Экспрессия сплайс-вариантов мРНК гена IL-4 в мононуклеарных и эритроидных клетках человека и функциональная характеристика рекомбинантного IL4δ2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Силков, Александр Николаевич

• Силков, Александр Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Силков, Александр Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ МЕЖДУ КЛЕТКАМИ.

1.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СПЛАЙСИНГ - СПОСОБ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ.

1.2.1. МЕХАНИЗМЫ И СПОСОБЫ АЛЬТЕРНАТИВНОГО СПЛАЙСИНГА пре-мРНК.

1.2.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СПЛАЙСИНГ ЦИТОКИНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ.

1.3. IL-4 - КЛЮЧЕВОЙ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЙ ЦИТОКИН.

1.4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕКОМБИНАНТНОГО БЕЛКА IL-482.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. ДЕТЕКЦИЯ мРНК IL-4 И IL-452 В МНК ПК ЧЕЛОВЕКА.

3.2. ДЕТЕКЦИЯ мРНК IL-4 ИIL-482 В ЭРИТРОИДНЫХ КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА.

3.3. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ.

3.4. ЭФФЕКТЫ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ IL-4 ИIL-452 НА ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ МНК ПК ЧЕЛОВЕКА.

3.5. ЭФФЕКТЫ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ IL-4 ИIL-482 НА ПРОДУКЦИЮ IgE И ЭКСПРЕССИЮ CD23.

3.6. ВЛИЯНИЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЖОВ IL-4 И IL-452 НА ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ МНК В КУЛЬТУРЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия сплайс-вариантов мРНК гена IL-4 в мононуклеарных и эритроидных клетках человека и функциональная характеристика рекомбинантного IL4δ2»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ . Активное изучение генов и их продуктов, участвующих в функционировании цитокиновой регуляторной сети позволило к настоящему времени сформировать общие представления, характеризующие данную систему регуляции. Система цитокинов обладает такими свойствами, как универсальность, саморегуляция, полифункциональность и полиморфность [140].

В последние несколько лет обозначилось новое направление в исследованиях цитокинов, связанное с изучением изоформ как самих цитокинов, так и их рецепторов, образующихся при альтернативном сплайсинге транскриптов. Альтернативный сплайсинг как механизм формирования различных белковых продуктов одного гена без изменения его организации достаточно широко используется при экспрессии различных генов человека, и гены цитокиновой сети не являются исключением [14, 81, 115, 125, 176]. Альтернативный сплайсинг активно участвует в формировании полиморфизма системы цитокиновой регуляции, а сплайс-изоформы белков цитокинов и их рецепторов значительно расширяют регуляторные функции различных цитокинов, поскольку обладают свойствами отличными (или противоположными) от полноразмерных белков [14, 14, 87, 190]. Исследования в данном направлении могут серьезно дополнить современное представление о регуляции гемо- и иммунопоэза новыми сведениями о механизмах контроля эффекторных функций цитокинов, а также могут дать в руки клинических иммунологов специфические биологические препараты с новыми свойствами [14].

Сказанное выше в полной мере можно отнести к сплайс-варианту IL-4 человека с делецией второго экзона - IL-452. Впервые делеционный сплайс-вариант мРНК гена IL-4 не содержащий последовательности 2 экзона и сохраняющий нормальную рамку считывания белка обнаружен в 1993 году [177]. Последующие исследования показали, что образование мРНК IL-452 имеет тканеспецифический характер, а рекомбинантный белок проявляет себя как антагонист полноразмерного IL-4 в экспериментах с иммунокомпетентными клетками [12, 15]. Установлено, что мРНК IL-452 детектируется в различных типах иммунокомпетентных клеток [105, 106]. Кроме того, имеются сведения, что в клетках тимуса и бронхоальвеолярного лаважа наблюдается преобладание мРНК IL-452 над мРНК IL-4, в сравнении с мононуклеарными клетками периферической крови [9, 15]. Наличие сплайс-вариантов IL-4 в других типах клеток пока не изучено, однако в ряде работ сообщается об обнаружении дельта-формы мРНК гена IL-4 в образцах тканей миндалевидной железы, легких, кишечника, тимуса и в тканях плаценты и амниохориона [16, 49, 106]. При изучении экспрессии гена IL-4 у пациентов с некоторыми патологиями также обнаружено изменение в уровнях полноразмерной - IL-4 и альтернативной - IL-452 форм мРНК [17, 74, 120, 158].

В работах [12, 15] были исследованы эффекты рекомбинантных белков IL-4 и IL-452, оказываемые на различные типы иммунокомпетентных клеток и установлено, что IL-452 проявляет свойства естественного антагониста IL-4 и отменяет его действие на функции Т-клеток, В-клеток и моноцитов. Предполагаемый механизм действия сплайс-варианта - конкурентное блокирование рецептора IL-4 без активации сигнальных путей, что было подтверждено при моделировании пространственной структуры белка IL-452 и белков образующих рецепторные комплексы IL-4 [204]. Однако фибробласты в равной степени отвечают как на IL-4, так и на IL-452, что свидетельствует о возможной активации рецепторов дельта-формой на этом типе клеток [17].

Таким образом, в отношении экспрессии сплайс-вариантов гена IL-4 и биологических свойств белка IL-452 остается достаточно много не изученных вопросов, ответы на которые позволят определить функции и значимость сплайс-варианта IL-452 в регуляторных реакциях, определяемых геном IL-4. Эти вопросы связанны с детекцией сплайс-варианта IL-4 в нелимфоидных клетках и способностью IL-452 к активации клеток через различные типы рецепторов IL-4. Кинетика изменения уровня полноразмерной и альтернативной форм мРНК IL-4 также требует изучения.

В этой связи представлялось актуальным в данной работе прояснить некоторые моменты экспрессии сплайс-вариантов гена IL-4 в различных клетках и более полно охарактеризовать биологическую активность рекомбинантного белка IL-452.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель работы: Изучить экспрессию сплайс-вариантов мРНК гена IL-4 в мононуклеарных клетках периферической крови и в эритроидных клетках человека и охарактеризовать биологическую активность рекомбинантного белка IL-452 культуре мононуклеарных клеток. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать динамику изменения уровня мРНК IL-4 и IL-452 в культуре мононуклеарных клеток периферической крови человека.

2. Определить наличие слайс-вариантов мРНК гена IL-4 в эритроидных клетках человека.

3. Изучить влияние рекомбинантных белков IL-4 и IL-452 на пролиферативную активность мононуклеарных клеток человека.

4. Определить эффекты рекомбинантных белков IL-4 и IL-452 на синтез IgE и экспрессию CD23 В-клетками в культуре мононуклеарных клеток человека.

