Эпидемиологические и клинико-лабораторные аспекты герпесвирусных инфекций у беременных женщин (оптимизация диагностики и лечения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Кадцына, Татьяна Владимировна

• Кадцына, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кадцына, Татьяна Владимировна

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1. Современные представления о влиянии герпесвирусных инфекций на течение и исход беременности (обзор литературы)

1.1. Эпидемиологические аспекты герпесвирусных инфекций

1.2. Этиологическая и клинико-лабораторная характеристика герпесвирусных инфекций

1.3. Значение герпесвирусных инфекций и нарушений иммунного гомеостаза в генезе перинатальных потерь

1.4. Тактика ведения беременности и родов у женщин с цитомегаловирусной, герпетической инфекцией на современном этапе

1.5. Представление об эпидемиологическом надзоре как элементе системы профилактики 36 Собственные исследования

Глава 2. Материал и методы исследования

Глава З.Эпидемиологическая характеристика герпесвирусных инфекций в Омской области

3.1. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у беременных в Омской области

3.2. Анализ показателей по родовспоможению в Омской области

3.3. Анализ течения беременности и исходы для новорожденных у женщин группы высокого перинатального риска

Глава 4. Оценка качества ведения беременных с герпесвирусными инфекциями в стадии реактивации

4.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин

4.2. Гестационные осложнения и перинатальные исходы при реактивации ЦМВИ и Bill И во время беременности. Оценка эффективности проводимой терапии угрозы прерывания беременности

4.3.Анализ показателей иммунного статуса женщин обследуемых групп

4.4. Энтропийно-информационный анализ результатов исследования

Глава 5. Оптимизация эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями у беременных женщин

5.1. Тактика ведения женщин из группы высокого риска по перинатальным инфекциям на современном этапе

5.2. Информационное обеспечение системы эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические и клинико-лабораторные аспекты герпесвирусных инфекций у беременных женщин (оптимизация диагностики и лечения)»

Актуальность проблемы

Проблема внутриутробных инфекций (ВУИ) является одной из ведущих в акушерской практике в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка [126]. К группе риска по инфекционной патологии у матери, плода, новорожденного относится около 25% беременных, поступающих в акушерские стационары и перинатальные центры [140]. Согласно результатам исследований отечественных ученых, частота ВУИ среди детей, рожденных живыми, колеблется от 27,4-36,6% до 65% (в группе высокого инфекционного риска) и в структуре перинатальной смертности доля инфекции составляет 65,6% [66, 80, 90]. В современных условиях происходит смена этиологически значимых инфекций перинатальной патологии, ведущая роль среди которых принадлежит цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ-инфекции), инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса (ВПГ-инфекции), хламидиозу, уреамикоплазмозу [24].

Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Инфицированность и заболеваемость герпесом в общей популяции опережает скорость прироста населения Земли. В настоящее время отмечается значительный рост заболеваемости населения вирусными инфекциями, в том числе и женщин в период беременности [3, 23, 53, 118]. При этом острые (первичные) вирусные инфекции могут приводить как к потере беременности, так и к рождению детей с различными нарушениями в развитии. Хронические (латентные) инфекции, которые часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, редко приводят к порокам развития плода, однако частота патологии беременности (синдром потери плода, фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода) коррелирует с таковой при острых вирусных заболеваниях [53].

Большая часть заболеваний беременных, приводящая к внутриутробному инфицированию плода, протекает в латентной форме, не имея характерных клинических проявлений, что значительно затрудняет диагностику данной патологии в антенатальном периоде [24, 99, 232, 223]. Учитывая этот факт, важную роль приобретают результаты лабораторных методов диагностики. Несмотря на достаточное число методов, нет четких критериев диагностики активности вирусных (ЦМВ-, ВПГ-) инфекций, особенно во время беременности, что ведет к гипо- или гипердиагностике, к неадекватной этиотропной (антибактериальной, противовирусной) иммуномодулирующей терапии, а чаще к отсутствию какого-либо лечения. Результатом этого является высокое число случаев невынашивания, рождение детей с проявлениями внутриутробных инфекций, сохранение высокой младенческой смертности.

В связи с этим весьма актуальным для современного здравоохранения является оптимизация диагностики герпесвирусных инфекций у беременных с целью усовершенствования тактики ведения женщин с данной патологией. Кроме того, мы не располагаем достаточными знаниями в области эпидемиологии и иммунологии герпесвирусных инфекций с учетом особенностей их течения при беременности, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать систему эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями у беременных на основе совершенствования лабораторной диагностики и тактики ведения женщин с данной патологией. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность герпесвирусных инфекций на модели цитомегаловирусной инфекции в Омской области и их возможное влияние на показатели перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных.

2. Установить частоту первичного инфицирования цитомегаловирусом и реактивации у беременных женщин. Изучить иммунологические показатели у беременных с активным течением герпесвирусной инфекции. Оптимизировать диагностику герпесвирусных инфекций у беременных группы высокого перинатального риска и разработать критерии активности инфекционного процесса во время беременности.

3. Оценить в сравнительном аспекте эффективность стандартной терапии и комплексной терапии с использованием иммуномодулирующих препаратов у беременных с активным течением герпесвирусной инфекции. Установить частоту внутриутробных инфекций и характер проявлений у новорожденных.

4. Усовершенствовать информационное обеспечение системы эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями и построения программ вторичной и третичной профилактики.

Научная новизна работы

Установлена распространенность и частота ЦМВИ у взрослого населения, в том числе у беременных. На основании комплексного обследования беременных разработаны рациональные методические приемы и алгоритмы комплексной лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций во время беременности. Разработаны диагностические и прогностические критерии текущей герпесвирусной инфекции у женщин с косвенными признаками ВУИ, к которым относятся женщины с рецидивирующей угрозой прерывания 7 беременности, с острыми респираторными заболеваниями, с изменениями при ультразвуковом мониторинге. Доказано, что своевременная верификация диагноза и адекватная терапия позволяют улучшить исход беременности для матери и плода, снизить частоту перинатальной заболеваемости.

Практическая значимость работы

Проведенный эпидемиологический мониторинг ЦМВИ доказывает рост инфицированности герпесвирусными инфекциями населения Омской области в течение 15 лет, а также преобладание во время беременности инфекции в стадии реактивации над первичной. Доказана недостаточная эффективность перинатального скрининга на герпесвирусные инфекции (на примере ЦМВ-инфекции) с использованием общепринятых тестов (выявление специфических IgM и IgG методом ИФА) и подготовлены предложения по его оптимизации. Показано, что при комплексной терапии угрозы прерывания, ассоциированной с реактивацией ЦМВИ, ВПГИ, возможно значительное снижение осложнений беременности и родов, перинатальной заболеваемости.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики ОмГМА, применяются в учебном процессе кафедр «Эпидемиология», «Акушерство и гинекология № 1» ОмГМА, МУЗ «Клинический РД № 4». По результатам диссертации разработаны и внедрены методические рекомендации «Диагностика и лечение внутриутробных инфекций в акушерстве (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции) в акушерстве». — Омск, 2003. — 34 е.; «Бактериальный вагинит и вагиноз, диагностика и лечение во время беременности». — Омск, 2004. — 20 е.; «Герпесвирусные инфекции у беременных». - Омск, 2007. — 27 с.

Положения, выносимые на защиту

1. В настоящее время на фоне роста инфицированности населения герпесвирусами у беременных чаще отмечается реактивация или суперинфекция ЦМВИ, чем первичная инфекция. На фоне снижения перинатальной смертности и ее составляющих отмечается рост заболеваемости новорожденных, в том числе внутриутробными инфекциями, увеличение числа врожденных пороков развития.

2. Комплексный подход к диагностике ЦМВИ и ВПГИ, включающий применение лабораторных методов, направленных на верификацию диагноза и оценку иммунореактивности у беременных, позволяет своевременно установить активность инфекционного процесса, что способствует проведению адекватной терапии. При реактивации герпесвирусной инфекции наблюдаются выраженные изменения в иммунной системе.

3. Улучшению исходов гестационного периода для матери и плода, снижению частоты перинатальной заболеваемости способствует применение иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии угрозы прерывания беременности, ассоциированной с реактивацией ЦМВИ, ВПГИ.

4. Представленные предложения по улучшению информационной базы обеспечивают разработку адекватных мероприятий, снижающих риск перинатального инфицирования, и повышают эффективность системы эпидемиологического надзора.

