirnova, R.L. Bogorad // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2005. - Vol. 91. - Iss. 2. - Pp. 184-194.

133. Ranta, T. Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy / T. Ranta, H.A. Unnerus // American journal of Obstetrics and Gynecology.

- 1979. - Vol. 134. - Iss. 1. - Pp. 1-3.

134. Kushnareva, N.S. Effect of prolactin on excretory function of the liver during the induction and relief of cholestasis in female rats / N.S. Kushnareva, O.V. Smirnova // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2009. - Vol. 148. - Iss. 5.

- Pp. 758-761.

135. Kushnareva, N. Influence of hyperprolactinemia on prolactin receptor manifestation and hepatic bilirubin excretory activity under condition of female rat obstructive cholestasis / N. Kushnareva, M. Sergeeva, O. Smirnova // Endocrine Abstracts. Bioscientifica. - 2009. - Vol. 20.

136. Kushnareva, N.C. Influence of prolactine on the liver excretion function by induction and block of cholestasis in rat / N.C. Kushnareva // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2009. - Vol. 11. - Pp. 511-514.

137. Floreani, A. New Insights on Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy / A. Floreani, M.T. Gervasi // Clinics in liver disease. - 2016. - Vol. 20. - Iss. 1. - Pp. 177189.

138. Pataia, V. Pregnancy and bile acid disorders / V. Pataia, P.H. Dixon, C. Williamson // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. -2017. - Vol. 313. - Iss. 1. - Pp. G1-G6.

139. Expression and distribution of prolactin receptor in normal, fibrotic, and cirrhotic human liver / J. Simon-Holtorf [et al.] // Experimental and clinical endocrinology & diabetes. - 2006. - Vol. 114. - Pp. 584-589.

140. Негода, В.В. К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных / В.В. Негода, З.С. Скворцова, В.В. Скворцов // Лечащий врач. -2003. - №. 6. - C. 58-60.

141. Assessing the role of serum prolactin levels and coding region somatic mutations of the prolactin gene in Saudi uterine leiomyoma patients / H.A. ElSokary [et al.] // Archives of Medical Science. - 2020.

142. Association of prolactin and its receptor gene regions with familial breast cancer / A. Vaclavicek [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - Iss. 4. - Pp. 1513-1519.

143. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia / P.J. Newey [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 369. - Iss. 21. - Pp. 2012-2020.

144. The epidemiology of pituitary adenomas in Iceland, 1955-2012: a nationwide population-based study / T.T. Agustsson [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2015. - Vol. 173. - Iss. 5. - Pp. 655-664.

145. Ходжамуродова, Д.А. Клинические особенности гиперпролактинемии при йоддефицитных заболеваниях / Д.А. Ходжамуродова, С.И. Косимова // Вестник Авиценны. - 2014. - №. 3. - С. 50-54.

146. Анварова, Ш.С. Некоторые аспекты метаболических изменений при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза / Ш.С. Анварова, М.А. Пирматова, С. А. Авезов // Вестник Авиценны. - 2018. - №. 20(4). - С. 448-454.

147. Metabolic functions of prolactin: Physiological and pathological aspects / A. Ignacak [et al.] // Journal of Neuroendocrinology. - 2020. - Vol. 32. - Iss. 11. - Pp. e12888

148. Is idiopathic mild hyperprolactinemia a cardiovascular risk factor? / A.O. Koca [et al.] // Nigerian Journal of Clinical Practice. - 2021. - Vol. 24. - Iss. 2. - Pp. 213-219.

149. Prevalence and risk factors of hyperprolactinemia among patients with various psychiatric diagnoses and medications / F.D. Alosaimi [et al.] // International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. - 2018. - Vol. 22. - Iss. 4. - Pp. 274-281.

150. Ntali, G. Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of nonfunctioning pituitary adenomas / G. Ntali, J.A. Wass // Pituitary. - 2018. - Vol. 21. -Iss. 2. - Pp. 111-118.

151. Screening for AIP gene mutations in a Han Chinese pituitary adenoma cohort followed by LOH analysis / F. Cai [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2013. - Vol. 169. - Iss. 6. - Pp. 867-884.

152. Insulin sensitivity and hyperprolactinemia / A. Tuzcu [et al.] // Journal of endocrinological investigation. - 2003. - Vol. 26. - Iss. 4. - Pp. 341-346.

153. Defronzo, R.A. Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes / R.A. Defronzo // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. -Iss. 4. - Pp. 789-794.

154. Иловайская, И.А. Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов / И.А. Иловайская // Российский медицинский журнал. - 2015. - Т. 23. - №. 8. - С. 450-453.

