Электрофизиологические особенности пациентов с синдромом Бругада тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Чайковская Мария Константиновна

• Чайковская Мария Константиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Чайковская Мария Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология синдрома Бругада

1.2. Клиническая картина

1.2.1. Типы изменений на ЭКГ

1.2.2. ЭКГ-критерии диагноза

1.2.3. Провоцирующие лекарственные пробы

1.2.4. Симптомы

1.3. Эпидемиология

1.4. Стратификация риска

1.5. Механизмы желудочковых нарушений ритма сердца

1.6. Теории аритмогенеза при синдроме

Бругада

1.6.1. Теория аномальной реполяризации

1.6.2. Теория аномальной деполяризации

1.7. Дифференциальная диагностика

1.8. Лечение синдрома Бругада

1.8.1. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора

1.8.2. Медикаментозное лечение

1.8.3. Катетерная абляция

1.8.3.1. Радиочастотная аблация триггерной желудочковой

42

экстрасистолии

1.8.3.2. Субстратное картирование и радиочастотная аблация

1.8.3.3 Неинвазивное картирование субстрата и радиочастотная

аблация

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Критерии включения пациентов в исследование

2.1.2. Критерии невключения в исследование

2.1.3. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Осмотр, опрос, физикальное и клиническое обследование

2.2.2. Неинвазивное картирование сердца

2.2.2.1. Реконструкция униполярных электрограмм

2.2.3. Лекарственная проба

2.2.4. Электрофизиологическое исследование

2.2.5. Молекулярно-генетическое исследование

2.2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристики локальных униполярных электрограмм у

пациентов с синдромом Бругада

3.1.1. Характеристики пациентов со спонтанным 1-м типом синдрома Бругада

3.2. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов с медикаментозно-индуцированным синдромом Бругада

3.2.1. Характеристика исходных локальных униполярных электрограмм у пациентов со спонтанным и медикаментозно-индуцированным синдромом

Бругада

3.2.2. Изменения свойств электрограмм и электрофизиологических характеристик на фоне введения

73

аймалина

3.2.3. Сравнительная характеристика симптомных и бессимптомных пациентов с синдромом Бругада

3.2.4. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Бругада по наличию мутации в гене 8СЫ5Л

3.2.5. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Бругада по отягощенности семейного анамнеза

3.3. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов с Бругада-подобными изменениями ЭКГ

3.4. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов группы контроля

3.5. Форма локальных униполярных электрограмм у пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса

3.6. Сравнение электрофизиологических параметров у пациентов с синдромом Бругада и пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса

3.7. Сравнение электрофизиологических параметров у пациентов

с синдромом Бругада с остальными группами

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электрофизиологические особенности пациентов с синдромом Бругада»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Кардиология является одним из самых быстро развивающихся направлений медицины XXI века. В первую очередь это связано с продолжающимся ростом заболеваемости. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, несмотря на глобальную тенденцию к снижению уровня смертности от всех причин сердечно-сосудистая смертность продолжает расти (на 41% с 1990 по 2013 г.) и много лет занимает лидирующую позицию. Сердечно-сосудистая смертность превышает смертность от СПИДа, рака груди и рака легких вместе взятых. Это в первую очередь связано с увеличением продолжительности жизни и повышением доли возрастных пациентов в структуре популяции. Основными причинами смертности являются острая сердечная недостаточность и инсульты.

Отдельно выделяют понятие внезапной смерти, когда от начала появления симптомов до наступления смерти проходит не больше часа. Самой частой причиной внезапной смерти является внезапная сердечная смерть (ВСС), которая в свою очередь чаще всего наступает вследствие нарушений ритма сердца [1, 11]. Основной вклад в структуру ВСС вносит ишемическая болезнь сердца. Такие факторы, как курение, нарушение обмена липидов, ожирение, низкая физическая активность и семейный анамнез раннего атеросклероза увеличивают риск ишемический болезни сердца и развития ВСС.

Однако в 50% случаев ВСС наступает у лиц без известной ранее сердечной патологии. Тогда следует искать причину и исключать наследственные болезни, так как в этом случае родственники также могут оказаться в группе риска. Кардиомиопатии составляют вторую по частоте группу причин ВСС. Среди них лидируют гипертрофическая и диталационная

кардиомиопатии, которые можно заподозрить по ряду симптомов и характерным изменениям при визуализирующих исследованиях.

У пациентов без структурной патологии сердца следует искать электрофизиологические аномалии. Это группа так называемых первичных электрических болезней сердца, которая включает идиопатическую фибрилляцию желудочков (ФЖ), врожденные нарушения проводимости сердца и некоторые виды желудочковых тахикардий (ЖТ), синдром Бругада (СБ), синдром удлиненного интервала РТ (ЬРТБ), другие редкие наследственные синдромы. Многие из вышеперечисленных патологий относятся к каналопатиям - группе заболеваний, связанных с нарушением функции мембранных ионных каналов. Это гетерогенная группа заболеваний, которая включает болезни нервной, эндокринной, иммунной, мочевыводящей систем, системы дыхания и сердечные каналопатии, к которым относятся синдромы удлиненного и укороченного интервала РТ, катехоламин-зависимая ЖТ и СБ.

Ионные каналы представляют собой трансмембранные белки, пассивно пропускающие положительно заряженные ионы по электрическому градиенту как внутрь, так и наружу клетки или внутриклеточных органелл. Трансмембранный ионный ток приводит к появлению электрического тока мембранного потенциала. Ионные каналы участвуют в таких процессах, как формирование электрического потенциала действия (ПД) и проведение возбуждения на соседние клетки. ПД кардиомиоцита состоит из 5 фаз, наступление и продолжительность каждой из которых обусловлены тем или иным ионным током. Любые нарушения этих токов приводят к изменениям формы и продолжительности ПД, и, соответственно, способности кардиомиоцита генерировать и проводить электрический импульс. Основные ионы, участвующие в работе кардиомиоцита - №+, Са2+ и К+ [7].

Изменения работы ионных каналов бывают физиологически обусловленными разными состояниями организма и патологическими. Белки

ионных каналов имеют сложную структуру, нарушения любой из частей которой могут вести к нарушению работы всего канала. В настоящее время известно более 400 генов, кодирующих белки ионных каналов, мутации в которых могут приводить к нарушениям структуры или механизма работы -каналопатиям. Каналопатии проявляются постоянными или приходящими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), которые чаще всего и являются критериями диагноза. Кроме этого, для каналопатий свойственен высокий риск развития нарушений ритма сердца и ВСС. Для большинства каналопатий известен перечень генов, определенные мутации в которых ответственны за развитие того или иного заболевания. Часто мутации в разных участках одного и того же гена приводят к разным нозологиям.