Апробация работы

Основные положения диссертации и полученные результаты представлены на областной конференции «Профилактика ГСИ в акушерстве и гинекологии» (г. Омск, 2003), Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (г. Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2006), заседании кафедры эпидемиологии ОмГМА (г. Омск, 2006), совместном заседании проблемной комиссии «Гигиена, экология, эпидемиология, общественное здоровье и здравоохранение населения Омской области» сотрудников кафедр эпидемиологии, акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО ОмГМА РОСЗДРАВА (г. Омск, 2007).

Публикации

Опубликовано 7 научных работ, в которых отражены основные положения диссертации, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК.

По результатам исследования разработаны и опубликованы методические рекомендации «Диагностика и лечение внутриутробных инфекций (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции) в акушерстве». — Омск, 2003. - 34 е.; «Бактериальный вагинит и вагиноз, диагностика и лечение во время беременности». — Омск, 2004. — 20 е.; «Герпесвирусные инфекции у беременных». - Омск, 2007. — 27 с.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 12 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 238 источников, из них 163 отечественных и 75 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Кадцына, Татьяна Владимировна

выводы

1. В Омской области в течение последних 15 лет наблюдается, рост цитомегаловирусной инфекции. В настоящее время уровень инфицирования цитомегаловирусом женщин детородного возраста составляет 92,4%. На этом фоне возросла частота перинатальных потерь, заболеваемости новорожденных.

2. Установлено, что у беременных женщин при патологии беременности чаще отмечается «реактивация или суперинфекция ЦМВИ (в 39,9-40,3%), чем первичная инфекция, которая; встречается в 16,1% случаев при угрозе прерывания;

3. При реактивации герпесвирусной инфекции наблюдаютсявыраженные изменения в иммунной системе. При рецидивирующей угрозе прерывания;, ассоциированной с активным течением герпесвирусных инфекций; имеет место активация Th-1 типа, иммунного ответа с увеличением» содержания С3-компонента комплемента, провоспалительного цигокина TNE-a, общего IgM и тенденцией к снижению субклассов IgG 1 и IgG2 и лактоферрина, что свидетельствует о супрессивном влиянии герпесвирусов на'иммунную систему и обосновывает применение иммуномодуляторов в комплексной терапии.

4. При оценке клинико-лабораторных параллелей показана недостаточная эффективность широко используемой в здравоохранении диагностики: герпесвирусных инфекций?с определением только специфических IgM? и IgG; у женщин высокого перинатального риска, что обосновывает изменение стратегии обследования? данного контингента с использованием дополнительных методов, направленных на выявление инфекции и оценку риска ее развития у беременной женщины и плода (новорожденного). Комплексный подход к диагностике ЦМВИ и ВПГИ, включающий метод, направленных на верификацию диагноза и оценку иммунореактивности у беременных, позволяет своевременно установить активность инфекционного процесса и провести адекватную терапию.

5. Применение иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии угрозы прерывания, ассоциированной с реактивацией ЦМВИ и ВПГИ, улучшает исходы беременности для матери и плода (новорожденного). При этом отмечается снижение частоты рецидивирующей угрозы прерывания беременности на 66,6% и преждевременных родов — на 33,3%, улучшение состояния плода - на 30%, уменьшение внутриутробных инфекций на 24,1%. Эффективность использованной схемы лечения подтверждены итоговыми интегральными оценками суммарных значений энтропий в ходе информационно-энтропийного анализа данных.

6. Представленные предложения по улучшению информационной базы обеспечивают разработку адекватных мероприятий, снижающих риск перинатального инфицирования, и повышают эффективность системы эпидемиологического надзора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы на фоне * повсеместного роста иммунодефицитных состояний оппортунистические инфекции [81], к которым прежде всего относят ЦМВИ, ВПГИ, приобрели характер серьезной медико-социальной проблемы вследствие их широкого распространения и крайне неблагоприятного влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья населения [7, 16, 71, 92, 140, 153].

Большая часть заболеваний беременных, приводящая к внутриутробному инфицированию плода, протекает в латентной форме, не имея характерных клинических проявлений, что значительно затрудняет диагностику данной патологии в антенатальном периоде [24, 99]. Учитывая-этот факт, важную роль приобретают результаты лабораторных методов, диагностики. Несмотря на достаточное число методов, нет четких критериев диагностики активности вирусных (ЦМВ-, ВПГ-) инфекций, особенно во время беременности, что ведет к гипо- или гипердиагностике,.к неадекватной этиотропной (антибактериальной, противовирусной), иммуномодулирующеи терапии, а чаще к отсутствию какого-либо лечения. Результатом этого является высокое число случаев невынашивания, рождение детей с~ проявлениями внутриутробных инфекций, сохранение высокой младенческой смертности.

В связи с этим весьма актуальным для современного здравоохранения-является,оптимизация диагностики^ герпесвирусных инфекций у беременных и-усовершенствование тактики ведения женщин с данной патологией. Кроме того, мы не располагаем достаточными знаниями в области эпидемиологии герпесвирусных инфекций с учетом особенностей' их течения при беременности, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Для решения поставленных задач мы провели анализ распространенности герпесвирусных инфекций в Омской области. Моделью для данного анализа была выбрана цитомегаловирусная инфекция. Основным скрининговым методом был выбран иммуноферментный анализ, обладающий

135 высокой специфичностью и чувствительностью. Использование в дальнейших исследованиях дополнительных лабораторных тестов и проведение клинико-лабораторных параллелей позволили разработать диагностические критерии. В течение 15 лет (с 1992 г. по 2006 г.) в Омской области проводился эпидемиологический мониторинг ЦМВИ с использованием эпидемиологических, серологических (иммуноферментный анализ — ИФА); клинических, иммунологических, генетических (полимеразная цепная реакция — ПЦР) методов. «Точкой отсчета» в наших исследованиях на ЦМВ-инфекцию> является 1992 г., когда при проведении серологического скрининга методом ИФА было оценено 11520 образцов крови и получены положительные результаты 56,7% (6531 чел.). Этот уровень серопозитивности к ЦМВ был расценен как «стартовый» для дальнейшего эпидемиологического надзора за данной инфекцией с целью оценки эпидемиологического риска. За исследуемый период отмечается увеличение инфицированности ЦМВ" населения до 92,4 % (Тпр = +2,94; р<0,05).

При анализе данных обследования на ЦМВИ для наглядности мы посчитали целесообразным выделить три пятилетних периода наблюдения: 1992-1996 гг. (I период), 1997-2001 гг. (II период) и 2002-2006 гг. (III период).

Были сформированы следующие группы: I группа (п=1957) - женщины с отягощенным акушерским анамнезом; II группа (п=5915) — беременные с нормально протекающей беременностью; III группа (п=1679) — беременные с патологически* протекающей беременностью и угрозой прерывания; IV группа (п=Т658) — матери, родившие детей с признаками внутриутробной инфекции и пороками развития; V группа (п=3800) — дети с подозрением на ЦМВИ, имевшие признаки внутриутробной инфекции, пороки развития, поражение мозга и глаз инфекционного генеза, общий инфекционный синдром, вторичный иммунодефицит; в этой группе дети первого года жизни составили 61,6%; VI группа - взрослые с подозрением на ЦМВИ (n=3415), VII группа (п=3802) - доноры (контроль), VIII группа (п=1309) - дети, отобранные методом случайной выборки (группа сравнения), IX группа (п=3924) -взрослые, отобранные методом случайной выборки (группа сравнения).

136

Анализ результатов эпидемиологических исследований за три указанных пятилетних периода также подтвердил рост серопозитивности по отношению к ЦМВ в отдельных группах населения как при случайной, так и при целевой выборке. II период наблюдений характеризовался более высокой частотой выявления специфических антител среди доноров и взрослых, отобранных методом целевой выборки (они- стали регистрироваться в 2,2 раза и в 2,3 раза чаще по сравнению с I периодом соответственно; р<0,001). Не исключено, что* увеличение ЦМВ-серопозитивных доноров в последние годы связано также и с изменением их контингента. В III периоде серопозитивные лица в этих группах определялись в 1,2 раза чаще (р<0,05). У женщин с угрозой прерывания беременности, критерий, позволявший оценить концентрацию антител в исследуемом образце по отношению к критическому показателю (ОП сыв./ ОП крит.), оказался максимальным (равным 3,4), что отражало более высокий уровень антител.

