Эндотоксинемия и системный воспалительный ответ у ВИЧ-инфицированных пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Биккинина, Олеся Ильмировна

• Биккинина, Олеся Ильмировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Биккинина, Олеся Ильмировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Синдром приобретенного иммунодефицита. Роль кишечного

эндотоксина в биологии человека и животных (обзор литературы)

1.1. Синдром приобретённого иммунодефицита

1.1.1. История изучения нарастающего фатального иммунодефицита

1.1.2. Патогенез синдрома приобретенного иммунодефицита

1.2. ^Кишечный эндотоксин: роль в биологии человека и животных

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика пациентов

2.1.1. Характеристика основной группы (1 этап исследования)

2.1.2. Характеристика группы пациентов для проведения 2 этапа исследования (анализ нарушений микробиоценоза кишечника у пациентов с ВИЧ-инфекцией)

2.1.3. Характеристика выборки пациентов для проведения 3 этапа исследования (анализ эффективности лечения анемии хронического заболевания с использованием «антиэндотоксиновой составляющей»)

2.2. Методы исследования и обработки результатов исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Характеристика комплекса препаратов («антиэндотоксиновой составляющей») для лечения анемии хронического заболевания

2.2.3. Статистические методы обработки данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика эндотоксинемии у больных ВИЧ-инфекцией на

разных стадиях заболевания

3.2. Характеристика эндотоксинемии у больных ВИЧ-инфекцией

в зависимости от степени иммуносупрессии

3.3. Оценка выраженности воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией

3.4. Изменения микробиоценоза кишечника у пациентов с ВИЧ-инфекцией

3.5. Оценка эффективности лечения анемии хронического заболевания с использованием «антиэндотоксиновой составляющей»

Заключение

Выводы

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотоксинемия и системный воспалительный ответ у ВИЧ-инфицированных пациентов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В последние годы активно обсуждается роль хронической иммунной активации и воспаления в патогенезе необратимого поражения иммунной системы и прогрессирования ВИЧ-инфекции. Согласно гипотезе, выдвинутой в 1988 году M.S. Asher, H.W. Sheppard [52] и Z. Grossman с коллегами [83; 85], решающую роль в патогенезе СПИДа играет избыточная активность иммунной системы с последующим ее истощением, что в конечном итоге, проявляется снижением уровня С04-клеток. В настоящее время данная точка зрения поддерживается многими исследователями [72; 81; 88], однако споры о том, что же вызывает гиперактивацию иммунной системы, продолжаются.

По мнению J.M. Brenchley и соавторов [61] решающую роль в этом . процессе может играть поступление в системный кровоток микробов и их компонентов в результате повышения проницаемости эпителиального барьера кишечника на фоне ВИЧ-инфекции. Этот феномен может объясняться длительно сохраняющимся воспалением стенки кишки на фоне сниженной экспрессии белков, обеспечивающих межэпителиальные связи, и массивной гибелью кишечного пула С04-лимфоцитов еще в острой стадии заболевания [82; 115].

Традиционно маркером микробной транслокации считается липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (ЛПС) или эндотоксин [61]. ЛПС является мощнейшим биологически активным веществом, взаимодействие которого с комплексом CD 14/TLR4/MD2 на поверхности макрофагов и других клеток миелоидного ряда индуцирует секрецию растворимого белка CD14(sCD14) и синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-a), интерлейкин-6, интерлейкин-1 [3 (1L-1[3). Результатом этого является запуск каскада воспалительных реакций,

составляющих суть гиперактивации иммунной системы (в частности, ее врожденного звена) при хронической ВИЧ-инфекции [61; 104].

Степень разработанности темы. Результаты многих работ по оценке возможного влияния микробной транслокации и гиперэндотоксинемии на прогрессирование ВИЧ-инфекции в разных этнических группах различаются между собой. К примеру, в большинстве исследований, проведенных в Северной Америке, была продемонстрирована связь уровня эндотоксина с гиперактивацией иммунной системы у ВИЧ-инфицированных людей [61 ;95]. Сходные результаты были получены и группой итальянских ученых (М. Troseid с коллегами, 2010) [129]. Модификаторами эффекта в их наблюдениях явились расовые и этнические различия. В то же время, исследования, проведенные в Уганде, не выявили какой-либо ассоциации между уровнем циркулирующего ЛПС и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции [120] (УДД-Н; для оценки уровня достоверности доказательств (УДД) использовалась шкала Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). В доступной нам отечественной литературе мы не нашли работ, посвященных комплексному исследованию эндотоксинемии и маркеров воспаления у больных ВИЧ-инфекцией.

Цель исследования: оценка роли эндотоксина грамотрицательных бактерий в процессе активации механизмов хронического воспаления при ВИЧ-инфекции для оптимизации методов патогенетической терапии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить наличие и выраженность системной эндотоксинемии и уровень маркеров воспалительных реакций у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Исследовать взаимосвязь клинических и лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции с показателями концентрации сывороточного эндотоксина и sCD14.

3. Провести анализ изменений микробиоценоза кишечника и влияния нарушений стула на показатели ЛПС у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

4. Оценить влияние комплекса терапии, направленной на коррекцию гиперэндотоксинемии, на динамику клинико-лабораторных показателей анемии хронического заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Научная новизна: Установлено, что гиперэндотоксинемия является характерным феноменом для течения ВИЧ-инфекции на всех стадиях заболевания.

На основании комплексной оценки выраженности эндотоксинемии и уровня маркеров воспаления выявлена достоверная взаимосвязь показателей системной эндотоксинемии при ВИЧ-инфекции с хроническими воспалительными реакциями.

Доказано, что повышение концентрации бСОН (маркера активации эффекторных клеток при связывании с эндотоксином) коррелирует со степенью выраженности клинических (наличие оппортунистических инфекций) и лабораторных (снижение уровня С04-клеток) маркеров иммуносупрессии.

Установлено, что применение комплексной патогенетической терапии, включающей бифидумбактерин, энтеросгель, урсодезоксихолевую кислоту, почечный чай, способствует снижению показателей системной эндотоксинемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Назначение данного комплекса препаратов пациентам с анемией хронического заболевания, приводит к повышению уровня гемоглобина и уменьшению клинических проявлений анемии.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Выявленная связь показателей системной эндотоксинемии с маркерами воспалительных реакций доказывает роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в развитии феномена гиперактивации иммунной системы и прогрессировании ВИЧ-инфекции.

Эндотоксин-опосредованная активация системных воспалительных реакций у больных ВИЧ-инфекцией подтверждает необходимость разработки и использования, наряду с антиретровирусной терапией, патогенетических методов лечения ВИЧ-инфекции, направленных на коррекцию гиперэндотоксинемии и купирование хронического воспаления в организме.

Высокая частота нарушений состояния микробиоценоза кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов может рассматриваться как причина повышения проницаемости стенки кишечника с последующим развитием гиперэндотоксинемии.

