Эндокринные нарушения у детей и подростков с гематологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Папуша, Людмила Ивановна

• Папуша, Людмила Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Папуша, Людмила Ивановна

Актуальность исследования

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Глава 1. Литературный обзор

1. Введение

2. Рост у пациентов после аллогенной ТГСК

2.1. Действие лучевой терапии на рост

2.2. Влияние химиотерапии на ростовые процессы

2.3. Рост у пациентов после аллогенной ТГСК с применением режимов кондиционирования без облучения

2.4. Влияние хронической РТПХ на рост

3. Патология яичников после ТГСК

4. Патология тестикул после ТГСК

5. Дисфункция щитовидной железы

6. Функция надпочечников у пациентов после ТГСК

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Оценка роста и показателей системы гормон роста — 49 ИРФ

Глава 4. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа

Глава 5. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-гонады

Глава 6. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндокринные нарушения у детей и подростков с гематологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время является широко распространенным методом терапии больных с различными гематологическими, онкологическими и иммунологическими заболеваниями. В настоящее время в мире проводится более 45 тыс. ТГСК ежегодно (Copelan Е.А., 2006), а появление новых знаний об особенностях различных заболеваний кроветворной системы, метаболических и иммунных патологий, непрерывно расширяет круг показаний к проведению данного метода лечения.

Несмотря на то, что отдаленные результаты трансплантации в последнее время значительно улучшились, частота тяжелых посттрансплантационных осложнений в силу особенностей данного метода терапии, по-прежнему остается весьма высокой. Среди поздних осложнений ТГСК особая роль принадлежит эндокринопатиям, среди которых наиболее часто встречаются гипотиреоз, нарушение функции гонад, бесплодие и задержка роста (21, 60, 94). К сожалению, как гематологи, так и другие специалисты, наблюдающие пациентов после трансплантации, относятся к этим проблемам, как ко второстепенным, удовлетворяясь выполнением главной задачи - излечением пациента от основного смертельного заболевания. Способствует такому отношению и то, что в полной мере эндокринологические проблемы проявляются в тот период, когда пациенты уже длительное время находятся на амбулаторном лечении, а зачастую вообще уходят из-под катамнестического наблюдения. Тем не менее, высокая частота эндокринопатий, всесторонне ухудшающих качество жизни детей и молодых взрослых, является веским аргументом для тщательного изучения данной проблемы с целью оптимизации профилактических мер и разработки адекватного лечебного алгоритма.

Двумя ключевыми факторами, определяющими вероятность развития эндокринопатий у пациентов ТГСК, является интенсивность и состав 3 режимов кондиционирования (РК), а также развитие хронической РТПХ (хРТПХ). Режимы кондиционирования принято разделять на миелоаблативные и немиелоаблативные. Целью миелоаблативных РК является максимально полное уничтожение как злокачественных клеток, так и здоровых гемопоэтических клеток костного мозга реципиента для эрадикации злокачественного клона и обеспечения стойкого приживления трансплантата. При таких режимах для достижения максимального цитотоксического эффекта используются высокие дозы алкилирующих агентов или гамма-облучения, вызывающие выраженную органную негематологическую токсичность, которая и является дозолимитирующим фактором. При немиелоаблативных РК основной упор делается на максимальную иммуносупрессию при умеренной циторедукции с целью создания оптимальных условий для приживления трансплантата. Дозы миелотоксических препаратов в этих режимах таковы, что экстрамедуллярная токсичность является либо весьма низкой, либо отсутствует вовсе. Под реакцией «трансплантат против хозяина» понимают следствие иммунологического конфликта между зрелыми донорскими Т-лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками реципиента. Хроническая РТПХ — мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции органов, в том числе и эндокринной системы. Профилактика и лечение хронической РТПХ состоит из высокодозной иммуносупрессивной терапии, включающей использование глюкокортикоидов и циклоспорина А.

Несмотря на то, что существует целый ряд опубликованных данных клинических исследований, посвященных изучению особенностей течения эндокринологических осложнений у реципиентов ГСК (3, 15, 68), многие из них утратили актуальность, учитывая давность их проведения, а их результаты не всегда применимы к пациентам, получающим ТГСК на 4 современном этапе. Причиной этого является разработка и широкое применение в трансплантологии новых химиопрепаратов и модифицированных РК, имеющих целью именно минимизацию негематологической токсичности. В связи с этим проблемы нарушения роста, фертильности и других эндокринных дисфункций должны быть заново изучены именно у пациентов, получивших режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью.