155. Результаты длительного наблюдения за больными с умеренной гиперпролактинемией / Г.А. Мельниченко [и др.] // Проблемы эндокринологии. -2002. - Т. 48. - №. 3. - С. 18-21.

156. Вагапова, Г.Р. Репродуктивные нарушения у женщин с гиперпролактинемией: патогенез, клинические проявления, диагностика / Г.Р. Вагапова // Акушерство и гинекология. - 2018. - №. 2. - С. 19-26.

157. Global Prevalence of Macroprolactinemia among Patients with Hyperprolactinemia: A Systematic Review and Meta-Analysis / N.A. Che Soh [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2020. - Vol. 17. -P. 8199.

158. Fahie-Wilson, M. Determination of prolactin: The macroprolactin problem / M. Fahie-Wilson, T.P. Smith // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 27. - Iss. 5. - Pp. 725-742.

159. Prevalence of Macroprolactinemia in Patients with Hyperprolactinemia Using Roche Elecsys Platform in a Large Tertiary Referral Center in UAE / A. Al Nuaimi [et al.] // Dubai diabetes and endocrinoljgy journal. - 2021. - Vol. 27. - Pp. 126-130.

160. Simental-Mendia, L.E. The product of fasting glucose and triglycerides as surrogate for identifying insulin resistance in apparently healthy subjects / L.E. Simental-Mendia, M. Rodriguez-Moran, F. Guerrero-Romero // Metabolic syndrome and related disorders. - 2008. - Vol. 6. - Iss. 4. - Pp. 299-304.

161. Optimal cutoff for the evaluation of insulin resistance through triglyceride-glucose index: A cross-sectional study in a Venezuelan population (Version 3) / J. Salazar [et al.] // F1000Res. - 2017. - Vol. 6. - P. 1337.

162. The triglyceride and glucose index (TyG) is an effective biomarker to identify nonalcoholic fatty liver disease / S. Zhang [et al.] // Lipids in health and disease. - 2017. - Vol. 16. - P. 15.

163. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease / L. Fedchuk [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2014. - Vol. 40. - Iss. 10. - Pp. 1209-1222.

164. Triglyceride-glucose index and the incidence of atherosclerotic cardiovascular diseases: a meta-analysis of cohort studies / X. Ding [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2021. - Vol. 20. - P. 76.

165. J-Shaped Relationship Between Serum Prolactin and MetabolicAssociated Fatty Liver Disease in Female Patients With Type 2 Diabetes / C. Zhu [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2022. - Vol. 13. - P. 815995.

166. Скворцов, В.В. Синдром Шихана / В.В. Скворцов, А.В. Морозов // Терапевт. - 2019. - №. 3. - С. 45-49.

167. Ben-Jonathan, N. What can we learn from rodents about prolactin in humans? / N. Ben-Jonathan, C.R. LaPensee, E.W. LaPensee // Endocrine reviews. -2008. - Vol. 29. - Pp. 1-41.

168. Characterization of a prolactin gene polymorphism and its associations with systemic lupus erythematosus / A. Stevens [et al.] // Arthritis & Rheumatism. -2001. - Vol. 44. - Iss. 10. - Pp. 2358-2366.

169. High prevalence of autoimmune thyroid diseases in patients with prolactinomas: a cross-sectional retrospective study in a single tertiary referral centre / A. Elenkova, P. Petrossians, S. Zacharieva, A. Beckers // Annales d'endocrinologie. -2016. - Vol. 77. - Iss. 1. - Pp. 37-42.

170. Строев, Ю.И. Случай бесплодного брака, связанный с аутоиммунным тиреоидитом и клинически бессимптомной макроаденомой гипофиза (пролактиномой) / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // Клиническая патофизиология. -2016. - Т. 22. - №. 1. - С. 72-79.

171. Гончарова, O.A. Влияние пролактина на иммунные характеристики у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / O.A. Гончарова // Ендокринолопя | Endocrinology. - 2020. - Т. 25. - №. 1. - С. 28-32.

172. Pelkonen, R. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma / R. Pelkonen, E.A. Nikkila, B.Grahne // Clininical Endocrinology. - 1982. - Vol. 16. - Pp. 383-390.

173. Metabolic functions of prolactin: Physiological and pathological aspects / F. Lopez-Vicchi [et al.] // Journal of Neuroendocrinology. - 2020. - Vol. 32. - P. e12888.

174. Borba, V.V. Prolactin and Autoimmunity / V.V. Borba, G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 73.

175. Andersen, M. Metabolic Syndrome in Hyperprolactinemia / M. Andersen, D. Glintborg // Frontiers of Hormone Research. - 2018. - Vol. 49. - Pp. 29-47.