Значимые лечебные эффекты патогенетической терапии с использованием препаратов, входящих в состав «антиэндотоксиновой составляющей» (снижение показателей системной эндотоксинемии, повышение уровня гемоглобина, уменьшение клинических проявлений анемии) определяют необходимость её использования в комплексном лечении у ВИЧ-инфицированных пациентов. с анемией хронического заболевания.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного рандомизированного открытого клинического исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ВИЧ-инфекция независимо от стадии заболевания сопровождается гиперэндотоксинемией на фоне нарушений микробиоценоза кишечника.

2. Эндотоксин грамотрицательных бактерий выступает в качестве одного из факторов, способствующих активации системного воспалительного ответа и прогрессированию заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3. Применение комплексной терапии, направленной на элиминацию эндотоксина из организма (энтеросгель, бифидумбактерин, урсодезоксихолевая кислота, почечный чай) способствует купированию симптомов анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих антиретровирусную терапию.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу поликлиники ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ», отделений РКИБ, а также в процесс преподавания на кафедре детских инфекций КГМУ и на кафедре инфекционных болезней КГМА.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на:

- 82-ой Всероссийской студенческой научной конференции (8-10 апреля 2008 г., г. Казань),

- III Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (28-30 марта 2011 г., г. Москва),

- XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине-2011» (22-23 апреля 2011 г., г. Казань),

- Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (1-2 ноября 2011 г., г. Казань),

- XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (23-24 апреля 2012 г., г. Казань),

- 87-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (21-22 марта 2013 г., г. Казань),

- V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (25-27 марта 2013 г., г. Москва),

- Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология», приуроченной к 80-летию кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета (24-25 мая 2013 г., г. Казань).

Основные материалы диссертации опубликованы в 19 научных работах-, в том числе - 6 статей в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов диссертационных исследований.

Личное участие диссертанта в получении научных результатов. Личный вклад автора заключался в разработке плана исследования, наборе исследуемых и контрольной групп, получении информированного согласия на участие в исследовании, анализе компьютерной базы и амбулаторных карт пациентов, сборе анамнеза, проведении врачебного осмотра, наборе материала (сыворотки) для дополнительных исследований, отборе пациентов и проведении патогенетической терапии исследуемой группы, создании и наполнении баз данных, статистическая обработка результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования. Формулировка выводов, положения, выносимого на защиту, принадлежит лично диссертанту.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результаты собственных исследований), обсуждения, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 26 рисунком. Список литературы включает 136 источников, из которых 46 отечественных, 88 зарубежных, 2 электронных.

ГЛАВА 1. СИНДРОМ ПРИОБРЕТЁННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА. РОЛЬ КИШЕЧНОГО ЭНДОТОКСИНА В БИОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Синдром приобретённого иммунодефицита

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - тяжелейший иммунодефицит, развивающийся в результате действия на иммунную систему вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

1.1.1. История изучения нарастающего фатального иммунодефицита неизвестной этиологии с патогномоничными признаками в виде грибковых поражений кожи и слизистых оболочек, пневмонии и поносов, онкологии и кахексии, насчитывает около трети века. В 1981 году симптомы СПИДа были описаны американскими учёными у молодых людей нетрадиционной половой ориентации, у которых были отмечены заболевания, не типичные для их возраста: саркома Капоши и пневмонии, вызванные особыми микроорганизмами из рода пневмоцист [4, с. 3]. Два года спустя в крови больных с подобной клинической симптоматикой французскими учёными был обнаружен ранее неизвестный вирус [24, с. 17].

Первоначально предполагалось, что существует единственный путь ' заражения - половой при гомосексуальных контактах. Но, начиная с 1982 года, стали регистрироваться случаи инфекции среди лиц, страдающих гемофилией [70], а также женщин, чьи половые партнеры были инфицированы. В конце 1983 года впервые был опубликован анализ данных случаев СПИДа у детей, который показал, что дети могут получить вирус от инфицированной матери (вероятнее всего, вертикальным путем) [50]. На основании этого ученые пришли к выводу об инфекционной природе нового заболевания с гемоконтактным, половым и вертикальным путями заражения [91, с. 3].

Открытие возбудителя СПИДа в 1983 году, а затем и методов его диагностики в 1985-1986 гг. предвещало хорошие перспективы. Первоначально R. Gallo с коллегами приравняли вирус иммунодефицита человека к Т-лимфотропному вирусу человека (HTLV), обнаружив у них общие свойства, структуру и пути передачи [80; 125]. Но по мере изучения ВИЧ выяснились их существенные различия с HTLV-1 по противоположному патологическому действию: HTLV-1 вызывает безудержное размножение Т-хелперов, тогда как ВИЧ убивает эти клетки. Разным оказалось и их строение. Так, геном ВИЧ содержал несколько дополнительных геномов, по сравнению HTLV-1, а процесс транскрипции генома ВРИ протекал в тысячу раз быстрее, чем у клеточных генов, что в значительной степени объясняло поразительную скорость размножения ВИЧ [87].

Последующее изучение вируса иммунодефицита в 1985 году привело к разработке первого теста на,ВИЧ - метода индикации специфических антител на основе ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay [38], а чуть позже в 1988 году - к разработке метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления провирусной ДНК ВИЧ [91, с. 18].

В настоящее время эпидемия приобрела глобальный характер. С момента регистрации первых случаев клинических проявлений, обусловленных вирусом иммунодефицита человека, он стал причиной заражения более 40 млн. человек. Это самая масштабная эпидемия в истории человечества, унесшая жизни более 25 миллионов человек [22, с. 21-22; 4, с. 3].

1.1.2. Патогенез синдрома приобретенного иммунодефицита долгое время связывали исключительно со способностью ВИЧ повреждать иммунокомпетентные клетки. Стратегия эффективного лечения была основана на поиске новых средств уничтожения собственно ВИЧ.

В 90-х годах XX века учеными D. Но и A. Neumann [90] была предложена теория прогрессирования ВИЧ-инфекции. Согласно этой теории, разрушение СВ4-лимфоцитов происходит вследствие репликации в них вируса ВИЧ.

Несмотря на мощный иммунный ответ в острую фазу заболевания, он оказывается недостаточным для полной элиминации вируса из организма [131]. Иммунная система организма способна быстро реагировать на появление вируса выработкой противовирусных антител, но полностью остановить запуск инфекционного процесса она уже не способна. В результате своей уникальности, вирус способен обратить специфический иммунный ответ в свою пользу таким образом, что вновь образовавшиеся антитела, нейтрализуя часть вирусов, действуют как факторы отбора, способствующие выживанию наиболее вирулентных клонов, устойчивых к действию этих антител. Дальнейшие процессы выработки специфического иммунного ответа против новых видов вируса происходят на фоне разрушения иммунной системы [10]. В здоровом организме иммунная система возвращается в исходное состояние после уничтожения чужеродного агента. Но при ВИЧ-инфекции она продолжает работать, переходя в хронически активированное состояние. Это может привести в конечном итоге к истощению пула В-лимфоцитов, что способно повлиять на способность этих клеток к синтезу антител против других возбудителей. Длительная и непрерывная работа иммунной системы может привести к чрезмерной активации апоптоза и повышеннию продукции цитокинов, что вызовет нарушение регуляции в сложной системе тесно взаимосвязанных иммунных клеток. В результате в защитной системе происходит сбой, который совместно с массовой гибелью С04-клеток, вызываемой ВИЧ, резко снижает возможность организма противостоять внешним и внутренним инфекциям [11].