Цель работы.

Целью данной работы является исследование эндокринных нарушений, развивающихся у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием различных режимов кондиционирования, определение факторов риска их развития, разработка алгоритма диагностики и коррекции выявляемых нарушений.

Задачи исследования.

1. Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся у пациентов после аллогенной ТГСК.

2. Оценить и провести сравнительный анализ влияния основных миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования на структуру, частоту и особенности развития патологии гонад у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

3. Исследовать влияние различных по интенсивности режимов кондиционирования на функцию щитовидной железы у пациентов после ТГСК.

4. Исследовать влияние режимов кондиционирования на рост у пациентов после ТГСК.

5. Проанализировать влияние хронической РТПХ на развитие эндокринных нарушений.

6. Разработать критерии отбора пациентов для заготовки и криоконсервации биологического материала (сперма у мальчиков, ткань яичников у девочек) с целью реализации репродуктивной функции в последующем.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ эндокринных осложнений у детей и подростков - реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Проанализированы особенности нарушений функций гонад и фертильности в зависимости от интенсивности режима подготовительной терапии перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, проведен сравнительный анализ данной проблемы при миелоаблативных и немиелоаблативных режимах кондиционирования. Выявлена высокая частота поражения гонад (100% у девочек, 90% у мальчиков) у пациентов, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования. Выявлены различия в степени гонадотоксичности бусульфана и мельфалана у девочек. Применение бусульфана в 100% случаев приводит к формированию гипергонадотропного гипогонадизма, тогда как использование мельфалана не вызывает нарушения гормональной функции яичников, но приводит к преждевременному истощению яичников.

Определена безопасность немиелоаблативных режимов кондиционирования (циклофосфамид в суммарной дозе 100-200 мг/кг) в развитии эндокринных осложнений после ТГСК.

Выявлены наиболее значимые гормональные маркеры (антимюллеровый гормон у девушек, ингибин В у юношей), характеризующие функциональное состояние репродуктивной системы после проведения аллогенной ТГСК и необходимые для оценки перспектив реализации репродуктивной функции.

Определены факторы риска нарушений роста: достоверно на замедление роста оказывает влияние длительность кортикостероидной терапии, проводимой пациентам с хронической экстенсивной РТ11Х после аллогенной ТГСК.

Практическая значимость

Проведенный анализ позволил выделить факторы риска развития эндокринных нарушений и снижения фертильности у пациентов после ТГСК, в зависимости от интенсивности режима кондиционирования.

Разработан алгоритм наблюдения и лечения пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, необходимый для профилактики эндокринопатий и нарушений фертильности в посттрансплантационном периоде.

Определено значение и разработаны критерии для заготовки и криоконсервации биологического клеточного материала пациентов перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для реализации репродуктивной функции в посттрансплантационном-периоде. На основании результатов работы совместно с ФНКЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова разработан протокол «Исследование нарушений репродуктивной функции у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и оптимизация методов их коррекции».

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России и ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФНКЦ

Детской гематологии, онкологии и иммунологии и врачей отделений общей 7 гематологии, онкогематологии и полихимиотерапии и трансплантации костного мозга РДКБ 8 июля 2009 года.

Материалы диссертации доложены на симпозиуме Европейского общества по трансплантации костного мозга в Стокгольме в 2009 году.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц, иллюстрирована 28 рисунками и двумя клиническими примерами. Библиография включает 125 источников литературы, из которых 1 работа отечественных и 124 иностранных авторов.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор — член-корреспондент РАМН, проф. Румянцев А.Г.), на базе отделения трансплантации костного мозга (зав. отделением — д.м.н. Скоробогатова Е.В.) Российской детской клинической больницы (главный врач — д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Папуша, Людмила Ивановна

выводы

1. Среди эндокринопатий у реципиентов ГСК наиболее часто встречаются патология гонад и субклинический гипотиреоз.

2. Немиелоаблативные режимы кондиционирования с использованием циклофосфамида в СД 100-200 мг/кг в качестве базисного препарата являются безопасными в плане развития эндокринных осложнений у пациентов после аллогенной ТГСК, тогда как миелоаблативные РК приводят к первичному поражению гонад и развитию субклинического гипотиреоза в высоком проценте случаев.

