Эпидемиологическая оценка факторов, влияющих на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лебедева Екатерина Андреевна

• Лебедева Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева Екатерина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИХ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Медико-социальные аспекты бесплодия

1.2. Вспомогательные репродуктивные технологии, как метод лечения бесплодия

1.3. Факторы, влияющие на результативность ВРТ

1.3.1. Факторы, связанные с изменениями микробиома

1.3.1.1. Вариабельность микробиома, как потенциальный предиктор эффективности ВРТ

1.3.1.2. Экзогенные половые инфекции, как факторы риска бесплодия и неудачных исходов ВРТ

1.3.2. Эндогенные неинфекционные факторы, потенциально способные влиять на результативность ВРТ

1.3.2.1. Влияние возраста на результативность ВРТ

1.3.2.2. Избыточный вес и результативность ВРТ

1.3.2.3. Экзогенные неинфекционные факторы и ВРТ

1.3.2.4. Психологические аспекты и ВРТ

1.4. Проблемы лабораторной диагностики инфекций при подготовке пар к ВРТ..27 1.4.1 Диагностика эндогенных бактериальных инфекций урогенитального тракта 1.4.2. Диагностика репродуктивно значимой экзогенной инфекции

1.4.2.1. Диагностика урогенитальной инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis

1.4.2.2. Диагностика урогенитальной трихомонадной инфекции

1.4.2.3. Диагностика вирусной герпетической инфекции 1, 2 типов и

цитомегаловирусной инфекции

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Эпидемиологические методы

2.2.2 Культуральный метод

2.2.3 Серологические методы

2.2.4 Молекулярно-генетические методы

2.2.5 Биоинформатическая и статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БЕСПЛОДИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

3.1 Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий в Санкт-Петербурге

3.2 Структура патологии репродуктивной системы и эффективность лечения бесплодия у женщин, обратившихся за помощью в ведущий центр репродукции

Санкт-Петербурга

ГЛАВА 4 ПРЕДИКТОРЫ НЕУДАЧНЫХ ИСХОДОВ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

4.1 Частота выявления маркеров урогенитальных инфекций у бесплодных пар, обратившихся за помощью в отделения ВРТ

4.2 Предикторы ненаступления клинической беременности в циклах

ЭКО/ИКСИ

ГЛАВА 5 СОСТАВ МИКРОБИОТЫ ВЛАГАЛИЩА И КИШЕЧНИКА В

КАЧЕСТВЕ МАРКЕРА РЕПРОДУКТИВНЫХ НЕУДАЧ

5.1 Микробиоценоз влагалища и наступление клинической беременности в циклах ЭКО/ИКСИ

5.2 Вариабельность микробиома женщин и риск

невынашивания беременности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРЕСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическая оценка факторов, влияющих на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий»

Актуальность темы исследования

Проблема бесплодия является особенно актуальной на фоне снижения репродуктивного потенциала современного общества за счёт уменьшения доли женщин репродуктивного возраста в структуре населения, демографического старения населения и снижения рождаемости (Калачикова О.Н. и др., 2015; Kumar N. et al., 2015). В России удельный вес бесплодных браков составляет по разным регионам от 8 до 19,6% (Кузьменко Е.Т., 2008).

Особое место в лечении бесплодия принадлежит вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ), к которым, прежде всего, относятся метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ).

Лечение бесплодия методами ВРТ становится все более доступным: увеличивается количество центров и проводимых циклов ЭКО. Однако, несмотря на интенсивное развитие репродуктивной медицины, частота наступления клинической беременности в РФ находится на низком уровне и за последние 10 лет не превысила 34,1%. (Российская ассоциация репродукции человека. Регистр ВРТ. Отчет за 2018 год; Лебедева Е.А. и др., 2021).

Степень разработанности темы исследования

Проведен ряд исследований посвященных факторам, влияющим на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий (Harrison B. J. et al., 2017; Egbase P.E. et al., 1996; Lynch C.D. et al., 2018; Haahr T. et al., 2016). Однако влияние инфекционных и социальных факторов на наступление клинической беременности и её прогрессирование в циклах ВРТ неоднозначно (Boedt T. et al., 2019; Salih J. L. et al., 2019).

Особую актуальность приобретает комплексное изучение биологических и социальных факторов, ухудшающих репродуктивное здоровье в различных группах населения, а также изучение их возможного влияния на сохраняющееся на протяжении многих лет снижение результативности циклов ВРТ.

На данный момент отсутствуют комплексные эпидемиологические исследования, включающие оценку влияния инфекционных факторов (в том числе вариабельности микробиома различных биотопов) на наступление беременности в программах ВРТ.

Выявление данных факторов позволит провести адекватное комплексное лечение до проведения ВРТ и, тем самым, увеличить частоту наступления беременности в циклах ВРТ, повысить вероятность её прогрессирования. Всё это обусловило цель нашего исследования.

Цель исследования: комплексная эпидемиологическая оценка факторов, влияющих на эффективность вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пар.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность (результативность) вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при оказании медицинской помощи бесплодным парам.

2. Выявить роль неинфекционных факторов, влияющих на эффективность ВРТ у бесплодных пар.

3. Оценить значимость урогенитальных (хламидийной, трихомонадной и герпетической) инфекций в снижении результативности ВРТ.

4. Оценить влияние количественных и качественных изменений состава микробиома влагалища и кишечника на риск возникновения репродуктивных потерь.

5. Усовершенствовать подходы к обследованию пар, нуждающихся в проведении ВРТ.

Научная новизна исследования

На основании эпидемиологического анализа факторов риска, снижающих вероятность наступления беременности при использовании ВРТ, разработаны рекомендации по оптимизации подготовки бесплодных пар к проведению процедур ВРТ.

Впервые доказана целесообразность дообследования бесплодных пар для выявления маркеров инфекций, передающихся преимущественно половым путем (трихомонадную, герпетическую, хламидийную) перед проведением циклов ВРТ.

Впервые установлена роль комплексного нарушения микробиоценозов влагалища и кишечника как фактора, влияющего на репродуктивные потери и продемонстрировано значение методов метагеномного анализа в выявлении дисбиотических состояний, ассоциированных с невынашиванием беременности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость исследования определяется дополнением существующих знаний о факторах риска, снижающих эффективность вспомогательных репродуктивных технологий, включая факторы, ассоциированные с изменениями структуры микробиоты женской репродуктивной системы и инфекциями, передающимися половым путем. В ходе исследования установлены особенности микробных сообществ влагалища и кишечника, являющиеся маркерами спонтанного выкидыша в первом триместре беременности.

Практическая значимость. С учётом выявленных факторов риска усовершенствованы подходы по обследованию бесплодных пар перед проведением ВРТ с целью повышения их эффективности. Выявленные особенности микробиомов влагалища и кишечника пациенток с неудачными исходами беременности, в том числе при использовании ВРТ, могут быть использованы при разработке способов коррекции микробиоценоза данных биотопов. На основании предложенного в исследовании риск-ориентированного подхода к профилактике ненаступления беременности при использовании ВРТ, разработаны практические рекомендации по оптимизации прегравидарной подготовки бесплодных пар.

Методология и методы исследования

В ходе выполнения работы использовался обширный комплекс эпидемиологических, микробиологических, молекулярно-генетических,

серологических, биоинформатических и статистических методов, что определено целью работы, которая подразумевает оценку не только инфекционных, но и неинфекционных факторов, влияющих на результативность ВРТ.

Факторы, влияющие на результативность ВРТ, оценивались в исследовании «случай-контроль», которое включило в себя несколько массивов данных:

1) данные, полученные ретроспективно при работе с медицинскими картами пациентов, обратившихся на отделение ВРТ в период с 2014 по 2017 гг.;

2) данные, полученные в ходе проспективного исследования, которые, помимо информации из медицинских карт пациентов, включали в себя результаты анкетирования и углубленного лабораторного обследования бесплодных пар;

3) результаты обследования женщин с прогрессированием беременности и женщин со спонтанным выкидышем.

Лабораторное обследование было направлено, главным образом, на выявление дополнительных (не определённых официальными регламентирующими документами) маркеров инфекций, передающимся половым путем (хламидийной, трихомонадной, герпесвирусной), а также оценку изменений микробиоценоза влагалища и кишечника.

В работе обобщен обширный объём данных, полученных за период с 2014 по 2021 гг.

Положения, выносимые на защиту:

1. Урогенитальная трихомонадная инфекция и нарушения вагинального микробиоценоза являются факторами риска снижения результативности ВРТ. Углубленное обследование пар, обратившихся в отделения вспомогательных репродуктивных технологий, позволяет выявить данные патологические состояния.

2. Невынашивание беременности ассоциировано с особенностями состава микробных сообществ влагалища и кишечника, которые могут быть выявлены с помощью метагеномного анализа микробиоценоза данных биотопов.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена использованием системного подхода с применением современных эпидемиологических, микробиологических, биоинформатических и статистических методов, обширностью репрезентативного материала, который был получен за период 2013-2021 гг. и включал ретроспективное исследование по оценке структуры бесплодия различного генеза и эффективности вспомогательных репродуктивных технологий в Санкт-Петербурге (11 998 пациентов), серию исследований «случай-контроль» для выявления факторов риска неудачных исходов ВРТ (973 объекта изучения, включая 129 бесплодных пар), включивших в себя 250 микробиологических, 1032 серологических, 1458 молекулярно-генетических исследований. Для выявления факторов риска репродуктивных потерь проведено исследование «случай-контроль» (61 пациентка), в рамках которого был использован анализ микробиоты различных биотопов культурально-независимыми методами (real-time ПЦР, метагеномный анализ генов 16S рРНК). Использование данного дизайна исследования является адекватным поставленным задачам и является стандартным методологическим подходом к определению факторов риска, используемым в современной эпидемиологии.

Апробация результатов исследования

Основные положения, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на: XII междисциплинарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» с симпозиумами «Проблемные вопросы бесплодного брака» и «Командный подход в оказании помощи при нарушениях полового развития и дифференцировки пола у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2017);Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2017» (Санкт-Петербург, 2017); 91-й всероссийской научно - практической студенческой конференции с международным участием "Мечниковские чтения - 2018" (Санкт-Петербург, 2018); Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием "Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней" (Москва, 2019); 92-й всероссийской научно-практической конференции студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения - 2019» (Санкт-Петербург, 2019); Российско-китайском конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии, клинической микологии и иммунологии "XXII Кашкинские чтения" (Санкт-Петербург, 2019); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, - междисциплинарный подход к профилактике" (Екатеринбург, 2019); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 2020); 94-й всероссийской научно-практической конференции студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения - 2021» (Санкт-Петербург, 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности» (Уфа, 2021).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол совещания № 8 от 28.05.2021 г.).