Безусловно, вирусная нагрузка является важным фактором, способствующим прогрессированию заболевания. Тем не менее, имеется достаточно подтверждений тому, что низкая репликация вируса не всегда ассоциируется с отсутствием клинического прогресса болезни и наоборот. Уже в первые годы наблюдения за эпидемией было замечено, что у отдельных инфицированных людей заболевание прогрессирует медленно или не прогрессирует вовсе. Таким пациентам удается безо всякого лечения поддерживать «нормальный» уровень

иммунных CD4-iaieT0K и, соответственно, избегать оппортунистических инфекций [116].

В конце 1980-х годов сразу несколькими учеными M.S. Asher, H.W. Sheppard [52] и Z. Grossman с коллегами [83; 85] была предложена идея о решающей роли хронической иммунной активации в патогенезе ВИЧ-инфекции и СПИДа. Согласно ей, разрушение СБ4-клеток является следствием не столько репликации в них вируса, сколько их предшествующей активации на фоне ВИЧ-инфекции, а СПИД является результатом цепи процессов, вызывающих гиперактивацию иммунной системы. Вскоре после этого J.V. Giorgi с соавт. опубликовали результаты нескольких клинических исследований, поддерживающих концепцию роли гиперактивации иммунной системы в прогрессировании ВИЧ-инфекции [81]. К настоящему времени данная идея поддерживается многими учеными [72; 88; 89].

Американские ученые D.L. Sodora и G. Silvestri [128] в 2008 году выделили несколько факторов способных привести к гиперактивации иммунной системы при прогрессировании ВИЧ-инфекции и снижению С04-клеток: 1) стимуляция клеток памяти и «наивных» CD4 лимфоцитов, их активация и пролиферация . приводят к увеличению экспрессии CCR5-рецепторов, что делает эти клетки более восприимчивыми к инфекции; 2) хроническое воспаление приводит к фиброзу и разрушению вторичной лимфоидной ткани, что снижает пролиферацию и дифференцировку клеток иммунной системы на уровне костного мозга, тимуса и лимфатических узлов, 3) истощение пула «наивных» и CD4-клеток памяти приводит к выбросу в системный кровоток молодых эффекторных Т-лимфоцитов, значительно снижая эффективность адаптивного иммунитета, и приводя к так называемому «преждевременному старению» иммунной системы.

Кроме Т-клеток памяти процесс активации затрагивает и другие клетки -иммунной системы: В-клетки, NK-клетки, макрофаги [89; 122]. Основными маркерами гиперактивации иммунной системы являются: повышение содержания Т-клеток, экспрессирующих маркеры активации и пролиферации: CD38, HLA-DR, Ki67 [84], ускорение пролиферации и короткий период жизни Т-

клеток [89; 122], высокий уровень апоптоза неинфицированных Т-клеток [28; 49], высокий уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов [74]. Одним из основных маркеров активации моноцитов является белок sCD14- растворимый компонент рецептора CD14 [61].

Потеря С04-лимфоцитов считается основным показателем прогрессирования ВИЧ-инфекции [60]. По мнению J.M. Brenchley и S. Kewenig, острая и хроническая стадии кардинально отличаются механизмами поражения С04-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. На острой стадии происходит резкое снижение большого количества С04-клеток в желудочно-кишечном тракте людей, что в дальнейшем приводит к полному истощению иммунной системы на протяжении всего заболевания [58; 97]. На хронической-стадии снижение количества С04-клеток обусловлено иммунной активацией с ускоренной дифференциацией «наивных» Т-клеток в клетки памяти и их активацией [60].

Таким образом, кишечные С04-лимфоциты являются основной мишенью вируса в острый период ВИЧ-инфекции, т.к. наибольшее количество .Т-лимфоцитов располагается непосредственно на слизистых оболочках кишечника.

-- Связь между прогрессированием ВИЧ инфекции и заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) было отмечена еще в 1984 году. Тогда же D.P. Kotler с коллегами наблюдали гистологические изменения слизистой оболочки ЖКТ, наряду с феноменом мальабсорбции и " так называемым «лимфоцитарным истощением» у ВИЧ-инфицированных лиц. Авторы пришли к выводу о том, что "по данным гистологических результатов специфический патологический процесс проходит в собственной пластинке тонкой и толстой кишок" [99].

Как известно, слизистая оболочка ЖКТ служит основным структурным и иммунным барьером для микроорганизмов. Первые исследования связи прогрессирования заболевания с поражением ЖКТ были проведены на животных, пораженных вирусом иммунодефицита обезьян.

J.D. Estes и др. выявили положительную корреляцию между степенью повреждения слизистой кишечника у инфицированных макак-резус и

выраженностью микробной транслокации [76]. В своих исследованиях они установили также, что микробная транслокация сопровождалась повышением выработки воспалительных цитокинов и нарушением способности макрофагов фагоцитировать микробные продукты. Иная ситуация отмечается у других природных хозяев вируса иммунодефицита обезьян, таких как африканские зеленые мартышки и темные мангобеи, у которых инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита обезьян, не приводит к развитию СПИДа. Интересно то, что у представителей данных видов не найдено ни поражения кишечного эпителия, ни повышения концентрации продуктов микробной транслокации, ни высокой активности иммунной системы (УДД-П) [76; 127].

Тем не менее, только недавно ученые в полной мере смогли оценить взаимосвязь между патологическими изменениями в желудочно-кишечном тракте в острой фазе инфекции и прогрессированием заболевания вплоть до терминальной стадии СПИДа.

Вирус иммунодефицита человека, как и вирус иммунодефицита обезьян, формирует энтеропатию, которая может возникнуть в любой период болезни. Последние экспериментальные данные показали, что ВИЧ-индуцированный апоптоз клеток кишечника лежит в основе механизма энтеропатии раннего периода инфекции [101].

В первые месяцы заболевания С04-лимфоциты, расположенные в ЖКТ принимают на себя основной удар, вследствие расположения наибольшего количества Т-клеток на слизистых оболочках кишечника. Кроме того, С04-клетки кишечника уже находятся в «активированном» состоянии и способны продуцировать значительное количество эффекторных цитокинов: интерлейкина-4, интерлейкина-5, у~интерФеРона- Таким образом слизистая кишечника здорового человека постоянно находится в состоянии так называемого «физиологического воспаления» [108].