3. У пациентов женского пола миелоаблативные РК с бусульфаном в СД 16 мг/кг приводят к развитию гипергонадотропного гипогонадизма в 100% случаев, независимо от возраста пациенток на момент ТГСК. Использование мельфалана в качестве базисного миелоаблативного агента в дозе 140-180 мг/м2 приводит к снижению овариального резерва яичников на фоне регулярного менструального цикла и нормальных уровнях гонадотропинов.

4. Миелоаблативные режимы кондиционирования у пациентов мужского пола в 90% случаев приводят к поражению герминативного эпителия яичек на фоне относительного снижения функции клеток Лейдига.

5. Длительная терапия кортикостероидами (более 1 года) у пациентов с хронической РТПХ является фактором, компрометирующим задержку роста у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, в то время как более короткое, в течение 3-6 месяцев, их применение не сопровождалось задержкой роста. Интенсивность режимов кондиционирования не оказывает влияния на рост пациентов, получивших аллогенную ТГСК.

6. Субклинический гипотиреоз развивается в 17 % случаев у пациентов, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования, а также у пациентов с хронической РТПХ, как правило, носит транзиторный характер и не требует заместительной гормональной терапии.

89

Практические рекомендации.

1. Пациенты с АА после ТГСК с использованием немиелоаблативных РК и не развившие клинически значимой РТПХ в плановом наблюдении эндокринолога не нуждаются.

2. Девочкам с первичным гипогонадизмом показана заместительная гормональная терапия. Начинать лечение следует в 13-14 лет при достижении пубертатного костного возраста (11-11,5 года) на фоне полной ремиссии основного заболевания. Учитывая возможность восстановления функции яичников у пациентов после ТГСК, курсы ЗГТ должны прерываться сроком от 2 до 6 месяцев с целью оценки функции яичников (рис.27).

3. У пациенток, получивших ТГСК после миелоаблативного режима кондиционирования, необходимо в пубертатном возрасте определение АМГ, так как именно этот маркер является наиболее точным для оценки состояния овариального резерва и репродуктивных возможностей. Уровень АМГ является важным и принципиальным аргументом для планирования беременности и проведения специфической терапии бесплодия.

4. У мальчиков с поражением герминативного эпителия и субклиническим поражением клеток Лейдига необходим ежегодный мониторинг уровней ЛГ и тестостерона, поскольку с увеличением срока после ТГСК возможно развитие гипогонадизма, требующего назначения ЗГТ (рис. 28).

5. В связи с высоким риском развития нарушений роста после ТГСК у пациентов, длительно (более 1 года) получавших кортикостероиды, необходимо дальнейшее наблюдение пациента эндокринологом для оценки его состояния (оценка показателей скорости роста после отмены глюкокортикоидов через 6 мес.).

6. Учитывая риск развития субклинического гипотиреоза, особенно у пациентов с хронической РТПХ, а также у пациентов, получивших в режиме кондиционирования Бу/Цф, для оценки функции щитовидной железы рекомендовано определение уровня ТТГ каждые 6 мес. первые 2 года после ТГСК. При обнаружении повышенного уровня ТТГ дополнительно определяется уровень свободного Т4. Лечение назначается только при выявлении стойкого повышения уровня ТТГ. через 6-12 мес

Mensis

ДА

АМГ

1 I М

Низкий овариальный резерв

Нормальный овариальный резерв

НЕТ t

Л Г ФСГ N

АМГ

ЗГГ

1 год 2-6 мес

Высокий уровень

Перерыв

1 г f Наблюдение

L N Норма

ЛГФСГ

Рис. 27. Тактика ведения девочек после ТГСК

Рис. 28. Тактика ведения мальчиков после ТГСК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Папуша, Людмила Ивановна, 2009 год

1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Москва, Издательство «Колор Ит Студио» 2002, с. 204-206.

2. Adan L, de Lanversin M.L., Thalassinos С et al. Growth after bone marrow transplantation in young children conditioned with chemotherapy alone. Bone Marrow Transplantation, 19;233-256).

