«Экспрессия рецепторов прогестерона в пролиферирующем эндометрии при определении тактики ведения больных периода пре- и постменопаузы» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ивановская Тамара Николаевна

• Ивановская Тамара Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ивановская Тамара Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Положения выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 1. РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Терминология, классификация и морфология пролиферативных процессов эндометрия

1.2. Эпидемиология и клиническая картина пролиферативных процессов эндометрия

1.3. Факторы риска и этиопатогенез пролиферативных процессов эндометрия

1.4. Рецепторный аппарат эндометрия

1.5. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в нормальном и пролиферирующем эндометрии

1.6. Гормональная терапия пролиферативных процессов эндометрия у больных в пре- и постменопаузе

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА 3. РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ПОЛИПОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК В ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ (Результаты собственных исследований)

3.1. Гормональный профиль и рецепторный статус больных в пременопаузе с полипами эндометрия

3.2. Гормональный профиль и рецепторный статус пациенток в постменопаузе с полипами эндометрия

3.3. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациенток пре- и постменопаузального периодов с полипами эндометрия

ГЛАВА 4. РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК В ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ (Результаты собственных исследований)

4.1. Гормональный профиль и рецепторный статус больных в пременопаузе с пролиферативными процессами эндометрия

4.2. Гормональный профиль и рецепторный статус пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе

4.3. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациенток пре- и постменопаузального периодов с гиперплазией и аденокарциномой эндометрия

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Экспрессия рецепторов прогестерона в пролиферирующем эндометрии при определении тактики ведения больных периода пре- и постменопаузы»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Пролиферативные процессы эндометрии (ППЭ), к которым относятся полипы, железистая и атипическая эндометрия, в структуре внутриматочной патологии у пациенток в пре- и постменопаузе занимают лидирующее место (60-70%) и нередко предшествуют раку эндометрия (от 0,18% до 50% в зависимости от вида ППЭ) [14, 15, 25, 63, 69, 102, 279]. В свою очередь, рак эндометрия в структуре онкопатологии следует после рака молочной железы, прямой кишки и легких [139] и находится на первом месте среди злокачественных гинекологических заболеваний [203]. Наибольшая заболеваемость раком эндометрия регистрируется у женщин в возрасте 60 - 64 лет [144]. Лечение ППЭ зависит от его гистологического типа, возраста пациентки и соматического статуса. Лечение включает удаление патологически измененной ткани и назначение противорецидивной гормональной терапии. Частота рецидивирования ППЭ остается на высоком уровне (0,25 - 50%) [26, 279], что свидетельствует о необходимости дальнейшего детального изучения их патогенеза и выбора эффективного метода лечения.

Степень разработанности темы. Ведущая патогенетическая роль отводится гормональной зависимости процессов пролиферации клеток эндометрия. Ряд исследователей выявили связь между видом ППЭ и представленностью стероидных рецепторов в ткани, однако, данные разрознены и противоречивы. [19, 28, 30, 49, 109, 182, 218, 227, 254, 283]. Рецепторный профиль тканей матки напрямую зависит от уровня яичниковых гормонов [15; 26; 69]. В связи с тем, что максимальная заболеваемость ППЭ приходится на пре- и постменопаузальный периоды, кардинально различающиеся гормональным статусом женщин, учет функционального состояния яичников пациенток является принципиальным. Несоблюдение данного условия может являться одной из возможных причин несогласованности опубликованных результатов.

В исследованиях, посвященных рецепторному анализу, чаще всего были использованы радиолигандный или иммуногистохимический методы, которые

позволяют оценить суммарную рецепцию эстрадиола или прогестерона без дифференцировки на подтипы их рецепторов, что не отражает в полной мере рецепторный статус ткани и его пролиферативный потенциал. Итоговое действие стероидного гормона на ткань зависит не только от представленности, но и количественного соотношения подтипов его рецепторов. Часто рецепторы представлены в виде альтернативных пар, которые выполняют «сдерживающую» роль в отношении функции своего партнера. Так, ядерный эстрогеновый рецептор типа бета (ERP) опосредует антипролиферативное действие эстрогенов в клетках эндометрия, сдерживая чрезмерный митогенный сигнал эстрогенового рецептора типа альфа (ERa) [214]. Аналогичные реципрокные отношения характерны для ядерных прогестероновых рецепторов - РR-В и РR-А [320]. В последние годы появляются публикации о свойствах и функциях мембранных рецепторов стероидных гормонов, роль которых в патогенезе ППЭ мало освещена. Наряду с рецепторами стероидных гормонов выявлено значение в патологической пролиферации эндометрия играет экспрессии ядерного белка р53, являющегося маркером степени повреждения генетического материала [31]. В связи с вышеизложенным проблема детального изучения патогенеза ППЭ для совершенствования методов их диагностики и лечения является актуальной.