После окончания острой стадии у большинства больных количество циркулирующих СБ4-клеток постепенно восстанавливается, но достигнуть изначального количества Т-клеток организм не в состоянии [86]. Массовое

поражение С04-клеток кишечника в острую стадию заболевания часто становится необратимой потерей для иммунной системы организма [60]. Даже назначение высокоактивной антиретровирусной терапии не способно восстановить пул периферических лимфоцитов до физиологической нормы [111]. Было установлено, что у получающих АРВТ больных, в стенке кишечника обнаруживается значительное количество активированных СБ4 и С08-лимфоцитов, что позволило сделать предположение о продолжающейся репликации вируса в Т-клетках ЖКТ даже на фоне эффективной терапии [136].

Длительное воспаление и формирование фиброза в пейеровых бляшках могут помешать восстановлению кишечных С04-лимфоцитов [123]. Гистологически энтеропатия характеризуется появлением воспалительных лимфоцитарных инфильтратов с одновременным повреждением эпителиального слоя ЖКТ: атрофией и сглаженностью поверхности ворсинок и гиперплазией крипт [59]. Все изменения в строении лимфоидных образований кишечника напрямую связаны со способностью С04-клеток кишечника к восстановлению, и соответственно, с прогнозом заболевания [123]. Более того, это нередко сопровождается повышением концентрации микробных компонентов, в первую очередь таких, как липополисахариды [61].

Повреждению эпителия кишечника могут способствовать также и дисбиотические нарушения. В отечественной литературе достаточно полно отражена положительная роль микробиоты в формировании колонизационной резистентности кишечника и в неспецифической стимуляции иммунокомпетентных клеток и тканей у здорового человека [9, с. 21]. Изменение состава микрофлоры кишечника, как правило, ассоциируется с нарушением пищеварительных процессов [41], что в дальнейшем может привести к нарушению целостности кишечного барьера и повышению его проницаемости для микроорганизмов и их компонентов (микробной транслокации). В настоящее время для коррекции дисбиотических изменений широко применяются препараты, содержащие живые микроорганизмы (в том числе и бифидо - и лактобактерии), положительно влияющие на состав кишечного микробиоценоза.

Эффективность назначения иробиотиков связана с их способностью эффективно прикрепляться к эпителиоцитам слизистой стенки кишки и колонизировать ее, продуцировать антимикробные вещества, вызывать стимуляцию иммунной системы, предупреждать избыточный рост и размножение патогенных микробов и восстанавливать нормальную микрофлору кишечника [9, с. 72].

Изучение проблемы дисбиотических нарушений у ВИЧ-инфицированных людей отечественными и зарубежными учеными выявило, что вирус иммунодефицита человека является патогенным фактором, влияющим на изменение состава микробиоты. Значительные изменения состава микробиоценоза кишечника были обнаружены уже на острой стадии ВИЧ-инфекции, когда было отмечено преобладание патогенной микрофлоры, снижение уровня бифидо и лактобактерий и увеличение воспаления слизистой оболочки [18; 27; 82]. Эффективность назначения пробиотических препаратов ВИЧ-инфицированным пациентам с целью купирования дисбиотических изменений в кишечнике подтверждается различными авторами [27; 8], в том числе в контролируемом клиническом исследовании среди ВИЧ-инфицированных детей с перинатальным путем заражения. Экспериментальными исследованиями было установлено, что нарушение нормальной бактериальной микрофлоры после рождения влияет на рост и функцию кишечника. Ситуация усугубляется еще и тем, что большинство ВИЧ-инфицированных детей не получают грудное молоко, содержащее пробиотические штаммы лактобактерий, способствующих активации Т-клеток. Это может оказывать негативное влияние на рост и развитие иммунной системы у детей. Назначение пробиотических препаратов, содержащих бифидо-и лактобактерии, влияло на рост иммунной системы (С04-клеток), а также купировало проявление кишечного синдрома у детей с ВИЧ-инфекцией [8; 69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Биккинина, Олеся Ильмировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аниховская, И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Аниховская Ирина Альфредовна. - М., 2001. - 18 с.

2. Аниховская, И.А. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома / И.А. Аниховская, О.И. Опарина, Яковлева М.М. и др. // Физиология человека. - 2006. - Т. 32. - № 2. -С. 91-96.

3. Аниховская, И.А. Энтеросорбция как средство лечения и профилактики эндотоксиновой агрессии / И.А. Аниховская, С.И. Лазарева, Я.Х. Вышегуров и др. // Бюллетень ВИЦ РАМН. - 2005. - № 1. - С. 63 - 64.

4. Анохин, В.А. ВИЧ-инфекция. Диагностика и лечение. Особенности у детей: Учебное пособие для студентов / В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, И.В. Николаева -К., 2010.- 132 с.

5. Анохин, В.А. Гуморальный иммунный ответ к антигенам транзиторной кишечной аутофлоры при острых респираторных вирусных инфекциях у детей / В.А. Анохин, В.М. Бондаренко, P.A. Уразаев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1994. - № 6. - С. 41-43.

6. Аполлонин, A.B. Динамика титров антител к Re-гликолипиду у пациентов с перитонитом в процессе антиэндотоксиновой терапии / A.B. Аполлонин, A.A. Рудик, Е.И. Кропачева и др. // Журнал микробиологии. - 1994. - № 6. - С. 8889.

7. Аполлонин, A.B. Эндотоксинсвязывающие системы крови / A.B. Аполлонин, М.Ю. Яковлев, A.A. Рудик и др. // Журнал микробиологии. - 1990. - № 11. - С. 100.

8. Бондаренко, В.М. Роль бактериальной протеазы, деградирующей секреторный иммуноглобулин А в персистенции клебсиелл / В.М. Бондаренко, О.В. Агапова, H.A. Виноградов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 4. - Приложение. - С. 12-16.

9. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации / В.М. Бондаренко. - Тв.: ООО «Издательство «Триада», 2011. - 87 с.

10. ВИЧ: механизм образования иммунодефицита // Биология и медицина. -URL: http://www.medbiol.ru/medbiol/spid/00019793.htm (дата обращения 01.11.2013).

11. ВИЧ: хроническая активация иммунной системы // Биология и медицина. -URL: http://www.medbiol.ru/medbiol/spid/000272b6.htm (дата обращения 01.11.2013).

12. Вышегуров, Я.Х. Кишечный эндотоксин в патогенезе патологии глаз и антиэндотоксиновая составляющая / Я.Х. Вышегуров, И.А. Аниховская, Ю.Е. Батманов Ю. Е. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - № 1. - С. 12-14.

13. Вышегуров, Я.Х. Кишечный эндотоксин как облигатный фактор патогенеза эндогенных иридоциклитов и эндофтальмитов неясной этиологии / Я.Х. Вышегуров, Д.З. Закирова, А.Ю. Расческов, М.Ю. Яковлев. - М.: Новые лечебно-диагностические технологии, 2006. - Книга 1. - 133 с.

14. Вышегуров, Я.Х. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор патогенеза иридоциклитов различного происхождения и ее этиология / Я.Х. Вышегуров, И.А. Аниховская, А.Ю. Расческов и др. // Физиология человека. -2006.-№6.- С. 117- 119.

15. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. Ю. А. Данилова; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - М.: Практика, 1999.-459 с.

16. Дерматовенерология: национальное руководство / Под ред. Ю.К.

Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. № 8. - С.

99-109.

17. Дмитриева, Е.В. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В / Е.В. Дмитриева, A.B. Аполлонии, В.Г. Лиходедидр.//Вестник РАМН. - 1995.-№ 12.-С. 38 -41.

18. Захарова, Ю.В. Влияние адгезивной активности бактерий на их количественное содержание в кишечнике у ВИЧ-инфицированных детей / Ю.В. Захарова, A.A. Марковская // Фундаментальные исследования. - 2011. -№7.-С. 61-63.

19. Лазарева, С.И. Кишечный липополисахарид в патогенезе антифосфолипидного синдрома у матерей и их новорожденных детей / С.И. Лазарева, И.А. Аниховская, A.A. Марачев и др. // Бюлл. ВНЦ РАМН. - 2005. - № 1.-С. 22-23.

20. Лазарева, С.И. Роль эндотоксинемии в возникновении антифосфолипидного синдрома у новорожденных детей, родившихся от матерей с кардиоваскулярной патологией: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Лазарева Светлана Ильтезяревна. - М., 2002. - 22 с.

21. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в физиологии и патологии человека / В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев, А.Е. Мосежный, Л.И. Кочуркв // Медицина экстремальных ситуаций. - 1999. - № 1. - С. 22 — 26.

22. Лобзин, Ю.В. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.Л. Пастушенков // СПб.: Фолиант, 2003. - 135 с.

23. Лыкова, Е.А. Бактериальная эндотоксинемия у детей при кишечных дисбактериозах / Е.А. Лыкова, В.М. Бондаренко, A.A. Воробьев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1999. -№ 3. -С. 67-70.

24. Лысенко, А.Я. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания / А.Я. Лысенко, М.Х. Турьянов, М.В. Лавдовская. М.: «Рарогъ», 1996. - 236 с.

25. Меджитов, Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джановей // Казанский медицинский журнал - 2004. - № 3. - С. 161 - 167.

26. Мешков, М.А. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС-синдрома / М.А. Мешков, И.А. Аниховская, М.М. Яковлева, М.Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2005. - Т. 31. - № 6. -С. 91-96.

27. Михайлова, Н.Р. Микробный биоценоз кишечника у больных ВИЧ-инфекцией и способ его коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Михайлова Найля Равкатовна. - ОрБН., 2008. - 18 с.

28. Мустафин, И.Г. Различная чувствительность продуктивно инфицированных ВИЧ-1 и неинфицированных клеток к апоптозу / И.Г. Мустафин, М.В. Макарова, A.B. Иванова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2008. - № 4. - С. 7 - 9.

29. Об утверждении отраслевого стандарта ~ «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»: Приказ Минздрава РФ от 09.06.2003. - № 231.

30. Павлов, Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Российские медицинские вести. - 2008. - Т. 13. - № 1. -С. 31-37.

31. Пермяков, Н. К. Острая почечная недостаточность (участие эндотоксина в патогенезе) / Н.К. Пермяков, М.Ю. Яковлев, В. В. Шляпников. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989. - № 6. - С. 77 - 80.

32. Серов, В.Н. Иммуноморфологическая диагностика эндотоксинемии в акушерской и гинекологической практике / В.Н. Серов, Е.В. Бондаренко, М.Ю. Яковлев и др. // Труды НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. - 1987. - С. 128-131.

24. Лысенко, А.Я. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания / А.Я. Лысенко, М.Х. Турьянов, М.В. Лавдовская. М.: «Рарогь», 1996. - 236 с.

25. Меджитов, Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джановей // Казанский медицинский журнал - 2004. - № 3. - С. 161 - 167.

26. Мешков, М.А. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС-синдрома / М.А. Мешков, И.А. Аниховская, М.М. Яковлева, М.Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2005. - Т. 31. - № 6. -С. 91-96.

27. Михайлова, Н.Р. Микробный биоценоз кишечника у больных ВИЧ-инфекцией и способ его коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Михайлова Найля Равкатовна. - ОрБН., 2008. - 18 с.

28. Мустафин, И.Г. Различная чувствительность продуктивно инфицированных ВИЧ-1 и неинфицированных клеток к апоптозу / И.Г. Мустафин, М.В. Макарова, A.B. Иванова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2008. - № 4. - С. 7 - 9.

29. Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»: Приказ Минздрава РФ от 09.06.2003. - № 231.

30. Павлов, Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Российские медицинские вести. - 2008. - Т. 13. - № 1. -С. 31-37.

31. Пермяков, Н. К. Острая почечная недостаточность (участие эндотоксина в патогенезе) / Н.К. Пермяков, М.Ю. Яковлев, В. В. Шляпников. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989. - № 6. - С. 77 - 80.

32. Серов, В.Н. Иммуноморфологическая диагностика эндотоксинемии в акушерской и гинекологической практике / В.Н. Серов, Е.В. Бондаренко, М.Ю. Яковлев и др. // Труды НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, - 1987. - С. 128-131.

33. Способ обнаружения эндотоксинов грамотрицательных бактерий : а. с. 1749758 СССР. - опубл. 22.03.92.

34. Способ определения активности эндотоксина (варианты) : пат. 2169367 РФ. -№ 2000121576/14, заявл. 16.08.2000, опубл. 20.06.2001.

35. Способ оценки резистентности организма (SOIS-IFA) : пат. 2011993 РФ. - № 5050728; заявл. 25.06.1992, опубл. 30.04.1994.

36. Стандарт медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией: Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13.08. 2004. - № 77.

37. Степанова, Е.Ю. Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09 / Степанова Екатерина Юрьевна. - Саратов, 2010.- 130 с.

38. Суворова, З.К. Серологическая диагностика инфекций, вызываемых ВИЧ, иммуноферментными методами / З.К. Суворова, Е.В. Буровцова, М.О. Деулина и др. // Медицинская помощь. - 1993. - № 5. - С. 22 - 24.

39. Таболин, В.А. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) / В.А. Таболин, В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев и др. // Русский медицинский журнал.-2003,-№ 1.-С. 126- 128.

40. Уразаев, P.A. Эндотоксинемии в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей / P.A. Уразаев, А.Н. Крупник, М.Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал. - 1992. -№ 2. - С. 114 - 118.

41. Хавкин, А.И. Микрофлора пищеварительного тракта / А.И. Хавкин. // М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. - 416 с.

42. Энукидзе, Г.Г. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия / Г.Г. Энукидзе, И.А. Аниховская, A.A.

Марачев, М.Ю. Яковлев. - М.: Новые лечебно-диагностические технологии, 2007.-Книга 3.-80 с.

43. Яковлев, М.Ю. Использование показателей антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки резистентности организма и эффективности терапии / М.Ю. Яковлев, В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская и др. // Медицинский журнал России. - 1998. - № 2. - С. 139 - 143.