СБ известен как одна из форм сердечных каналопатий, ассоциированная с высоким риском ВСС. Считается, что СБ составляет 20% в структуре смертности у молодых лиц без структурной патологии миокарда. Критериями диагноза являются характерные изменения ЭКГ, которые могут быть зарегистрированы спонтанно или под действием провоцирующей лекарственной пробы. Однако спонтанная ЭКГ картина отличается высокой вариабельностью от нормы до диагностически значимых изменений, с возможными промежуточными вариантами. Известны неоднократные случаи ложноотрицательных медикаментозных проб. Поэтому актуальна разработка дополнительных методов диагностики и уточнение диагностических критериев.

Имеются противоречивые данные о роли симптомов в оценке риска ВСС. Известно, что бессимптомные пациенты с ЭКГ-картиной СБ имеют вероятность ВСС, слабо отличающуюся от общепопуляционной (1% против 0,8%). Появление симптомов неустойчивой желудочковой тахикардии (синкопальные состояния) является независимым фактором риска ВСС (увеличение риска до 3,2% в год). Перенесенный эпизод устойчивой ЖТ или

ФЖ с успешной реанимацией развивается повторно в течение года у 13,5% пациентов с СБ [13].

Ни один из антиаритмических препаратов не подтвердил свою эффективность в профилактике желудочковых нарушений ритма при этой патологии. Таким образом, единственной мерой профилактики ВСС является установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), останавливающего уже развившуюся аритмию разрядом электрического тока [92, 125]. Показания к данному виду вмешательства меняются год от года, оставляя значительное количество пациентов в «серой зоне», когда диагноз поставлен, но меры профилактики ВСС не предпринимаются. Однако известно, что в отсутствие симптомных неустойчивых желудочковых нарушений ритма сердца у пациента может развиться сразу устойчивый пароксизм ЖТ/ФЖ и ВСС. Другую сторону медали представляют пациенты с СБ и частыми разрядами ИКД по поводу рецидивирования ЖТ/ФЖ. Самым грозным осложнением в этом случае является развитие электрического шторма - более чем трехкратное рецидивирование ЖТ/ФЖ за сутки. Проблема оказания помощи этим двум группам пациентов остается актуальной.

СБ отличается уникальностью не только среди каналопатий, но и среди всех наследственных аритмогенных патологий. Для него определен и локализован электрофизиологический субстрат, подобно анатомическому субстрату, например, при ишемических ЖТ. Это открытие, параллельно с развитием технологий интервенционных вмешательств, позволило предположить возможность модификации этого аритмогенного субстрата. В пилотных исследованиях при помощи внутрисердечного электрофизиологического картирования регистрировали аномальные электрограммы (ЭГ) в области выносящего тракта правого желудочка. При помощи массивных воздействий радиочастотной аблацией (РЧА) удавалось достичь устранения аномалий на ЭГ и гомогенизации субстрата. Эта тактика была применена на пациентах с частыми разрядами ИКД и электрическими

штормами в анамнезе и доказала свою эффективность в виде отсутствия рецидивирования нарушений ритма.

Если проводить аналогию с ишемическими ЖТ, то, по данным многочисленных крупных исследований за последние 20 лет (MUSTT, MADIT II, SCD-HeFT, REFINE), основным фактором риска ВСС является сниженная систолическая функция левого желудочка в результате перенесенного инфаркта миокарда. Смертность среди пациентов с сердечной недостаточностью составляет более 50% в 5-летней перспективе, причем около 28% приходится на ВСС. Имплантация ИКД является эффективной мерой профилактики ВСС у этих пациентов, однако в случае частых срабатываний и массивной антиаритмической терапии снижается качество жизни. Катетерная аблация субстрата ЖТ позволяет снизить количество наносимых шоков и повысить качество жизни. При наличии мономорфной рецидивирующей ЖТ и известном субстрате, РЧА показана пациентам для улучшений прогноза и качества жизни (класс показаний I-IIa, уровень доказательности В [96]). Радиочастотному воздействию подвергается постинфарктный рубец - неоднородный участок живого миокарда и соединительнотканного рубца с зонами медленного проведения, создающими условия для повторного входа возбуждения.

Резюмируя вышесказанное: дальнейшее изучение особенностей электрофизиологического субстрата СБ позволит улучшить дифференциальную диагностику данного состояния и разработать метод радикального лечения желудочковых нарушений ритма сердца по аналогии с таковым для ЖТ с анатомическим субстратом.

Цель исследования

Описать электрофизиологические особенности пациентов с СБ на основании неинвазивного электрокардиографического картирования сердца.

Задачи исследования

1. Локализовать и изучить особенности локальных униполярных электрограмм (ЭГ), а также особенности реполяризации и деполяризации на эпикарде и эндокарде у пациентов с СБ.

2. Сравнить пациентов со спонтанным и медикаментозно-индуцированным СБ.

3. Выявить различия между пациентами с СБ и группами контроля: пациенты с Бругада-подобными (СБ-подобными) изменениями ЭКГ, пациенты без СБ-подобных изменений, на синусовом ритме, пациенты с блокадой правой ножки пучка Гиса (БПНПГ).

4. Сопоставить особенности электрофизиологии при СБ у пациентов с наличием и отсутствием известной мутации в гене 8СЫ5Л и факторов риска ВСС.

Научная новизна исследования

Работа является первым российским исследованием электрофизиологии сердца у пациентов с СБ с использованием как инвазивных, так и неинвазивных технологий.

Разработан неинвазивный метод выявления характерных диагностических признаков СБ в отсутствие его проявлений на поверхностной ЭКГ.

Проанализирована совокупность признаков по соответствию фенотипа генотипу, характерным симптомам, типу ЭКГ-изменений.

Практическая значимость исследования

На основании данных неинвазивного электрофизиологического картирования определены патогномоничные признаки СБ, независимо от

наличия диагностических изменений на ЭКГ, что позволяет надежно дифференцировать норму, СБ-подобные изменения и собственно СБ. Показана целесообразность использования метода неинвазивного электрофизиологического картирования в дополнение к лекарственной пробе для постановки диагноза СБ. Дано детальное описание аномальных ЭГ с их характерной локализацией по обеим поверхностям сердца в области выносящего тракта правого желудочка (ВТПЖ).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявленные особенности электрофизиологии и морфологии локальных униполярных ЭГ при СБ соответствуют признакам аномальной реполяризации и деполяризации.