Цель исследования: пересмотреть тактику ведения больных периода пре- и постменопаузы с различными вариантами пролиферативных процессов эндометрия на основании экспрессии генов всех типов рецепторов эстрадиола и прогестерона Задачи исследования:

1. Изучить гормональный статус у больных периода пре- и постменопаузы с полипами, простой и атипической гиперплазией, аденокарциномой эндометрия.

2. Определить экспрессию генов рецепторов эстрадиола (а и в, mER) и прогестерона (А и В, mPR, PGRmC1) в ткани полипов эндометрия в зависимости от их гистологического типа.

3. У больных с железистой и атипической гиперплазией, аденокарциномой эндометрия изучить экспрессию генов рецепторов эстрадиола (а и в, mER) и прогестерона (А и В, mPR, PGRmC1) в ткани эндометрия

4. Сопоставить экспрессию генов всех типов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия у больных с различными вариантами пролиферативных процессов эндометрия.

5. Разработать тактику ведения больных периода пре- и постменопаузы в зависимости от характера пролиферативного процесса эндометрия.

Научная новизна. Впервые на основании проведенного ПЦР исследования экспрессии всех типов рецепторов эстрадиола и прогестерона, а также протеина р53 в ткани эндометрия при различных типах пролиферативных процессов с последующей обработкой полученной информации при помощи компьютерного программного обеспечения представлены и научно обоснованы новые данные о молекулярных маркерах ППЭ. Установлено существенное изменение рецепторного профиля ткани эндометрия в зависимости от гистологического варианта патологической пролиферации и возрастного периода пациенток.

Теоретическая и практическая значимость. В результате исследования четко определены происходящие изменения рецепторного статуса при различных гистологических видах патологической пролиферации эндометрия в зависимости от гормонального профиля женщины. Выявленные вариации рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия могут служить причиной и объяснением особенностей патогенеза и различий эффективности консервативной терапии пролиферативных процессов эндометрия у пациенток в разных возрастных периодах. Полученные результаты могут иметь значение для диагностики и выбора метода лечения пролиферативных процессов эндометрия у пациенток разных возрастных групп и лечь в основу персонализированного назначения гормональной терапии в послеоперационном периоде.

Результаты исследования внедрены в лечебную практику гинекологических отделений ГКБ №31,ГКБ №17 Центра планирования семьи и репродукции ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при подготовке студентов, ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.

Пирогова» Минздрава России.

Методология и методы исследования. Исследование было проведено с 2011 по 2014 год в гинекологической клинике кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета Минздрава России им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой - академик РАН, проф., д.м.н. Савельева Г.М.), на базе ГБУЗ ГКБ №31 Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - Ефремова Н.М.), а так же на базе кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика РАМН П.В. Сергеева Российского национального исследовательского медицинского университета Минздрава России им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой - чл.-корр. РАМН, проф., д.м.н. Шимановский Н.Л.).

Нами были обследованы 143 пациентки пре- и постменопаузального периодов в возрасте старше 47 лет с пролиферативными процессами эндометрия (железистые, железисто-фиброзные и аденоматозные полипы, железистая и атипическая гиперплазия, аденокарцинома высокой и умеренной степени дифференцировки), которые находились на стационарном лечении в ГБУЗ ГКБ №31 ДЗ г. Москвы и соответствовали критериям включения и исключения. Критериями включения пациенток в исследование явились нижеперечисленные условия: возрастной период от 47 лет и старше, подозрение на наличие внутриматочной патологии по данным предшествующих УЗИ и обязательное согласие пациенток на участие в обследовании. Критериями исключения пациенток из исследования служили нижеперечисленные условия: прием гормональных препаратов (эстроген-гестагены, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, заместительная гормональная терапия, тамоксифен) в течение трех месяцев перед обследованием, наличие сопутствующих гинекологических заболеваний - миома матки, размеры которой на момент обследования превышали 6-7 нед. беременности, опухоли яичников, острые воспалительные заболевания гениталий.