Организация и проведение диссертационного исследования одобрены Комитетом по вопросам этики при ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол заседания № 5 от 05.05.2021 г.).

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи исследования, избран дизайн исследования, организован сбор материалов.

Автором проведена обработка данных полученных при анкетировании пациентов и обследовании. Самостоятельно проведено большинство лабораторных исследований с использованием культурального, молекулярно-генетических и серологических методов, сформирована база данных и проведена статистическая обработка данных.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность специалистов медицинского центра «О-Три» при Санкт-Петербургском институте восстановительной медицины и реабилитации (Акт внедрения от 23.03.2020 г.).

Используются при обучении студентов У,У1 курсов медико-профилактического факультета на кафедре эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Акт внедрения от 12.05.2021г.).

Внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии им. С.Н. Давыдова федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на циклах ДПО (повышение квалификации, общее усовершенствование): «Частные вопросы репродуктивного здоровья семейной пары: эндокринные нарушения и инфекции», «Пути преодоления бесплодия в браке. Вспомогательные репродуктивные технологии: последние достижения, клинические рекомендации», а также в семинары и лекции клинических ординаторов по специальности «Акушерство и гинекология» (Акт внедрения от 12.05.2021г.).

Результаты диссертационной работы реализованы при выполнении гранта Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта 19-315-90127 по теме: «Вариабильность микробиома человека как фактор

формирования репродуктивной патологии и предиктор эффективности репродуктивных технологий».

Публикации

По результатам материалов диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень научных рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, включая 1 статью в журнале, отнесенным к библиографической базе данных Scopus.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, 4 приложений. Список литературы включает 216 источников, из них 46 работа отечественных авторов и 1 70 иностранных. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 26 таблицами.

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИХ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ

(Обзор литературы)

1.1. Медико-социальные аспекты бесплодия

На фоне изменений демографических показателей в развитых странах, проявляющихся снижением естественного прироста населения, все большее внимание на государственном уровне уделяется проблеме низкой рождаемости. Одним из факторов, вносящим наибольший вклад в снижение данного демографического показателя, является бесплодный брак.

В настоящее время бесплодием страдают от 9 до 18% населения фертильного возраста [156]. При этом, учитывая данное ВОЗ определение здоровья как «состояние не только физического, но также психического и социального благополучия», [8] следует принимать во внимание медико-социальные аспекты проблемы бесплодия. Действительно, с данным состоянием ассоциированы значительные социальные последствия, такие как развод и отказ от партнера, социальная изоляция, экономические лишения в связи с потерей социального статуса, а в некоторых регионах Африки и Азии даже самоубийства [49, 112, 124].

В РФ проблема бесплодия стоит чрезвычайно остро: доля бесплодных браков варьирует от 17,2 до 24%, при этом наиболее высокие показатели выявлены в крупных городах [13]. Следует отметить, что бесплодный брак практически в равной степени ассоциирован с репродуктивной патологией женщин и мужчин, что увеличивает спектр потенциальных факторов риска развития данного состояния и осложняет задачи его профилактики [48,84].

В период с 2000 по 2018 гг. в России общее число мужчин с бесплодием возросло с 22348 до 47886 человек (+114%), причем отмечен 82- процентный прирост больных с первично установленным диагнозом. Показатели

превалентности бесплодия в России, тем не менее, существенно ниже соответствующих среднемировых показателей, что может свидетельствовать о сложности получения объективной информации о распространенности данной патологии в нашей стране [144].

1.2. Вспомогательные репродуктивные технологии, как метод лечения

бесплодия.

В последние годы, основная роль в лечении бесплодия принадлежит методам, основанным на оплодотворении яйцеклетки вне организма женщины. В отношении данной группы вмешательств используется термин «вспомогательные репродуктивные технологии» (ВРТ). К основным вариантам ВРТ относятся: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО); инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ). Кроме того, в качестве дополнительных средств лечения бесплодия используются методы криоконсервации гамет, эмбрионов; донорство гамет, эмбрионов; суррогатное материнство [13].

При этом в странах Европы по-прежнему существуют большие различия между количеством циклов на 1 миллион женщин (в возрасте 15-45 лет), но в целом, как сообщается, имеется хороший доступ к услугам ВРТ. Эффективность ЭКО существенно не различается во всех странах Европейского союза [55]. Стоимость лечения в различных странах варьирует, и чаще всего связана с законодательными постановлениями конкретной страны. Сообщается, что в Турции государственное финансирование предоставляется (до двух циклов ЭКО у женщин в возрасте 23-39 лет) только в том случае, если все другие варианты исчерпаны [156]. Напротив, другие страны сообщили об очень слабом государственном регулировании, и цены на услуги, связанные ВРТ, регулируются рынком, что снижает доступность этого вида медицинской помощи [56].

Каждый год лечение бесплодия методами ВРТ в России становится все более доступным и востребованным. В 2018 году наша страна вошла в число лидеров среди европейских стран по количеству проведенных циклов ВРТ

(158815 циклов) [39]. Население России в данном году составляло 146 781 тыс. человек [43], следовательно, было проведено 1082 цикла ВРТ на 1 миллион населения (в 2017 - 951 цикл; +13,8%). Количество циклов ЭКО увеличилось в 9 раз (с 17242 циклов в 2005 г. до 158815 циклов в 2018 году). Но, не смотря на интенсивное развитие репродуктивной медицины, проблема эффективности данного метода является предметом обсуждения в различных научно-исследовательских работах. Не смотря на совершенствование программ и методов ВРТ, частота наступления беременности за последние десять лет остаётся практически на одном уровне - с 2014 по 2018 гг. выросла всего на 1,4 проц. пункта. Частота наступления беременности в различный странах различна, в РФ в 2017 году она составила 29,2%, что выше частоты наступления беременности в Республики Беларусь, Северной Македонии и Соединённого Королевства (на 7,3, на 6,2, на 4,8 и на 2,8 процента соответственно), но ниже уровня Латвии (на 0,5 %.), Люксембурга (на 0,6 %.) и Германии (на 4,1 %) [39, 55].

Проблема низкой эффективности ВРТ требует пристального внимания. Отмечается высокая частота гинекологических и экстрагенитальных заболеваний среди женщин, обратившиеся за медицинской помощью в репродуктивные центры. В последнее время все чаще за медицинской помощью в связи с бесплодием обращаются женщины позднего репродуктивного периода. Все выше перечисленное усложняет решение проблемы повышения эффективности ВРТ [39, 88].

1.3. Факторы, влияющие на результативность ВРТ

Известны инфекционные (связанные с микробиотой репродуктивной системы) и неинфекционные факторы, которые могут оказывать существенное влияние на эффективность ВРТ и являться причиной репродуктивных потерь на каждом из этапов оказания этого вида медицинской помощи.

1.3.1. Факторы, связанные с изменениями микробиома

Изменения микробиома репродуктивного тракта и других биотопов организма человека могут затрагивать резидентную или транзиторную (при

экзогенных инфекциях) часть микробиоты. К числу инфекционных заболеваний, ассоциируемых с репродуктивными неудачами, относят урогенитальный хламидиоз, трихомонадоз и герпетические инфекции [5, 29, 59, 99, 128].

1.3.1.1. Вариабельность микробиома, как потенциальный предиктор

эффективности ВРТ

Неоспорима роль микробиома человека, как в поддержании здоровья, так и в развитии заболеваний. В связи с этим уделяется все большее внимание его изучению, в том числе ведутся планомерные исследования микробиома репродуктивного тракта и роли его вариабельности в поддержании здоровья или развитии заболеваний.

В конце 20-го века Egbase и соавторы [121] продемонстрировали значение микробиоты репродуктивного тракта в поддержании нормального течения беременности, а также предположили, что репродуктивному успеху сопутствует уменьшение количества бактериальных патогенов в репродуктивном тракте и увеличение доли представителей рода Lactobacillus.

Большую роль в генезе бесплодия играют заболевания женской мочеполовой системы инфекционной природы, причем показано, что ряд инфекционных агентов способен препятствовать процессу имплантациию эмбриона [65, 162]. В данной связи, большое внимание уделяется механизмам кооперативного взаимодействия микроорганизмов и организма человека, которые обеспечивают колонизационную резистентность биотопов репродуктивного тракта [23]. Интерес к изучению данного аспекта усилился после появления новых методических подходов, основанных на применении культурально-независимых методов - когда технические возможности позволили вплотную подойти к изучению некультивируемых микробных сообществ, которые представляют по своей сути наш «второй геном» [104, 118].

В настоящее время накапливаются данные о том, что изменения микробиоты у человека в ходе беременности могут иметь системный характер и затрагивать не только микробиом репродуктивной системы, но и микробиом

кишечника [117, 122, 133]. Подобные изменения могут приводить к метаболическим нарушениям, которые, в свою очередь, могут влиять на вынашивание плода.

Одной из наиболее изучаемых экологических ниш, является влагалище, микробиоценоз данного биотопа включает в себя относительно устойчивое микробное сообщество с плотностью около миллиарда бактерий на грамм вагинальной жидкости [19]. В структуре влагалищного микробиома доминируют представители рода Lactobacillus, представляющие около 90% всех бактериальных таксонов, однако описаны возрастные колебания численности лактобацилл [151].

Значительное число исследований направлено на поиск и изучение взаимосвязей между составом влагалищной микробиоты и фертильностью. Показано, например, что формирование бактериального вагиноза (с преобладанием Gardnerella vaginalis) значительно повышает вероятность невынашивания беременности [140, 141, 148, 154, 167, 171]. При этом ряд исследований, [54, 97, 127, 135, 152, 158, 172, 200] указывает, что заболеваемость бактериальным вагинозом ассоциирована с трубным бесплодием.

Другие патогенные микроорганизмы, такие как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и Mycoplasma spp. способны вызывать субклинические изменения, которые являются факторами риска бесплодия, преобладание Lactobacillus spp. напротив, связано с течением беременности без осложнений [146, 172]. Доминирующие виды лактобацилл являются продуцентами молочной кислоты, которая помогает сохранить кислотный рН влагалища, обладающий протоективным действием [86].