176. Association of Serum Prolactin With Type 2 Diabetes Mellitus: A Comparative Cross-Sectional Study From South India / C. Jayashankar [et al.] // Cureus. - 2022. - Vol. 14. - Iss. 4. - P. e23721.

177. Адамян, Л.В. Синдром гиперпролактинемии: от теории к практике / Л.В. Адамян, М.И. Ярмолинская, Е.В. Суслова // Проблемы репродукции. -2020. -Т. 26. - №. 2. - С. 27-33.

178. Baron, J.A. Cigarette smoking and prolactin in women / J.A. Baron, R.D. Bulbrook, D.Y. Wang, H.G. Kwa // British medical journal. - 1986. - Vol. 293. - Iss. 6545. - P. 482-483.

179. Neuroendocrine actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke: medical implications / K. Fuxe [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 1989. - Vol. 14. - Iss. 1-2. - P. 19-41.

180. Smoking is associated with increased adrenal responsiveness, decreased prolactin levels and a more adverse lipid profile in 650 white patients with polycystic ovary syndrome / D. Glintborg [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2011. - Vol. 28. - Iss. 3. - Pp. 170-174.

181. Kapoor, D. Smoking and hormones in health and endocrine disorders / D. Kapoor, T.H. Jones // European journal of endocrinology. - 2005. - Vol. 152. - Iss. 4. -Pp. 491-499.

182. Coleman, D.T. Nicotine acts directly on pituitary GH3 cells to inhibit prolactin promoter activity / D.T. Coleman, C. Bancroft // Journal of Neuroendocrinology. - 1995. - Vol. 7. - Iss. 10. - Pp. 785-789

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Характеристика генов PRL, PRLR, PRLHR...........................................17

Рисунок 1 - Схема формирования выборки...............................................................32

Таблица 2 - Клинико-лабораторные характеристики женщин 25-44 лет...............39

Таблица 3 - Данные анкетирования женщин 25-44 лет, n/%...................................40

Таблица 4 - Клинико-лабораторные характеристики женщин 25-44 лет, n/%.......41

Таблица 5 - Данные анкетирования и анализа медицинских карт..........................42

Таблица 6 - Клинико-лабораторные характеристики женщин 25-44 лет с разным

уровнем пролактина (М ± SD и Me [25; 75])..............................................................43

Таблица 7 - Корреляционный анализ пролактина с метаболическими

показателями..................................................................................................................44

Таблица 8 - Показатели ТТГ и пролактина в группах женщин разного возраста,

Ме [25, 75]......................................................................................................................45

Таблица 9 - Показатели ТТГ и частота нарушений менструального цикла в

репрезентативной выборке женщин 25-44 лет с разным уровнем пролактина......46

Таблица 10 - Показатели ТТГ и частота нарушений менструального цикла у

женщин, имеющих референсные значения пролактина...........................................46

Таблица 11 - Показатели ТТГ и частота нарушений менструального цикла у

женщин с гиперпролактинемией.................................................................................47

Таблица 12 - Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа связи изучаемых параметров с шансом наличия гиперпролактинемии.... 48 Рисунок 2 - Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа

связи изучаемых параметров с шансом наличия гиперпролактинемии..................49

Таблица 13 - Характеристика женщин с нарушением менструального цикла......50

Рисунок 3 - Показатели ОХС, ХС-ЛПНП (А) и ОТ (В) в квартилях пролактина в

репрезентативной выборке женщин 25-44 лет...........................................................53

Таблица 15 - Показатели липидов крови, ГПН, АД, ИМТ и ОТ у женщин, имеющих референсные значения пролактина............................................................54

Рисунок 4 - Показатели ОХС, ХС-ЛПНП в квартилях пролактина в пределах

референсных значений..................................................................................................55

Таблица 16 - Показатели липидов крови, ГПН, антропометрических данных, АД у

женщин 25-44 лет с гиперпролактинемией................................................................56

Рисунок 5 - Показатели ТГ (А), ОТ (В), ИМТ (С) в квартилях

гиперпролактинемии.....................................................................................................57

Таблица 17 - Показатели ферментов печени и билирубина в репрезентативной

выборке женщин 25-44 лет...........................................................................................58

Рисунок 6 - Показатели АСТ, АЛТ (А), ЩФ (В), билирубина (С) в

репрезентативной выборке молодых женщин...........................................................59

Таблица 18 - Показатели ферментов печени и билирубина в квартилях

пролактина в пределах референсных значений.........................................................60

Рисунок 7 - Показатели билирубина в квартилях референсных значений

пролактина.....................................................................................................................60