2. Электрофизиологический субстрат един для всех пациентов с 1-м типом СБ, независимо от ЭКГ-проявлений на момент регистрации.

3. Наличие совокупности электрофизиологических изменений, типичных для СБ, нехарактерно для здоровых лиц.

4. Верифицированный генотип, соответствующий СБ, не влияет на фенотипические проявления СБ.

5. Особенности аритмогенного субстрата СБ свидетельствуют о его функциональной неоднородности, что является основой для формирований нарушений ритма.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения, данные неинвазивного картирования, выводы и результаты основаны на проспективном анализе 36 пациентов, обследованных в двух центрах. Процедура неинвазивного картирования и анализ полученных данных выполнены лично диссертантом на оригинальном программно-аппаратном комплексе EP Solutions SA (Yverdon-les-Bains, Швейцария). Статистический анализ проведен с использованием программы SPSS Statistics

20 for Windows (IBM, США). Учитывая малую выборку, для описания и сравнительного анализа использованы непараметрические критерии. Выводы и рекомендации сформулированы на основании статистически достоверных результатов.

Апробация диссертации состоялась 10 января 2018 г. на научно-методическом заседании кафедры госпитальной хирургии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ.

Материалы работы доложены на следующих мероприятиях:

- 12th International Dead See Simposium (IDSS) on Innovations in Technology, Treatment and Prevention of Cardiac Arrhythmias. Израиль, Тель-Авив, 2014;

- Международный славянский конгресс по электрофизиологии и кардиостимуляции «Кардиостим». Санкт-Петербург, 2014;

- Международная научно-практическая конференция «Внезапная смерть: от критериев риска к профилактике». Санкт-Петербург, 2014;

- VI Всероссийский съезд аритмологов. Новосибирск, 2015;

- European Heart Rhythm Association (EHRA) EUROPACE-CardioStim. Италия, Милан, 2015;

- European Society of Cardiology (ESC) Congress. Великобритания, Лондон, 2015;

- VII Всероссийский съезд аритмологов. Москва, 2017.

Внедрение результатов работы в практику

Научные результаты введены в клиническую практику отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б. В. Петровского.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (4 статьи, 4 тезиса), из которых 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения и четырех глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение результатов. Так же в работу включены выводы, практические рекомендации и список литературы.

Диссертация написана на русском языке в объеме 134 страниц и включает 29 таблиц и 18 рисунков. Список литературы состоит из 125 источников, из которых 21 - отечественный и 104 - иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СБ - первичная электрическая болезнь сердца, связанная с высоким риском внезапной смерти.

Синдром, проявляющийся на ЭКГ элевацией сегмента ST и БПНПГ в отсутствие органической патологии миокарда, впервые был описан в 1953 г. [87]. Однако, как самостоятельная нозология, включающая электрокардиографические и клинические симптомы, СБ был представлен братьями Педро и Хосе Бругада в 1992 г. [44]. БПНПГ, элевация сегмента ST на ЭКГ описаны у маленького мальчика из Польши, который страдал частыми приступами потери сознания. Его младшая сестра, демонстрировавшая подобный электрокардиографический феномен и клиническую симптоматику, умерла в возрасте 2 лет, несмотря на проводимую антиаритмическую терапию и имплантированный электрокардиостимулятор. На основании 8 подобных наблюдений Бругада сделали предположение об открытии нового заболевания неясной этиологии, проявляющегося изменениями на ЭКГ и желудочковыми аритмиями.

1.1. Этиология синдрома Бругада

В настоящее время известно, что СБ является генетически детерминированным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью [26, 68]. Описано около 70 мутаций, в основном определяющих работу ионных каналов кардиомиоцитов. Локальные изменения формы и продолжительности потенциала действия в местах экспрессии тех или иных поврежденных ионных каналов приводят к неоднородности электрофизиологических свойств рабочего миокарда. Это создает предпосылки для нарушений ритма сердца.

Впервые мутация в гене SCN5A (MIM 601144 - код в базе данных «Менделевское наследование у человека» - Mendelian Inheritance in Man)) у пациента с СБ была выявлена в 1998 г. [50], и уже через год появились

сведения о том, что этот ген ответственен за 15-30% всех случаев СБ [24]. В следующие 10 лет определили источник мутации еще для 11-12% пациентов: гены CACNA1C (MIM 601144) и CACNB2 (MIM 611874) [27]. Небольшую долю в общую структуру вносят мутации в генах GPD1L (MIM 611777), SCN1B (MIM 612838), KCNE3 (MIM 601144) и SCN3B (MIM 613120, 601144). Эти гены кодируют мембранные белки ионных каналов, вовлеченные в формирование ПД кардиомиоцитов. Для большинства пациентов (60-75%) генетическое исследование по поиску известных мутаций дает отрицательный результат, который, однако, не позволяет исключить диагноз СБ.

Ген SCN5A кодирует а-субъединицу белка натриевого канала кардиомиоцитов, осуществляющего входящий натриевый ток INa. Ген экспрессируется в основном в кардиомиоцитах. Впервые мутации в этом гене, локализованном в 3-й хромосоме, были описаны для 4 семей с синдромом удлиненного интервала QT. С тех пор было выявлено много других мутаций в этом гене, ответственных, кроме синдрома удлиненного интервала QT, за дилатационную кардиомиопатию, синдромы внезапной смерти подростков и взрослых. Таким образом, обсуждались фенотипы со смешанными проявлениями структурной и первичной электрической патологии миокарда [72, 86, 101]. В случае СБ мутации в гене SCN5A реализуются по типу численного уменьшения количества каналов или снижения их функции, что приводит к уменьшению вносящего натриевого тока, изменению заряда мембраны и активации канала во времени. Сам канал дольше находится в состоянии инактивации, из которого он медленнее восстанавливается [9, 25].

Ген CACNA1C кодирует несколько изоформ а1-субъединицы потенциалзависимого Cav1.2 канала L-типа [110]. Этот ген экспрессируется в клетках сердца, головного мозга, легких, гладкой мускулатуры в разных формах.