Феномен колонизационной резистентности, создаваемой резидентной микробиотой, по всей видимости характерен не только для влагалища, но и для других отделов репродуктивного тракта, в том числе для матки и маточных труб. Для ряда микроорганизмов продемонстрирована способность прикрепляться к сперматозоидам и транспортироваться в полость матки из влагалища, что

позволяет рассматривать органы женского репродуктивного тракта в качестве единой экологической ниши [180, 184]. Показано, что наиболее распространенными таксономическими группами в полости матки являются Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [64, 91, 96, 199] при этом Lactobacillus spp. является наиболее распространенным родом у женщин в репродуктивном тракте [147]. Данное наблюдение подтверждается рядом исследований с использованием образцов эндометрия, полученных с помощью гистеротомии [60, 69, 90, 98, 96, 153, 183].

Правильность взятие образцов эндометрия имеет решающее значение для точной диагностики микробиологического состояния матки [152].

Следует отметить, что одним из самых ярких примеров патологии, которая связана с изменением микробиоценоза эндометрия, является хроническим эндометрит. Данная патология характеризуется продолжающимся воспалением слизистой оболочки эндометрия, образовавшейся в результате колонизации матки условно-патогеннымим бактериями, такими как E. faecalis, E. coli, G. vaginalis, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., урогенитальными микоплазамами и микромицетами. [109, 161]. Другим распространённым заболеванием, потенциально ассоциированным с изменениями микробиоты репродуктивного тракта, является эндометриоз. Симптомы, вызванные эндометриозом включают дисменорею, боль в области малого таза, диспареунию и бесплодие, что приводит к серьезному снижению качества жизни у пациенток [106]. Имеются предположения, что колонизация эндометрия неиндигенными бактериями, включая представителей родов Escherichia, Actinomyces, Corynebacterium, Fusobacterium, Prevotella и Propionibacterium, а также семейств Streptococcaceae и Staphylococcaceae, является основным этиологическим фактором эндометриоза [95, 126, 150].

Перенос эмбрионов в инфицированную матку может приводить к неудачным исходам ВРТ (происходит преклинический выкидыш, спонтанное

прерывание беременности или возникают врожденные пороки развития за счет негативного воздействия на плод) [2].

Важным звеном патогенеза неудач ВРТ является формирование прогестерон-резистентного эндометрия вследствие изменения микробиома матки [200].

Предположение о возможности миграции микроорганизмов в органы репродуктивной системы из других органов основано на сходстве между микробными сообществами шейки матки и желудочно-кишечного тракта у пациентов с ожирением или соответствием между оральной и плацентарной микробиотой у беременных [181, 200]. В данной связи большое внимание уделено системным эффектам кишечной и оральной микробиоты. Обнаруживаемые в амниотической жидкости женщин представители данных биотопов могут служить источником внутриамниотической инфекции, продемонстрировано, в частности, что они влияют на возможность преждевременных разрывов плодных оболочек [164]. Так, при негативных исходах беременности в амниотической жидкости могут присутствовать бактерии, колонизирующие ротовую полость (Bergeyella spp., Veillonella spp., Dialister spp., F. nucleatum, O. sinus, P. oralis, P. oris, R. dentocariosa, S. oralis, S. salivarius,) [134, 147] и респираторный тракт (H. influenza, H. parainfluenza, S. pneumoniae) [114]. При этом исследователи подчеркивают роль данных микроорганизмов при острых респираторной инфекции в развитии самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, пороков плода или внутриутробной гибели плода [67, 110].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева Екатерина Андреевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дмитриев Г. А. Бактериальный вагиноз: монография [Текст] / Г. А. Дмитриев, И. И. Глазко // М.: БИНОМ, 2008. - 192 с.

2. Барашнев Ю. И. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета: монография [Текст] / Ю. И. Барашнев, В. А. Бахарев // М .: Триада-Х , 2010. - 480 с.

3. Бейк Е. П. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста / Е. П. Бейк, А. Г. Сыркашева, Н. В. Долгушина // Гинекология. - 2018. - Т. 20. - №1. - C. 109-112.

4. Беляева Н.Р. Цитомегаловирусная инфекция и репродуктивное здоровье женщин / Н. Р. Беляева // Журнал акушерства и женских болезней. -2016. - Т. 65. - №4. - C. 24-33.

5. Связь бессимптомной формы генитального герпеса с бесплодием у мужчин / А. Г. Абдулмеджидова, Л. Ф. Курило, Л. В. Шилейко [и др.] // Урология. -2007. -Т. 3- С. 56-59.

6. Боярский К. Ю. Цитогенетический анализ ооцитов, полученных у старшей возрастной группы в программе ЭКО / К. Ю. Боярский, С. Е. Василевская // Проблемы репродукции. - 1998. - Т.4, №2- С. 34-36.

7. Ведение больных с инфекциями, передаваемыми половым путём, и урогенитальными инфекциями: клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов [Текст] / под ред. А.А. Кубанова - М.: Издательский дом «Деловой экспресс», 2012. - 112 с.

8. Всемирная организация здравоохранения. Устав ВОЗ [Электронный ресурс]: URL: https://www.who.int/ru/about/who-we-are/constitution (Дата обращения 07.06.2020).

9. Горчаков, Д. А. Патогенетические особенности урогенитального трихомониаза в гендерном аспекте: дис. ... кандидата медицинских наук: 14.03.03 / Горчаков Дмитрий Александрович.-Саратов, 2014.- 134 с.

10. Диагностика и установление излеченности половых пар по урогенитальному хламидиозу и микоплазмозу. Методические рекомендации для врачей по Северо-Западному региону России [Текст] : монография / С.В. Рищук, Т.С. Смирнова, А.Г. Бойцов [и др.] // СПб: Медицинская пресса. - 2006.- 20 с.

11. Дмитриев Г.А. Мочеполовой трихомониаз (клинико-лабораторное обследование и ведение пациентов) [Текст] : монография / Г.А. Дмитриев, Н.И. Сюч // - М.: НГМА. - 2005. - 128 с.

12. Ермолаева, E.M. Клинико-гигиеническая характеристика воспалительных заболеваний придатков матки у женщин в условиях влияния антропогенных факторов крупного промышленного города : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Ермолаева Екатерина Михайловна.- Казань., 2008. — 158 с.

13. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (Протокол лечения) [Текст] - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018 . -118 с.

14. Изменения микробиоты женской репродуктивной системы как фактор риска неудачных исходов при применении вспомогательных репродуктивных технологий / Е.А. Лебедева, С. В. Рищук, Т. А. Душенкова, [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2021. - Т. 11, № 2. - С. 365-370.

15. Калачикова О. Н. Репродуктивное поведение как фактор воспроизводства населения: тенденции и перспективы [Текст] : монография / О. Н. Калачикова, А.А. Шабунова // - Вологда : ИСЭРТ РАН. -2015. -172c.

16. Клименко, Б.В. Трихомониаз мужчин, женщин и детей: монография [Текст] / Б.В. Клименко, Э.Р. Авазов // - СПб: Сюжет. - 2001. - 192 с.

17. Кузьменко Е.Т. Клинико-эпидемиологические аспекты женского бесплодия (на примере Иркутской области) : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Кузьменко Елена Тадэушевна. - Иркутск, 2008 - 136 с.

18. Кузьмин В.Н. Вирусные инфекции и беременность: монография [Текст] / В. Н. Кузьмин, Л. В. Адамян // М.: Дипак, 2005. - 176 с.

19. Лабораторная диагностика урогенитальной хламидийной инфекции. Методические рекомендации [Текст] / А.М. Савичева, Е.В. Шипицина, Е.В. Соколовский // под ред. Л.А. Титовой- СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 56 с.

20. Лебедева Е.А. Роль вспомогательно-репродуктивных технологий в решении демографических проблем в РФ / Е.А.Лебедева, А.А. Лизоркина // Мечниковские чтения - 2019: материалы 92-й всероссийской научно -практической студенческой конференции с международным участием. 24-25 апреля 2019 года / под ред. А.В. Силина, С.В. Костюкевича. Ч. II - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2019. - С. 278-279.

21. Лещенко О.Я. Состояние репродуктивного потенциала женского населения Иркутской области / О.Я. Лещенко // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. -2011-Т.3, №79- С. 106-111.

22. Марданлы С.Г. Проблемы достоверности и объективной оценки результатов лабораторной диагностики гонореи, трихомониаза и урогенитального хламидиоза: учебно-методическое пособие [Текст] / С.Г. Марданлы, Г.Ю. Куляш // - Электрогорск: ЗАО «ЭКОлаб» . - 2011. - 48 c

23. Микрофлора биотопа влагалища, ротоглотки и кишечника у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках / Е.А. Воропаев [и др.] // Вестник РАМН. -2008. -Т.2- С. 6-12.

24. ООО «Альфалаб». Рабочая инструкция по применению медицинского изделия «Набор реагентов для исследования микробиоты толстого кишечника методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с флуоресцентной детекцией в реальном времени «КОЛОНОФЛОР» // 2019. [Электронный ресурс : URL: https://alphalabs.ru/assets/files/%D0%98%D0%9D%D0%A1%D0%A2%D0%A0%D0 %A3%D0%9A%D0%A6%D0%98%D0%AF %D0%9A%D0%A4.pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

25. ООО «ДНК-Технология». Инструкция по применению набора реагентов для скинингового исследования микрофлоры урогенитального тракта у женщин методом ПЦР в режиме реального времени // 2017 [Электронный ресурс :

URL: https: //www. dna-technology.ru/sites/default/files/163-

7_femoflor_skrin_ivd_b_11-08-17.pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

26. ООО «ДНК-Технология». Технология Фемофлор. [Электронный ресурс : URL: https://www.dna-technology.ru/sites/default/files/technology_femoflor_027-1_1 .pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

27. Оценка структуры микробиоты репродуктивного тракта женщин, обратившихся в отделение вспомогательных репродуктивных технологий / Е.А. Лебедева, А.Е. Гончаров, С.В. Рищук [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2020. - Т. 22, №. 3- C. 98.