3. Afify Z, Shaw PJ, Clavano-Harding A, Cowell CT. Growth and endocrine function in children with acute myeloid leukaemia after bone marrow transplantation using busulfan/cyclofosfamide. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 1087-1092.

4. Al-Fiar F.Z., Colwill R, Lipton J.H et al. Abnormal thyroid stimulating hormone (TSH) levels in adults following allogeneic bone marrow transplants. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 1019-1022.

5. Anserini P, Chiodi S, Spinelli S, et al. Semen analysis following allogeneic bone marrow transplantation. Additional data for evidence-based counselling. Bone Marrow Transpl 2002;30: 447-451.

6. Atkinson HG, Apperley JF, Dawson K, et al. Successful pregnancy after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukaemia. Lancet 1994; 344: 199

7. Bath LE, Wallace WH, Shaw MP, Fitzpatrick C, Anderson RA. Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Mullerian hormone, inhibin В and ovarian ultrasound. Hum Reprod 2003;18:2368-2374.

8. Berry D.H., Elders M.J., Crist W et al. Growth in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Med Pediatr Oncol, 1983, 137, 37-39.

9. H.Borgna-Pignatti C, Marradi P, Rugolotto S, Marcolongo A. Successful pregnancy after, bone marrow transplantation for thalassaemia. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 235-236

10. Bramsig JH, Heimes U, Heiernann E, et al: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Cancer 1990; 65: 1298-1302.

11. Brauner R, Fontoura M, Zucker JM, et al. Growth and growth hormone secretion after bone marrow transplantation. Archives of Diseases, of the Child: 1993;68:458-463.

12. Brauner R:, Adan I., Souberbielle J.C. et al. Contribution of growth hormone deficiency to the growth failure that follows bone marrow transplantation. J. Pediatr, 1997, 130, 785-792.

13. Bushhouse S, Ramsay NK, Pescovitz OH, et al. Growth in children following: irradiation for bone marrow transplantation. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989; 11: 134-140.

14. Butenandt O. Rheumatoid arthritis and growth retardation in children: treatment with human growth hormone. Eur J Pediatr. 1979; v 130, n 1, p. 15-18.

15. Byrne J, Fears TR, Gail Ml I et al. Early menopause in long term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992;^166: 788-793

16. Chemes HE. Infancy is not a quiescent period of testicular development. Int J Androl 2001; 24: 2-7.

17. Clayton P.E, Shalet S.M. Dose dependency of time of oncet of radiation — induced growth hormone deficiency. J Pediatr, 1991, 11, 226-228.

18. Clement—De Boers A, Oostdijk W, Van Weel Sipman MH, et al. Final height and hormonal function after bone marrow transplantation in children. JPediatr 1996; 129: 544-550.

19. Cohen A, Bekassy AN, Gaiero A et al. Endocrinological late complications after hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant 2008; 41: S43-S48

20. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al. Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 1999; 93:4109-4115.

21. Cohen A, Rovelli A, Van Lint MT, et al. Final height of patients who underwent bone marrow transplantation during childhood. Arch Dis Child. 1996; 74:437-440.

22. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al. Hypothalamic and pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med 1993; 328: 87-94.

23. Cook CL, Siow Y, Taylor S, Fallat ME. Serum mullerian-inhibiting substance levels during normal menstrual cycles. Fertil Steril 2000;73:859— 861.

24. Copelan E.A. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med 2006;354:1813-26.

25. Crofton PM, Ahmed SF, Wade JC, et al. Bone turnover and growth during and after continuing chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. PediatrRes, 2000; 48: 490-496.

26. Crofton PM, Thomson AB, Evans AE, et al. Is inhibin В a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cancer? Clin Endocrinol 2003;58:296-301.

27. Crowne EC, Wallace W.H.B, Gibson S, et al. Adrenocorticophin and Cortisol secretion in children after low dose cranial irradiation. Clinical Endocrinology, 1993; 39: 297-305.

28. De Rooij, D.G., van de Kant, H.J., Dol; R et al. Long-term effects of irradiation before adulthood on reproductive function in the male rhesus monkey. Biol Reprod, 66: 486-494, 2002.

29. De Sanctis V, Galimberti M, Lucarelli G et al. Gonadal function after allogeneic bone marrow transplantation for thalassaemia. Arch Dis Child 1991; 66: 517-520.