Канал Cav1.2 активируется в процессе деполяризации кардиомиоцита и отвечает за деполяризующий вносящий кальциевый ток (IL,Ca), затем он медленно инактивируется. Обеспечивает в основном фазу плато ПД. Также он

отвечает за связь между возбуждением и сокращением кардиомиоцита, высвобождая Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Канал Cav1.2 - самый важный источник внутриклеточного кальция и снижение его функции, например фармакологическим путем, приводит к снижению сократимости миокарда.

Ранее мутация в этом гене по типу увеличения функции была описана и ассоциирована с синдромом Тимоти [109]. Он проявляется удлинением интервала QT, высокой вероятностью желудочковых нарушений ритма сердца и множественными мальформациями. Неблагоприятный прогноз определяется высокой вероятностью развития аритмий. Сейчас известна связь между геном СЛСЫЛ1С и укорочением интервала QT, описанная как 4-й тип синдрома укороченного интервала QT (SQTS). При обследовании пациентов с СБ мутации в этом гене были определены у 2 из 82 генотипированных человек [29]. У одного пациента из этой группы была выявлена мутация в гене СЛСЫВ2. Электрокардиограмма пациента соответствовала 2-му типу СБ, так же обращало на себя внимание укорочение интервала QTc (интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений) в диапазоне 330-370 мс. В анамнезе пробанд перенес эпизод ВСС с успешной реанимацией. Среди 10 бессимптомных родственников у 6 на ЭКГ так же регистрировались спонтанные признаки СБ.

Ген СЛСЫВ2 кодирует 660 аминокислот Ь2-субъединицы (Cavb2) кальциевого канала Cav1.2 [113], которые определяют его открытие и закрытие, регулируя ток Ген экспрессируется в основном в клетках сердца. Механизм реализации мутации представляется в снижении тока 1^. Фенотипически мутации в гене СЛСЫВ2 могут проявляться изолированным укорочением интервала QT (5-й тип SQT), изолированным СБ или их сочетанием.

Если сравнивать морфологию комплекса QRS у пациентов, достоверно имеющих и не имеющих мутацию в гене 8СЫ5Л, наличие мутации значимо удлиняет интервал PQ на ЭКГ и время внутрижелудочкового проведения; HV

интервал при электрофизиологическом исследовании во время программной стимуляции [24]. Выявление мутации в гене 8СЫ5Л у пациентов с фенотипическими проявлениями СБ на ЭКГ не имеет самостоятельной прогностической ценности [108]. Пациенты с мутациями в генах СЛСЫЛ1С и СЛСЫБ2 должны рассматриваться как имеющие потенциально комбинированные формы с синдромом укороченного РТ и СБ, однако, вероятно, должны существовать и чистые формы [96].

В настоящее время результаты генетического исследования не могут быть использованы как единственный критерий диагноза и рассматриваются только в комплексе с фенотипом. Подтвержденный генотип не используется для стратификации риска, как при других наследственных каналопатиях. Молекулярно-генетическое исследование следует проводить только пациентам с 1-м типом СБ. При обнаружении мутации в типичном гене (8СЫ5Л) для родственников пациента рекомендован каскадный семейный скрининг. Активное выявление не диагностированных и асимптомных пациентов позволяет своевременно оценить риск ВСС и предпринять меры по ее профилактики. Не смотря на аутосомно-доминантный тип наследования, большинство случаев СБ - спорадические [69].

1.2. Клиническая картина

В период становления и изучения нового заболевания (СБ) четких критериев диагностики не существовало. В 2000 г. экспертами в области аритмологии Европейского общества кардиологов [117] были приняты электрокардиографические критерии, согласно которым классифицированы 3 типа СБ (рисунок 1).

Рисунок 1. Варианты типичных изменений ЭКГ при синдроме Бругада.

Модифицировано из [23]

1.2.1. Типы изменений на ЭКГ

Изменения ЭКГ при СБ проявляются нарушениями реполяризации и деполяризации при отсутствии значимых структурных изменений миокарда и иных состояний, вызывающих элевацию сегмента БТ в правых грудных отведениях.

Первый тип, описанный в 1992 г. [44], характеризовался «корытообразной» элевацией сегмента БТ, в точке I достигающей 2 мм или 0,2 мВ с последующим отрицательным зубцом Т. Второму типу соответствует элевация сегмента БТ, достигающая 2 мм в точке I, с последующим нисходящим коленом (не ниже 1 мм над изолинией в конечной части) и позитивным или двухфазным зубцом Т, что вместе образует «седловидную» конфигурацию сегмента БТ-Т. Третьему типу соответствует элевация сегмента БТ менее 1 мм в своей конечной части любой конфигурации -«седловидной» или «корытообразной».

Изменения деполяризации могут варьировать от неспецифических до выраженных нарушений проводимости. Элевация ST может имитировать БПНПГ, однако отсутствие зубца S в левых и боковых отведениях исключает нарушения проводимости в правом желудочке. БПНПГ может быть представлена независимо от отклонения электрической оси сердца (ЭОС) вправо. Отклонение ЭОС влево может быть связано с блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса [69]. Предсердно-желудочковая проводимость, как правило, так же замедлена (PR > 200 мс, HV > 55 мс) [120].

Изменения ЭКГ, не удовлетворяющие критериям диагноза, однако напоминающие СБ, называют СБ-подобными.

1.2.2. ЭКГ-критерии диагноза

Со временем диагностические критерии были пересмотрены в 2005 [25] и 2013 гг. [97]. Действующее положение экспертов (по диагностике и ведению пациентов с наследственными аритмогенными заболеваниями) гласит, что СБ может быть диагностирован только у пациентов с «корытообразной» морфологией сегмента ST и его элевацией > 2 мм не менее чем в одном правом грудном отведении, спонтанно или на фоне введения I класса антиаритмических препаратов (ААП) у пациентов со спонтанным 2-м или 3-м типами СБ. Причем электроды могут быть расположены как в 4-м, так в 3-м и 2-м межреберных промежутках.

Так же замечено, что спонтанные признаки СБ на ЭКГ могут значительно изменяться со временем (рисунок 2).

Рисунок 2. ЭКГ 35-летней женщины в динамике с диагностированным 1-

м типом СБ. Модифицировано из [23]

Данные мультицентрового исследования под руководством J. Brugada [24, 39] подтвердили связь ЭКГ феномена СБ с желудочковыми нарушениями ритма сердца и внезапной смертью, что актуализирует вопрос стратификации риска и активного выявления этих пациентов.