28. Письмо Минздрава России от 15.02.2019 N 15-4/и/2-1217 <О направлении клинических рекомендаций "Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация"> (вместе с "Клиническими рекомендациями (протоколом лечения)...", утв. Российским обществом акушеров-гинекологов 28.12.2018, Российской ассоциацией репродукции человека 21.12.2018) [Электронный ресурс]. - Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс»

29. Половые инфекции и репродуктивный потенциал семьи [Электронный ресурс] / С. В. Рищук, Е.И. Кахиани, В.Е. Мирский, Т.А. Душенкова // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2016. - Т. 2. - 59 с. -Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2016-2/Articles/SVR-2016-2.pdf

30. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30.08.2012 г. №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [Электронный ресурс]. - Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс»

31. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 июля 2021 г. №803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их

применению» [Электронный ресурс]. - Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс»

32. Проблема диагностики мочеполового трихомониаза у лиц молодого возраста / Ю.В. Лобзин, А.Л. Позняк, С.С. Козлов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2009. - Т.1, №2,3. - С.25-30.

33. Распространенность факторов, ассоциированных с бесплодием, у женщин, обратившихся в центр вспомогательных репродуктивных технологий / Е.А. Лебедева, А.Е. Гончаров, Т.А. Душенкова [и др.] // Медицинский альманах. -2018. - Т. 4, №55. - С. 117-119.

34. Рищук С. В. Половые пары и половые инфекции:монография/ С. В. Рищук, Д. Ф. Костючек // [Текст] - СПб: Медицинская пресса. - 2005. - 272 с.

35. Рищук С.В. Обоснование методических рекомендаций по оптимизации диагностики репродуктивно значимых инфекций у половых пар [Электронный ресурс] / С. В Рищук // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2013. - №3. - Режим доступа: https://www.biograd.ru/sites/default/files/RishukSV%282013-3%29%20%В0%А5%В0%ББ%В0%Б0%В0%БС%В0%Б8%В0%Б4%В0%Б8%В0 %БЕ%00%Б7.р^.

36. Рищук С.В. Оценка значимости некоторых лабораторных тестов при урогенитальном хламидиозе у женщин / С.В. Рищук, В.Г. Кубась, Д.Ф. Костючек // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 2002. - №1. - С. 52-55

37. Рищук С.В. Половые инфекции как причина неудачных исходов и осложнений вспомогательных репродуктивных технологий / С.В. Рищук, В.Е. Мирский, Е.А. Лебедева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2017. - Т. 12, № 2. - С. 625-632.

38. Рищук, С. В. Клинико-лабораторные аспекты хронических воспалительных заболеваний и дисбиозов у половых партнеров: дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.01 / Рищук Сергей Владимирович.-Санкт-Петербург, 2006.- 415 с.

39. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр ВРТ. Отчет за 2018 год [Электронный ресурс]: URL: http://www.rahr.ru/cl registr otchet/RegistrART2018.pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

40. Тушина А.В. Оценка генитального и кишечного микробиоценозов у женщин с невынашиванием беременности / А.В. Тушина, Е.А. Лебедева // Мечниковские чтения - 2021: материалы 94-й всероссийской научно -практической конференции с международным участием. 29 апреля 2021 года / под ред. А.В. Силина, С.В. Костюкевича, Н.Т. Гончара. Ч. I. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2021. - С. 32-33

41. Урогенитальная хламидийная инфекция и репродуктивные нарушения у мужчин/ С.В. Рищук, Е.И. Кахиани, В.Е. Мирский [и др.] // Вопросы урологии и андрологии. - 2019 -Т. 7, №1. - С. 33-48.

42. Факторы, влияющие на результативность вспомогательных репродуктивных технологий в медицинских организациях Санкт-Петербурга / Е.А. Лебедева, А.Е. Гончаров, С.В. Рищук [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2020. - Т. 5, № 1. - C. 46-51.

43. Федеральная служба государственной статистики. Численность и состав населения. [Электронный ресурс]: URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/demo11.xls (Дата обращения 07.06.2020).

44. Фемофлор. Урогенитальные инфекции, обусловленные условно-патогенной биотой у женщин репродуктивного возраста (клинико-лабораторная диагностика) / Е. В. Липова [и др.] // [Электронный ресурс : URL:http://cogyn.ru/pluginfile.php/52/mod_page/content/37/%D0%A4%D0%B5%D0 %BC%D0%BE%D 1 %84%D0%BB%D0%BE%D 1 %80.pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

45. Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ф3 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" Часть 1 статьи 55 [Электронный ресурс]. - Доступ из справ.-правовой системы «КонсультантПлюс»

46. Эпидемиологический анализ данных анкетирования и карт пациентов, нуждающихся в проведении вспомогательных репродуктивных технологий / Е.А. Лебедева, Т.С. Проскурякова, К.Л. Калайдина, А.С. Мохов // Мечниковские чтения - 2018: материалы 91-й всероссийской научно - практической студенческой конференции с международным участием. 25-26 апреля 2018 года / под ред. А.В. Силина, С.В. Костюкевича. Ч. 2. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2018. - С. 748-749.

47. A metagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy / K. Aagaard, K. Riehle, J. Ma [et al.] // PLoS 0ne.-2012.-Vol.7, №6.-e36466.

48. A unique view on male infertility around the globe / A. Agarwal, A. Mulgund, A. Hamada, M.R. Chyatte // Reprod Biol Endocrinol. - 2015. - Vol. 13. - Р. 37-41.

49. Abnormal vaginal microbiota may be associated with poor reproductive outcomes: a prospective study in IVF patients / T. Haahr, J.S. Jensen, L. Thomsen [et al.] // Hum Reprod. - 2016. - Vol.31, №4- P.795-803.

50. Aitken R. J. Oxidative stress, sperm survival and fertility control / R.J. Aitken, M.A. Baker // Mol Cell Endocrinol.- 2006.-Vol. 250.-Р. 66-69

51. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea / D. McDonald, M.N. Price, J. Goodrich [et al.] // ISME J. - 2012. - Vol.6. - P. 610- 618.

52. An increased vulnerability to stress is associated with a poor outcome of in vitro fertilization-embryo transfer treatment / F. Facchinetti, M.L. Matteo, G.P. Artini [et al.] // Fertil Steril.-1997.-Vol.67-P.309-314.

53. Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequencing among infertile patients: a single-center pilot study / K. Kyono, T. Hashimoto, Y. Nagai, Y. Sakuraba // Reprod Med Biol.-2018.-Vol.17, №3.- Р.297-306.

54. Anderson, K. Lifestyle factors in people seeking infertility treatment - A review / K. Anderson, V. Nisenblat, R. Norman // Aust N Z J Obstet Gynaecol.- 2010.-Vol.50, №1-P.8-20.

55. ART in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: The European IVF-monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) / Ch. De Geyter, C. Calhaz-Jorge, M.S. Kupka [et al.] // Hum Reprod. - 2018. -Vol.33, №9- P.1586-1601.

56. Balabanova, E. Assisted reproduction: a comparative review of IVF policies in two pro-natalist countries / E. Balabanova, F. Simonstein // Health Care Anal.-2010.- Vol. 18, №2.- P.188-202.

57. Association between adherence to the Mediterranean diet and semen quality parameters in male partners of couples attempting fertility / D. Karayiannis, M.D. Kontogianni, C. Mendorou [et al.] // Hum Reprod. -2017- Vol.32, №1- P.215-222.

58. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group / S.L. Hillier, R.P. Nugent, D.A. Eschenbach [et al.] // N Engl J Med.-1995.-Vol.333, №26-P.1737-1742.

59. Asymptomatic seminal infection of herpes simplex virus: Impact on male infertility / S. H. Monavari, M.S. Vaziri, M. Khalili [et al.] // Journal of Biomedical Research. -2013. -Vol. 27, №1-P. 56-61.

60. Bacterial colonization of the nonpregnant uterus: a study of premenopausal abdominal hysterectomy specimens / P. Cowling, D.R. McCoy, R.J. Marshall [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -1992. -Vol. 11, №2- P.204-205.

61. Bjercke S. Characteristics of women under fertility investigation with IgA/IgG seropositivity for Chlamydia trachomatis / S. Bjercke, K. Purvis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1993. - Vol. 51, №2-P.157-161

62. Brewer, C.J. The adverse effects of obesity on conception and implantation / C.J. Brewer, A.H. Balen // Reproduction. -2010.- Vol.140, №3-P.347-364.

63. Bukulmez O. Assessment of ovarian reserve / O. Bukulmez, A. Arici // Curr Opin Obs Gyneco. - 2004. - Vol. 16,№3-P.231-237.

64. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. / H. Verstraelen, R. Vilchez-Vargas, F. Desimpel [et al.] // PeerJ. - 2016. - Vol. 4. - P.e1602-1610.

65. Characterization of Microbiota in Endometrial Fluid and Vaginal Secretions in Infertile Women with Repeated Implantation Failure / K. Kitaya, Y. Nagai, W. Arai [et al.] // Mediators Inflamm. - 2019. - Vol. 21. - P.e4893437.

66. Stamm W.E. Chlamydia trachomatis infections: progress and problems / W.E. Stamm // J Infect Dis. - 1999- Vol. 179, №2-P.380-383.

67. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli [et al.] // Reprod Sci.-2014.- Vol.21, №5-P.640-647.

68. Clinical evaluation of a new herpes simplex virus ELISA: A rapid diagnostic test for herpes simplex virus / D.A. Baker, B. Gonik, P.O. Milch [et al.]// Obstet Gynecol.-1989.- Vol.73-P.322-325.

69. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women / C. M. Mitchell, A. Haick, E. Nkwopara [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 212, № 5. -P.611-619.

70. Comparison of two enzyme-linked immunosorbent assays for detection of herpes simplex virus antigen. / B. Gonik, M. Seibel, A. Berkowitz [et al.] // J Clin Microbiol. - 1991.-Vol.29-P.436-438.

71. Connections Between the Gut Microbiome and Metabolic Hormones in Early Pregnancy in Overweight and Obese Women. / L.F. Gomez-Arango, H. L. Barrett, H.D. McIntyre [et al.] // Diabetes. - 2016.- Vol.65, №8.- P.2214-2223.

72. Coping and the ineffectiveness of coping influence the outcome of in vitro fertilization trhough stress responses / K. Demyttenaere, P. Nijs, G. Evers-Kiebooms, P. R. Koninckx // Psychoneuroendocrinology.-1992.- Vol.17-P.655-665.