30. Donnez J, Dolmans M.M., Demuylle D et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet, 2004, 364, 14051410.

31. Epstein RJ. Drug-induced DNA damage and tumor chemosensitivity. J Clin Oncolog 1990; 8: 2062-2084.

32. Friedlaender GE, Tross RB, Doganis AC, Kirkwood JM. Effects of chemotherapeutic agents on bone. J Bone Joint Surg 1984; 66: 602.

33. Giorgiani G, Bozzola M, Cisternino M et al. Gonadal function in adolescents receiving different conditioning regimens for bone marrow transplantation. Bone marrow Transplant 1991; 8 (Suppl. 1): 53.

34. Giorgiani G, Bozzola M, Locatelli F, et al. Role of busulfan and total body irradiation on growth of prepubertal children receiving bone marrow transplantation and results of treatment with recombinant human growth hormone. Blood 1995; 86: 825-831.

35. Glode LM. Protection from cyclophosphamide-induced testicular damage with an analogue of gonadotropin-releasing hormone/ L.M. Glode, J. Robinson, S.F. Gould. Lancet. 1981; 23:1132-1134.

36. Gosden R.G., Baird D.T., Wade J.C. et al. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196°C. Hum Reprod 1994;9;597-603.

37. Green DM, Sklar CA, Boice Jr JD, et al. Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment.: results from the childhood cancer survivor study. Journal of Clin Oncology 2009; vol 27, N 14,23742381.

38. Grigg A.P, McLachlan R, Zaja J, Szer J. Reproductive status in long-term bone marrow transplant survivors receiving busulfan-cyclophosphamide (120 mg\kg). Bone Marrow Transplant 2000; 26:1089-1095.

39. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, de Jong FH, te Velde ER, Broekmans FJ. Anti-Mullerian Hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4057-4063.

40. Hiroyuki Ishiguro, Yukiharu Yasuda, Yuuichiro Tomita. Long-Term follow-up of thyroid function in patients who received bone marrow transplantation during childhood and adolescence.

41. Hovatta O., Silye R., Krause T. et al. Cryopreservation of ovarian tissue using DMSO and propanediol-sucrose as cryoprotectans. Hum Reprod 1996;11:1268-72.

42. Howell SJ, Shalet SM. Testicular function following chemotherapy. Human Reprod Update 7, 363-369.

43. Jacob A, Barker H, Goodman A, Holmes J. Recovery of spermatogenesis following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 277-279.

44. Johnson J, Canning J, Kaneko T, et al. Germ-line stem cells and follicular repopulation in postnatal mammalian ovary. Nature 2004; 428: 145-150.

45. Katsanis E, Shapiro RS, Robison LL et al. Thyroid dysfunction following bone marrow transplantation: long-term follow-up of 80 pediatric patients. Bone Marrow Transplant 1990; 5: 335-340.

46. Kolb HJ, Bender-Gotze C. Late complications after allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Bone Marrow Transplant 1990; 6: 61-72

47. Lahteenmaki, P.M., Toppari, J., Ruokonen, A., Laitinen, P. & Salmi, T.T. Low serum inhibin В concentrations in male survivors of childhood malignancy. European Journal of Cancer. 1999. 35, 612-619.

48. Lannering B, Albertsson Wikland K, et al. Growth hormone release in children after cranial irradiation. Horm Res 1987; 27:13-22.

49. Larsen E.C., Muller J., Rechnitzer C, et al. Diminished ovarian reserve in female childhood cancer survivors with regular menstrual cycle and basal FSH<10IU/1. Hum. Reprod. 2003. Vol.18: 417-422.

50. Lee S, Ghalie R, Kaizer H et al. Successful pregnancy in a bone marrow transplant recipient following oocyte donation. J Assist Reprod Genet. 1995; 12: 294-296.

51. Legault L, Bonny Y. Endocrine complications of bone marrow transplantation in children. Pediatr Transplant 1999; 3: 60-66.

52. Leiper AD, Stanhope R, Lau T, et al. The effect of total body irradiation and bone marrow transplantation during childhood and adolescence on growth and endocrine function. Br J Haematol 1987; 67: 419-426.

53. Lie Fong S, Lugtenburg PJ, Schipper I. Anti-mullerian hormone as a marker of ovarian function in women after chemotherapy and radiotherapy for haematological malignancies. Hum Reprod 2008; 23: 674-678.