5. Охарактеризовать эффекты рекомбинантного IL-452 на продукцию цитокинов мононуклеарными клетками человека в культуре.

6. Исследовать, полученные рекомбинантные белки IL-4 и IL-452 на наличие специфической биологической активности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые показано, что альтернативный сплайсинг гена IL-4 происходит не только в иммунокомпетентных клетках, но и в эритроидных ядросодержащих клетках фетальной печени и костного мозга человека.

Продемонстрировано, что в стимулированных митогеном мононуклеарных клетках человека определяются две формы мРНК гена IL-4, причем пик уровня мРНК IL-452 наблюдается на 3 часа, а пик мРНК IL-4 на 6 часов, что определяет изменение в соотношении сплайс-форм при активации клеток.

Впервые установлено, что rhIL-462 может выступать в роли антагониста и синергиста полноразмерной формы IL-4 в различных иммунологических реакциях мононуклеарных клеток периферической крови in vitro. В частности, rhIL-452 выступает как антагонист и ингибирует стимулирующее действие rhIL-4 на пролиферацию МНК и синтез IgE. В качестве агониста rhIL-452 выступает при активации экспрессии CD23 на поверхности В-клеток и при регуляции экспрессии IL-4 в культуре МНК ПК человека, где его стимулирующий эффект аналогичен действию rhIL-4. Эффект оказываемый rhIL-452 на продукцию IL-6 мононуклеарными клетками прямо противоположен ингибирующему действию полноразмерного белка rhIL-4.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Получены новые сведения об экспрессии IL-452 и его биологических эффектах, дополняющие картину функционального значения альтернативного сплайсинга пре-мРНК гена IL-4 в регуляторных функциях системы цитокинов.

Показано, что альтернативный сплайсинг пре-мРНК имеет место при экспрессии гена IL-4 в эритроидных ядросодержащих клетках, что свидетельствует о возможном участии сплайс-варианта IL-482 в регуляции гемопоэза.

Наличие у рекомбинантного белка IL-452 человека свойств антагониста и агониста, указывает на способность этого белка к трансдукции специфического сигнала.

В результате исследования получены и охарактеризованы рекомбинантные белки IL-4 и IL-452 человека, обладающие специфической активностью, которые могут быть использованы для дальнейшего изучения механизмов их действия на клетки-мишени и в перспективе для диагностики и иммунотерапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Ген IL-4 в мононуклеарных клетках периферической крови и эритроидных клетках человека экспрессируется с участием альтернативного сплайсинга.

2. IL-482 способен как стимулировать, так и ингибировать влияние IL-4 и обладает собственными эффектами на мононуклеарные клетки периферической крови человека.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1) 6-й отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2003 г.), 2) 7-ом Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003 г.), 3) объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004г.), 4) 8-ом всероссийского научном форуме с международным участием имени В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004г.).

САМОСТОЯТЕЛЬНОСТЬ ВЫПОЛНЕННОЙ РАБОТЫ.

Создание генетических конструкций и модификация бактериальных клеток (Е. coli) проводилась сотрудниками группы фармакогеномики НИИ ХБиФМ СО РАН, г. Новосибирск (руководитель к.б.н. М.Л. Филипенко). Получение и очистка рекомбинантных белков проводилась сотрудниками ООО «Центр инженерной иммунологии» г. Новосибирск (руководитель Н.М. Пустошилова).

Цитофлюориметрический анализ проводился на базе лаборатории клинической иммунологии НИИ КИ СО РАМН (зав. лаборатории д.м.н. B.C. Кожевников).

Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии ГУ НИИ КИ СО РАМН.

Автор выражает благодарность Л.Р. Птицыну (ГНЦ РФ ГосНИИ «Генетика», г. Москва) за любезно предоставленный для исследований препарат рекомбинантного белка IL-452.

Большую признательность автор выражает научному руководителю работы профессору, д.м.н. С.В. Сенникову за подробное конструктивное обсуждение полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Силков, Александр Николаевич

выводы

1. мРНК IL-452 определяется как в иммунокомпетентных, так и в эритроидных клетках человека, что свидетельствует об участии альтернативного сплайсинга в экспрессии эритрокариоцитами этого цитокина.

2. В мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных конканавалином А, наблюдается индукция обоих форм мРНК гена IL-4 с пиком мРНК IL-452 на 3 часа, а мРНК IL-4 на 6 часов, что указывает на изменение количественного соотношения сплайс-вариантов при активации клеток.

3. Полученные рекомбинантные белки IL-4 и IL-452 обладают специфическими эффектами на пролиферативную активность мононуклеарных клеток человека.

4. Эффекты IL-4 на пролиферативную активность, уровень секреции IgE и продукцию IL-6 в культуре мононуклеарных клеток периферической крови отменяются при внесении IL-452, что свидетельствует о наличии у изоформы свойств антагониста.

5. Рекомбинантный белок IL-452 стимулирует экспрессию CD23 на В-клетках и продукцию IL-4 и IL-6 мононуклеарными клетками человека, что указывает на его способность к трансдукции сигнала.

6. Экспрессия гена IL-4 в клетках человека происходит с образованием полноразмерной и альтернативно-сплайсированной по второму экзону форм мРНК, а рекомбинантные белки этих сплайс-вариантов обладают разным спектром биологической активности, что значительно расширяет роль продуктов гена IL-4 в регуляции иммунных реакций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные результаты можно заключить, что в проведенных экспериментах сплайс-вариант мРНК - IL-452 детектируется не только в иммунокомпетентных клетках, но и в эритрокариоцитах фетальной печени и костного мозга человека. Поскольку известно, что эритроидные клетки могут принимать участие в регуляции гемо- и иммунопоэза в фетальной печени и костном мозге человека, посредством продукции цитокинов, можно предполагать участие альтернативного сплайсинга в этой регуляции.

При изучении мРНК гена IL-4 установлено, что в мононуклеарных клетках периферической крови экспрессируется только 2 формы мРНК IL-4, причем при стимуляции клеток КонА наблюдается индукция экспрессии обоих форм мРНК, что указывает на влияние внешних стимулов на уровень экспрессии сплайс-форм IL-4. В культурах МНК человека при стимуляции митогеном пик экспрессии мРНК IL-452 приходится на 3 часа, а мРНК IL-4 на 6 часов.

Полученные в совместной работе рекомбинантные белки rhIL-4 и rhIL-452 обладают ранее описанными эффектами на пролиферативную активность МНК ПК. Данные, полученные при исследовании биологических эффектов этих белков подтверждают, что rhIL-452 в дозозависимой манере отменяет стимулирующее действие rhIL-4 на спонтанную и митогениндуцированную пролиферацию МНК ПК человека, что указывает на его свойства как антагониста по отношению к полноразмерному варианту белка IL-4.