73. Corey L. The current trend in genital herpes. Progress in prevention. / L. Corey // Sex Transm Dis. - 1994. - Vol.21,№°2-P.38-44.

74. Csemiczky, G. The influence of stress and state anxiety on the outcome of IVF-treatment, psychological and endocrinological assessment of Swedish women entering IVFtreatment / G. Csemiczky, B.M. Landgren, A. Collins // Acta Obstet Gynecol Scand.-2000.-Vol.79, №№2-P.113-118.

75. DADA2: high-resolution sample inference from Illumina amplicon data / B.J. Callahan, P.J. McMurdie, M.J. Rosen [et al.] // Nat Methods. - 2016. - Vol.13. -P.581-583.

76. Denson V. Diagnosis and Management of Infertility / V. Denson // J Nurse Pract. - 2006. - Vol.2, №6-P.380-386.

77. Detection of herpes simplex virus DNA from genital lesion by in situ hybridization. / A. Langenberg, D. Smith, C.L. Brakel [et al.] // J Clin Microbiol. -1988. - Vol.26-P.933-937.

78. Dieterle S. Humoral immune response to the chlamydial heat shock proteins hsp60 and hsp70 in Chlamydia-associated chronic salpingitis with tubal occlusion / S. Dieterle, J. Wollenhaupt // Hum. Reprod. -1996. - Vol. 11, №6-P.1352-1356

79. Diversity of the vaginal microbiome correlates with preterm birth / R.W. Hyman, M. Fukushima, H. Jiang [et al.] // Reprod Sci.- 2014.- Vol.21, №1-P.32-40.

80. DNA fragmentation of oocytes in aged mice / Y. Fujino, K. Ozaki, S. Yamamasu [et al.] // Hum Reprod. -1996-Vol. 11-P. 1480-1483.

81. Donadini, G. Arsenic, cadmium and lead in beers from the Italian market / G. Donadini, S. Spalla, G. Beone // Journal of the Institute of Brewing.- 2008.-Vol.114, №4-P.283-288.

82. Drake, A.J. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic disease risk / A.J. Drake, R.M. Reynolds. // Reproduction. -2010.-Vol.140, №3-P.387-398.

83. Early pregnancy vaginal microbiome trends and preterm birth / M.J. Stout, Y. Zhou, K.M. Wylie [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2017.- Vol.217, №356-P.e1-e18.

84. EAU guidelines on male infertility / G.R. Dohle, G.M. Colpi, T.B. Hargreave [et al.] // Eur Urol. - 2015. - Vol.48, №5-P.703-711.

85. Effect of environmental tobacco smoke on levels of urinary hormone markers / C.Chen, X. Wang, L. Wang [et al.] // Environmental health perspectives. -2005.-Vol.113, №4-P.412-417.

86. Effect of the vaginal microbiome on the pregnancy rate in women receiving assisted reproductive treatment /A. Bernabeu, B. Lledo, M.C. Diaz [et al.]// J Assist Reprod Genet.-2019.-Vol. 36, №10.-P.2111-2119.

87. Effect of transient scrotal hyperthermia on sperm parameters, seminal plasma biochemical markers, and oxidative stress in men / M. Rao, X.L. Zhao, J. Yang [et al.] // Asian J. Androl.-2015.-Vol.17, № 4.-P. 668-675

88. Effectiveness of a mobile preconception lifestyle programme in couples undergoing in vitro fertilisation (IVF): the protocol for the PreLiFe randomised controlled trial (PreLiFe-RCT) / T. Boedt, E. Dancet, S. Lie Fong [et al.] // BMJ Open. - 2019.-Vol. 9, №7-P.e029665.

89. Effects of herpes simplex virus infections on seminal parameters in male partners of infertile couples / F. A. Kurscheidt, E. Damke, J.C. Bento [et al.] // Urology. -2018. -Vol. 113-P. 52-58.

90. Endometrial bacteria in asymptomatic, nonpregnant women. / D.L. Hemsell, V.L. Obregon, M.C. Heard, B.J. Nobles // J Reprod Med. - 1989. - Vol. 34. -P. 872-874.

91. Endometrial microbiom at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16S ribosomal subunit. / J. M. Franasiak, M.D. Werner, C.R. Juneau [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2016. - Vol.33, №1. - P.129-136.

92. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease / C. L. Haggerty, R.B. Ness, A. Amortegui [et al.] // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2003. - Vol.188, №1. - P.141-148.

93. Environment and women's reproductive health / D. Caserta, A. Mantovani, R. Marci [et al.]// Hum. Reprod. Update. - 2011.- Vol.17, №3-P.418-433.

94. Environmental and developmental origins of ovarian reserve / M.C. Richardson, M. Guo, B.C. Fauser, N.S. Macklon. // Human Reproduction Update. -2014. - Vol. 20, №3-P.353-369

95. Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis // K.N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki [et al.] // Fertil Steril.

- 2010. - Vol. 94, №7- P.2860-2863.

96. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure / I. Moreno, F.M. Codoner, F. Vilella [et al.] // Am J Obstet Gynecol.

- 2016. - Vol. 215, № 6. - P. 684-703.

97. Exposure to heavy metals (lead, cadmium and mercury) and its effect on the outcome of in-vitro fertilization treatment / I. Al-Saleh, S. Coskun, A. Mashhour [et al.] // Int. J. Hyg. Environ. Health.-2008.- Vol.211, №5-6-P.560-579.

98. Extended duration of herpes simplex virus DNA in genital lesions detected by polymerase chain reaction / R.W. Cone, A. C. Hobson, J. Palmer [et al.] // J Infect Dis. - 1991.-Vol.164-P.757-760.

99. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. / H. Sokol, B. Pigneur, L. Watterlot [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008.- Vol.105, №43.-P.16731-16736.

100. Faith D.P. Conservation evaluation and phylogenetic diversity / D.P. Faith // Biol Cons. - 1992. - Vol.61. - P. 1-10.

101. Falcone T. Future directions and development in reproductive surgery / T. Falcone // International Congress Series. -2004. - Vol. 1266. - P. 107-110

102. Follicle growth is inhibited by benzo-[a]-pyrene, at concentrations representative of human exposure, in an isolated rat follicle culture assay / M.S. Neal, J. Zhu, A.C. Holloway, W.G. Foster // Hum Reprod.-2007.-Vol. 22, №4-P.961-967.

103. Forghani B. Rapid detection of herpes simplex virus DNA in human brain tissue by in situ hybridization. / B. Forghani, K.W. Dupuis, N.J. Schmidt // J Clin Microbiol. -1985.-Vol.22-P.656-658.

104. Franasiak, J.M. Reproductive tract microbiome in assisted reproductive technologies /J.M. Franasiak, R.T. Jr. Scott // Fertil Steril.-2015.-Vol.104, №6.-P.1364-1371.

105. Fuentes A. Recent cigarette smoking and assisted reproductive technologies outcome / A. Fuentes // Fertil Steril.-2010.-Vol.93, №1-P. 89-95.

106. Fuldeore, M.J. Prevalence and symptomatic burden of diagnosed endometriosis in the United States: national estimates from a crosssectional survey of 59,411 women / M. J. Fuldeore, A. M. Soliman // Gynecol Obstet Invest. - 2017. -Vol.82, №5 - P. 453-461.

107. Garber G.E. The laboratory diagnosis of Trichomonas vaginalis / G. E. Garber // Can J Infect Dis Med Microbiol. - 2005.-Vol. 16, №1.-P.35-38.

108. Gupta S. Crosstalk between Vaginal Microbiome and Female Health: A review. / S. Gupta, V. Kakkar, I. Bhushan // Microb Pathog. - 2019.- Vol.136.-P.103696.

109. Greenwood, S.M. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations./ S.M. Greenwood, J.J. Moran // Obstet Gynecol.-1981.-Vol.58-P.176-184.

110. Haemophilus influenzae sepsis and placental abruption in an unvaccinated immigrant / P.A. Calner, M.L. Salinas, A. Steck, E. Schechter-Perkins // West J Emerg Med.-2012.- Vol.13, №1-P.133-135.

111. Hamilton, B. H. The effects of insurance mandates on choices and outcomes in infertility treatment markets / B. H. Hamilton, B. McManus // Health Econ.- 2012.- Vol.21, №8-P.994-1016.

112. Hammarberg, K. Infertility in resource-constrained settings: moving towards amelioration / K. Hammarberg, M. Kirkman // Reprod Biomed Online.-2013.-Vol. 26, №2.- P.189-195.

113. Advanced maternal age: ethical and medical considerations for assisted reproductive technology / B.J. Harrison, T.N. Hilton, R.N. Rivière [et al.] // Int J Womens Health. - 2017. - Vol. 9-P.561-570.

114. Hematogenous placental infection in acute respiratory infections / C. Sandu, R. Folescu, E. Pop, A. G. Motoc // Rom J Morphol Embryol.-2013.-Vol.54, №1-P.157-161.

115. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994 / D.T. Fleming, G. M. McQuillan, R. E. Johnson [et al.] // N Engl J Med.-1997.-Vol.337, №16.-P.1105-1111

116. Hobbs M. M. Modern diagnosis of Trichomonas vaginalis infection / M.M. Hobbs, A. C. Seña // Sex Transm Infect. - 2013. - Vol.89, №6-P.434-438.

117. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy / O. Koren, J. K. Goodrich, T. C. Cullender [et al.] // Cell. - 2012. -Vol.150, №3-P.470-480.

118. Host-Pathogen Interactions during Female Genital Tract Infections. / M. Pekmezovic, S. Mogavero, J. R. Naglik, B. Hube // Trends Microbiol. - 2019.- Vol.27, №12.- P.982-996.

119. Impact of environmental tobacco smoke exposure in women on oxidative stress in the antral follicle and assisted reproduction outcomes / A. Kazemi, F. Ramezanzadeh, M. H. Esfahani [et al.]// Journal of Research in Medical Sciences.-2013.- Vol.18, №8-P.688-694.

120. Improving pregnancy outcome in obese women: the UK Pregnancies Better Eating and Activity randomised controlled Trial / L. Poston, R. Bell, A. L. Briley [et al.] // Southampton (UK): NIHR Journals Library. -2017.- Vol.5, №10-P.40-45.

121. Incidence of microbial growth from the tip of the embryo transfer catheter after embryo transfer in relation to clinical pregnancy rate following in-vitro fertilization and embryo transfer / P. E. Egbase, M. al-Sharhan, S. al-Othman [et al.] // Hum Reprod. - 1996. - Vol.11, №8- P.1687-1689.