На фоне роста инфицированности населения цитомегаловирусом bi настоящее время чаще регистрируется реактивация, или суперинфекция с ограниченным синтезом или отсутствием IgM-антител к данному вирусу. Результаты изучения авидности IgG-антител к ЦМВ подтверждали снижение-определения первичного инфицирования к 3-му периоду наблюдений с 18,8% до 10,7% у женщин с нормально протекающей беременностью, с 21,9% до-16,1% у женщин с угрозой прерывания, с 26,0% до 17,1% у женщин, родивших детей с признаками внутриутробной инфекцией и пороками развития (р <0:05). Определение индекса авидности от 40% до 60% в данных группах, свидетельствующем о наличии реактивации инфекции, достоверно росло. Так, во II периоде наблюдения реактивация отмечалась чаще первичной инфекции в 1,6 раз в группе женщин с нормально протекающей беременностью (р=0,03), в 1,6 раз - в группе женщин с угрозой прерывания (р=0,03), в 1,5 раз — в группе женщин, родивших детей с признаками внутриутробной инфекции и пороками развития (р=Ю,04). В III периоде наблюдения среднеавидные антитела стали определяться в 2,4 раза чаще в исследуемых группах (р<0,001).

При сравнении данных I и III периода наблюдения отмечено увеличение процента реактивации ЦМВИ в 1,5 раза у беременных с изменениями при УЗИ и угрозой прерывания беременности и у женщин, родивших детей с признаками внутриутробной инфекции и пороками развития.(р<0,05).

Таким образом, полученные нами данные эпидемиологического мониторинга ЦМВИ показывают рост инфицированности населения Омской области в течение 15 лет и научно обосновывают необходимость изменения программы обследования беременных женщин на герпесвирусные инфекции.

Поскольку герпесвирусные инфекции могут оказывать влияние на срок родоразрешения, заболеваемость и смертность новорожденных, то следующий фрагмент работы был посвящен анализу заболеваемости новорожденных, показателей перинатальной смертности по России и Омской области. За пятилетний период на фоне уменьшения перинатальной смертности (на 20,5% - по России, на 13,1% - по Омской области) и ее составляющих, выросла заболеваемость новорожденных. Так, по России за 5-летний период заболеваемость новорожденных увеличилась на 23,9%, составив 587,5 на 1000; родившихся живыми; по Омской области - на 22,3%, составив в 2005 г. 497,7 на 1000 родившихся живыми (р<0,05). Рассматривая отдельные^ нозологические формы, выявляемые часто у недоношенных новорожденных, таких как задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), врожденные пороки развития (ВПР), респираторный дисстресс-синдром (РДО) новорожденного, инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (ИБСПП), отмечена аналогичная ситуация. На сегодняшний день в данных официальной статистики отсутствует регистрация заболеваемости новорожденных вирусными инфекциями. Однако следует учитывать, что данные инфекции относятся к инфекционным болезням, специфичным для перинатального периода (МКБ X - Р35). Таким образом, увеличение заболеваемости новорожденных может быть связано с ростом заболеваемости герпесвирусными инфекциями беременных женщин, активное течение которых в настоящее время отмечается в 2,4 раза чаще, составляя 26,3-40,3%. По данным Омского городского клинического перинатального центра, где на

138 стационарном лечении находятся дети первых трех месяцев жизни, за последние 9 лет (1998-2006 гг.) отмечается рост внутриутробных инфекций в 3,5 раза (р<0,001), а смертность от них возросла в 3,4 раза, при этом наиболее тяжелое течение имели ЦМВИ и ВПГИ, протекающие в виде моно- или микст-инфекций [32, 51]. Инвалидность при герпесвирусных инфекциях в структуре детской инвалидности встречалась с частотой 2,4+0,45 на 1000 детей, госпитализированных в Городской неонатальный центр. ЦМВИ в 1,8 раз чаще является причиной инвалидизации недоношенных детей, а ВПГИ в 3,7 раз чаще у доношенных новорожденных, госпитализированных в Городской неонатальный центр [32]. Все выше перечисленное указывает на необходимость совершенствования лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций и тактики ведения беременных на фоне данной патологии.

Следующий этап работы был посвящен оценке качества ведения беременных высокой степени перинатального риска. Проведен ретроспективный анализ 130 историй родов женщин, дети которых входили,в группу риска по внутриутробной инфекции и были переведены на второй этап выхаживания в отделеление реанимации и интенсивной терапии Городского неонатального центра. Результаты При ретроспективном анализе 130 историй родов женщин группы высокого перинатального риска установлен высокий процент внутриутробных герпесвирусных инфекций у новорожденных (75 % от общего числа выявленных внутриутробных инфекций(12,1%)).

Для разработки информационно-аналитической системы (системы эпидемиологического надзора), направленной на раннее выявление герпесвирусной инфекции и построения профилактических программ во время беременности были проведено клинико- иммунологическое исследование 60 беременных женщин за период 2004-2006 гг. на базе РД № 4. Все женщины исследуемых групп имели рецидивирующую угрозу прерывания беременности, ассоциированную с реактивацией ЦМВИ и ВПГИ.

Наличие или отсутствие иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении рецидивирующей угрозы прерывания послужило основанием для

139 формирования 2 групп: основной (30 женщин которой получили комплексную сохраняющую, антибактериальную, метаболическую, иммуномодулирующую (применение человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, препарата Виферон-1) терапию) и группы сравнения (30 женщин которой получили базисную сохраняющую, антибактериальную, метаболическую терапию). Также проведено клинико-лабораторное обследование новорожденных этих групп (31 и 32 новорожденных).

Дизайн исследования позволил определить гестационные и перинатальные последствия реактивации ЦМВИ и Bill И во время-беременности и оценить эффективность мероприятий, предложенных нами,, для лечения беременных с герпесвирусными^ инфекциями. Число наблюдений было достаточно для получения результатов с уровнем значимости р<0,05, группы были сопоставимы по возрасту, месту жительства, социальному статусу, паритету родов, что было подтверждено статистическим анализом и энтропийной оценкой групп.

Клинические "Проявления герпесвирусных инфекций у беременных неспецифичны, что затрудняет диагностику. Для разработки оптимального алгоритма обследования беременных женщин в данном исследовании проведена комплексная диагностика, включающая обнаружение антигена («ранних белков») методом РИФ в плазме крови или детекцией вирусной ДНК методом ПЦР, определением IgM антител методом ИФА, IgG к «ранним антигенам » рр65, рр28 методом иммунноблот (Westernblot) при диагностике ЦМВ-инфекции, IgG к «ранним антигенам» ВПГ Ggl nGg2.

При обследовании 15 женщин группы сравнения накануне родоразрешения было проведено определение связи между активностью течения герпесвирусной инфекции и результатами иммунологических исследований (А§(ДНК) в лейкоцитах крови, ИА кЦМВ, определением IgM методом ИФА, обнаружением высокоспецифичных белков методом Western-blot для ЦМВИ (рр28, рр65, рр130) и ВПГИ (gGl, gG2)). С этой целью был рассчитан тетрахорический показатель связи. Группу контроля составили 10 женщин с физиологическим течением беременности.

140

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о наличии наиболее выраженной достоверной связи между активностью инфекционного процесса и результатами определения Ag (ДНК), диагностически значимых белков теста Westernblot, ИА к ЦМВ. Не удалось установить статистически достоверной связи между активностью процесса и ИА к ВПГ. Таким образом, для проведения комплексной диагностики ЦМВИ и ВПГИ рекомендуем включать в алгоритм обследования беременных на герпесвирусные инфекции прямые методы с определением Ag(,Z]HK) вируса, а также метод Western-blot с обнаружением высокоспецифичных белков для ЦМВ (рр28, рр65, рр130) и ВПГ (gGl, gG2), ИА к ЦМВ.

Наше исследование доказывает эффективность комплексной терапии рецидивирующей угрозы прерывания прежде всего снижением данного осложнения на 66,6% (р=0,0125). Достоверно снизилось число осложнений гестационного процесса: на 30% уменьшилось число нарушений плодово-плацентарного кровотока, в 5 раз — маловодие (р=0,014), реже определялись ультразвуковые признаки кальцинатов плаценты (р=0,05). Проведение данной комплексной терапии позволило снизить на 33,3% число преждевременных родов, а также изменить структуру преждевременных родов, уменьшая количество очень ранних (22-27 недель) и ранних (28-32 недели) преждевременных родов.