Так же показано, что rhIL-452 отменяет стимулирующее действие IL-4 на продукцию IgE мононуклеарными клетками и усиливает стимулирующее действие IL-4 на экспрессию низкоаффинного рецептора к IgE (CD23), что указывает на его способность к трансдукции сигнала. Это предположение подтверждается и при исследовании эффектов рекомбинантных белков на продукцию цитокинов. Так установлено, что rhIL-452 не только дозозависимо отменял ингибирующее действие IL-4 на продукцию IL-6 мононуклеарными клетками, но и обладал способностью стимулировать продукцию этого медиатора. Кроме того, rhIL-452, как и сам rhIL-4 стимулировал синтез IL-4 мононуклеарными клетками периферической крови, выступая как позитивный регулятор, в то же время эффектов rhIL-452 на продукцию IL-ip, IL-2, IL-10 и IFN-y мононуклеарными клетками не обнаружено.

Исходя из полученных результатов, мы предполагаем возможным механизмом реализации двойственных эффектов IL-452 его способность связываться с различными типами рецепторов с активацией или без активации трансдукции сигнала, в зависимости от типа связывающего рецептора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Силков, Александр Николаевич, 2005 год

1. Гуськова Л.В. Экспрессия генов цитокинов в клетках эритроидного ряда. Автореф. дис. канд. биол. наук . -Новосибирск.: 1995 .

2. Инжелевская Т.В. Продукция гемо- иммунорегуляторных цитокинов клетками эритроидного ряда мыши и человека. Автореф. дис. канд. мед. наук. -Новосибирск.: 2001. 20 с.

3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. -С-Пб.: Гиппократ, 1992. 256 с.

4. Крысов С.В. Продукция цитокинов эритроидными ядросодержащими клетками фетальной печени человека. Дисс. канд. биол. наук. -Новосибирск.: 2001. 119 с.

5. Сингер М., Берг П. Гены и геномы . В 2-х т. Пер. с англ. -М.: Мир, 1998. Т. 2.-С. 104-125.

6. Ярилин А.А. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. С. 237277.

7. Agarwal P., Oldenburg М.С., Czarneski J.E., Morse R.M., Hameed M.R. Comparison study for identifying promoter allelic polymorphism in interleukin 10 and tumor necrosis factor alpha genes // Diagn Mol Pathol. -2000. -V.9.-P. 158-64.

8. Allen R.D. Polymorphism of the human TNF-alpha promoter—random variation or functional diversity? // Mol Immunol. -1999. -V. 36. -P. 1017-27.

9. Alms W.J., Atamas S.P., Yurovsky V.V., White B. Generation of a variant of human interleukin-4 by alternative splicing // Mol Immunol. -1996. -V. 33.-P. 361-70.

10. Anderson D.M., Kumaki S., Ahdieh M., Bertles J., Tometsko M. Functional characterization of the human interleukin-15 receptor alpha chain and close linkage of IL15RA and IL2RA genes // J Biol Chem. -1995. -V. 270.-P. 29862-9.

11. Araria-Goumidi L., Lambert J.C., Mann D.M., Lendon C., Frigard B. Association study of three polymorphisms of TGF-betal gene with Alzheimer's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -2002. -V. 73. -P. 62-4.

12. Arinobu Y., Atamas S.P., Otsuka Т., Niiro H., Yamaoka K. Antagonistic effects of an alternative splice variant of human IL-4, IL-4delta2, on IL-4activities in human monocytes and В cells // Cell Immunol. -1999. -V. 191.-P. 161-7.

13. Armitage R.J., Namen A.E., Sassenfeld H.M., Grabstein K.H. Regulation of human T cell proliferation by IL-7 // J Immunol. -1990. -V. 144. -P. 938-41.

14. Atamas S.P. Alternative splice variants of cytokines: making a list // Life Sci.-1997. -V. 61.-P. 1105-12.

15. Atamas S.P., Choi J., Yurovsky V.V., White B. An alternative splice variant of human IL-4, IL-4 delta 2, inhibits IL-4-stimulated T cell proliferation // J Immunol. -1996. -V. 156. -P. 435-41.

16. Atamas S.P., White B. Interleukin 4 in systemic sclerosis: not just an increase // Clin Diagn Lab Immunol. -1999. -V. 6. -P. 658-9.

17. Ayroldi E., D'Adamio F., Zollo 0., Agostini M., Moraca R. Cloning and expression of a short Fas ligand: A new alternatively spliced product of the mouse Fas ligand gene // Blood. -1999. -V. 94. -P. 3456-67.

18. Bach M.A., Roberts C.T. Jr, Smith E.P., LeRoith D. Alternative splicing produces messenger RNAs encoding insulin-like growth factor-I prohormones that are differentially glycosylated in vitro // Mol Endocrinol. -1990. -V. 4. -P. 899-904.

19. Banchereau J., de Paoli P., Valle A., Garcia E., Rousset F. Long-term human В cell lines dependent on interleukin-4 and antibody to CD40 // Science.-1991. -V. 251.-P. 70-2.

20. Banchereau J., Rousset F. Functions of interleukin-4 on human В ' lymphocytes // Immunol Res. -1991. -V. 10. -P. 423-7.

21. Barrera P., Faure S., Prud'homme J.F., Balsa A., Migliorini P. European genetic study on rheumatoid arthritis: is there a linkage of the interleukin-1 (IL-1), IL-10 or IL-4 genes to RA? // Clin Exp Rheumatol. -2001. -V. 19.-P. 709-14.

22. Notes: CORPORATE NAME: European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families (ECRAF).

23. Barron C., Migliaccio A.R., Migliaccio G., Jiang Y., Adamson J.W., Ottolenghi S. Alternatively spliced mRNAs encoding soluble isoforms of the erythropoietin receptor in murine cell lines and bone marrow // Gene.-1994. -V. 147. -P. 263-8.

24. Bernard Т., Gale R.E., Linch D.C. Analysis of granulocyte colony stimulating factor receptor isoforms, polymorphisms and mutations in normal haemopoietic cells and acute myeloid leukaemia blasts // Br J Haematol. -1996. -V. 93. -P. 527-33.

25. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes Immun. -1999. -V. 1.-P. 3-19.

26. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement 1 // Genes Immun.-2001. -V. 2.-P. 61-70.

27. Bihl M.P., Heinimann K., Rudiger J.J., Eickelberg O., Perruchoud A.P. Identification of a novel IL-6 isoform binding to the endogenous IL-6 receptor // Am J Respir Cell Mol Biol. -2002. -V. 27. -P. 48-56.

28. Blum H., Wolf M., Enssle K., Rollinghoff M., Gessner A. Two distinct stimulus-dependent pathways lead to production of soluble murine interleukin-4 receptor//J Immunol.-1996. -V. 157.-P. 1846-53.

29. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction // Scand J Clin Lab Invest Suppl. -1968. -V. 97. -P. 7.

30. Breitbart R.E., Andreadis A., Nadal-Ginard B. Alternative splicing: a ubiquitous mechanism for the generation of multiple protein isoformsfrom single genes // Annu Rev Biochem. -1987. -V. 56. -P. 467-95.i

31. Butcher C., Steinkasserer A., Tejura S., Lennard A.C. Comparison of twopromoters controlling expression of secreted or intracellular IL-1 receptor antagonist //J Immunol. -1994. -V. 153.-P. 701-11.

32. Callard R.E., Matthews D.J., Hibbert L. IL-4 and IL-13 receptors: arethey one and the same? // Immunol Today. -1996. -V. 17. -P. 108-10.

33. Caruana G., Cambareri A.C., Ashman L.K. Isoforms of c-KIT differ in activation of signalling pathways and transformation of NIH3T3 fibroblasts//Oncogene.-1999. -V. 18.-P. 5573-81.

34. Cascino I., Fiucci G., Papoff G., Ruberti G. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing//J Immunol. -1995. -V. 154. -P. 2706-13.1. Щ1

35. Cascino 1.1, Papoff G., Eramo A., Ruberti G. Soluble Fas/Apo-1 splicing variants and apoptosis // Front Biosci. -1996. -V. 1. -P. dl2-8.

36. Challa A., Pound J.D., Armitage R.J., Gordon J. Epitope-dependent synergism and antagonism between CD40 antibodies and soluble CD40 ligand for the regulation of CD23 expression and IgE synthesis in human В cells // Allergy. -1999. -V. 54. -P. 576-83.

37. Chan A.M., Rubin J.S., Bottaro D.P., Hirschfield D.W., Chedid M.,

38. Aaronson S.A. Identification of a competitive HGF antagonist encoded by an alternative transcript// Science. -1991. -V. 254. -P. 1382-5.

39. Chilton P.M., Fernandez-Botran R. Regulation of the expression of the soluble and membrane forms of the murine IL-4 receptor // Cell Immunol. -1997. -V. 180.-P. 104-15.

40. Chomarat P., Banchereau J. An update on interleukin-4 and its receptor // Eur Cytokine Netw. -1997. -V. 8. -P. 333-44.

41. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. -1987. -V. 162.-P. 156-9.

42. Chopra R., Kendall G., Gale R.E., Thomas N.S., Linch D.C. Expression of two alternatively spliced forms of the 5' untranslated region of the GM-CSF receptor alpha chain mRNA // Exp Hematol. -1996. -V. 24. -P. 75562.

43. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. -1999. -V. 54. -P.825.57.

44. Collins J.S., Perry R.T., Watson B. Jr, Harrell L.E., Acton R.T.

45. Association of a haplotype for tumor necrosis factor in siblings with late-onset Alzheimer disease: the NIMH Alzheimer Disease Genetics1.itiative // Am J Med Genet. -2000. -V. 96. -P. 823-30.

46. Defrance Т., Aubry J.P., Rousset F., Vanbervliet В., Bonnefoy J.Y. Human recombinant interleukin 4 induces Fc epsilon receptors (CD23) on normal human В lymphocytes // J Exp Med. -1987. -V. 165. -P. 1459-67.

47. Defrance Т., Vanbervliet В., Aubry J.P., Takebe Y., Arai N. В cellgrowth-promoting activity of recombinant human interleukin 4 // J Immunol.-1987. -V. 139.-P. 1135-41.

48. Deichmann K., Bardutzky J., Forster J., Heinzmann A., Kuehr J. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene // Biochem Biophys Res Commun. -1997. -V. 231. -P. 696-7.

49. Delespesse G., Sarfati M., Wu C.Y., Fournier S., Letellier M. The low* affinity receptor for IgE // Immunol Rev. -1992. -V. 125. -P. 77-97.

50. Diamant M., Rieneck K., Mechti N., Zhang X.G., Svenson M. Cloning and expression of an alternatively spliced mRNA encoding a soluble form of the human interleukin-6 signal transducer gpl30 // FEBS Lett. -1997. -V. 412.-P. 379-84.

51. Doucet С., Brouty-Boye D., Pottin-Clemenceau C., Jasmin C., Canonica G.W., Azzarone B. IL-4 and IL-13 specifically increase adhesion molecule and inflammatory cytokine expression in human lung fibroblasts //Int Immunol.-1998. -V. 10.-P. 1421-33.

52. Dubois S., Magrangeas F., Lehours P., Raher S., Bernard J. Natural splicing of exon 2 of human interleukin-15 receptor alpha-chain mRNA results in a shortened form with a distinct pattern of expression // J Biol Chem.-1999. -V. 274.-P. 26978-84.

53. Edwards P.A. Monoclonal antibodies that bind to the human erythrocyte-membrane glycoproteins glycophorin A and Band 3 // Biochem Soc Trans. -1980. -V. 8. -P. 334-5.

54. Edwards R.H., Selby M.J., Mobley W.C., Weinrich S.L., Hruby D.E., Rutter W.J. Processing and secretion of nerve growth factor: expression in mammalian cells with a vaccinia virus vector // Mol Cell Biol. -1988. -V. 8. -P. 2456-64.

55. Eisenberg S.P., Evans R.J., Arend W.P., Verderber E., Brewer M.T. Primary structure and functional expression from complementary DNA of a human interleukin-1 receptor antagonist //Nature. -1990. -V. 343. -P. 341-6.

56. Eskdale J., Gallagher G. A polymorphic dinucleotide repeat in the human IL-10 promoter //Immunogenetics. -1995. -V. 42. -P. 444-5.

57. Farrar J.J., Howard M., Fuller-Farrar J., Paul W.E. Biochemical and physicochemical characterization of mouse В cell growth factor: a lymphokine distinct from interleukin 2 //J Immunol. -1983. -V. 131. -P. 1838-42.

58. Fernandes H., Koneru В., Fernandes N., Hameed M., Cohen M.C. Investigation of promoter polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 genes in liver transplant patients // Transplantation. -2002. -V. 73. -P. 1886-91.

59. Foster C.B., Lehrnbecher Т., Samuels S., Stein S., Mol F. An IL6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus // Blood. -2000. -V. 96. -P. 2562-7.

60. Fournier S., Delespesse G., Rubio M., Biron G., Sarfati M. CD23 antigen regulation and signaling in chronic lymphocytic leukemia // J Clin Invest. -1992. -V. 89.-P. 1312-21.