122. Increased Systolic and Diastolic Blood Pressure Is Associated With Altered Gut Microbiota Composition and Butyrate Production in Early Pregnancy / L.F.

Gomez-Arango, H. L. Barrett, H. D. McIntyre [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 68, №4-P.974-981.

123. Increased zona pellucida thickness and meiotic spindle disruption in oocytes from cigarette smoking mice / P.C. Jennings, J. A. Merriman, E. L. Beckett [et al.] // Hum Reprod.-2011.-Vol.26, №4-P. 878-884.

124. Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries / W. Ombelet, I. Cooke, S. Dyer [et al.] // Hum Reprod Update. - 2008. -Vol.14, № 6. - P.605-621.

125. Inflammosome in the human endometrium: further step in the evaluation of the "maternal side" / S. D'Ippolito, C. Tersigni, R. Marana [et al.] // Fertil Steril. -2016.- Vol.105, №1.- P.111-118.

126. Intrauterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis // K.N. Khan, A. Fujishita, M. Kitajima [et al.] // Hum Reprod. - 2014.- Vol. 29, №11 -P.2446-2456.

127. Investigating the effect of an abnormal cervico-vaginal and endometrial microbiome on assisted reproductive technologies: a systematic review /T. Bracewell-Milnes, S. Saso, D. Nikolaou [et al.]// Am J Reprod Immunol.-2018.-Vol.80, №5.-P. e. 13037

128. Investigating the effect of lifestyle risk factors upon number of aspirated and mature oocytes in in vitro fertilization cycles: Interaction with antral follicle count / J. L. Salih, E. Elenis, K. Wanggren [et al.] // PLoS One. - 2019.-Vol. 14, №8-P. e.0221015

129. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity / P. D. Cani, M. Osto, L. Geurts, A. Everard // Gut Microbes. - 2012.- Vol.3, №4.- P.279-288.

130. Is a history of depressive symptoms associated with an increased risk of infertility in women? / L.K. Lapane, S. Zierler, T. M. Lasater [et al.] // Psychosom Med.-1995.- Vol.57-P.509-513.

131. Kennedy, D.P. Failing to deactivate: resting functional abnormalities in autism / D.P. Kennedy, E. Redcay, E. Courchesne // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2006.- Vol. 103-P. 8275-8280.

132. Klonoff-Cohen H. Female and male lifestyle habits and IVF: what is known and unknown / H. Klonoff-Cohen // Human reproduction update. - 2005 . -Vol.11, №2-P.179-203.

133. Konopka, T. Periodontitis and risk of preterm birth and low birthweight--a meta-analysis/ T. Konopka, A. Paradowska-Stolarz // Ginekol Pol.-2012.- Vol.83, №6-P.446-453.

134. Krohn M. A. Comparison of methods for diagnosing bacterial vaginosis among pregnant women / M. A. Krohn, S. L. HiUier., D. A. Eschenbach // J. clin. Microbiol. -1989. -Vol. 7 -P. 1266-1271.

135. Kroon, S.J. Cervicovaginal microbiota, women's health, and reproductive outcomes / S.J. Kroon, J. Ravel, W.M. Huston// Fertil Steril.-2018.-Vol.110, №3.-P.327-336.

136. Kumar N. Trends of male factor infertility, an important cause of infertility: A review of literature / N. Kumar, A.K. Singh // Journal of Human Reproductive Sciences. - 2015. - Vol. 8, №4. - P. 191-196.

137. Lifestyle factors and reproductive health: Taking control of your fertility / R. Sharma, K. R. Biedenharn, J. M. Fedor, A. Agarwal// Reproductive Biology and Endocrinology.-2013.- Vol.11, №1-P.66-72.

138. Liu K. E. Advanced reproductive age and fertility / K. E. Liu, A. Case // J Obs Gynaecol Can. - 2011. - Vol.33,№11-P. 1165-1175.

139. Liu, K.E. No. 346-Advanced Reproductive Age and Fertility / K.E. Liu, A. Case // J Obstet Gynaecol Can.-2017.-Vol.39, №8-P.685-695.

140. Lloyd-Price J. The healthy human microbiome / J. Lloyd-Price, G. Abu-Ali, C. Huttenhower // Genome Med.-2016.-Vol.8, №1-P.51-62.

141. Longitudinal analysis of vaginal microbiome dynamics in women with recurrent bacterial vaginosis: recognition of the conversion process / J.A. Lambert, S. John, J. D. Sobel, R. A. Akins // PLoS One.-2013.-Vol.8, №12.- e82599

142. Lynch C. D. Biomarkers of preconception stress and the incidence of pregnancy loss. / C.D. Lynch, R. Sundaram, G.M. Buck Louis // Hum Reprod. - 2018. -Vol. 33, №4-P.728-735.

143. Magoc T. FLASH: fast length adjustment of short reads to improve genome assemblies / T. Magoc, S. L. Salzberg // Bioinformatics. - 2011. Vol. 27, №. 21-P. 2957-2963.

144. Male infertility: epidemiology and causes. Statistics in the Russian Federation in 2000-2018 years / G. Lebedev, N.A. Golubev, I.A. Shaderkin [et al.] // Experimental and Clinical Urology. - 2019. - Vol. 11 -P. 4-12.

145. Maternal Exposure to Second-hand Smoke and Super Ovulation Outcome for Assisted Reproduction / A. Kazemi, M. Hossein Nasr Esfahani, M. Ahmadi [et al.] // International Journal of Fertility and Sterility.- 2009.- Vol.3, №2-P.52-55.

146. McDonald, H.M. Intrauterine infection and spontaneous midgestation abortion: is the spectrum of microorganisms similar to that in preterm labor? / H.M. McDonald, H.M. Chambers // Infect Dis Obstet Gynecol.-2000.- Vol.8-P.220-227

147. Mendz, G.L. Bacterial aetiological agents of intra-amniotic infections and preterm birth in pregnant women / G.L. Mendz, N.O. Kaakoush, J.A. Quinlivan // Front Cell Infect Microbiol.-2013.-Vol.3-P.58-65.

148. Miles, S.M. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women undergoing a total hysterectomy and bilateral salpingo-oopherectomy / S.M. Miles, B.L. Hardy, D.S. Merrell// Fertil Steril.-2017.-Vol.107, №3.-P.813-820.

149. Molecular and serologic diagnostic approaches; the prevalence of herpes simplex in idiopathic men infertile / N. Amirjannati, F. Yaghmaei, M. M. Akhondi [et al.] // Iran J Reprod Med. -2014. - Vol. 12, №5-P.327-334.

150. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis // K.N. Khan, A. Fujishita, H. Masumoto [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2016.- Vol. 199-P.69-75.

151. Moreno, I. Deciphering the effect of reproductive tract microbiota on human reproduction / I. Moreno, C.Simon //Reprod Med Biol.-2018.-Vol. 18, №1.-P.40-50.

152. Moreno, I. Endometrial microbiota-new player in town. /I. Moreno, J. M. Franasiak// Fertil Steril. - 2017. - Vol.108, №1- P.32-39.

153. Mycoplasma genitalium attaches to human spermatozoa / H.F. Svenstrup, J. Fedder, J. Abraham-Peskir [et al.] // Hum Reprod. - 2003.- Vol. 18, №10.- P.2103-2109.

154. Muhleisen A. L. Menopause and the vaginal microbiome. / A. L. Muhleisen, M. M. Herbst-Kralovetz // Maturitas.-2016.-Vol.91-P.42-50.

155. Urman B. New Turkish legislation on assisted reproductive techniques and centres: a step in the right direction? / B. Urman, K. Yakin // Reprod Biomed Online.-2010.- Vol. 21, №6.- P.729-731

156. Obstetrics and Gynecology Residency and Fertility Needs / L. Aghajanova, J. Hoffman, E. Mok-Lin, C. N. Herndon // Reprod Sci. -2017. -Vol. 24, №3-P. 428434.

157. Optimizing taxonomic classification of marker-gene amplicon sequences with QIIME 2's q2-feature-classifier plugin / N. A. Bokulich, K. D. Benjamin, R. R. Jai [et al.] // Microbiome. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 1-17.

158. Paavonen J. Bacterial Vaginosis and Desquamative Inflammatory Vaginitis. / J. Paavonen, R.C. Brunham // N Engl J Med.-2018.-Vol.379, №23.-P.2246-2254.

159. Passive smoking in china: contributing factor and areas for future interventions / S. J. Ma, J. F. Wang, C. Z. Mei [et al.]// Biomed Environ sci.-2007.-Vol.20, №5-P.420-425.

160. Paszkowski, T. Smoking induces oxidative stress inside the Graafian follicle / T. Paszkowski, R. Clarke, M. Hornstein // Human reproduction.-2002.-Vol.17, №4-P.921-925.

161. Poor reliability of vaginal and endocervical cultures for evaluating microbiologyof endometrial cavity in women with chronic endometritis // E. Cicinelli, D. De Ziegler, R. Nicoletti [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2009. -Vol. 68, №2 -P.108-115.

162. Pregnancy's stronghold on the vaginal microbiome / M.R. WaltherAntonio, J. Patricio, E. B. M. Margret [et al.] // PLoS Üne.-2014.-Vol.9, №6-P.e98514.

163. Preliminary research on plasma oxytocin in normal cycling women: investigating emotion and interpersonal distress / R. A. Turner, M. Altemus, T. Enos [et al.]// Psychiatry.-1999.-Vol.62-P.97-113.

164. Prevalence and diversity of microbes in the amniotic fluid, the fetal inflammatory response, and pregnancy outcome in women with preterm pre-labor rupture of membranes / D.B. DiGuilio, R. Romero, J. P. Kusanovic [et al.] // Am J Reprod Immunol.- 2010.- Vol. 64, №1 -P.38-57.

165. Prevalence of human herpes virus types 1-7 in the semen of men attending an infertility clinic and correlation with semen parameters / E. Neofytou, G. Sourvinos, M. Asmarianaki [et al.] // Fertility and Sterility.-2009. - Vol.91, №6-P.2487-2494.

166. Prevalence of sexually transmissible pathogens in semen from asymptomatic male infertility patients with and without leukocytospermia / G. Bezold, J. A. Politch, N. B. Kiviat [et al.] // Fertility and Sterility. -2007. -Vol. 87, №5-P.1087-1097.