44. Яковлев, М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия -эндотоксиновая агрессия - SIR-синдром и полиорганная недостаточность как звенья одной цепи / М.Ю. Яковлев // Бюллетень ВНЦ РАМН. - 2005. - № 1. -С. 15-18.

45. Яковлев, М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления / М.Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал - 1988. - № 5. - С. 353 - 358.

46. Яковлев, М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.15 / Яковлев Михаил Юрьевич. - М., 1993. - 55с.

47. Яковлев, М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека / М.Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2003. - № 4. - С. 98 - 109.

48. Яковлев, М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи современной биологии. - 2003. - Т. 123. - № 1. - С. 31 - 40.

49. Al-Sadi, R. Mechanism of cytokine modulation of epithelial tight junction barrier / R. Al-Sadi, M. Boivin, T. Ma // Frontiers in Bioscience. - 2009. - № 14. - P. 2765-2778.

50. Ammann, A.J. Acquired immunodeficiency in an infant: possible transmission by means of blood products / A.J. Ammann, D.W. Wara, S. Dritz et al. // Lancet. -1983.-Vol. l.-P. 956-958.

51. Ancuta, P. Microbial translocation is associated with increased monocyte activation and dementia in AIDS patients /P. Ancuta, F. Kamat, K.J. Kunstman et al. // PLOS One. - 2008. - Vol. 3. - Issue 6. - P. e2516.

52. Ascher, M.S. AIDS as immune system activation: a model for pathogenesis / M.S. Ascher, H.W. Sheppard // Clinical & Experimental Immunology. - 1988. - № 73. -P. 165-167.

53. Baker, J.V. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection / J.V. Baker, G. Peng, J. Rapkin, et al. // AIDS. - 2008. - № 22. -P. 841-848.

54. Bazil, V. Shedding as a mechanism of down-modulation of CD 14 on stimulated human monocytes / V. Bazil, J.L. Strominger // Journal of immunology. - 1991. -Vol. 147.-Issue 5.-P. 1567 - 1574.

55. Berlier, W. Amount of seminal IL-lbeta positively correlates to HIV-1 load in the semen of infected patients / W. Berlier, T. Bourlet, R. Levy et al. // Journal Clinical Virology. - 2006. - Vol. 36. - Issue 3."- P. 204-207.

56. Betts, M.R. HIV nonprogressors preferentially maintain highly functional HIV-specific CD8+ T cells / M.R. Betts, M.C. Nason, S.M. West et al. // Blood. - 2006. -Vol. 107.-P. 4781-4789.

57. Blankson, J. Elite suppression of HIV-1 replication / J. Blankson, R. Siliciano // Immunity. - 2008. - Vol. 29. - P. 845 - 847.

58. Brenchley, J.M. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract / J.M. Brenchley, T.W. Schacker, L.E. Ruff et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 2004. - Vol. 200. - P. 749759.

59. Brenchley, J.M. Differential Thl7 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections / J.M. Brenchley, M. Paiardini, K.S. Knox KS et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 2826 - 2835.

60. Brenchley, J.M. HIV infection and the gastrointestinal immune system / J.M. Brenchley, D.C. Douek // Mucosal Immunology. - 2008. - № 1. - P. 23-30.

61. Brenchley, J.M. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection / J.M. Brenchley, D.A. Price, T.W. Schacker et al: // Nature Medicine. - 2006. - № 12. - P. 1365 - 1371.

62. Brokering, K.L. Management of Anemia of Chronic Disease in Patients With the Human Immunodeficiency Virus / K.L. Brokering, R.B. Qaqish // Pharmacotherapy.-2003.-Vol. 23.-Issue. 11. - P. 1475 - 1485.

63. Bukh, A.R. Endotoxemia is associated with altered innate and adaptive immune responses in untreated HIV-1 infected individuals / A.R. Bukh, J. Melchjorsen, R. Offersen et al. // PLOS Pathogens. - 2011. - Vol. 6. - Issue 6. - P. e21275.

64. Cassol, E. Microbial translocation: a marker of advanced HIV-1 infection and a predictor of treatment failure? / E. Cassol, T. Rossow, C. Seebregts, S. Cassol // Journal Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 203. - P. 747-748.

65. Cassol, E. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected South Africans receiving combination antiretroviral therapy / E. Cassol, S. Malfeld, P. Mahasha, et al. // Journal Infect. Dis. - 2010 - Vol. 202. - P. 723-733.

66. Castro, K.G. 1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults / K.G. Castro, J.W. Ward, L. Slutsker et al. // MMWR Recommendations and Reports. -1992.-Vol. 41.-P. 17.

67. Chow, J.C. Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction / J. C. Chow, D.W. Young, D.T. Golenbock et al. // Journal Biological Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 10689-10692.

68. Clifford, G.M. Cancer risk in HIV-infected persons: influence of CD4+ count / G.M. Clifford, S. Franceschi // Future Oncology. - 2009. - № 5. - P. 669 - 678.

69. Cunningham-Rundles, S. Effect of probiotic bacteria on microbial host defense, growth, and immune function in Human Immunodeficiency Virus Type-1 Infection / S. Cunningham-Rundles, S. Ahrne, R. Johann-Liang et al. // Nutrients. - 2011. -Vol.3. - Issue. 12. - P. 1042 - 1070.

^ 70. Current Trends Update: Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) among

Patients with Hemophilia // MMWR. - 1983. Vol. 32. - Issue 47. P.613-615. '

71. Dahindon, C. Granulocyte activation by endotoxin. I. Correlation between adherence and other granulocyte functions, and role of endotoxin structure on biologic activity / C. Dahindon, C. Galanos, J. Fehr //Journal Immunology - 1983. -Vol. 130.-P. 857 - 862.

72. Deeks, S.G. Immune activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load / S.G. Deeks, C.M. Kitchen, L. Liu et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 942 - 947.

73. Deeks, S.G. Immune dysfunction, inflammation, and accelerated aging in patients on antiretroviral therapy / S.G. Deeks // Top HIV Medicine. - 2009. - № 17. - P. 118-123.

74. Douek, D.C. T cell dynamics in HIV-1 infection / D.C. Douek, L.J. Picker, R.A. Koup // Annual Review of Immunology. - 2003. - Vol. 21. - P. 265 - 304.

75. Durieux, J.J. The two soluble forms of the lipopolysaccharide receptor, CD14: characterization and release by normal human monocytes / J.J. Durieux, N. Vita, O. Popescu and et al. // Eur. Journal Immunology. - 1994. - Vol. 24. - P. 20062012.

76. Estes, L.D. Damaged intestinal epithelial integrity linked to microbial translocation in pathogenic simian immunodeficiency virus infections / L.D. Estes, L.D. Harris, N.R. Klatt et al. // PLOS Pathogens. - 2010. - № 6. - P. el001052.

77. Fink, M.P. The role of gut-derived endotoxin in the pathogenesis of multiple organ dysfunction / M.P. Fink, M.G. Mythen // Endotoxin in Health and Disease. -1999.-P. 855 - 864.