Для новорожденных группы женщин, получавших традиционный курс терапии рецидивирующей угрозы прерывания беременности, характерно более тяжелое поражение нервной системы, с достоверно частым проявлением церебральной ишемии 2 и 3 ст., внутрижелудочковых кровоизлияний (р=0,035), патологии со стороны дыхательной системы с формированием респираторного дисстресс-синдрома на 17,4% чаще. Патология легких, а также более частое формирование внутрижелудочковых кровоизлияний свидетельствует об участии вирусов в формировании эндотелиопатий [53,

218]. При отсутствии в лечении иммуномодулирующей терапии у новорожденных в 2 раза чаще диагностировалась герпесвирусная инфекция (р=0,048).

Наиболее частыми осложнениями родов у женщин с герпесвирусными инфекциями являются несвоевременное излитие околоплодных вод, длительный безводный промежуток, хориоамнионит, признаки ССВО 1-2 ст., которые наблюдаются реже при использовании комплексной терапии, включающей иммуномодулирующие препараты (р<0,001). Более редкое определение ДНК ВПГ (р=0,02), а также ДНК ЦМВ (р>0,05) в плацентарной ткани в основной группе подтверждает эффективность комплексного лечения беременных с применением иммуномодулирующей терапии.

Активация герпесвирусами гиперкоагуляционных механизмов в сосудах трофобласта доказана обнаружением в плацентарной ткани- признаков дисциркуляторных, воспалительных изменений с внутрисосудистыми тромбами [230].

Полученные в нашем исследовании данные согласуются с литературными данными [98, 100] о том, что- при преждевременных родах во втором и третьем триместре (что имело место именно во второй группе беременных) происходит активация плацентарных макрофагов, возрастает уровень СЗ-компонента комплемента. Отмечено значительное увеличение значений TNFa при отсутствии иммуномодуляции (р=0,004). Под воздействием персистирующей вирусной инфекции во время беременности происходит активация Thl-иммунного ответа с запуском цитотоксической реакции и преждевременным прерыванием беременности.

При анализе показателей гуморального иммунитета (Ig А, М, G) установлен достоверно более высоким уровень IgM, со. средними значениями по верхней границе нормы, соответственно 2,45±0,25 г/л (р<0,05), что может свидетельствовать о запуске антителозависимой клеточной цитотоксичности в условиях активного течения вирусной инфекции. Уровень же IgG был в пределах нормы и составлял в 1 группе 12,05±1,1 г/л, во второй группе - 10,96±1,0 г/л (р>0,05), что говорит о меньшем ограничительном влиянии иммунной системы на репликацию вируса в условиях отсутствия иммуноглобулинотерапии во время

142 беременности при наличии активного течения герпесвирусной. инфекции. При анализе содержания субклассов IgG установлена тенденция к более низкому содержанию IgGl и IgG2 во второй группе. Это может указывать на большее супрессивное влияние вирусов при отсутствии иммуномодулирующей терапии. Достоверно меньшие значения содержания фактора неспецифической защиты — лактоферрина (689,1±44,3 нг/мл) — в группе с традиционной терапией рецидивирующей угрозы прерывания свидетельствуют о выраженном влиянии вирусной инфекции, на данное звено иммунитета и подтверждают целесообразность проведения иммуноглобулиновой терапии при угрозе прерывания, связанной с реактивацией герпесвирусных инфекций.

Для комплексной целостной оценки исследуемых групп и результатов лечения с позиции определенности, организованности был использован информационно-энтропийный анализ. Выявленные соотношения значений относительных энтропий доказывают эффективность проводимых нами лечебных мероприятий у беременных с вирусной инфекцией:

Неотъемлемой частью эпидемиологического- надзора за герпесвирусными инфекциями является информационное обеспечение органов упрвления и учреждений, участвующих в эпидемиологическом контроле, что позволяет решать организационно-методические вопросы в управлении заболеваемостью. Поскольку установлено влияние герпесвирусных инфекций на показатели, вынашивания беременности, преждевременных родов, детской (младенческой) заболеваемости, инвалидности и смертности, что подтверждено и настоящими исследованиями, мы считаем необходимым использовать их в системе надзора как индикатора неблагополучия в целом в популяции. В связи с этим, учитывая высокий уровень инфицирования взрослого населения (в том числе беременных женщин) возбудителями данных инфекций, считаем возможным выделить следующие ведущие информационные потоки в порядке их значимости на территории Омской области:

- информация о преждевременных родах, о показателях, детской (младенческой) заболеваемости, инвалидности и смертности, связанной с внутриутробными инфекциями в целом и с герпесвирусными инфекциями, в частности;

- информация о случаях расхождения клинического и патологоанатомического диагнозов;

- информация о врожденных и внутриутробных инфекциях у беременных женщин и новорожденных детей с данными о частоте первичной1 инфекции и реактивации у беременных женщин и новорожденных детей;

- информация о факторах риска развития заболевания у беременных женщин, плода и новорожденных детей;

- информация об удельном весе моно- и микст-инфекции среди этих групп;

- информация о реабилитационном потенциале беременных женщин и женщин, планирующих беременность.

Кроме того, дополнительную информацию можно получить при анализе частоты клинически выраженных и атипичных форм герпетической инфекции и частоте ее распространенности у половых партнеров (при генитальном-герпесе), но формирование данного потока представляет определенные трудности в связи с отсутствием регистрации герпесвирусных инфекций.

Таким образом, система эпидемиологического надзора за герпесвирусными инфекциями может быть эффективно реализована при условии заинтересованности в решении данной проблемы не только акушеров-гинекологов и эпидемиологов, но и других специалистов, соприкасающихся при исполнении своих служебных обязанностей с пациентами с данной патологией. Проводимые лечебно-диагностические мероприятия при наличии герпесвирусных инфекций у беременных женщин лежат в основе вторичной и третичной профилактики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кадцына, Татьяна Владимировна, 2007 год

1. Авакян А.А. Атлас анатомии и онтогенеза вирусов человека и животных /

2. A.А. Авакян, А.Ф. Быковский. М., 1970.-218 с.

3. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем /

4. B.П. Адаскевич. Витебск, 1997. - 308 с.

5. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С А. Сельков // Акушерство и гинекология. — 2004. № 2. - с. 9-1 Г.

6. Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы 21 науч. сессии НИИ акушерства и гинекологии/ А.В. Григорян и др.. СПб., 1992. - с. 15-18.

7. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики* инфекций в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - № 1.-е. 3-6.

8. Анастасьева В.Г. Механизмы развития некоторых осложнений беременности и репродуктивных потерь у женщин с генитальной инфекцией / В.Г. Анастасьева. Томск, 1999. - 63 с.

9. Анкирская- А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийнойг инфекции / А.С. Анкирская // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. — с. 8-10:

10. Анохин В.А. Внутриутробные инфекции: клиника, диагностика, лечение: учеб. пособие / В.А. Анохин. — Казань, 1999. 54 с.

11. Аржанова О.Н. Этиопатогенез невынашивания беременности. / О.Н1 Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журн. акушерства и женских болезней. — 2004. — № 1.-С. 37-41.

12. Асранкулова Д.Б. Иммунный статус и провоспалительные цитокины у беременных с острой цитомегаловирусной инфекцией / Д.Б. Асранкулова,147

13. A.П. Ризипуло, Д.Д. Курбанов // Журн. микробиологии. — 2004. — № 4. — С. 8486.

14. Базина М.И. Ранняя и этиотропная терапия при внутриутробном инфицировании / М.И. Базина // Вестн. перинатологии, акушерства и гинекологии. 1995. - № 3-4. - С. 4-11.

15. Бандарин В. А. Основы теории информации и ее применение в медицинских и биологических исследованиях / В.А. Бандарин // Теория информации в медицине. Минск : Беларусь, 1974. - 272 с.

16. Барычева А.Ю. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / А.Ю. Барычева // Иммунология. 2004. - № 3. - С. 48-54.

17. Безнощенко Г.Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики) / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик. М. : Медицинская книга; Н. Новгород : НГМА, 2003. — 88 с.

18. Белокрицкая Т.Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки / Т.Е. Белокрицкая, Ю.А. Витковский, Ю.Н.! Пономарева // Вопр; онкологии. 2003. -№ 1.-С. 51-54.

19. Беляков В.Д. Качество и эффективность противоэпидемических мероприятий /

20. B.Д. Беляков, А.А. Дегтярев, Ю.Г. Иванников. — JL, 1981. 304 с.

21. Берлев И.В. Клинико-лабораторная диагностика бактериального амнионита : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Берлев. — СПб., 1995. — 20 с.