167. Ralph, S.G. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study / S.G. Ralph, A.J. Rutherford, J.D. Wilson // BMJ.-1999.-Vol.319, №7204.- P.220-223.

168. Recurrent pregnancy loss is associated to leaky gut: a novel pathogenic model of endometrium inflammation? / C. Tersigni, S. D'Ippolito, F. Di Nicuolo [et al.] // J Transl Med. - 2018.- Vol. 16, №1.- P.102-108.

169. Relationship between psychological stress and reproductive outcome in women undergoing in vitro fertilization treatment: psychological and neurohormonal assessment / Y. An, Z. Sun, L. Li [et al.] // J Assist Reprod Genet.-2013.-Vol.30-P. 35-41.

170. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2 / E. Bolyen, J. R. Rideout, M. R. Dillon [et al.] // Nat Biotechnol. -2019.-Vol. 37, №8-P. 852-857.

171. Reproductive outcome of patients undergoing in vitro fertilization treatment and diagnosed with bacterial vaginosis or abnormal vaginal microbiota: a systematic PRISMA review and meta-analysis / T. Haahr, J. Zacho, M. Bräuner [et al.]//BJOG.-2019.-Vol.126, №2.- P.200-207.

172. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis /N. van Oostrum, P. De Sutter, J. Meys, H. Verstraelen // Hum Reprod.-2013 .-Vol.28, №7.-P. 1809-1815.

173. Rivers C.A. Diagnostic rates differ on the basis of the number of read days with the use of the InPouch culture system for Trichomonas vaginalis screening. / C.A. Rivers, C.A. Muzny, J.R. Schwebke // J Clin Microbiol.- 2013.-Vol.51, №11.-P.3875-3876.

174. Sadeu J. C. Cigarette smoke condensate exposure delays follicular development and function in a stage-dependent manner / J. C. Sadeu, W.G. Foster // Fertil Steril. -2011. - Vol. 95, №7-P.2410-2417.

175. Sadeu J.C. Effect of in vitro exposure to benzo[a]pyrene, a component of cigarette smoke, on folliculogenesis, steroidogenesis and oocyte nuclear maturation / J. C. Sadeu, W. G. Foster. // Reprod Toxicol.-2011.-Vol.31, №4-P. 402-408.

176. Samra Z. IgA antichlamydia antibodies as a diagnostic tool for monitoring of active chlamydial infection / Z. Samra, Y. Soffer // Eur. J. Epidemiol. -1992. -Vol. 8, №6-P.882-884.

177. Schwebke J.R. Trichomoniasis./ J. R. Schwebke, D. Burgess // Clin Microbiol Rev.- 2004. - Vol. 17, №4-P.794-803

178. Secondhand tobacco smoke exposure is associated with increased risk of failed implantation and reduced IVF success / M. D. Benedict, S. A. Missmer, A. Vahratian [et al.]// Human reproduction.-2011.- Vol.26, №9-P.2525-2531.

179. Sexually transmitted diseases and infertility / D.G. Tsevat, H.C. Wiesenfeld, C. Parks, J.F. Peipert// Am J Obstet Gynecol.-2017.- Vol.216, №1-P.1-9.

180. Sirota, I. Potential influence of the microbiome on infertility and assisted reproductive technology / I. Sirota, S.M. Zarek, J. H. Segars // Semin Reprod Med. -2014. - Vol. 32, №1. -P. 35-42.

181. Solt, I. The human microbiome and the great obstetrical syndromes: a new frontier in maternal-fetal medicine / I. Solt // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2015.- Vol. 29, №2-Р.165-175.

182. Sperm transport in the human female genital tract and its modulation by oxytocin as assessed by hysterosalpingoscintigraphy, hysterotonography, electrohysterography and Doppler sonography / L. Wildt, S. Kissler, P. Licht, W. Becker // Hum Reprod Update.-1998.-Vol.4-P.655-666.

183. Stamm W. E. Chlamydia trachomatis (trachoma, perinatal infections, lymphogranuloma venereum, and other genital infections) / W. E. Stamm, B. E. Batteiger // Principles and practice of infectious diseases.-2010.-Vol. 2.-P. 24432461.

184. Sterility of the uterine cavity. / B.R. M0ller, F.V. Kristiansen, P. Thorsen [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1995. - Vol.74. - P. 216-219.

185. Steroid hormone levels associated with passive and active smoking. / O. P. Soldin, K. H. Makambi, S. J. Soldin [et al.] // Steroids.- 2011.- Vol.76, №7-P.653-659.

186. Stress and anxiety scores in first and repeat IVF cycles: a pilot study / K. Turner, M. F. Reynolds-May, E. M. Zitek [et al.] // PLoS One.- 2013.-Vol.8, №5.-P. e63743.

187. Sub-clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes / M. Yassour, Y. M. Lim, S. Y. Hyun [et al.] // Genome Med. -2016.- Vol.8.-P.17-25

188. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy / D. B. DiGiulio, B. J. Callahan, P. J. McMurdie [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.-2015.- Vol.112, №25-P.11060-11065.

189. The association between vaginal bacterial composition and miscarriage: a nested case-control study / M. Al-Memar, S. Bobdiwala, H. Fourie [et al.] // BJOG. -2020.- Vol. 127, №2.- P.264-274.

190. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women / R. Romero, S. S. Hassan, P. Gajer [et al.] // Microbiome.- 2014.- Vol.2, №1-Р.4-10.

191. The dynamics of the vaginal microbiome during infertility therapy with in vitro fertilization-embryo transfer / R.W. Hyman, C. N. Herndon, H. Jiang [et al.] // J Assist Reprod Genet.-2012.- Vol.29, №2-Р.105-115.

192. The effect of active and passive household cigarette smoke exposure on pregnant women with asthma / R.B. Newman, V. Momirova, M. P. Dombrowski [et al.]// CHEST Journal.-2010.- Vol.137, №3-Р.601-608.

193. The effect of light rail transit on body mass index and physical activity / J.M. MacDonald, R. J. Stokes, D. A. Cohen [et al.] // Am J Prev Med.- 2010.- Vol.39, №2-Р.105-112.

194. The effects of cigarette smoke extract on ovulation, oocyte morphology and ovarian gene expression in mice / Z. Mai, M. Lei, B. Yu [et al.] // PLoS One.-2014.-Vol.9, №4-P. e95945.

195. The Human Microbiome Project: a community resource for the healthy human microbiome / D. Gevers, R. Knight, J. F. Petrosino [et al.] // PLoS Biol.-2012.-Vol.10, №8-P.e1001377.

196. The influence of the vaginal microbiota on preterm birth: A systematic review and recommendations for a minimum dataset for future research / M. J. Peelen, B. M. Luef, R. F. Lamont [et al.] // Placenta. - 2019.- Vol.79.- Р.30-39.

197. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology / F. Zegers-Hochschild, G.D. Adamson, J. de Mouzon [et al.] // Human Reproduction.- 2009.-Vol.24, №11-Р.2683-2687.

198. The International Glossary on Infertility and Fertility Care / F. Zegers-Hochschild, G. D. Adamson, S. Dyer [et al.] // Fertil Steril.- 2017.- Vol.108, №3-Р.393-406.

199. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases / C. Chen, S. Xiaolei, W. Weixia [et al.] // Nat Commu. - 2017. - Vol. 8, №1. - Р.875-883.

200. The placenta harbors a unique microbiome // K. Aagaard, J. Ma, K. M. Antony [et al.] // Sci Transl Med.- 2014.- Vol. 6, №237 -Р.237-259.

201. The relation of the vaginal microbiota to early pregnancy development during in vitro fertilization treatment—a meta-analysis / M.Singer, M.Borg, S.Ouburg, A.Morré // J Gynecol Obstet Hum Reprod.-2019.- Vol.48, №4.-Р.223-229.

202. The vaginal microbiome as a predictor for outcome of in vitro fertilization with or without intracytoplasmic sperm injection: a prospective study / R. Koedooder, M. Singer, S. Schoenmakers [et al.] // Hum Reprod. - 2019.- Vol.34, №б.- Р.1042-1054.

203. Toriyabe, K. Anti-cytomegalovirus immunoglobulin M titer for congenital infection in first-trimester pregnancy with primary infection: a multicenter prospective cohort study / K. Toriyabe, F. Morikawa, T. Minematsu // Journal of Perinatology -2017.- Vol. 37, №12-Р. 1272-1277.

204. Toxic trace metals and human oocytes during in vitro fertilization (IVF) / M. S. Bloom, P. J. Parsons, A. J. Steuerwald [et al.] // Reprod. Toxicol.-2010.- Vol.29, №3-Р.298-305.

205. Transgenerational tobacco smoke exposure and childhood cancer: An observational study / J. A. Ortega-García, M. Martin, M. T. López-Fernández [et al.]// Journal of paediatrics and child health.- 2010.- Vol.46, №6-Р.291-295.

206. Trichomonas adhere and phagocytose sperm cells: adhesion seems to be a prominent stage during interaction / M. Benchimol, I. de Andrade Rosa, R. da Silva Fontes [et al.] // Parasitology Research. - 2008. - Vol. 102, №4-Р.597-б04.

207. Vaginal dysbiosis increases risk of preterm fetal membrane rupture, neonatal sepsis and is exacerbated by erythromycin / R.G. Brown, J. R. Marchesi, Y. S. Lee [et al.] // BMC Med. - 2018.- Vol.16, №1-Р.9-15.

208. Vaginal microbiome of reproductive-age women. / J. Ravel, P. Gajer, Z. Abdo [et al.] // Proc Nat Acad Sci. - 2011. - Vol. 108. - P.4680-4687.

209. Vals, K. Alcohol consumption, smoking and overweight as a burden for health care services utilization: A cross-sectional study in Estonia / K. Vals, R. A. Kiivet, M. Leinsalu // BMC public health.- 2013.- Vol.13, №1-Р.1-9.

210. Weström L. Pelvic Inflammatory Disease. / L. Weström // JAMA.- 1991.-Vol.266, №18. - P. e. 2612.

211. Whitley R. J. Herpes simplex viruses / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin, B. Roizman // Clin Infect Dis. - 1998. - Vol. 26, №3-Р.541-553.