61. Freeburn R.W., Gale R.E., Linch D.C. Activating point mutations in the betaC chain of the GM-CSF, IL-3 and IL-5 receptors are not a major contributory factor in the pathogenesis of acute myeloid leukaemia // Br J Haematol.-1998. -V. 103.-P. 66-71.

62. Fujita M., Takahashi R., Liang P., Saya H., Ashoori F. Role of alternative splicing of the rat erythropoietin receptor gene in normal and erythroleukemia cells // Leukemia. -1997. -V. 11 Suppl 3. -P. 444-5.

63. Fukunaga R., Seto Y., Mizushima S., Nagata S. Three different mRNAs encoding human granulocyte colony-stimulating factor receptor // Proc Natl Acad Sci USA. -1990. -V. 87. -P. 8702-6.

64. Furnham N., Ruffle S., Southan C. Splice variants: a homology modeling approach//Proteins. -2004. -V. 54. -P. 596-608.

65. Galizzi J.P., Zuber C.E., Harada N., Gorman D.M., Djossou O. Molecular cloning of a cDNA encoding the human interleukin 4 receptor // Int Immunol.-1990. -V. 2.-P. 669-75.

66. Glare E.M., Divjak M., Rolland J.M., Walters E.H. Asthmatic airway biopsy specimens are more likely to express the IL-4 alternative splicevariant IL-4delta2 // J Allergy Clin Immunol. -1999. -V. 104. -P. 978-82.i

67. Gothie E., Richard D.E., Berra E., Pages G., Pouyssegur J. Identification of alternative spliced variants of human hypoxia-inducible factor-1 alpha // J Biol Chem. -2000. -V. 275. -P. 6922-7.

68. Guba S.C., Sartor C.A., Hutchinson R., Boxer L.A., Emerson S.G.

69. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) production and G-CSF receptor structure in patients with congenital neutropenia // Blood. -1994. -V. 83. -P. 1486-92.

70. Gurney A.L., Kuang W.J., Xie M.H., Malloy B.E., Eaton D.L., de Sauvage F.J. Genomic structure, chromosomal localization, and conserved alternative splice forms of thrombopoietin // Blood. -1995. -V. 85.-P. 981-8.

71. Haines B.P., Voyle R.B., Pelton T.A., Forrest R., Rathjen P.D. Complex conserved organization of the mammalian leukemia inhibitory factor gene: regulated expression of intracellular and extracellular cytokines // J Immunol.-1999. -V. 162.-P. 4637-46.

72. Haines B.P., Voyle R.B., Rathjen P.D. Intracellular and extracellular leukemia inhibitory factor proteins have different cellular activities that are mediated by distinct protein motifs // Mol Biol Cell. -2000. -V. 11.-P. 1369-83.

73. Hanke J., Brett D., Zastrow I., Aydin A., Delbruck S. Alternative splicing of human genes: more the rule than the exception? // Trends Genet. -1999. -V. 15.-P. 389-90.

74. Harris K.W., Winkelmann J.C. Enzyme-linked immunosorbent assay detects a potential soluble form of the erythropoietin receptor in human plasma // Am J Hematol. -1996. -V. 52. -P. 8-13.

75. Haskill S., Martin G., Van Le L., Morris J., Peace A. cDNA cloning of an intracellular form of the human interleukin 1 receptor antagonist associated with epithelium // Proc Natl Acad Sci U S A. -1991. -V. 88. -P. 3681-5.

76. Haukim N., Bidwell J.L., Smith A.J., Keen L.J., Gallagher G. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement 2 // Genes Immun.-2002. -V. 3.-P. 313-30.

77. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble cytokine receptors // Blood. -1996.1. V. 87. -P. 847-57.

78. Heaney M.L., Vera J.C., Raines M.A., Golde D.W. Membrane-associated and soluble granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor receptor alpha subunits are independently regulated in HL-60 cells // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. -V. 92. -P. 2365-9.

79. Herbert J.M., Savi P., Laplace M.C., Lale A. IL-4 inhibits LPS-, IL-1 beta- and TNF alpha-induced expression of tissue factor in endothelial cells and monocytes // FEBS Lett. -1992. -V. 310. -P. 31-3.

80. Hodges D., Bernstein S.I. Genetic and biochemical analysis of alternative RNA splicing // Adv Genet. -1994. -V. 31. -P. 207-81.

81. Howard M., Farrar J., Hilfiker M., Johnson В., Takatsu K. Identification of a T cell-derived b cell growth factor distinct from interleukin 2 // J Exp Med. -1982. -V. 155. -P. 914-23.

82. Ни X., Zuckerman K.S. Cloning and sequencing of an alternative splicing-derived cDNA variant of the GM-CSF receptor alpha subunit, which encodes a truncated protein // Am J Hematol. -1998. -V. 58. -P. 145-7.

83. Huang J.L., Kuo M.L., Hung I.J., Wu C.J., Ou L.H., Cheng J.H. Lowered IL-4-producing T cells and decreased IL-4 secretion in peripheral blood from subjects with juvenile rheumatoid arthritis // Chang Gung Med J. -2001. -V. 24.-P. 77-83.

84. Imai Y., Nara N., Tohda S., Nagata K., Suzuki T. Antiproliferative and differentiative effects of recombinant interleukin-4 on a granulocytecolony-stimulating factor-dependent myeloblasts leukemic cell line // Blood.-1991. -V. 78.-P. 471-8.

85. Isakson P.C., Pure E., Vitetta E.S., Krammer P.H. T cell-derived В cell differentiation factor(s). Effect on the isotype switch of murine В cells // J Exp Med. -1982. -V. 155. -P. 734-48.

86. Jiang Z.H., Wu J.Y. Alternative splicing and programmed cell death // Proc Soc Exp Biol Med. -1999. -V. 220. -P. 64-72.

87. Kato H., Youn H.Y., Ohashi Т., Watari Т., Goitsuka R. Identification of an alternatively spliced transcript of equine interleukin-1 beta // Gene. -1996. -V. 177.-P. 11-6.

88. Kestler D.P., Agarwal S., Cobb J., Goldstein K.M., Hall R.E. Detection and analysis of an alternatively spliced isoform of interleukin-6 mRNA in peripheral blood mononuclear cells // Blood. -1995. -V. 86. -P. 4559-67.

89. Khayat M.C., Laforet F., Bureau F., Thomas M.5 Drosdowsky M. Plasma hemoglobin. Comparison between 2 methods of determination. // Pathol Biol (Paris). -1989. -V. 37. -P. 236-40.

90. Klein S.C., Golverdingen J.G., Bouwens A.G., Tilanus M.G., de Weger R.A. An alternatively spliced interleukin 4 form in lymphoid cells // Immunogenetics. -1995. -V. 41. -P. 57.