Неблагоприятный прогноз определен для пациентов со спонтанными проявлениями СБ на ЭКГ, особенно в сочетании с синкопальными состояниями [98]. С момента появления ЭКГ-критериев число пациентов с диагностированным СБ постоянно росло. Кроме зарегистрированных ЭКГ в состоянии покоя было замечено, что ряд физиологических состояний и лекарственных препаратов усиливают признаки СБ. К ним относятся субфебрилитет, нарушения тонуса вегетативной нервной системы, некоторые лекарственные препараты, влияющие на функцию ионных каналов.

1.2.3. Провоцирующие лекарственные пробы

Антиаритмические препараты I класса по классификации по Vaughan-Williams, известной как «Сицилианский гамбит», блокирующие натриевые каналы (особенно ГС и 1А, к которым относятся флекаинид, пропафенон, аймалин, прокаинамид, пилсикаинид), способны увеличить степень элевации сегмента БТ у пациентов, ЭКГ покоя которых не удовлетворяет критериям диагноза. Список рекомендованных препаратов приведен в Таблице 1.

Таблица 1

Препараты, рекомендованные для проведения провоцирующих лекарственных проб и протокол их введения (модифицировано с официального портала https://www.brugadadrugs.org/druglist_diagnostic/)

Международное Торговое Область Протокол проведения

непатентованное название клинического лекарственной пробы

название применения

Аймалин/ Giluritmal Антиаритмический Максимальная доза 1

Ajmaline препарат 1А класса мг/кг, вводится за 5 мин или болюсами по 10 мг/мин

Флекаинид/ Tambocor Антиаритмический Максимальная доза 2 мг/кг

Flecainide препарат ГС класса или 150 мг, вводится медленно за 10 мин или болюсами по 10 мг/мин

Пилсикаинид/ Sunrhythm Антиаритмический Максимальная доза 1

Pilsicainide препарат 1А класса мг/кг, вводится за 5 мин или болюсами по 10 мг/мин

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чайковская Мария Константиновна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардашев А.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. / Ардашев А.В. // Клиническая практика. -2012. - № 4 (12). - С. 1-77.

2. Атьков О.Ю., Лазаренко Г.Н., Лабарткава Е.З. и др. Синдром Бругада, индуцированный этацизином, у пациента с длительно существующей суправентрикулярной экстрасистолией. / Атьков О.Ю. // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93. - № 10. - С. 71-73.

3. Балинова В.С. Статистика в вопросах и ответах: учебное пособие / В.С. Балинова. - Изд-во Проспект, 2004. - 344 с.

4. Благова О.В., Недоступ А.В., Сулимов В.А. и др. «Идиопатические» аритмии: возможности комплексной нозологической диагностики и дифференцированного лечения. / Благова О.А. // Кардиология. - 2014. -Т. 54. - № 4. - С. 28-38.

5. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В. Имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов среди пациентов с генетически подтвержденными факторами риска внезапной сердечной смерти. / Бокерия Л.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания. - 2009. - Т. 10. - № S3. - С. 54.

6. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В. и др. Клиническая вариабельность и подходы к лечению жизнеугрожающих желудочковых аритмий, обусловленных мутациями в гене 8СЫ5Л. / Бокерия Л.А. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2007. - № 5. - С. 311.

7. Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. Ионные каналы и их роль в развитии нарушений ритма сердца. / Бокерия О.Л. // Анналы аритмологии. - 2014. - 11(3): 176-184.

8. Дупляков Д.В., Глухова В.Л., Максимова С.В., и соавт. Частота выявления признаков синдрома Бругада в ходе регистрации ЭКГ. / Дупляков Д.В. // Кардиология. - 2007. - №11 - C. 55-59.

9. Заклязьминская Е.В., Шестак А.Г., Ревишвили А.Ш. и др. Клинико-генетический полиморфизм синдрома бругада, обусловленного мутациями в гене SCN5A в российской группе больных Хирургия. / Заклязьминская Е.В. //Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2013. - № 2. - С. 4953.

10. Лиманкина И.Н. Синдром Бругада и бругадаподобные изменения ЭКГ при лечении психотропными препаратами. / Лиманкина И.Н. // Вестник Аритмологии. - 2007. - № 50. - С. 40-46.

11. Мазур Н.А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика). / Мазур Н.А. // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - Т. 5. -№ 1 (25). - С. 24-32.

12. Макаров Л.М., Комолятова В.Н. Появление электрокардиографических признаков синдрома Бругада на фоне терапии антиаритмическим препаратом 1 с класса этацизином. / Макаров Л.М. // Кардиология. -2011. - Т. 51. - № 4. - С. 93-95.

13. Макаров Л.М. Синдром Бругада. / Макаров Л.М. // Функциональная диагностика. - 2010. - № 3. - С. 24-28.

14. Поляк М., Проничева И.В., Ревишвили А.Ш., Заклязьминская Е.В. Спектр мутаций в генах SCN5A и SNT1A у больных с синдромом Бругада. / Поляк М. // Анналы аритмологии. - 2011. - № s2. - С. 61.

15. Проничева И.В., Заклязьминская Е.В., Поляков А.В. и др. Профилактика внезапной сердечной смерти и тактика лечения синдрома Бругада и его фенокопий. / Проничева И.В. // Анналы аритмологии. - 2013. - Т. 10. - № S2. - С. 71-75.

16. Ревишвили А.Ш., Проничева И.В., Заклязьминская Е.В. и др. Молекулярно-генетические и клинические особенности синдрома

бругада и его фенокопий. / Ревишвили А.Ш. // Вестник аритмологии. -2008. - № 54. - С. 10-14.

17. Ревишвили А.Ш., Неминущий Н.М., Баталов Р.Е. и др. Всероссийские клинические рекомендации по контролю над риском внезапной остановки сердца и внезапной сердечной смерти, профилактике и оказанию первой помощи. / Ревишвили А.Ш. // Вестник аритмологии. -2017. - № 89. - С. 2-104.

18. Струтынский А.В., Глазунов А.Б., Банзелюк Е.Н. Пароксизмальные желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть у пациентов молодого возраста с синдромом Бругада. / Струтынский А.В. // Фарматека. - 2009. - № 20 (194). - С. 62-67.

19. Угнич К.А., Землянова М.Е., Хохлунов С.М. клиническая эпидимиология и современные методы электрокардиографической диагностики синдрома бругада - предикторы высокого риска внезапной смерти. / Угнич К.А // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Социальные, гуманитарные, медико-биологические науки. - 2010. - Т. 12. - № 1-7. - С. 1788-1792.