78. Funderburg, N. Delayed reduction in CD4 T cell turnover following viral control correlates with markers of microbial translocation in treatment-naive patients receiving RAL-based ART / N. Funderburg, F. Andrade, E. Chan et al // Preliminary results from ACTG A5248Boston: 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. - 2011. - Session 28. - Poster 318.

79. Gaboriau-Routhiau, V. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses / V. Gaboriau-Routhiau, S. Rakotobe, E. Lecuyer et al. // Immunity. - 2009. - Vol. 31. - P. 677-689.

80. Gallo, R.C. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS / R.C. Gallo, S.Z. Salahuddin, M. Popovic et al // Science. - 1984. - Vol. 224. - Issure 4648. - P. 500-503.

81. Giorgi, J.V. Multicenter AIDS Cohort Study. Predictive value of immunologic and virologic markers after long or short duration of HIV-1 infection / J.V. Giorgi, R.H. Lyles, J.L. Matud et al. // Journal Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2002. -Vol. 29.-P. 346 - 355.

82. Gori, A. Early impairment of gut function and gut flora suporting a role for alteration of gastrointestinal mucosa in human immunodeficiency virus pathogenesis / A. Gori, C. Tincati, G. Rizzardini et al. // Journal Clinical Microbiology. - 2008. - Vol. 46. - P. 757 - 758.

83. Grossman, Z. From HIV infection to AIDS: are the manifestations of effective immune resistance misinterpreted? / Z. Grossman, Z. Bentwich, R.B. Herverman // Clinical Immunology and Immunopathology. - 1993. - Vol. 69. - P. 123 - 135.

84. Grossman, Z. Pathogenesis of HIV infection: what the virus spares is as important as what it destroys / Z. Grossman, M. Meier-Schellersheim, W.E. Paul et al*. // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12. - P. 289-295.

85. Grossman, Z. T-cell homeostasis in HIV infection is neither failing nor blind: modified cell counts reflect an adaptive response of the host / Z. Grossman, R.B. ' Herberman // Nature Medicine - 1997. - Vol. 3. - P. 486 - 490,.

86. Guadalupe, M. Severe CD4+ T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration / M. Guadalupe, E. Reay, S. Sankaran S et al. // J. Virol. - 2003. -Vol.77. -Issue 21.-P. 11708 - 11717.

87. Hanly, S.M. Comparative analysis of the HTLV-I Rev and HW-1 Rev trans-regulatory proteins and their RNA response elements / S.M. Hanly, L.T. Rimsky, M.H. Malim et al. // Genes and Development. - 1989. - Vol. 3. - P. 1534 - 1544.

88. Hazenberg, M.D. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS / M.D. Hazenberg, S.A. Otto, B.H. van Benthem et al. // AIDS.-2003.-Vol. 17.-P. 1881-1888.

89. Hellerstein, M.K. Subpopulations of long-lived and short-lived T cells in advanced HIV-1 infection / M.K. Hellerstein, R.A. Höh, M.B. Hanley et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 956-966.

90. Ho, D.D. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection / D.D. Ho, A.U. Neumann, A.S. Perelson et al. // Nature. - 1995. - Vol. 373.-P. 123-126.

91. Hoffmann, C. HIV 2010 / C. Hoffmann, J.K. Rockstroh. Hamburg: Medizin Fokus Verlag, 2010.-728 p.

92. Hunt, P.W. Relationship between T cell activation and CD4+ T cell count in HIVseropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy / P.W. Hunt, J. Brenchley, E. Sinclair et al. // J. Infect. Dis. - 2008. -Vol. 197.-P. 126-133.

93. Hurley, J.C. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates / J.C. Hurley // Clinical Microbiology. - 1995. - Vol. 8. - P. 268 - 292.

94. Hurley, J.C. The relevance endotoxin detection in sepsis / J.C. Hurley, J. Levin // Endotoxin in Health and Disease. - 1999. - P. 841 - 854.

95. Jiang, W. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection / W. Jiang, M.M. Lederman, P. Hunt et al. // J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 199. - P. 1177 - 1185.

96. Ketchum, P.A. Utilization of a chromogenic Limulus amebocyte lysate blood assay in a multi-center study of sepsis / P.A. Ketchum, J. Parsonnet, L.S. Stotts. et al. // J. Endotox. - 1997. - Vol. 4. - P. 9 - 16.

97. Kewenig, S. Rapid mucosal CD4(+) T-cell depletion and enteropathy in simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques / S. Kewenig, T. Schneider, K. Hohloch et al. // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. 1115 - 1123.

98. Larsen, N. E. Interaction of radiolabeled endotoxin molecules with human monocyte membranes / N.E. Larsen, R, Sullivan // Biochim. Biophys. Acta. -1984. - Vol. 774. - Issue. 2. - P. 261 - 268.

99. Lee, P.I. Evidence for translocation of microbial products in patients with idiopathic CD4 lymphocytopenia / P.I. Lee, E.J. Ciccone, S.W. Read et al. // Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 199. - P. 1664 - 1670.

100. Lester, R.T. HIV-1 RNA dysregulates the natural TLR response to subclinical endotoxemia in Kenyan female sex-workers / R.T. Lester, X.D. Yao, T.B. Ball et al. // PLOS One. - 2009. - Vol. 4. - P. e5644.

101. Li, Q. Simian immunodeficiency virus-induced intestinal cell apoptosis is the underlying mechanism of the regenerative enteropathy of early infection / Q. Li, J.D. Estes, L. Duan et al. // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197. - P. 420 - 429.

102. Lien, E. Elevated Levels of Serum-Soluble CD14 in Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Infection: Correlation to Disease Progression and Clinical Events / E. Lien, P. Aukrust, A. Sundan et al. // Blood Journal Hematology. -1998. - Vol. 92. - P. 2084 - 2092.

103. Lopez, M. Elite controllers display higher activation on central memory CD8 T cells than HIV patients successfully on HAART / M. Lopez, V. Soriano, A. Peris-

Pertusa et al. // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2011. - Vol. 27. - P. 157-165.

104. Marchetti, G. Microbial translocation is associated with sustained failure" in CD4+T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy / G. Marchetti, G.M. Bellistri // AIDS. - 2008. - Vol. 22. - P. 2035 - 2038.

105. Marchetti, G. Role of microbial translocation and immune hyperactivation in disease progression of HIV+ patients with preserved CD4 count in the absence of HAART / G. Marchetti, A. Cozzi-Lepri, G. Bellistri et al. // Gli. abstract presentati. - 2010.

106. Marks, M.A. Markers of microbial translocation and risk of AIDS-related lymphoma / M. A. Marks, Ch. S. Rabkin, Eric A. Engels et al. // AIDS. - 2013. -Vol. 27.-P. 469-474.

107. Mattapallil, J.J. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection / J.J. Mattapallil, D.C. Douek, B. Hill et al. // Nature. - 2005. - Vol. 434. - Issue 7037. - P. 1093-1097.