91. Klein S.C., Golverdingen J.G., van Wichen D.F., Bouwens A.G., Stuij I. Expression of two interleukin 4 mRNA isoforms in В lymphoid cells // Cell Immunol. -1996. -V. 167. -P. 259-68.

92. Korte A., Moricke A., Beyermann В., Kochling J., Taube T. Extensive alternative splicing of interleukin-7 in malignant hematopoietic cells: implication of distinct isoforms in modulating IL-7 activity // J Interferon

93. Cytokine Res. -1999. -V. 19. -P. 495-503.

94. Kruse S., Forster J., Kuehr J., Deichmann K.A. Characterization of the membrane-bound and a soluble form of human IL-4 receptor alpha produced by alternative splicing // Int Immunol.-1999. -V. 11.-P. 196570.

95. Krysov S.V., Kuramshin D.X., Silkov S.A., Sennikov S.V., Kozlov V.A. The use of electrochemoluminescent method for detection of cytokines in various media. // Klin Lab Diagn. -2000. -P. 39-43.

96. Li-Weber M., Laur O., Davydov I., Ни C., Salgame P., Krammer P.H. What controls tissue-specific expression of the IL-4 gene? // Immunobiology.-1997. -V. 198.-P. 170-8.

97. Liu C., Cheng J., Mountz J.D. Differential expression of human Fas mRNA species upon peripheral blood mononuclear cell activation // Biochem J. -1995. -V. 310 ( Pt 3). -P. 957-63.

98. Liu C., Hart R.P., Liu X.J., Clevenger W., Maki R.A., De Souza E.B. Cloning and characterization of an alternatively processed human type II interleukin-1 receptor mRNA // J Biol Chem. -1996. -V. 271. -P. 2096572.

99. Lokker N.A., Godovvski P.J. Generation and characterization of a competitive antagonist of human hepatocyte growth factor, HGF/NK1 // J Biol Chem.-1993. -V. 268.-P. 17145-50.

100. Lopez A.J. Alternative splicing of pre-mRNA: developmental consequences and mechanisms of regulation // Annu Rev Genet. -1998. -V. 32. -P. 279-305.

101. Madiai F., Hackshaw K.V., Chiu I.M. Characterization of the entire transcription unit of the mouse fibroblast growth factor 1 (FGF-1) gene. Tissue-specific expression of the FGF-1. A mRNA // J Biol Chem. -1999. -V. 274. -P. 11937-44.

102. Masutani K., Miyake K., Nakashima H., Hirano Т., Kubo M. Impact of interferon-gamma and interleukin-4 gene polymorphisms on development and progression of IgA nephropathy in Japanese patients // Am J Kidney Dis.-2003. -V. 41.-P. 371-9.

103. Mattner F., Alber G., Magram J., Kopf M. The role of IL-12 and IL-4 in Leishmania major infection // Chem Immunol. -1997. -V. 68. -P. 86-109.

104. McCurdy D. K., Zaldivar F., Sandborg C., Imfeld K., and Berman M. Interleukin-4 (IL-4) and IL-4 antagonist, IL-4d2, .expression in synovial fluid from patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Arthritis Rheum. 41, SI00. 98.

105. Meazza R., Verdiani S., Biassoni R., Coppolecchia M., Gaggero A. Identification of a novel interleukin-15 (IL-15) transcript isoform generated by alternative splicing in human small cell lung cancer cell lines // Oncogene. -1996. -V. 12. -P. 2187-92.

106. Mechetner E.B., Sedmak D.D., Barth R.F. Heterogeneity of peripheral blood reticulocytes: a flow cytometric analysis with monoclonal antibody HAE9 and thiazole orange // Am J Hematol. -1991. -V. 38. -P. 61-3.

107. Mechetner E.B., Tonevitsky A.G., Ievleva E.S., Rozinova E.N., Popova O.N. Identification of a human erythroid cell surface antigen by monoclonal antibody HAE9 // Exp Hematol. -1987. -V. 15. -P. 355-9.

108. Mironov A.A., Fickett J.W., Gelfand M.S. Frequent alternative splicing of human genes // Genome Res. -1999. -V. 9. -P. 1288-93.

109. Mitchell L.C., Davis L.S., Lipsky P.E. Promotion of human T lymphocyte proliferation by IL-4 //J Immunol. -1989. -V. 142. -P. 1548-57.

110. Mochizuki M., Bartels J., Mallet A.I., Christophers E., Schroder J.M. IL-4 induces eotaxin: a possible mechanism of selective eosinophil recruitment in helminth infection and atopy // J Immunol. -1998. -V. 160. -P. 60-8.

111. Mosley В., De Imus C., Friend D., Boiani N., Thoma B. Dual oncostatin M (OSM) receptors. Cloning and characterization of an alternative signaling subunit conferring OSM-specific receptor activation // J Biol

112. Chem.-1996. -V. 271.-P. 32635-43.

113. Munoz-Sanjuan I., Smallwood P.M., Nathans J. Isoform diversity among fibroblast growth factor homologous factors is generated by alternative promoter usage and differential splicing // J Biol Chem. -2000. -V. 275. -P. 2589-97.

114. Muzio M., Polentarutti N., Sironi M., Poli G., De Gioia L. Cloning and characterization of a new isoform of the interleukin 1 receptor antagonist //J Exp Med. -1995. -V. 182. -P. 623-8.

115. Nadal-Ginard В., Smith C.W., Patton J.G., Breitbart R.E. Alternative splicing is an efficient mechanism for the generation of protein diversity: contractile protein genes as a model system // Adv Enzyme Regul. -1991. -V. 31.-P. 261-86.

116. Nagata S., Tsuchiya M., Asano S., Yamamoto O., Hirata Y. The chromosomal gene structure and two mRNAs for human granulocyte colony-stimulating factor// EMBO J. -1986. -V. 5. -P. 575-81.

117. Nishimura H., Yajima Т., Naiki Y., Tsunobuchi H., Umemura M. Differential roles of interleukin 15 mRNA isoforms generated by alternative splicing in immune responses in vivo // J Exp Med. -2000. -V. 191.-P. 157-70.

118. Noguchi M., Adelstein S.5 Cao X., Leonard W.J. Characterization of the human interleukin-2 receptor gamma chain gene // J Biol Chem. -1993. -V. 268. -P. 13601-8.

119. Oh J.W., Revel M., Chebath J. A soluble interleukin 6 receptor isolated from conditioned medium of human breast cancer cells is encoded by a differentially spliced mRNA // Cytokine. -1996. -V. 8. -P. 401-9.

120. Onu A., Pohl Т., Krause H., Bulfone-Paus S. Regulation of IL-15 secretion via the leader peptide of two IL-15 isoforms // J Immunol. -1997. -V. 158.-P. 255-62.