20. Царегородцев Д.А., Седов А.В., Мельник Н.В. и др. Новые возможности применения неинвазивных электрофизиологических предикторов внезапной сердечной смерти: прогнозирование эффективности и безопасности антиаритмической терапии. / Царегородцев Д.А. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 8. - № 6. - С. 114-121.

21. Шубик Ю. В., Яшин С.М. Синдром бругада: клинико-электрофизиологические проявления. / Шубик Ю. В. // Вестник Аритмологии. - 1999. - № 14. - С. 49-52.

22. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies. // Europace. - 2011. - Vol. 13 (8). - Р. 1077-1109.

23. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, et al. An attempt at electrical catheter ablation of the arrhythmogenic area in idiopathic ventricular fibrillation. // Am Heart J. - 1992. - Vol. 123. - P. 257- 260.

24. Alings M, Wilde A. "Brugada" syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 666673

25. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et.al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. // Circulation. - 2005. - Vol. 111(5).

- P. 659-670.

26. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, et al. Brugada syndrome: 1992-2002: a historical perspective. // J Am Coll Cardiol. - 2003. Vol. 41 P. 1665-1671.

27. Antzelevitch C, Nof E. Brugada syndrome : recent advances and controversies. // Curr Cardiol Rep. - 2008. - Vol. 10. - P. 376-383.

28. Antzelevitch C. Brugada syndrome. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2006. Vol. 29. P. 1130-1159.

29. Antzelevitch C. Cardiac repolarization. The long and short of it. // Europace.

- 2005. - Vol. 7. (Suppl 2). - P. 3-9.

30. Antzelevitch C. Ion and channels and ventricular arrhythmias: cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada syndrome. // Curr Opin Cardiol/ -1999. - Vol. 14. - P. 274-279.

31. Antzelevitch C., Fish JM. Therapy for the Brugada Syndrome. // Handb Exp Pharmacol. - 2006. Vol 171. P. 305-330.

32. Arnalsteen-Dassonvalle E, Hermida JS, Kubala M, et al. Ajmaline challenge for the diagnosis of Brugada syndrome: which protocol? // Arch Cardiovasc Dis. - 2010. - Vol.103(11-12). - P. 570-578.

33. Ashida K, Kaji Y, Sasaki Y. Abolition of torsade de pointes after radiofrequency catheter ablation at right ventricular outflow tract. // Int J Cardiol. - 1997. - Vol. 59. - P. 171-175.

34. Ayerza MR, De Zutter M, Goethals M, et. al. Heart transplantation as last resort against Brugada syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2002. -Vol. 13. - P. 943-944.

35. Belhassen B, Viskin S, Fish R, et al. Effects of electrophysiologic-guided therapy with Class IA antiarrhythmic drugs on the long-term outcome of patients with idiopathic ventricular fibrillation with or without the Brugada syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1999. - Vol. 10(10). - P. 13011312.

36. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. // Circulation. - 2004. - Vol. 110(13). - P. 17311737.

37. Benito B, Brugada R, Brugada J, et al. Brugada syndrome. // Prog Cardiovasc Dis. - 2008. - Vol 51. - P. 1-22.

38. Benito B, Sarkozy A, Mont L, et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 52. P. 1567-1573.

39. Bokeriya LA, Revishvili ASh, Kalinin AV, et al. Hardware-software system for non-invasive electrocardiographic heart examination based on inverse problem of electrocardiography. // Biomedical Engineering. - 2008. - Vol. 42. - P. 273-279.

40. Brugada J, Brugada P, Brugada R. The ajmaline challenge in Brugada syndrome. // European Heart Journal Jun. - 2003. - Vol. 24 (12). - P. 10851086.

41. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, et al. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. // Circulation. - 2002. - Vol. 105(1). - P. 73-78.

42. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. //Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 3092-3096.

43. Brugada J, Pappone C, Berruezo A. Brugada Syndrome Phenotype Elimination by Epicardial Substrate Ablation. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2015. - Vol. 8 (6). - P. 1373-1381.

44. Brugada P, Brugada J. Right Bundle Branch Block, Persistent ST Segment Elevation and Sudden Cardiac Death: A Distinct Clinical and Electrocardiographic Syndrome. // JACC. - 1992. - Vol. 20 (6). - P. 13911396.

45. Brugada P, Geelen P, Brugada R, et al. Prognostic Value of Electrophysiologic Investigations in Brugada Syndrome. // Jo Cardiovasc Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12. P. 1004-1007

46. Brugada R, Campuzano O, Sarquella-Brugada G, et al. Brugada Syndrome. // GeneReviews. [Updated 2016 Nov 17]. - Seattle, University of Washington. - 1993-2017 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1517/

47. Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart. A statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. // Circulation. - 2002. Vol. 29.105(4). - P. 539-542.

48. Chalvidan T, Deharo JC, Dieuzaide P, Defaye P, Djiane P. Near fatal electrical storm in a patient equipped with an implantable cardioverter defibrillator for Brugada syndrome. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2000. - Vol. 23. - P. 410412.

49. Chaykovskaya M, Rudic, B, Tsyganov A, et al. The use of noninvasive ECG imaging for examination of a patient with Brugada syndrome. // Heart Rhythm Case Report. - 2015. - Vol. 1. - P. 260-263.

50. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 293296.

51. Chinushi M, Aizawa Y, Ogawa Y, et al. Discrepant drug action of disopyramide on ECG abnormalities and induction of ventricular arrhythmias in a patient with Brugada syndrome. // J Electrocardiol. - 1997. - Vol.30(2).

- P. 133-136.

52. Conte G, Sieira, J, Ciconte G, et al. ICD Therapy in Brugada Syndrome. // JACC. 2015. - Vol. 65.- P. 879 - 888.

53. Coronel R, Casini S, Koopmann TT, et al. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: a combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computational study. // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2769-2777.

54. Coronel R, Wilms-Schopman FJ, Opthof T. Dispersion of repolarization and arrhythmogenesis. // Heart Rhythm. - 2009/ - Vol. 6(4). - P. 537-543.

55. Corrado D, Nava A, Buja G, et al. Familial cardiomyopathy underlies syndrome of right bundle branch block, ST segment elevation and sudden death. // J Am Coll Cardiol. - 1996. Vol. 27. - P. 443-448.

56. Darbar D, Yang T, Churchwell K, Wilde AA, Roden DM. Unmasking of Brugada syndrome by lithium. // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 15271531.