54. Liesner R, Leiper A, Hann I et al. Late effects of intensive treatment for acute myeloid leukemia and myelodysplasia in childhood. J Clin Oncol 1994; 12: 916-924

55. Liu J, Malhotra R, Voltarelli J, Stracieri AB, Oliveira L, Simoes BP, Ball ED, Carrier E. Ovarian recovery after stem cell transplantation. Bone marrow transplantation 2007; 1-4.

56. Matsumoto M. Ovarian function after bone marrow transplantation perfomed before menarche. Arch. Dis. Child. 1999; 80: 452-454

57. Mauras N. Growth hormone therapy in the glucocorticosteroid-dependent child: metabolic and linear growth effects. Horm Res 2001; 56: 13-18.

58. Moel C, Garwicz S. High-dose methotrexate causes short-term suppression of growth in rabbits. Acta Paediatr, 1995, 84, 1237.

59. Mosier HD, Smith FG, Schultz MA. Failure of catch-up growth after Cushing's syndrome in childhood. Am J Dis Child 1972 v 124, n 3, p 251256.

60. Oktay K., Bujuk E., Veeck L. et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:837^Ю.

61. Oktem O, Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicule reserve and stromal function. Cancer 2007. Vol 110, N 10, p.2222-2229.

62. Parrot D.M.V. The fertility of mice with orthopic ovarian grafts derived from frozen tissue. J Reprod Fertil 1954; 1:230^11.

63. Petersen'PM, Andersson AM, Rorth M, et al. Undetectable inhibin В levels in men after testicular irradiation. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 213215.

64. Rappaport R., Brauner R. Growth and endocrine disorders secondary to cranial irradiation. Pediatr Res, 1989, 25, 561-567.

65. Relander T, Cavallin-Stahl E, Garwicz S, et al. Gonadal and sexual function in men treated for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 2000; 35: 52-63.

66. Remerand G, Merlen E, Froissart R, et al. Four successful pregnancies in patient with mycopolysaccharidosis type treated by allogeneic bone marrow transplantation. J Inherit Metab Dis 2009

67. Rio B, Letur-Konirsch H, Ajchenbaum -Cymbalista F, et al. Full-term pregnancy with embryos from donated oocytes in a 36-year-old woman allografted for chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 1994; 13: 487-488.

68. Roman J., Villazan С J., Garcia-Foncillas J. Growth and growth hormone secretion in children with cancer treated with chemotherapy. J Pediatr, 1997, 131, 105-112.

69. Salooja N, Szydlo RM, Socie G, et al. Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: A retrospective survey. Lancet 2001; 358:271-276

70. Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87: 3045-3052.

71. Sanders JE, Pritchard S, Mahoney P, et al. Growth and development following marrow transplantation for leukemia. Blood 1986; 68:1129-1135.

72. Sanders JE, the Seattle Marrow Transplant Team. The impact of marrow transplant preparative regimens on subsequent growth and development.

73. Semin Haematol 1991; 28: 244-249.102

74. Sanders JE. Endocrine problems in children after bone marrow transplant for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 1991; 8 (suppl. 1): 2-4

75. Sanders JE. Growth and development after bone marrow transplantation. In: Bone Marrow Transplantation (ed. by S.J. Forman, K.G. Blume and E.D. Thomas) 1994, pp.527-537. Blackwell Scientific Publications, Boston.

76. Sanders JE. Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 223-227.

77. Sarafoglou K, Boulad F, Gillio A, et al. Gonadal function after bone marrow transplantation for acute leukemia during childhood. Journal of Pediatrics. 1997; 130: 210-216.

78. Shalet S.M. Irradiation-induced growth failure. Clin Endocrinol Metab, 1986,15, 591.

79. Shalet S.M., Brennan B.M.D. Endocrine late effects after bone marrow transplant. British Journal of Haematology 2002; 118: 58-66

80. Shankar SM, Bunin NJ, Moshang T, et al. Growth in children undergoing bone marrow transplantation after busulfan and cyclophosphamide conditioning. Journal of Pediatric Hematology Oncology. 1996; 18: 362364.

81. Simon D, Fernando C, Czernichow P, Prieur AM. Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with longterm glucocorticoids. J Rheumatol 2002. v.29, n 6, p. 1269-1300.