121. Oppenheim J.J., Feldmann M. Cytokine Reference. Academic Press,2001. Т. 1.- P. 3-47.

122. Or R., Renz H., Terada N., Gelfand E.W. IL-4 and IL-2 promote human T-cell proliferation through symmetrical but independent pathways // Clin Immunol Immunopathol. -1992. -V. 64. -P. 210-7.

123. Paul W.E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine // Blood. -1991. -V. 77. -P. 1859-70.

124. Perkins H.D., van Leeuwen B.H., Hardy C.M., Kerr P.J. The complete cDNA sequences of IL-2, IL-4, IL-6 AND IL-10 from the European rabbit (Oryctolagus cuniculus) // Cytokine. -2000. -V. 12. -P. 555-65.

125. Prinz M., Hanisch U.K., Kettenmann H., Kirchhoff F. Alternative splicing of mouse IL-15 is due to the use of an internal splice site in exon 5 // Brain Res Mol Brain Res. -1998. -V. 63. -P. 155-62.

126. Ptitsyn L.R., Smirnov S.V., Al'tman I.B., Samsonova N.N., Khodiakova A.V., Vasilenko R.N. Production of recombinant hIL-4delta2-a native isoform of human interleukin-4 in Escherichia coli cells. // Bioorg Khim. -1999. -V. 25.-P. 623-9.

127. Puck J.M., Pepper A.E., Henthorn P.S., Candotti F., Isakov J. Mutation analysis of IL2RG in human X-linked severe combined immunodeficiency//Blood.-1997. -V. 89.-P. 1968-77.

128. Rathjen P.D., Toth S., Willis A., Heath J.K., Smith A.G. Differentiation inhibiting activity is produced in matrix-associated and diffusible forms that are generated by alternate promoter usage // Cell. -1990. -V. 62. -P. 1105-14.

129. Rennick D., Yang G., Muller-Sieburg C., Smith C., Arai N. Interleukin 4 (B-cell stimulatory factor 1) can enhance or antagonize the factor-dependent growth of hemopoietic progenitor cells // Proc Natl Acad Sci U S A.-1987. -V. 84.-P. 6889-93.

130. Rivas D., Mozo L., Zamorano J., Gayo A., Torre-Alonso J.C. Upregulated expression of IL-4 receptors and increased levels of IL-4 in rheumatoid arthritis patients // J Autoimmun. -1995. -V. 8. -P. 587-600.

131. Robinson J., Sieff C., Delia D., Edwards P.A., Greaves M. Expression of cell-surface HLA-DR, HLA-ABC and glycophorin during erythroid differentiation // Nature. -1981. -V. 289. -P. 68-71.

132. Rocken M., Racke M., Shevach E.M. IL-4-induced immune deviation as antigen-specific therapy for inflammatory autoimmune disease // Immunol Today.-1996. -V. 17.-P. 225-31.

133. Romano M., Marcucci R., Baralle F.E. Splicing of constitutive upstream introns is essential for the recognition of intra-exonic suboptimal splice sites in the thrombopoietin gene // Nucleic Acids Res. -2001. -V. 29. -P. 886-94.

134. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-betal, for atopy and asthma // Int Arch Allergy Immunol. -1999. -V. 118. -P. 268-70.

135. Rosenwasser L.J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am J Respir Crit Care Med. -1997. -V. 156. -P. S152-5.

136. Russell S.M., Keegan A.D., Harada N., Nakamura Y., Noguchi M. Interleukin-2 receptor gamma chain: a functional component of the interleukin-4 receptor// Science. -1993. -V. 262. -P. 1880-3.

137. Ryan D.H., Nuccie B.L., Ritterman I., Liesveld J.L., Abboud C.N. Cytokine regulation of early human lymphopoiesis // J Immunol. -1994. -V. 152. -P. 5250-8.

138. Santhanam U., Ghrayeb J., Sehgal P.B., May L.T. Post-translational modifications of human interleukin-6 // Arch Biochem Biophys. -1989. -V. 274.-P. 161-70.

139. Sayani F., Montero-Julian F.A., Ranchin V., Prevost J.M., Flavetta S. Identification of the soluble granulocyte-macrophage colony stimulating factor receptor protein in vivo // Blood. -2000. -V. 95. -P. 461-9.

140. Seah G.T., Gao P.S., Hopkin J.M., Rook G.A. Interleukin-4 and its alternatively spliced variant (IL-4delta2) in patients with atopic asthma // Am J Respir Crit Care Med. -2001. -V. 164.-P. 1016-8.

141. Seah G.T., Scott G.M., Rook G.A. Type 2 cytokine gene activation and its relationship to extent of disease in patients with tuberculosis // J Infect Dis.-2000. -V. 181.-P. 385-9.

142. Seitz C., Muller P., Krieg R.C., Mannel D.N., Hehlgans T. A novel p75TNF receptor isoform mediating NFkappa В activation // J Biol Chem.-2001. -V. 276.-P. 19390-5.

143. Sennikov S.V., Eremina L.V., Injelevskaya T.V., Krysov S.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Cytokine-Synthesizing Activity of Erythroid Cells // Russ J Immunol. -2001. -V. 6. -P. 193-202.

144. Sennikov S.V., Eremina L.V., Samarin D.M., Avdeev I.V., Kozlov V.A. Cytokine gene expression in erythroid cells // Eur Cytokine Netw. -1996. -V. 7. -P. 771-4.

145. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Grishina L.V., Kozlov V.A. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method // J Immunol Methods. -2003. -V.275.-P. 81-8.

146. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver//Eur Cytokine Netw. -2001. -V. 12. -P. 274.

147. Sennikov S.V., Krysov S.V., Silkov A.N., Injelevskaya T.V., Kozlov V.A. Production of IL-10, TNF-alpha, IFN-gamma, TGF-betal by different populations of erythroid cells derived from human embryonal liver//Cytokine. -2002. -V. 17. -P. 221-5.

148. Shanafelt A.B., Forte C.P., Kasper J.J., Sanchez-Pescador L., Wetzel M. An immune cell-selective interleukin 4 agonist // Proc Natl Acad Sci U S A.-1998. -V. 95.-P. 9454-8.

149. Shapira S.K., Vercelli D., Jabara H.H., Fu S.M., Geha R.S. Molecularanalysis of the induction of immunoglobulin E synthesis in human В cells by interleukin 4 and engagement of CD40 antigen // J Exp Med. -1992. -V. 175.-P. 289-92.

150. Shi Y.F., Hill M., Novak A, Chen Z.Q., Wang R.X. Human hematopoietic cell express two forms of the cytokine receptor common gamma-chain (gamma c) // Cell Res. -1997. -V. 7. -P. 195-205.