57. Di Diego JM, Sun ZQ, Antzelevitch C. Ito and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium. // Am J Physiol. - 1996.

- Vol. 271. - P. 548-561.

58. Eckardt L, Kirchhof P, Loh P, et al. Brugada syndrome and supraventricular tachyarrhythmias: a novel association? // Cardiovasc Electrophysiol. - 2001.

- Vol. 12(6). - P. 680-685.

59. Eckardt L, Probst V, Smits JPP, et al. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. // Circulation. -2005. Vol. 111. - P. 257-263.

60. Fauchier L, Isorni MA, Clementy N, et al. Prognostic value of programmed ventricular stimulation in Brugada syndrome according to clinical presentation: an updated meta-analysis of worldwide published data. // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 168. - P. 3027-3029.

61. Fish JM, Antzelevitch C. Role of sodium and calcium channel block in unmasking the Brugada syndrome. // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. 1(2). - P. 210-217.

62. Fowler S, Priori S. Clinical Spectrum of patients with a Brugada ECG. // Curr Opin Cardiol. - 2009. - Vol. 24. - P. 74-81.

63. Fuller MS, Sandor G, Punske B., et al. Estimates of repolarization and its dispersion from electrocardiographic measurements: direct epicardial assessment in the canine heart. // J Electrocardiol. - 2000. - Vol. 33(2). - P. 171-180.

64. Gallagher MM, Forleo GB, Behr ER et al. Prevalence and significance of Brugada-type ECG in 12,012 apparently healthy European subjects. // Int J Cardiol. - 2008. - Vol. 130. - P. 44-48.

65. Ghanem RN, Jia P, Ramanathan C, et al. Noninvasive Electrocardiographic Imaging (ECGI): Comparison to intraoperative mapping in patients. // Heart rhythm. - 2005. - Vol. 2(4). - P. 339-354.

66. Goldenberg I, Mathew J, Moss AJ, et al. Corrected QT variability in serial electrocardiograms in long QT syndrome: the importance of the maximum corrected QT for risk stratification. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. -P. 1047-1052.

67. Haïssaguerre M, Extramiana F, Hocini M, et al. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with long-QT and Brugada byndrome. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 925-928

68. Hedley PL, J0rgensen P, Schlamowitz S. The Genetic Basis of Brugada Syndrome: A Mutation Update. // Human Mutation. - 2009. - Vol. 30. - P. 1256-1266.

69. Hermida J-S, Lemoine J-L, Aoun FB et al. Prevalence of the Brugada syndrome in an apparently healthy population. // Am J Cardiol. - 2000. - Vol. 86. - P. 91-94.

70. Hoogendijk MG, Potse M, Vinet A, et al. ST segment elevation by current-to-load mismatch: an experimental and computational study. // Heart Rhythm. -2011. - Vol. 8(1). - P. 111-118.

71. Kakishita M, Kurita T, Matsuo K, et al. Mode of onset of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome detected by implantable cardioverter defibrillator therapy. // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 1646 -1653.

72. Kapplinger JD, Tester DJ, Alders M, et al. An international compendium of mutation in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. // Heart Rhythm. - 2010. - Vol. 1. - P. 33-46.

73. Letsas KP, Gavrielatos G, Efremidis M., et al. Prevalence of Brugada sign in a Greek tertiary hospital population. // Europace. - 2007. - Vol. 9. - P. 10771080.

74. Litovsky SH, Antzelevitch C. Transient outward current prominent in canine ventricular epicardium but not endocardium. // Circ Res. - 1988. - Vol. 62. -P. 116-126.

75. Lukas A, Antzelevitch C. Phase 2 reentry as a mechanism of initiation of circus movement reentry in canine epicardium exposed to simulated ischemia: the antiarrhythmic effects of 4-aminopyridine. // Cardiovasc Res. - 1996. -Vol. 32. - P. 593- 603.

76. Makita N, Behr E, Shimizu W, et al. The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long QT syndrome. // J Clin Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 2219-2229.

77. Matana A, Goldner V, Stanic K, et al. Unmasking effect of propafenone on the concealed form of the Brugada phenomenon. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2000. - Vol. 23. - P. 416-418

78. Maury P, Couderc P, Delay M, et al. Electrical storm in Brugada syndrome successfully treated using isoprenaline. // Europace. - 2004. - Vol. 6. - P. 130-133.

79. Meregalli PG, Wilde AA, Tan HL. Pathophysiological mechanisms of Brugada syndrome: depolarizatiotion disorder, repolarization disorder, or more? // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 67. - P. 367-378.

80. Millar CK, Kralios FA, Lux RL. Correlation between refractory periods and activation-recovery intervals from electrograms: effects of rate and adrenergic interventions. // Circulation. - 1985. - Vol. 72(6) - P. 1372-1379.

81. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. // . - 1996. - Vol. 27(5) - P. 1061-1070.

82. Mok NS, Chan NY, Chiu AC. Successful use of quinidine in treatment of electrical storm in Brugada syndrome. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2004. Vol. 27(6 Pt 1). - P. 821-823.

83. Myerburg RJ, Marchlinski FE, Scheinman MM. Controversy on electrophysiology testing in patients with Brugada syndrome. // Heart Rhythm. - 2011. - Vol 8(12). - P. 1972-1974.

84. Myerburg RJ. Implantable cardioverter-defibrillators after myocardial infarction. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2245-2253.

85. Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, et al. Prevention of Ventricular Fibrillation Episodes in Brugada Syndrome by Catheter Ablation

Over the Anterior Right Ventricular Outflow Tract Epicardium Clinical Perspective. // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1270-1279.

86. Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 447-454.

87. Osher HL, Wolff L. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury. // Am J Med Sci. - 1953. - Vol. 226. - P. 541-545.

88. Pastor A, Núñez A, Cantale C, Cosío FG. Asymptomatic Bragada syndrome case unmasked during dimenhydrinate infusion. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 1192-1194.

89. Pecini R, Cedergreen P, Theilade S, et al. The prevalence and relevance of the Brugada-type electrocardiogram in the Danish general population: data from the Copenhagen City Heart Study. // Europace. - 2010. - Vol. 12. - P. 982986.

90. Postema PG, van Dessel PF, de Bakker JM, et al. Slow and discontinuous conduction conspire in Brugada syndrome: a right ventricular mapping and stimulation study. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2008. - Vol. 1. - P. 379386.

91. Postema PG, van Dessel PF, de Bakker JM, et al. Slow and discontinuous conduction conspire in Brugada syndrome: a right ventricular mapping and stimulation study. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2008. - Vol. 1. - P. 379386.