82. Sklar CA, Kim TH, Ramsay NK. Testicular function following bone marrow transplantation perfomed during or after puberty. Cancer 1984; 53: 14981501.

83. Somunkiran A, Yavuz T, Yucel O, Ozdemir I. Anti-Mullerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;134:196-201.

84. Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update. 2004; 10:251-266.

85. Spoudeas H.A, Hindmarsh P.C., Mattheus D.R. et al. Evolution of growth hormone neurosecretory disturbance after cranial irradiation for childhood brain tumors: a prospective study. J Endcrinol, 1996, 150, 329342.

86. Sullivan KM, Deeg HJ, Sanders JE, et al. Late complications after marrow transplantation. Semin Hematol 1984; 21: 53-63.

87. Sutcliffe S.B., Chapma R., Wrigley P.F. Cyclical combination chemotherapy and thyroid function in patients with advanced Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol, 1981,9, 429-448.

88. Talvensaari K.K, Knip M., Lanning P et al. Clinical characteristics and factors affecting growth in long-term survivors of cancer. Med Pediatr Oncol, 1996.

89. Tauchmanova L, Selleri G, de Rosa G, et al. Estrogen-progestin therapy in women after stem cell transplant: our experience and literature review. Menopause: The Journal of the North American Menopause Society. 2007; 14: 320-330.

90. Tauchmanova L, Selleri G, De Rosa G, et al. High prevalence of endocrine dysfunction in long-term survivors after allogeneic bone marrow transplantation for hematologic diseases. Cancer 2002, vol. 95, n 5, 10761084

91. Tauchmanova L, Selleri G, Di Carlo C, et al. Estrogen-progestogen induced hematocolpometra following allogeneic stem cell transplant. Gynecologic Oncology 2004; 93: 112-115.

92. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Couanet D et al. Ovarian functionafter autologous bone marrow transplantation in childhood: high dose104busulfan is a major cause of ovarian failure. Bone Marrow Transplant 1998; 22:989-994.

93. Thibaud E, Rodrigues-Macias K, Trivin C, Esperou H, Michon J, Brauner R. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 287-290.

94. Thomas B.C., Stanhope R., Plowman P.N. et al. Endocrine function following single and fractioned total body irradiation for bone marrow transplantation in childhood.Acta Endocrinol (Copenh), 1993, 128, 508-512.

95. Thun-Hohenstein L, Frisch H, Schuster E. Growth after radiotherapy and chemotherapy in children with leukemia or lymphoma. Horm Res, 1992; 37: 91-95.

96. Toubert ME, Socie G, Gluckman E et al. Short- and long-term follow-up of thyroid dysfunction after allogeneic bone marrow transplantation without the use of preparative total body irradiation

97. Van Alphen, M.M., van de Kant, H. J, de Rooij, D.G. Repopulation of seminoferous epithelium of the rhesus monkey after X irradiation. Radiat. Res, 113:487-500, 1988.

98. Van Beek RD, Smit M, van den Heuvel-Eibrink MM, et al. Inhibin В is superior to FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin's lymphoma with chemotherapy during childhood. Hum Reprod. 2007 Dec;22(12):3215-22. Epub 2007 Nov 2

99. Vassal G, Deroussent A, Hartmann O, et al. Dose-dependent neurotoxicity of high dose busulfan in children: a clinical and pharmacological study. Cancer Res 1990; 50: 6203-7.

100. Visser JA, de Jong F.H., Laven JS, et al. Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction 2006; 131:1-9.

101. Voorches M.L., Brecher M.L., Glickman A.S.et al. Hypothalamic-pituitary function of children with acute lymphoblastic leukemia after three forms of central nervous system prophylaxis. Cancer, 1986,57,1287-1291

102. Wallace EM, Groome NP, Riley SC, et al. Effects of chemotherapy-induced testicular damage on inhibin, gonadotrophin, and testosterone secretion: a prospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3111-15.

103. Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer.Arnold. London. 2004

104. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered. Lancet Oncol 2005; 6: 209-18.

105. Wingard JR, Plotnick LP, Freemer CS, et al. Growth in children after bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus total body irradiation. Blood 1992; 79: 1068-1073.

106. Yeung S.C., Chiu A.C., Vassilopoulou-Sellin R et al. The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev, 1998,19, 144172.