151. Sieling P.A., Abrams J.S., Yamamura M., Salgame P., Bloom B.R. Immunosuppressive roles for IL-10 and IL-4 in human infection. In vitro modulation of T cell responses in leprosy // J Immunol. -1993. -V. 150. -P. 5501-10.

152. Smith C.W., Valcarcel J. Alternative pre-mRNA splicing: the logic of combinatorial control // Trends Biochem Sci. -2000. -V. 25. -P. 381-8.

153. Sorg R.V., Enczmann J., Sorg U.R., Schneider E.M., Wernet P. Identification of an alternatively spliced transcript of human interleukin-4 lacking the sequence encoded by exon 2 // Exp Hematol. -1993. -V. 21. -P. 560-3.

154. Stanley E.R. A Compendium of Cytokines and Other Mediators of Host Defense. CSF-1. /In: Oppenheim J.J. and Feldmann M. ed. Cytokine Reference. London, UK: Academic Press, 2001. -Т. 1. -P. 911-934

155. Straubinger A.F., Viveiros M.M., Straubinger R.K. Identification of two transcripts of canine, feline, and porcine interleukin-1 alpha // Gene. -1999. -V. 236.-P. 273-80.

156. Suda Т., Okada S., Suda J., Miura Y. , Ito M. A stimulatory effect of recombinant murine interleukin-7 (IL-7) on B-cell colony formation andan inhibitory effect of IL-1 alpha//Blood. -1989. -V. 74. -P. 1936-41.

157. Suzu S., Hatake K., Ota J., Mishima Y., Yamada M. Identification of alternatively spliced transcripts encoding murine macrophage colony-stimulating factor//Biochem Biophys Res Commun. -1998. -V. 245. -P. 120-6.

158. Takabayashi A., Ihara K., Sasaki Y., Kusuhara K., Nishima S., Нага T. Novel polymorphism in the 5'-untranslated region of the interleukin-4 gene // J Hum Genet. -1999. -V. 44. -P. 352-3.

159. Tarkowski E., Liljeroth A.M., Nilsson A., Ricksten A., Davidsson P. TNFgene polymorphism and its relation to intracerebral production of TNFalpha and TNFbeta in AD // Neurology. -2000. -V. 54. -P. 2077-81.

160. Tavernier J., Tuypens Т., Plaetinck G., Verhee A., Fiers W., Devos R. Molecular basis of the membrane-anchored and two soluble isoforms of the human interleukin 5 receptor alpha subunit // Proc Natl Acad Sci U S A. -1992. -V. 89. -P. 7041-5.

161. Thiele D.L., Lipsky P.E. Modulation of human natural killer cell function by L-leucine methyl ester: monocyte-dependent depletion from human peripheral blood mononuclear cells // J Immunol. -1985. -V. 134. -P. 786-93.

162. Thiele D.L., Lipsky P.E. The immunosuppressive activity of L-leucyl-L-leucine methyl ester: selective ablation of cytotoxic lymphocytes and monocytes//J Immunol. -1986. -V. 136. -P. 1038-48.

163. Tischer E., Mitchell R., Hartman Т., Silva M., Gospodarowicz D. The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing // J Biol Chem. -1991. -V.266.-P. 11947-54.

164. Tsytsikov V.N., Yurovsky V.V., Atamas S.P., Alms W.J., White B. Identification and characterization of two alternative splice variants ofhuman interleukin-2 // J Biol Chem. -1996. -V. 271. -P. 23055-60.

165. Tupitsyn N.N., Mechetner E.B., Baryschnikov A.J.u., Drozdova T.S., Frenkel M.A. Two different anti-erythroid monoclonal antibodies in immunodiagnosis of human leukemias: a comparative study // Int J Cancer. -1989. -V. 44. -P. 589-92.

166. Vasiliev A.M., Vasilenko R.N., Kulikova N.L., Andreev S.M., Chikileva I.O. Structural and functional properties of IL-4delta2, an alternative splice variant of human IL-4 // J Proteome Res. -2003. -V. 2. -P. 273-81.

167. Voulgaropoulou F., Myers R.L., Chiu I.M. Alternative splicing of fibroblast growth factor 1 (FGF-1) transcripts: a cellular dilemma in determining exon selection and exclusion // DNA Cell Biol. -1994. -V. 13.-P. 1001-9.

168. Voyle R.B., Rathjen P.D. Regulated expression of alternate transcriptsfrom the mouse oncostatin M gene: implications for interleukin-6 family cytokines // Cytokine. -2000. -V. 12.-P. 134-41.

169. Walter M.R., Cook W.J., Zhao B.G., Cameron R.P. Jr, Ealick S.E. Crystal structure of recombinant human interleukin-4 // J Biol Chem. -1992. -V. 267. -P. 20371-6.

170. Watkins R.H., D'Angio C.T., Ryan R.M., Patel A., Maniscalco W.M. Differential expression of VEGF mRNA splice variants in newborn and adult hyperoxic lung injury // Am J Physiol. -1999. -V. 276. -P. L858-67.

171. Weissbach L., Tran K., Colquhoun S.A., Champliaud M.F., Towle C.A. Detection of an interleukin-1 intracellular receptor antagonist mRNA variant // Biochem Biophys Res Commun. -1998. -V. 244. -P. 91-5.

172. Welker P., Schadendorf D., Artuc M., Grabbe J., Henz B.M. Expression of SCF splice variants in human melanocytes and melanoma cell lines: potential prognostic implications // Br J Cancer. -2000. -V. 82. -P. 14538.

173. Wlodaver A., Pavlovsky A., Gustchina A. Crystal structure of human recombinant interleukin-4 at 2.25 A resolution // FEBS Lett. -1992. -V. 309. -P. 59-64.

174. Yatsenko O.P., Filipenko M.L., Khrapov E.A., Voronina E.N., Kozlov V.A., Sennikov S.V. Alternative splicing of mRNA of mouse interleukin-4 and interleukin-6 // Cytokine. -2004. -V. 28. -P. 190-6.

175. Yatsenko O.P., Filipenko M.L., Voronina E.N., Khrapov E.A., Sennikov S.V., Kozlov V.A. Alternative splicing of murine interleukin-4 mRNA // Bull Exp Biol Med. -2004. -V. 137. -P. 179-81.

176. Zheng G., Rao Q., Wu K., He Z., Geng Y. Membrane-bound macrophage colony-stimulating factor and its receptor play adhesion molecule-like roles in leukemic cells // Leuk Res. -2000. -V. 24. -P. 375-83.

177. Ziegler S.F., Davis Т., Schneringer J.A., Franklin T.L., Tough T.W. Alternative forms of the human G-CSF receptor function in growth signal transduction//New Biol.-1991. -V. 3.-P. 1242-8.h