92. Priori SG, Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36. - P. 2793-2867.

93. Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, et al. Risk stratification in Brugada syndrome: results of the PRELUDE (Programmed ELectrical stimulation

preDictive valuE) registry. // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 3745.

94. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. // Circulation. -2002. - Vol. 105(11). - P. 1342-1347.

95. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2509-2515.

96. Priori SG, Napolitano C, Vicentini A. Inherited arrhythmia syndromes: applying the molecular biology and genetic to the clinical management. // J Interv Card Electrophysiol. - 2003. - Vol. 9. - P. 93-101.

97. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. // Heart Rhythm. - 2013. - Vol. 10(12). - P. 85-108.

98. Probst V, Denjoy I, Meregalli PG., et al. Clinical aspects and prognosis of Brugada syndrome in children. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 20422048.

99. Revishvili AS, Kalinin VV, Kalinin AV. Method of noninvasive electrophysiological study of the heart. U.S. Patient Number 8388547. - 2009. - November 23

100. Revishvili AS, Wissner E, Lebedev DS, et al. Validation of the mapping accuracy of a novel non-invasive epicardial and endocardial electrophysiology system. // Europace. - 2015. - Vol. - 17(8). - P. 1282-1288.

101. Rossenbacker T, Carroll SJ, Liu H, et al. Novel pore mutation in SCN5A manifests as a spectrum of phenotypes ranging from atrial flutter, conduction disease, and Brugada syndrome to sudden cardiac death. // Heart Rhythm. -2004. - Vol. 1. - P. 610-615.

102. Rouleau F, Asfar P, Boulet S, et al. Transient ST segment elevation in right precordial leads induced by psychotropic drugs: relationship to the Brugada syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 61-65.

103. Rudy Y. and Plonsey R. A note on the Brody-Effect. // J Electrocardiology. -1978. - Vol. 11. - P. 87-90.

104. Rudy Y., Messinger-Rapport B.J., The Inverse Problem in Electrocardiography: Solutions in terms of Epicardial Potentials. // CRC Crit Rev Bioeng. - 1988. - Vol. 16. - P. 215-268.

105. Sacher F, Probst V, Iesaka Y, et al. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator inpatients with Brugada syndrome: a multicenter study. // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 2317-2324.

106. Shimizu W, Matsuo K, Takagi M., et al. Body surface distribution and response to drugs of ST segment elevation in Brugada syndrome: clinical implication of eighty-seven-lead body surface potential mapping and its application to twelve-lead electrocardiograms. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2000. - Vol. 11(4). - P. 396-404.

107. Sinner MF, Pfeufer A, Perz S., et al. Spontaneous Brugada electrocardiogram patterns are rare in the German general population: results from the KORA study. // Europace. - 2009. - Vol. 11. - P. 1338-1344.

108. Smits JP, Eckardt L, Probst V, et al. Genotype-phenotype relationship in Brugada syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5A-related patients from non-SCN5A-related patients. // J Am Coll Cardiol. -2002. - Vol. 40. - P. 350-356.

109. Splawski I, Timothy KW, Decher N, et al. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations. // Proc Nat Acad Sci USA. -2005. - Vol. 102. - P. 8089-8096.

110. Takimoto K, Li D, Nerbonne JM, Levitan ES. Distribution, splicing and glucocorticoid-induced expression of cardiac alpha 1C and alpha 1D voltage

gated Ca21 channel mRNAs. // J Mol Cell Cardiol. - 1997. - Vol. 29. -P. 3035-3042.

111. Tsuchiya T1, Ashikaga K, Honda T, et al. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2002. - Vol. 13(7). P. 698-701.

112. Tukkie R, Sogaard P, Vleugels J, et al. Delay in right ventricular activation contributes to Brugada syndrome. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1272-1277.

113. Van PF, Clark KA, Chatelain FC, Minor Jr DL. Structure of a complex between a voltage-gated calcium channel beta-subunit and an alpha-subunit domain. // Nature. - 2004. - Vol. 429. - P. 671-675.

114. Van den Berg MP, Wilde AA, Viersma TJW, et al. Possible bradycardic mode of death and successful pacemaker treatment in a large family with features of long QT syndrome type 3 and Brugada syndrome. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2001. - Vol. 12 - P. 630-636.

115. Veltmann C, Schimpf R, Echternach C, A prospective study on spontaneous fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and risk stratification. // European Heart Journal. - 2006. Vol. 27. - P. 2544-2552.

116. Vernooy K, Delhaas T, Cremer OL, Di Diego JM, Oliva A, Timmermans C, et al. Electrocardiographic changes predicting sudden death in propofol-related infusion syndrome. // Heart Rhythm. - 2006. - Vol. 3. - P. 131-137.

117. Vernooy K, Sicouri S, Dumaine R, Hong K, Oliva A, Burashnikov E, et al. Genetic and biophysical basis for bupivacaine-induced ST segment elevation and VT/VF. Anesthesia unmasked Brugada syndrome. // Heart Rhythm. -2006. - Vol. 3. - P. 1079-1781.

118. Virk HUH, Farooq S, Ghani AR, Arora S. QRS fragmentation: its role in sherlocking the arrhythmogenic heart. // Journal of Community Hospital Internal Medicine Perspectives. - 2016. - Vol. 6(3). - P. 1230-1235. -

119. Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, et al. Proposed Diagnostic Criteria for the Brugada Syndrome: Consensus Report. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2514-2519.

120. Wilde AA, Viskin S. EP testing does not predict cardiac events in Brugada syndrome. // Heart Rhythm. - 2011. - Vol. 8. - P.1598 -1600.

121. Wolpert C, Echternach C, Veltmann C, et al. Intravenous drug challenge using flecainide and ajmaline in patients with Brugada syndrome. // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2. - P. 254-260.

122. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular Basis for the Brugada Syndrome and Other Mechanisms of Arrhythmogenesis Associated With ST-Segment Elevation. // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1660-1666.

123. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 372-379.

124. Zhang J, Sacher F, Hoffmayer K, et al. Cardiac Electrophysiologic Substrate Underlying the ECG Phenotype and Electrogram Abnormalities in Brugada Syndrome Patients. // Circulation. 2015. - Vol. 131. - P. 1950-1959.

125. Zipes DP, Camm JA, Borggrefe M. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death—executive summary. // European Heart Journal. -2006. - Vol. 27. - P. 2099-2140.