22. Биглхол Р. Основы эпидемиологии / Р. Биглхол, Р. Бонита, Т. Кьёльстрём. — Женева : ВОЗ, 1994. 259 с.

23. Борисенко К.К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем / К.К. Борисенко // Ассоциация САНАМ. — М., 1998. С. 111-115.

24. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Борисова. — М., 1998.-16 с.

25. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е.И. Боровкова, И.С. Сидорова // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 2. — С. 2024.

26. Боровская Т.Ф. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать-плацента-новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОПТ— гестозе / Т.Ф. Боровская, Е.А. Ганьчева, В.К. Козлов // Иммунология. — 1998. — № 4. С. 46-49.

27. Букринская А.Г. Вирусология / А.Г. Букринская. — М. : Медицина, 1986. — 336 с.

28. Бутова Е.А. Особенности течения гестационного периода и родов у женщин с хронической плацентарной недостаточностью и инфекцией / Е.А. Бутова, Т.В. Кадцына // Журн. акушерства и женских болезней. 2002. — Т. LI, вып. 1. — С. 1924.

29. Бутова Е.А. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций (хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, герпетической инфекции, цитомегаловирусной инфекции) в акушерстве : метод, рекомендации / Е.А. Бутова, Т.И. Долгих, Т.В. Кадцына. — Омск, 2003. 33 с.

30. Васильева В.И. Роль иммунологических исследований в системе эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями / В.И.

31. Васильева // Тезисы XVII съезда всесоюзного общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М., 1989. — С. 27-28.

32. Вихляева Е.М. Элементы доказательной медицины в развитии профилактического направления современной перинатологии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. — 1999. — № 3. — С. 3-5.

33. Владимиров Н.Ю. Эпидемиологические аспекты репродуктивных потерь / Н.Ю. Владимиров, Е.Б. Наговицина, A.JI. Сетковская // Пробл. репродукции. — 2001. -№3.- С. 23-25.

34. Власенко Н.Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений нервной системы инфекционного и гипоксического генеза у новорожденных детей в г. Омске: дисканд. мед. наук. / Н.Ю. Власенко. — Омск, 2006. — 185 с.

35. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных / С.Г. Чешик и др. // Рос. вести, перинатологии и педиатрии. — 1995: — № 2. — С. 20-24.

36. Володин Н.Н. Основная причина желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики / Н.Н. Володин, А.В. Дектярева, Д.Н. Дектярев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2004. — № 5. - С. 1823.

37. Выдумкина С.П. Частота острой цитомегаловирусной инфекции среди лиц разных возрастных групп / С.П. Выдумкина, JI.A. Зазимко, А.В. Кузенкова // Вопр. вирусологии. 1999. -№ 1. - С. 19-20.

38. Гашина Е.А. Клинико-эпидемиологические особенности герпесвирусных инфекций у детей первого года жизни : дис. . канд. мед. наук. / Е.А. Гашина. -Омск, 2003.-206 с.

39. Гинцбург A.JI. Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний / АЛ. Гинцбург, Ю.М. Романова // Клин, лаб. диагностика. 1999. - № 2. - С. 35-39.

40. Глуховец Б.И. Патогенетические основы внутриутробных инфекций / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец // Арх. патологии. 1999. - № 5. — С. 74-77.

41. Гончаров Д.Б. Значение персистенции Toxoplasma gondii в клинической патологии человека / Д.Б. Гончаров // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - № 4. - С. 92-97.

42. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. — М. : Медицинская книга ; Н. Новгород : НГМА. — 2001. 88 с.

43. Грачева Л.И. Проблема токсоплазмоза / Л.И. Грачева // Педиатрия. — 1999.4. — С. 83-86.

44. Громыко Г.Л. Актовегин. Опыт применения в акушерской практике / Г.Л. Громыко ; под ред. Э.К. Айламазяна. СПб. : ОЛБИС, 2000. - 70 с.

45. Дадальян Л.Г. Акушерская тактика ведения женщин с привычным невынашиванием и цитомегаловирусной инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук. / Л.Г. Дадальян. М., 1994. - 20 с.

46. Далматов В.В. Принципы построения программ и организация эпиднадзора за инфекционными болезнями / В.В. Далматов, И.В. Боровский, Р.Н. Готвальд.- Омск, 1989. 153 с. - Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 05.04.89, № Д-17468.

47. Дегтярев А.А. Основы эпидемиологического анализа / А.А. Дегтярев. — Л., 1982.-284 с.

48. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у беременных и тактика ведения группы риска / Г.Б. Безнощенко и др. // Журн. акушерства и женских болезней. 1998. — Спец. вып. - С. 49.

49. Диагностическое значение исследования амниотической жидкости при внутриутробном- инфицировании / О.В. Макаров и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 3-8.

50. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и интранатального заражения плода цитомегаловирусом / В.И. Шахгильдян и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 24-29.

51. Долгих Т.И. Оппортунистические инфекции у детей (вопросы диагностики, клиники и лечения) / Т.И. Долгих, Ф.В. Носкова. Омск, 1999. - 80 с.

52. Долгих Т.И. Актуальные оппортунистические инфекции : дис. . д-ра мед.наук / Т.И. Долгих. Омск, 2000. - 258 с.151

53. Долгих Т.И. Современные возможности лабораторной диагностики инфекционных заболеваний (методы, алгоритмы, интерпретация результатов) / Т.И. Долгих. Омск, 2005. - 40 с.

54. Долгушина Н.В. Эндокринные и иммунные поражения в патогенезе синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария // Мать и дитя : бюллетень науч.-практ. конф. — М., 2002.-112 с.

55. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных : рук. для врачей / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. М. : «Триада-Х», 2004. - 144 с.

56. Дурова А.А. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции / А.А. Дурова, М.Г. Симакова, B.C. Смирнова // Акушерство и гинекология. — 1995. -№6.-С. 9-12.

57. Евсюкова И.И. Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденного / И.И. Евсюкова // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. - № 4. - С. 24-26.

58. Ершов Ф.И. Нарушения системы интерферона у пациенток с вирусассоциированными и хламидийными инфекциями / Ф.И. Ершов, JI.B. Антонова, Г.Т. Сухих // Вопр. вирусологии. — 1996. № 4. - С. 172.

59. Зайдиева З.С. Состояние фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции : автореф. дис. . канд. мед. наук / З.С. Зайдиева. — М., 1997. — 18 с.

60. Зайдиева З.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 1999.-№1.-С. 4-7.

61. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека / Ю.М. Зарецкая, Е.Г. Хамаганова, М.И. Губарев. — М. : Триада-фарм, 2002. 138 с.

62. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Зудин. -М., 2000. 14 с.

63. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных / В.А. Зуев. -М.: Медицина, 1988.-256 с.

64. Иммунология инфекционного процесса : рук. для врачей / под ред. В.И. Покровского и соавт. — М., 1994. — 308 с.

65. Интерфероновый статус женщин с гинекологическими заболеваниями, осложненными вирусной, хламидийной и грибковой инфекцией / JI.B. Антонова и др. // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1996. - № 2. -С. 80-83.

66. Исаков В.А. Клиника и лечение генитального герпеса / В.А. Исаков, М.М. Сафронова. СПб., 1997. - 33 с.

67. Исаков В.А. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса : рук. для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб.: Лань, 1999. — 205 с.

68. Кан Н.Е. Современные представления о внутриутробной инфекции / Н.Е. Кан, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 6. — С. 3-5.

69. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция современная диагностика / Н.В. Каражас //Клин. лаб. диагностика. — 1998. — № 2. - С. 16-17.

70. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин. лаб. диагностика. -1998.-№ 11.-С. 21-32.

71. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб., 1998. - 155 с.

72. Кира Е.Ф. Пути повышения эффективности диагностики и лечения сексуально-трансмиссивных заболеваний в гинекологической практике / Е.Ф. Кира // Заболевания, передаваемые половым путем. 1996. - № 2. — С. 33-38.

73. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье / Е.Ф. Кира // Журн. акушерства и женских болезней. — 1999. Т. XLVII, вып. 2. — С. 71-78.

74. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: этиология, патогенез, диагностика / Л.Б. Кистенева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2003. -№ 4. С. 55-59.

75. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных / З.С. Зайдиева и др. // Рос. вестн. ассоц. акушеров-гинекологов. — 1999. — № 2. — С. 13-16.

76. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. — М.: Триада-Х, 2003. — 440 с.