Таблица 19 - Показатели ферментов печени и билирубина в квартилях

гиперпролактинемии.....................................................................................................61

Рисунок 8 - Показатели ЩФ и ГГТП в квартилях гиперпролактинемии...............61

Таблица 20 - Частота МС у женщин 25-44 года (п/%)..............................................62

Таблица 21 - Показатели пролактина у женщин 25-44 лет с наличием и без МС и

отдельных компонентов МС........................................................................................63

Таблица 22 - Частота МС (п/%) у женщин 25-44 лет с разным уровнем пролактина

.........................................................................................................................................64

Таблица 23 - Частота компонентов МС и МС в репрезентативной выборке

женщин 25-44 лет при разном уровне пролактина....................................................65

Таблица 24 - Частота компонентов МС и МС в квартилях пролактина в пределах

референсных значений у женщин 25-44 лет..............................................................66

Таблица 25 - Частота компонентов МС и МС у женщин 25-44 лет с

гиперпролактинемией...................................................................................................67

Рисунок 9 - Частота МС в квартилях гиперпролактинемии....................................68

Таблица 26 - Характеристика женщин с высоким уровнем пролактина................69

Таблица 27 - Результаты таргетного высокопроизводительного секвенирования

ДНК женщин с высоким уровнем пролактина (n = 15).............................................70

Таблица 28 - Динамика клинических и лабораторных показателей в процессе

годичного наблюдения.................................................................................................77

Таблица 29 - Результаты полноэкзомное секвенирование образца ДНК пациентки с идиопатической гиперпролактинемией.................................................................124

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 29 - Результаты полноэкзомное секвенирование образца ДНК пациентки