212. WHO. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus / U. Magnus, R. Ballard, C. Ison [et al.] // 2013. [Электронный ресурс: URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85343/9789241505840_eng.pdf (Дата обращения 07.06.2020)].

213. Williams Obstetrics, 24e / F. Cunningham, K. J. Leveno, S. L. Bloom [et al.] // New York: McGraw-Hill, 2010. - 1358 p.

214. Wolner-Hanssen P. Atypical pelvic inflammatory disease: subacute, chronic, or subclinical upper genital tract infection in women / P. Wolner-Hanssen, N.B. Kiviat, K.K. Holmes // Sexually transmitted diseases. New York, McGraw-Hill.-1990.-Р.763-771.

215. Wood C. Age and fertility: results of assisted reproductive technology in women over 40 years / C. Wood, I. Calderon, A. Crombie // J Assist Reprod Genet. -1992. - Vol. 9, №5-Р.482-484.

216. Zenzes, M.T. Nicotine-induced Disturbances of Meiotic Maturation in Cultured Mouse Oocytes: Alterations of Spindle Integrity and Chromosome Alignment / M. T. Zenzes, R. Bielecki // Tob. Induced Dis. - 2004.- Vol.2-P.151-156.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Анкета для мужчин

инд. №_

Благодарим Вас за согласие принять участие в анкетировании!

Просим Вас ответить на все вопросы анкеты. Это займет у Вас не более 15 минут. Отметьте один или несколько правильных ответов, а также вписывайте в специальное поле _необходимую информацию, по возможности, разборчиво._

Ф.И.О.:_

Дата рождения _

Место Вашего постоянного проживания:_

область, район

город/поселок/ село улица

Ваш вес в настоящее время:_ Ваш рост в настоящее время:_

Контактный телефон_

Семейное положение

ПЖенат П Гражданский брак П не женат Ваше образование?

П среднее Псреднее специальное П неоконченное высшее П высшее_Пмедицинское_

Место работы_

Специальность_

Связана ли Ваша работа с контактом со следующими веществами:

□ продуктами нефтехимического производства

□продолжительным контактом с ядохимикатами и/или пестицидами П медицинскими препаратами при их производстве

П не связана

Связана ли Ваша работа с воздействием следующих факторов:

Пвоздействием ионизирующего излучения

П.продолжительное воздействие тепла в течение трудовой смены Пвоздействие низких температур

Пподъемом и перенесением тяжестей вручную постоянно или в течение

рабочей смены (до 2 раз в час) Пработа в ночное время суток Пбольшая психоэмоциональная нагрузка П не связана

Занимаетесь ли Вы спортом/физкультурой?

П Да ПНет

Справедливо ли в отношении Вас одно из следующих утверждений? (отметьте необходимое)?

Пя не занимаюсь спортом

Пзанимаюсь спортом/ физкультурой ежедневно Пзанимаюсь спортом/ физкультурой 2-3 раза в неделю

Пзанимаюсь спортом/физкультурой бессистемно (когда есть свободное время) Если Вы занимаетесь физкультурой и спортом, то каким видом?

апрофессиональным спортом (спортсмен) Пплаванием

Побщефизической подготовкой Путренней гимнастикой

Посещаете ли Вы баню/сауну?_

Пнет не посещаю ппосещаю 1 раз в неделю ппосещаю несколько раз в неделю

ппосещаю 1 раз в месяц преже 1 раза в месяц

Принимаете ли Вы какие-либо лекарственныепрепараты (отметьте необходимое)?

пАнтидепрессанты панаболики пцитостатики

пгипотензивные средства Пгормоны пдругие п не принимаю

Есть ли у Вас родные братья/сестры?

пНет ПДа, укажите количество и возраст: братьев , лет,

сестер , лет

Имеют ли они детей?

П Нет ПДа, укажите какое зачатие имело место: естественное/ искусственное

Имеет ли кто-то из них какие-либо трудности с рождением детей?

пНет пДа

Возраст Вашей матери:

Были ли у Вашей матери проблемы с зачатием: пДа пНет

если да, то какое лечение проведено:

Укажите наличие у ближайших родственников заболеваний:

п заболевания щитовидной железы понкозаболевания п сахарный диабет 1типа

п врожденные пороки п заболевания надпочечников пбесплодие

п атеросклеротические и сердечно-сосудистые заболевания псахарный диабет 2типа

п наследственные болезни (укажите какие )

п другие

Ваша национальность:

Сообщал ли Вам когда-нибудь врач, что у Вас выявлена половая инфекция?

Если да, то укажите год, когда был поставлен диагноз

пНет пДа, отметьте необходимое

п гонорея ( год)

пуреаплазмоз ( год) п хламидиоз ( год)

п микоплазмоз ( год) п трихомониаз ( год)

п ВИЧ-инфекция ( год) п генитальный герпес ( год)

пдругое

Если помните, укажите, какими препаратами проводилось лечение

Отметьте перенесенные Вами инфекционные заболевания

п эпидемический паротит (свинка) п туберкулез

пветряная оспа п вирусный гепатит С

п корь пвирусный гепатит В

пгрипп (диагноз был поставлен врачом) пдругие

Есть ли у Вас хронические заболевания?

п Нет п Да

Если Вы ответили на предыдущий вопрос «Да», то укажите какие:

п заболевания почек (какое: )

п заболевания печени (какое: )

пзаболевания желудка (какое: )

пзаболевания кишечника (какое: )

п врожденный порок сердца (какое: )

псердечно-сосудистые заболевания (какое: )

пизбыточный вес или ожирение

п заболевания/травмы ЦНС (какое: )

п грыжи

п заболевания мочеполовой системы (какое: )

Были ли у Вас травмы?

П травмы тазовых органов П травмы позвоночника Пдругое

П нет

Были ли у вас хирургические вмешательства на органах таза и нижних отделах брюшной

полости

П Нет ПДа, укажите какие

Сообщал ли когда-нибудь Вам врач, что у Вас есть эндокринные заболевания?

П Нет П Да

Если Вы ответили положительно на предыдущий вопрос, то отметьте эндокринные

заболевания, которые у Вас есть?

Пзаболевания щитовидной железы (выберите необходимое □гипотиреоз,□аутоимунныйтиреоидит)

Пгипогонадизм

Пгиперпролактинемия

П сахарный диабет (укажете какой П1 типа П2 типа)

П другие эндокринные заболевания

Отмечали ли Вы когда-либо?

Праздражительность П нарушение сна Пдепрессии Пналичие фобий ПНе отмечал

Переносили ли Вы какое-либо онкологическое заболевание?

П Нет ПДа, укажите какое, когда

Сообщал ли Вам когда-либо врач,что у Вас были воспалительные процессы в мочеполовой

системе?

ПДа ПНет

Если Вы ответили на предыдущий вопрос «Да», отметьте какое именно заболевание

Пуретрит(укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился,)

Порхит (укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

Пвезикулит (укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

Пцистит(укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

□баланопостит(укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

□эпидидимит(укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

Ппростатит^кажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

□пиелонефрит(укажите лечениеПконсервативное годПоперативное годПне лечился)

Пдругие

Сообщал ли Вам когда-либо врач, что у Вас имеется одно из перечисленных

заболеваний(отметьте необходимое)

Пварикоцеле (диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Пкрипторхизм (диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

П травмы яичек (диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Пперекрут яичек(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

П случаи гематомы мошонки(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Пкисты придатков яичек(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Пгидроцеле (диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Построконечные кондиломы(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

Пстриктуры уретры(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

П гипоспадия(диагноз был установлен в возрасте лет;

укажите лечение:П консервативное, год Поперативное год)

пэписпадия(диагноз был установлен в возрасте_лет;

укажите лечение:п консервативное,_год поперативное_год)

п другие_

пнет

Были ли у Вас случаи нарушения качества спермы?

п Да п Нет п не подлежал обследованию

Если Вы ответили на предыдущий вопрос «Да», отметьте какой именно характер нарушения:

пснижение количества сперматозоидов(олигозооспермия,полизооспермия) пснижение подвижности (астенозооспермия) пнарушение морфологии (тератозооспермия) пзатрудняюсь ответить

Отмечали ли Выболевые ощущенияза последний месяц (отметьте необходимое):

п в правом яичке пв левом яичке пв уретре пв промежности

пв пояснице справа пв пояснице слева пв области мочевого пузыря пнет Как часто Вы отмечали боль или жжение при мочеиспусканииза последний месяц? п2 и более раза в неделю п1 раз в неделю п 1 раз в день п редко или никогда

Отмечали ли Вы что-то из нижеперечисленного в течение последнего месяца пчастые мочеиспускания в дневное время пночные мочеиспускания

пурежение мочеиспускания пнет

Насколько беспокоит Вас слабый напор струи мочи? пне беспокоит предко п практически ежедневно п всегда

Отмечали ли Вы патологические выделения из уретры:

пНет пгнойные пслизистые ппоявление эрозий или язв

пс запахом пбез запаха ппигментация

Отмечали ли Вы изменение наружных половых органов:

пНет ппапиллярные образования п покраснение п сыпь пувеличение (отёк)

Оцените уровень сексуального желания в последний месяц?

пповышение сексуального влечения пкак и ранее

пснижение сексуального влечения потсутствует желание

Как часто в последнее время эрекция возникала при Вашем желании?

пвсегда п часто предко п никогда

На сколько часто у Вас возникали утренние и/или ночные эрекции за последний месяц?

пежедневно ЕЗнесколькораз в неделю п1 раз в неделю ЕЗникогда Беспокоит ли Вас отсутствие или проблемы с достижением оргазма? пне беспокоит пиногда п часто

Нарушение эякуляции:

п не нарушена п отсутствует п ускоренная

Укажите возраст появления увеличения яичек

пдо12 лет пот 12 до 14лет пот 14 до 16лет пстарше 16лет

Сколько Вам было лет, когда у Вас появилось лобковое оволосение?

пдо 7 лет п с 7 до 8 лет п с 8 до 11 лет п с 11 до 14 лет п с 14 до 16 лет

Укажите возраст появления поллюций

пдо 7 лет п с 7 до 8 лет п с 8 до 11 лет п с 11 до 14 лет п с 14 до 16 лет

Были ли у Вас какие- либо дефекты опущения яичек?

п Да п Нет

Если Вы ответили на предыдущий вопрос «Да», ответьте какие дефекты и какое проводилось

лечение, в каком возрасте_