77. Коломиец А.Г. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология / А.Г. Коломиец, Н.Д. Коломиец // Клин, медицина. — 1997. — № 1. — С. 10-13.

78. Кузьмин В.Н ЦМВ — инфекция в акушерстве и перинатологии / В.Н. Кузьмин, B.C. Музыкантова, Е.В. Штыкунова / под ред. Серова В.Н. — М., 2000. 40 с.

79. Кузьмин В.Н. Акушерская тактика у беременных с вирусными инфекциями : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Н. Кузьмин. М., 2001. — 46 с.

80. Кузьмин В.Н. Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции у беременных / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. — 2002: — № 11. С. 1516.

81. Кулаков В.И. Инфекционная патология репродуктивной системы женщины / В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. 1995. — № 4. — С. 3-6.

82. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. — 2003. -№ 6. - С. 3-6.

83. Курило Л.Ф. Инфекции, передаваемые половым путем, и генетическое здоровье населения / Л.Ф. Курило // Инфекции, передаваемые половым путем. -2002.-№2.-С. 7-9.

84. Лысенко А.Я. Актуальные проблемы лабораторной диагностики СПИД-ассоциируемых инфекций и инвазий. / А.Я. Лысенко // Клин. лаб. диагностика. 1995. - № 6. - С. 110-113.

85. Макаров О.В. Современные представления о внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец // Акушерство и гинекология. -2004.-№ 1.-С. 10-13.

86. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. — М.: Триада-Х, 2002. 80 с.

87. Максимова Т.А. Особенности иммунного статуса у пациенток с генитальным герпесом / Т.А. Максимова // Иммунологический журнал. — 2005. — № 5. — С. 260.

88. Мардалы С.Г. Герпетическая инфекция (простой герпес ) / С.Г. Мардалы, Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов. Электрогорск, 2005. -48 с.

89. Марченко JI.A. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (Клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. д-ра мед. наук / Л.А. Марченко. — М., 1997. 32 с.

90. Мирошник О.А. Российский рынок антигерпетических препаратов. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы : сб. науч. трудов / О.А. Мирошник, Э.Ф. Зайкова. Омск : Изд-во ОмГМА, 2002. - С. 21-32.

91. Морфологические критерии прогнозирования реализации внутриутробной инфекции у новорожденного / О.И. Линева и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - № 3. - С. 23-26.

92. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. - № 3. - С. 12-15.

93. Никонов А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. - С. 53-57.

94. Новиков А.И. Оппортунистические инфекции: эпидемиологические, иммунологические аспекты и качество жизни / А.И. Новиков, Ю.В. Редькин, Т.И. Долгих // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 3-5.

95. Орджоникидзе Н.В. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности) / Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник, Л.А. Марченко // Акушерство и гинекология. — 2001. — № 3. С. 61 -63.

96. Орджоникидзе Н.В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности / Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 2002. — № 5. - С. 60-62.

97. Особенности перинатального периода при внутриутробном инфицировании / В.Б. Цхай и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. —2002.-№6.-С. 14-17.

98. Особенности течения беременности и родов у больных с герпесвирусными инфекциями / Е.И. Барановская и др. // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 5. С. 49-50.

99. Павлов О.В. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности / О.В. Павлов, С.А. Сельков, Д.В. Лалаян и др. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. —2003. Т. 135, № 4. - С. 441-444.

100. Пасхина И.Н. Перинатальные инфекции и многоводие / И.Н. Пасхина, Н.В. Орджоникидзе, Л.П. Понопарева// Акушерство и гинекология. 2004. — № 3. -С. 5-8.

101. Плейфер Дж. Наглядная иммунология : пер. с англ. / Дж. Плейфер. — М. : ГЭОТАР Медицина. 1998. - 95 с.

102. Плохинский Н.А. Биометрия / Н.А. Плохинский. М. : Изд-во МГУ. — 1970.-367 с.

103. Показатели клеточного звена иммунитета и цитокиновый профиль у больных простым герпесом / Ю.С. Бутов и др. // Вестн. последипломного образования. 2001. — № 1. — С. 72.

104. Поражение ЦНС при генерализованной герпетической инфекции / С.А. Дракина и др. // Клин, медицина. 1995. — № 6. - С. 28-29.

105. Прогностическое значение клинико-морфологических и биохимических критериев внутриутробного инфицирования плода / Н.М. Подзолкова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 4. — С. 17-22.

106. Покровский В.И. Роль лабораторных исследований в диагностике и мониторинге инфекционных болезней / В.И. Покровский, В.В. Малаев, Н.А.

107. Семина II Пленарные лекции на V рос. съезде специалистов по лабораторной диагностике. — М., 1995.-С. 13-21.

108. Полеско И.В. Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Полеско. М., 2001. - 22 с.

109. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов / В.Ф. Попов. — М.: Триада-Х, 2002. 136 с.

110. Популяции и субпопуляции Т-лимфоцитов и уровни антител к тимогену у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации / А.И. Аутеншлюс и др. // Иммунология. — 2001.-№5.-С. 52-55.

111. Прогностические критерии и алгоритм применения интерферонкоррегирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных : метод, рекомендации / Моск. обл. науч.-исслед. ин-т акушерства и гинекологии. — М., 2001. — 18 с.

112. Прозоровский С.В. Возбудители оппортунистических инфекций — роль в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики / С.В. Прозоровский, И.С. Тартаковский // Клин. лаб. диагностика. 1998. — № 2. — с. 33-35.

113. Пустонина О.А. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости) / О.А. Пустонина, Н.И. Бубнова // Акушерство и гинекология. 1999. — № 4. - с. 3-5.

114. Радзинский В.Е. TORCH-комплекс и его роль в перинатологии / В.Е. Радзинский, М.Б. Чистякова // Акушерство и гинекология. —1992.—№ 8. — с. 4-7.

115. Ройт А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейер. — М. : Мир, 2000. 592 с.

116. Романенко О.А. Синдром потери плода ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.А. Романенко. Челябинск, 2004. - 30 с.

117. Савельева Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности / Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина // Рос. мед. журн. — 1999.-№2.-С. 37-41.

118. Савичева A.M. Микробиологические исследования в диагностике репродуктивно значимых инфекций / A.M. Савичева, М.А. Башмакова // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. — Т. LIII, вып 1. — С. 16-21.

119. Самгин М.А. Препараты, используемые для лечения рецидивирующего герпеса / М.А. Самгин, А.А. Халдин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 1998. - № 2. - С. 78-79.

120. Семенова Т.Е. Генитальный герпес у женщин / Т.Б. Семенова // Рус. мед. журн. 2001. - № 6. - С. 237-242.

121. Серов В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода / В.Н. Серов, И.Б. Манухин, В.Н. Кузьмин // Акушерство и гинекология.-1997.-№6.-С. 9-12.

122. Сигунова Н.Н. Использование ДНК—диагностики методом полимеразной цепной реакции для выявления ЗППП / Н.Н! Сигунова, Л.П. Сухова // VII рос. съезд дерматологов-венерологов : тез. докл. — Казань, 1996. Ч. 3. - С. 154.

123. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова. — М. : Медицина, 1986. 189 с.

124. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М. : Триада-Х, 2005. - 304 с.

125. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия / И.С. Сидорова, И.Н. Черниенко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1998. — № 3. - С. 7-13.

126. Сидорова И.С. Особенности течения беременности и исходов родов при внутриутробном инфицировании плода / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.А. Сидоров // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. — № 1. - С. 15-18.

127. Сидорова И.С. Влияние иммунокоррегирующей терапии на течение генитальной герпетической инфекции в III триместре беременности / И.С. Сидорова, С.С. Афанасьев, JI.C. Микаелян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2003.-№2.-С. 7-10.

128. Сидорова И.С. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, С.М. Воеводин // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. — С. 40-44.

129. Сичинава Л.Г Течение беременности и родов при маловодии / Л.Г. Сичинава, Н.Б. Горюшина, В.А. Устинова // Акушерство и гинекология. — 2003.-№2.-С. 25-28.

130. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных / В.И. Краснопольский и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2004. — № 1. С. 55-60.

131. Сметник В.П. Неоперативная гинекология : рук. для врачей / В.П. Сметник., Л.Г. Тумилович. 2-е изд., перераб. - СПб.: СОТИС, 1995. - 224 с.

132. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т.А. Старостина и др. // Акушерство и гинекология. — 2002. № 5. — С. 5961.

133. Современные представления о диагностике внутриутробной инфекции / О.В. Макаров и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — № 1. — С. 1115.

134. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей / М.Ю. Корнева и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 48-52.

135. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей / Ю.Н. Воронцова и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 2. — С. 60-65.

136. Столяренко Е.А. Особенности инфицирования цитомегаловирусом у детей / Е.А. Столяренко И.С. Комолов, А.П. Фисенко // Акушерство и гинекология. 1998. -№ 6.-С. 11-12.

137. Сухарев А.Е. Лактоферрин, его свойства и значение в патологии / А.Е. Сухарев // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. — № 3. - С. 55-59.

138. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько,

139. В.И. Кулаков. Н. Новгород ; М. : НГМА, 1997. - 221 с.159

140. Тютюнник В.JI. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного / В.Л. Тютюнник // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 2001. —№ 1.-С. 20-25.

141. Тютюнник В.Л. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции /

142. B.Л. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе, М.А. Зыряева // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. - С. 9-11.

143. Тютюнник В.Л. Морфофункциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности и инфекции / В.Л. Тютюнник, В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 6. — С. 11-15.

144. Тютюнник В.Л. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. — 2004. № 5. - С. 1317.

145. Ушницкая Е.К. Современные представления о многоводии / Е.К. Ушницкая, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 2. —1. C. 6-8. .

146. Федюшкина Н.А. Диагностика внутриутробных инфекций методом полимеразной цепной реакции / Н.А. Федюшкина, О.Д. Видута // Тезисы докладов II всероссийской научно-практической конференции. М., 1998. — С. 26-27.

147. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

148. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты : рук. для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 112 с.

149. Халдин А.А. Современные подходы к дифференцированной терапии простого герпеса : метод, рекомендации / А.А. Халдин, О.Л. Иванов, М.А. Самгин. М., 2000. - 31 с.

150. Хахалин Л.Н. Принципы патогенетической противогерпетической химиотерапии острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций / Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова // Терапевт, арх. 1995. - № 1. - С. 55-59.

151. Ходос Х.Г. Психопрофилактика в акушерстве и гинекологии / Х.Г. Ходос. — Киев, 1967.-98 с.

152. Хорошилова Н.В. Особенности иммунного статуса у больных с хронической вирусной инфекцией / Н.В. Хорошилова, Н.Х. Сетдикова, Е.И. Трофимова // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. - № 2. - С. 34-35.

153. Цитомегаловирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов обследования / Л.Б. Кистенева и др. // Вопр. вирусологии. — 2003.-№6.-С. 5-7.

154. Цхай В.Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Б. Цхай. Красноярск, 2000. - 39 с.

155. Черкасский Б.Л. Социально-экологическая концепция в эпидемиологии •инфекционных и паразитарных болезней / Б.Л. Черкасский // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1985. - № 6. - С. 3-8.

156. Шабалдин А.В. Инфекции; у новорожденных / А.В. Шабалдин, Л.А. Балянова, Л.М. Казакова // Педиатрия. 2000. - № 3. - С. 38-41.

157. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. -М.: Триада-Х, 1999. 816 с.

158. Шиковец В.В. Ранние преждевременные роды: тактика ведения, профилактика осложнений / В.В. Шиковец // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии : сб. науч. тр., посвящ. 15-летию каф. акушерства и гинекологии.ЦПДО. Омск, 2004: - С. 110-115.

159. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. Екатеринбург : УрО РАН, 1999. - 381 с.

160. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Мед. книга, 2003. - 225 с.

161. Шувалова Е.Н. Инфекционные болезни / Е.П. Шувалова. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1995. - 656 с.

162. Шульженко А.Е. Клиническая эффективность и безопасность применения полиоксидония в лечении хронической рецидивирующей инфекции,вызванной вирусами простого герпеса / А.Е. Шульженко // Иммунология. — 2002.-№6.-С. 349-353.

163. Щелкалина JI.A. Исследование интерферона у женщин при физиологической беременности и угрозе прерывания : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.A. Щелкалина. Челябинск, 1997. — 24 с.

164. Щербо СИ ПЦР-диашосгика заболеваний передаваемых половым путем / С Л Щербо, В.Б. Макаров //Клин. лаб. диагностика. -1998. -№ 2. -С. 21-23.

165. Эпидемиологические аспекты генитального герпеса. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и г. Москва за период с 1994 по 1998 г. / Т.Б. Семенова и др. // Инфекции, передаваемые половым путем. 2000. - № 6. - С. 26-30.

166. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. — 1999. — № 1. С. 17-24.

167. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. — М., 1999. — 608 с.

168. A 15-year surveillance study of antibodies to herpes simplex virus type 1 and 2 in a cohort of young girls / B. Christenson et al. // J. Infect. 1992. — Vol. 25, № 4.-P. 147-154.

169. A controlled trial- comparing vidarabine with acyclovir in neonatal herpes simplex virus infection / R.J. Whitley et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324, № 7. - P. 444-449.

170. Aboague—Mathissen A. Production of interferons in human placental trofoblast subpopulation and possibe roles in pregnancy / A. Aboague-Mathissen, F. Toth // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. - Vol. 1. - P. 650.

171. Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes / L.L. Scott et al. // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87, № 1. - P. 69-73.

172. Anti-CMV IgG avidity in identification of pregnant women at risk of transmitting congenital CMV infection / T. Lazzarotto et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999.-Vol. 6,№ l.-P. 127-129.

173. Antsaklis A.J. Prenatal diagnosis of fetal primary CMV infection / A.J. Antsaklis Daskalakis et al. // J. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 107. - P. 84-88.

174. Baran S. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infection / S. Baran, F. Dianzani // Antiviral. Res. 1994. - Vol. 24, № 2-3. - P. 97.

175. Baumal C.R. Cytomegalovirus retinitis in immunosuppressed children / C.R. Baumal, A.V. Levin, S.E. Read // Am. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 127, № 5. - P. 550558.

176. Benirschke K. Pathology of the human placenta / K. Benirschke, P. Kaufmann — Berlin, 1990.-98 p.

177. Cannon M.J. Washing our hands of the congenital cytomegalovirus disease epidemic / M.J. Cannon, K.F. Davis // BMC Public Health. 2005. - Vol. 5. - P. 70.

178. Clark DA. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level / D.A. Clark, P.C. Arck, G. Chaouat // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 41, № 1. -P. 5-22.

179. Climent C. Cytomegalovirus infection / C. Climent, R. Velez, J.A. Capriles // Bol. Asoc.Med. P. R. 1992.-Vol. 84, № 1.-P. 31-33.

180. Comparative analysis of the immunophenotypes of decidual and periphetal blood large granular lymphocytes and T cells during early human pregnancy / A. Geiselhart et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - Vol. 33, № 4. - P. 315-322.

181. Congenital cytomegalovirus infection: a long-standing problem still seeking asolution / Z.I. Hagay et. al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174, № 1. -P. 241-244.

182. Cunningham A.L. Gamma-interferon production appears to predict time of recurrence of herpes labialis / A.L. Cunningham, T.C. Merigan // J. Immunol. — 1983. Vol. 130, № 5. - P. 2397-2400.

183. Currant standards of management of genital herpes / P. Vanderslice et al. // Angiogenesis. 1998. - Vol. 2. - P. 265-275.163

184. Dangel V. Improvement of cytomegalovirus avidity testing by adjusting the concentration of CMV-specific IgG in test samples / V. Dangel, U. Bader, G. Enders // J. Clin. Virol. 2006. - Vol. 35, № 3. - P. 303-309.

185. Desselberger U. Herpes simplex virus infection in pregnancy: diagnosis and significance/U. Desselberger//Intervirolody. 1998.-Vol. 41, №4-5.-P. 185-190.

186. Di Rosa F. Persisting viruses and chronic inflammation: understanding their relation to autoimmunity / F. Di Rosa, V. Barnaba// Immunol. Rev. 1998. — Vol. 164.-P. 17-27.

187. Fitzpatrick T.B. Fitzpatrick's Dermatology in general medicine / T.B. Fitzpatrick.- New York : McGRAW. HILL, 1999. -3002 p.

188. Forsgren M. Herpes simplex virus and pregnancy / M. Forsgren, G. — Washington, 1999.-21 p.

189. Gabler-Sandberger E. Herpes neonatorum prevention and therapy. Which newborn infants are at risk? When cesarean section, when acyclovir? / E. Gabler-Sandberger // Fortschr. Med. - 1996. - Vol. 114, № 30. - P. 393-394.

190. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital CMV infection: results of a phase 2 study / R.J. Whitley et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175. - P. 10801086.

191. Genital herpes infection: a review / R. Brugha et al. // Int. J. Epidemiol. — 1997.- Vol. 26, № 4. P. 698-709.

192. George R.K. HSV-1 genital infections / R.K. George // J. IHMF. 1999. -Vol. 6,№1.-P. 4-7.

193. Gianani R. Viruses, cytokines, antigens and autoimmunity / R. Gianani // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93, № 6. - P. 2257-2259.

194. Greenfield G. Detection of cytomegalovirus by the polymerase chain reaction / G. Greenfield, V. Sinickas, L. Harrison // Med. J. Austr. 1991. - Vol. 154, № 6. - P. 383385.

195. Herpes simplex vegetans: atypical genital herpes infection in a patient with common Variable immunodeficiency / K.L. Beasley et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1997.-Vol.37, № 5. -P. 860-863.

196. Hill J. Blood transfusions for recurrent abortion. Is the treatment worse than the disease / J. Hill, D. Andersen // Fertil. Steril. 1986. - Vol. 46, № 1. - P. 152-154.

197. Hwang Y.S. The epidemiology of uncommon HSV-1 infections / Y.S. Hwang, S.L. Spruance //J. IHMF. 1999. - Vol. 6. - P. 16-19.

198. Identification of women at unsuspected risk of primary infection with HSV type 2 during pregnancy / J.A. Kulhanjian et al. //N Engl. J. Med. 1992. Vol. 326, № 14.-P. 916-920.

199. Immune response to viruses / P.C. Doherty et al. // Clinical immunology: principles and practice. 1996. — Vol. 1. - P. 535-549.

200. Jenkins M. New aspects of neonatal herpes / M. Jenkins, S. Kohl,// Infect. Dis. Clin. North. Am. 1992. - Vol. 6, № 1. - P. 57-74.

201. Joynson D.N. Potential role of IgG avidity for diagnosing toxoplasmosis / D.N. Joynson, R,A. Rayne, B.K. Rawal // J.Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43, № 12. - P. 1032-1033.

202. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood / D.W. Kimberlin // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2005. - Vol. 16, № 4. - P. 271281.

203. Kinghorn GR. Epidemiology of genital herpes / G.R. Kinghorn // J. Int. Med. Res. 1994.-Vol. 22, № l.-P. 14-23.

204. Klebanoff M.A. Spontaneous and induced abortion among resident physicians / M.A. Klebanoff, P.H. Shiono, G.G. Rhoads // JAMA. 1991. - Vol. 265, № 21. -P. 2821-2825.

205. Lachapelle M.N. Endometrial T, B, and NK cells in patients with reccurent spontaneouse abortions. Altered profile and pregnancy outcome / M.N. Lachapelle, P. Miron // J. Immunol. 1996. - Vol. 156, № 10. - P. 4027-4034.

206. Marchall G.S. Cytomegalovirus seroprevalence among women of childbearing age during a 10-year period / G.S. Marshall, G.G. Stout // Am. J. Perinatol. 2005. -Vol. 22,№7.-P. 371-376.

207. Milewska-Bobula B. Congenital cytomegalovirus infection-clinical characteristics including prenatal diagnosis / B. Milewska-Bobula // Med. Wieku Rozwoj. 2003. - Vol.7, № 3. - P. 123-127.

208. Munro S.C. Diagnosis of and screening for cytomegalovirus infection in. pregnant women / S.C. Munro // J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43, № 9. - P: 4713-4718.

209. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns / M. Lanari et al. // Pediatrics. — 2006. Vol. 117, № 1. - P. 76-83.

210. NK cells provide cell-mediated help for Thl and CTL responses: «two signal» requirement1 for the induction of NK cell helper function / R. Malliard et al. // J: Immunotherapy. 2003. - Vol. 26, № 6. - P. 2.

211. Pass R. Herpesvirus infections in pregnancy. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop and 7lh Annual Meeting. International Herpes Management Forum. 1999. - P. 102.

212. Passive immunization, during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection / G. Nigro // N Engl. J. Med. 2005. - Vol. 26. - P. 2818-2820.

213. Pereira F.A. Herpes simplex: Evolving, concepts / F.A. Pereira // J. Am. Acad. Dermatol. 1996.-Vol.35, № 4. - P. 503-520.

214. Plotkin E. Vaccination against CMV, the changing demon. / E. Plotkin // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18. - P. 313-325.166

215. Predictive factors in reccurent spontaneous aborters a multicenter study / M.N. Cauchi et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 33, № 2. - P. 165-170.

216. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection / A.Z. Azam. et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Mar. - Vol. 97, № 3. - P. 443-448.

217. Prenatal diagnosis of fetal CMV infection after primary or recurrent maternal infection / G. Nigro et al. // Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 94. - P. 909-914.

218. Procoagulants in fetus rejection: the role of the OX-2 (CD200) tolerance signal / D.A. Clark et al. // Semin. Immunol. 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 255-263.

219. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within Thl/Th2/Th3 paradigm. / R. Raghupathy // Seminars in immunology 2001. Vol. 13, № 4. - P. 210-227.

220. Riggs J.M. Pathophysiology, diagnosis and management of intraamniotic infection / J.M. Riggs, J.D. Blanco // Semin. Perinatol. 1998. - Vol. 4. - P. 251259.

221. Riley L.E. Herpes simplex vims / L.E. Riley // Semin. Perinatol. — 1998. — Vol. 22, №4.-P. 284-292.

222. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes / G.J. Merts et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116. - P. 197-202.

223. Ross J.D. The epidemiology of herpes simplex virus types 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-1991 / J.D. Ross, I.W. Smith, R.A. Elton // Genitourin. Med. 1993. -№ 69. - P. 381-383.

224. Serological evaluation of herpes simplex virus type 1 and type 2 infections in pregnancy / M. Arvaja et al. // Sex. Transm. Infect. 1999. — Vol. 75, № 3. - P. 168-171.

225. Stanberry L.R. Herpes simplex virus types 1 and 2 / L.R. Stanberry, D.M. Jorgensen, A.J. Nahmias // Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4th edition / ed. by. A.S. Evans, R.A. Kaslow. New York: Plenum Medical Books, 1997.-P. 419-454.

226. Stanberry L.R. New developments in the epidemiology, natural history, and management of genital herpes / L.R. Stanberry, A. Cunningham // Antiviral Res. — 1999.-Vol. 42.-P. 1-14.

227. Steinborn A. Soluble HLA-DR levels in the maternal circulation of normal and pathologic pregnancy / A. Steinborn, V. Rebmann // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. Vol. 188, № 2. P. 473-479.

228. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy / Z.A. Brown et al // N Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 8. - P. 509-515.

229. The detection of CMV in amniotic fluid and cervicovaginal smear samples by real-time PCR assay in prenatal diagnosis / A. Bin et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2006. - Vol. 273, № 5. - P. 261-266.

230. The emerging role of immuno-regulation of fibrinogen-related procoagulant fgl2 in the success of spontaneous abortion of early pregnancy in mice and humans / D.A. Clark et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 37-43.

231. Vince G.S. Studies of natural history of herpes simplex infections / G.S. Vince, P.M. Johnson // Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol. 28. - P. 191-195.

232. Viral and cellular requirements for entry of herpes simplex type 1 into primary neuronal cells / L.G. Immergluck et al. // J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79, № 3. -P. 549-559.

233. Viral infection of the trophoblast: time to take a serious look at its role in abnormal implantation and placentation / F. Arechavaleta-Velasco et al. // J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol. 55, № 1-2.-P. 113-121.

234. Whitley R.J. Herpes simplex virus infection of the central nervous system: therapeutic and diagnostic considerations / R.J. Whitley, F. Lakeman // Clin. Infect. Dis.- 1995. -Vol. 20.-P. 414-420.

235. Whitley R.J. Herpes simplex viruses / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin // Clin. Infect. Dis. 1998.-Vol. 26.-P. 541-555'.

236. Wilson R. Altered interleukin 12 and nitric oxide levels in recurrent miscarriage / R. Wilson et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. - Vol. 75. - P. 211-214.

237. Yinon Y. Prenatal diagnosis and outcome of congenital cytomegalovirus infection in twin pregnancies / Y. Yinon // В JOG. 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 295300.

238. Young E.J. Disseminated herpesvirus infection during pregnancy / E.J. Young, E. Chafizadeh, V.L. Oliveira // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 22. - № 1. - p. 5158.