с идиопатической гиперпролактинемией

CHR RE AL QUA

OM POS геГО F T L GENE:INFO 1000G

145547 0.0023961

сШ 2 ге200476672 С т 97.0 АтАБ3С:219293 7

103685 0.0043929

сШ 12 ге77172218 в А 193.0 Ь0С105376725:105376725|К1Р1Б:23095 7

116737 0.0019968

сШ 89 ге148957324 С А 161.0 РБХ06:26270 1

128797 46.09 0.0005990

сШ 47 ге147865267 С в 95 РЯАМБР4:400735 42

169860 0.0013977

сШ 91 ге189334432 в А 70.0 АтР13А2:23400 6

172709 0.0027955

сШ 28 ге144080386 С т 143.0 РАБ13:51702 3

230914 0.0009984

сШ 01 ге147463811 т С 113.0 ЬигР1:7798 03

284804 0.0035942

сШ 53 ге72661785 в С 112.0 РИАСШ4:65979 5

290531 0.0001996

сШ 67 ге138888144 в А 187.0 БРБ41:2035 81

331597 0.0001996

сШ 31 ге147783110 С т 158.0 А2Ш2:113451|тК[М62:55223 81

336009 0.0005990

сШ 67 ге114879806 в А 71.0 С8МБ2:114784 42

360987 5.454 0.0001996

сШ 70 С в 03 БМ8в00000171812 81

375621 0.0043929

сШ 95 ге41267313 А С 187.0 БМАЬ11:7802 7

402514 0.0077875

сШ 72 ге80094747 С в 173.0 тМС02:127391 4

513611 0.0085862

сШ 81 Г8151081025 т С 166.0 БР815:2060 6

523937 0.0037939

сШ 19 ге61753390 в А 180.0 0ЯС1:4998 3

532106 0.0001996

сШ 99 ге144658100 т С 161.0 СРт2:1376 81

598728 0.0001996

сШ 26 ге144104242 С т 78.0 И00К1:51361 81

625979 0.0019968

сШ 45 ге72649573 С т 84.0 Б0СК7:85440|АКвРтЬ3:27329 1

673679 0.0073881

сШ 60 ге2307153 в А 140.0 1Ь12ИБ2:3595 8

704159 0.0025958

сШ 87 ге28941785 С т 173.0 СтИ:1491 5

861261 0.0017971

сШ 54 Г811161747 в А 175.0 С0Ь24А1:255631 2

869034 0.0097843

сШ 48 Г811555169 С А 207.0 8БР15:9403 5

119925 20.44 0.0001996

сШ 660 С в 32 БМ8в00000134250 81

147286 0.0019968

сШ 377 ге139791996 в А 138.0 СИБ1Ь:9557 1

150308 0.0095846

сШ 112 ге10480 т С 228.0 МИР821:54460 6

150558 28.96 0.0013977

chri 573 C A 57 ENSG00000143382 6

i5i286 20.99 0.0003993

chri 850 rs587598297 G A 27 ZNF687:57592 6i

152304 0.0013977

chri 624 rs139262132 C T 129.0 FLG:2312 6

152312 0.0005990

chri 893 rs150519389 C T 118.0 FLG:2312|FLG-AS1:339400 42

155176 0.0073881

chri 044 rs80254867 G A 169.0 TRIM46:80128 8

155881 29.83 0.0001996

chri 467 C G 23 ENSG00000132718 81

156232 0.0009984

chri 382 rs1052053 A G 133.0 PMF1-BGLAP:100527963|PMF1:11243 03

158562 0.0027955

chri 670 rs41273495 G A 197.0 OR6P1:128366 3

160166 0.0001996

chri 582 rs138469870 A G 149.0 ATP1A4:480 81

175077 0.0045926

chri 699 rs4i266080 C T 220.0 TNN:63923 5

179108 0.0049920

chri 478 rsi7277288 T C 164.0 ABL2:27 i

184702 0.0039936

chri 964 rs78444298 G A 194.0 EDEM3:80267 i

185995 0.0009984

chri 004 rsi464i8772 C T 208.0 HMCN1:83872 03

201206 0.0007987

chri 099 rs832i56 C A 134.0 IGFNi:9ii56 22

205832 0.0027955

chri 628 rsii4776i44 C T 193.0 PM20Di:i488ii 3

208096 0.0027955

chri 748 rsi50558490 C T 176.0 PLXNA2:5362|LOCi05372887:i05372887 3

214646 0.0003993

chri 496 rsi45858780 G A 165.0 CENPF:i063 61

216198 0.0007987

chri 494 rs111033524 C A 189.0 LOCi053729i8:i053729i8|USH2A:7399 22

229487 0.0035942

chri 612 rsi486283ii G A 151.0 NUPi33:55746 5

230769 0.0073881

chri 189 rs28359647 G A 157.0 CAPN9:10753 8

233666 0.0045926

chri 751 rsi43945i89 G A 147.0 KCNKi:3775 5

246565 0.0027955

chri 949 rsi43880306 C T 200.0 CNST:i63882|TFB2M:642i6 3

248145 0.0095846

chri 632 rs77923536 C T 175.0 OR2M5:Í27059 6

248145 0.0085862

chri 632 rs77923536 C T 175.0 OR2M5:Í27059 6

248145 0.0055910

chri 851 rsi45i5786i G A 143.0 OR2M5:Í27059 5

120912 0.0005990

chr2 2 rsi902i06ii C T 169.0 SNTG2:5422i 42

154782 0.0035942

chr2 80 rs7645979i C G 222.0 NBAS:5i594 5

273099 0.0001996

chr2 00 rs201202659 A C 168.0 UCN:7349|MPVi7:4358 81

286321 0.0097843

chr2 05 rs7470i2i5 C A 187.0 PLBi:i5i056 5

313395 0.0001996

chr2 98 rsi48235835 G A 202.0 XDH:7498 81

328209 0.0001996

chr2 13 rs149074934 G T 131.0 TTC27:55622 81

390139 0.0031948

chr2 66 rs56219475 G A 175.0 SOS1:6654 9

401153 0.0003993

chr2 53 rs187703961 C T 147.0 SLC8A1-AS1:100128590|SLC8A1:6546 61

681347

chr2 27 rs138784630 C T 147.0 WDR92:116143 0.0071885

709847 0.0005990

chr2 53 rs11688921 G T 83.0 LOC105374795:105374795|ANKRD53:79998 42

709847 0.0065894

chr2 53 rs11688921 G T 83.0 LOC105374795:105374795|ANKRD53:79998 6

953104 0.0005990

chr2 55 rs35516857 G A 160.0 KCNIP3:30818 42

975439 8.922 0.0007987

chr2 79 rs3731921 C G 06 ANKRD36B:57730 22

993603 36.32 0.0001996

chr2 42 rs574008986 A G 75 EIF5B:9669 81

100925 0.0001996

chr2 274 rs138995271 G C 151.0 NPAS2:4862 81

115064 0.0031948

chr2 772 rs114821649 G T 91.0 DPP10:57628 9

119372 0.0089856

chr2 265 rs8192506 A G 64.0 DBI:1622 2

119656 0.0077875

chr2 408 rs116625089 C G 181.0 CFAP221:200373 4

140356 0.0013977

chr2 425 rs138237325 G A 144.0 LRP1B:53353 6

144007 0.0037939

chr2 459 rs112305340 T C 171.0 GTDC1:79712 3

159172 0.0099840

chr2 182 rs113262393 T G 167.0 TANC1:85461 3