108. McGowan, I.M. Increased HIV-1 mucosal replication is associated with generalized mucosal cytokine activation / I.M. McGowan, J. Elliott, M. Fuerst et al. // Journal Acquir. Immune. Defic. Syndrome. - 2004. - Vol. 37. - Issue 2. - P. 1228 - 1236.

109. Means, R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R.T. Means // Curr. Hematol. - 2003. - Vol. 2. - P. 116-121.

110. Medzhitov, R. Innate immune recognition: mechanisms and pathways / R. Medzhitov, C. Janeway // Immunology. - 2000. - Vol. 173. - P. 89 - 97.

111. Mehandru, S. Lack of Mucosal Immune Reconstitution during Prolonged Treatment of Acute and Early HIV-1 Infection / S. Mehandru, M.A. Poles, K. Tenner-Racz et al. // PLOS Med. - 2006. - Vol. 3. - Issue 12. - P. e484.

112. Nazli, A. Exposure to HIV-1 directly impairs mucoszal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation / A. Nazli, O. Chan, W.N. Dobson-Belaire et al. // PLOS Pathogens - 2010. - Vol. 6. - Issue 4. - P. el000852.

113. Novitsky, T.J. Limulus amebocyte lysate (LAL) detection of endotoxin in human blood / T.J. Novitsky // J. Endotoxine. - 1994. - Vol. 1. - P. 253 - 263.

114. Nowroozalizadeh, S. Microbial translocation correlates with the severity of both HIV-1 and HIV-2 infections / S. Nowroozalizadeh, F. Mansson, Z. da Silva et al. // Journal Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 201. - P. 1150-1154.

115. Paiardini, M. Mucosal immune disfunction in AIDS pathogenesis / M. Paiardini, I. Frank, I. Pandrea et al. // AIDS. - 2008. - Vol. 10. - P. 36 - 46.

116. Pantaleo, G. Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection / G. Pantaleo, S. Menzo, M. Vaccarezza et-al. //New England Journal Medicine. - 1995 - Vol. 332. - P. 209-216.

117. Parmigiani, A. Immune Activation and Microbial Translocation in HIV-infected Post-Menopausal Women / A. Parmigiani, M. Roach, M. Fischl et al. // ID Week Session 54. - Poster 370. - Immunology and Pathogenesis. - 2012.

118. Picker, L.J. HIV pathogenesis: the first cut is the deepest / L.J. Picker, D.I. Watkins // National Immunology. - 2005. - Vol. 6. - P. 430 - 432.

119. Rajasuriar, R. Biological Determinants of Immune Reconstitution in HIV-infected Patients Receiving Antiretroviral Therapy: The Role of Interleukin and Interleukin Receptor alpha and Microbial Translocation / R. Rajasuriar, D. Booth, A. Solomon et al. // Journal Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 202. - P. 1254 - 1264.

120. Redd, A.D. C-reactive protein levels increase during HIV-1 disease progression in Rakai, Uganda, despite the absence of microbial translocation / A.D. Redd, K.P. Eaton, X. Kong et al. // AIDS. - 2010. - Vol. 54. - Issue. 5. - P. 556-559.

121. Redd, A.D. Microbial translocation, the innate cytokine response, and HIV-1 disease progression in Africa / A.D. Redd, D. Dabitao, J.H. Bream et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2009. - Vol. 106. - P. 6718-6723.

122. Rosenzweig, M. Increased rates of CD4(+) and CD8(+) T lymphocyte turnover in simian immunodeficiency virus-infected macaques / M. Rosenzweig, M.A. DeMaria, D.M. Harper et al. // Proceeding of the National Academy of Sciences. -1998. - Vol. 95. - P. 6388 - 6393.

123. Schacker, T.W. Amount of lymphatic tissue fibrosis in HIV infection predicts magnitude of HHART-associated change in peripheral CD4 cell count / T.W. Schacker, C. Reilly, G.J. Beilman et al. // AIDS. - 2005. - Vol. 19. - P. 21692171.

124. Schade, S.G. Suppressive effect of endotoxin on erythropoetin-responsive cells in mice / S.G. Schade, W. Fried // Am. J. Physiol. - 1976. - Vol. 231. - Issue 1. - P. 73-76.

125. Schiipbach, J. Serological analysis of a subgroup of human T-lymphotropic retroviruses (HTLV-III) associated with AIDS / J. Schiipbach, M. Popovic, R.C. Gallo et al. // Science. - 1984. - Vol. 224. - Issure 4648. - P. 503-505.

126. Semerano, N. Interaction of platelets with bacterial endotoxins / N. Semeran, A. Lattanzio // Agents Actions. - 1983. - Vol. 13. - P. 46-469.

127. Sumpter, B. Correlates of preserved CD4(+) T cell homeostasis during natural, nonpathogenic simian immunodeficiency virus infection of sooty mangabeys: implications for AIDS pathogenesis / B. Sumpter, R. Dunham, S. Gordon et al. // Journal Immunology. - 2007. - Vol. 178.-P. 1680-1691.

128. Sodora, D.L. Immune activation and AIDS pathogenesis / D.L. Sodora, G. Silvestri // AIDS. - 2008. - Vol. 22. - Issue 4. - P. 439-446.

129. Troseid, M. Elevated plasma levels of lipoplysaccharide and high mobility group box-1 protein are associated with high viral load in HIV-1 infection: reduction by

2-year antiretroviral therapy / M. Troseid, P. Nowak, J. Nystrom et al. // AIDS. -2010.-Vol. 24.-Issue 11.-P. 1733-1737.

130. Wallet, M.A. Microbial translocation induces persistent macrophage activation unrelated to HIV-1 levels or T-cell activation following therapy / M.A. Wallet MA,

C.A. Rodriguez, L. Yin et al. // AIDS. - 2010. - Vol. 24 - P. 1281-1290.

131. Warrilow, D. Isolated HIV-1 core is active for reverse transcription / D. Warrilow,

D. Stenzel, D. Harrich // Retrovirology. - 2007. - Vol. 4. - P. 77.

132. Weiss, G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L.T. // New Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 1011—1023.

133. Wen-Tien, W. Low-dose erythropoietin aggravates endotoxin-induced organ damage in conscious rats / W. Wen-Tien, H. Tsung-Ming, L. Nien-Tsung et al. // Cytokine. - 2010. - Vol. 49. - Issue. 2. - P. 155-162.

134. Westphal, O. Bacterial Endotoxins / O. Westphal // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. - 1975. - Vol. 49. - P. 1-37.

135. Wiederman, C.J. Endotoxin and atherosclerosis / C.J. Wiederman, S. Kiechl, S. Dunzendorfer et al. // Journal of Endotoxin Research. - 2000. - Vol. 6. - Issue 2. -P. 86.

136. Zhang, L. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy / L. Zhang, B. Ramratnam, K. Tenner-Racz et al. // New England Journal Medicine. - 1999. - Vol. 340. - Issue. 21. - P. 16051613.