С учетом характера выявленного в ходе исследования ППЭ, обследованные нами пациентки были разделены на три группы. I группу составили 87 больных с полипами эндометрия, их них 21 с железистыми полипами, 54 с железисто-фиброзными

полипами и 12 с аденоматозными полипами; II группу - 38 пациенток с гиперплазией эндометрия: железистой (23) и атипической (15); III группу - 18 пациенток с аденокарциномой эндометрия: высокодифференцированной (3) и умереннодифференцированной (15), данные представлены на Рисунке 1.

12,6%

26,6% ___

□ I группа

□ II группа

□ III группа

Рисунок 1. Распределение обследованных пациенток по группам

Клиническая часть исследования включала клинико-анамнестический анализ и инструментальные методы диагностики. Всем пациенткам при поступлении в клинику проводилось общеклиническое (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, гемостазиограмма), лабораторное и инструментальное обследование. Клиническое исследование включало тщательный сбор анамнеза, оценку жалоб и продолжительности постменопаузы, выявление сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, перенесенных оперативных вмешательств, измерение роста и веса больных, определение индекса массы тела по стандартной методике, оценка состояния молочных желез, гинекологическое исследование.

Помимо общеклинических и гинекологического обследований нами были использованы инструментальные методы диагностики патологии органов малого таза - ультразвуковое исследование (УЗИ) производили на аппарате экспертного уровня Voluson 730 Expert (General Electric Kretz, USA) с использованием трансвагинального конвексного датчика (3,3-10,0 МГц) в режиме двух и трехмерной эхографии по общепринятой методике. Тщательному анализу подвергали срединное маточное эхо

60,8%

(М-эхо), проводили оценку его толщины (переднезадний размер), структуры, контуров, характер включений и величины матки, эхосигналы кровотока. Так же оценивали состояние миометрия, наличие миоматозных узлов и яичниковых образований, их размеры, структуру, расположение и присутствие эхосигналов кровотока.

Для выявления возможного влияния гормонального профиля больных на рецепторный статус эндометрия перед оперативным вмешательством всем пациенткам проводили забор венозной крови с дальнейшим определением в плазме уровня следующих гормонов: ЛГ, ФСГ, тестостерон, пролактин, прогестерон, эстрадиол по стандартной методике.

После клинического, лабораторного и инструментального обследований на следующем этапе с диагностической и лечебной целью всем больным проводили гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки по общепринятой методике с использованием эндоскопического оборудования фирмы «Karl Storz, Германия» и « Johnson & Johnson, США». Часть зеркально удаленной ткани эндометрия использовали для гистологического исследования, остальная - для определения уровня экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона. Подробное распределение больных в зависимости от гистологического варианта удаленного пролиферативного процесса эндометрия с учетом периода жизни обследованных представлено в Таблице 1.1.

Таблица 1.1.

Характер патологии эндометрия у пациенток в пре- и постменопаузе.

N Период жизни женщины

№ « к с ¡^ N Вид патологии эндометрия Премено-паузальный Постмено-паузальный

а и Абс. % Абс. % Абс. %

Железисто-фиброзный полип 54 37,8 9 6,3 45 31,5

- =

I Полипы шдометр 87 Железистый полип 21 14,7 16 11,2 5 3,5

Аденоматозный полип 12 8,4 4 2,8 8 5,6

г - s я м s <Я Л Железистая гиперплазия 23 16,1 20 14 3 2,1

II лт ш % рм ео с ч я я 38

Атипическая гиперплазия 15 10,5 4 2,8 11 7,7

<Я м о R ни Высокодифференцированная аденокарцинома 3 2,1 - - 3 2,1

III ир Я Н 18

a « <я § «у S

а о о: № X <ц m : < Умереннодифференцированная аденокарцинома 15 10,5 2 1,4 13 9,1

В ткани эндометрия определяли наличие и уровни экспрессии генов мембранных (mER, mPR и PGRmCl) и ядерных (ERa и ERß, PR-А и PR-В) рецепторов эстрадиола и прогестерона соответственно, а так же ядерного белка р53. Выделение мРНК из ткани эндометрия, проведение реакции обратной транскрипции и анализ количества кДНК проводили стандартными методами полимеразной цепной реакцией в реальном времени (iCycler iQ real-time PCR, «BioRad», Германия). В качестве гена сравнения использовали ген GAPDH (глицеральдегид-фосфатдегидрогеназа).

Используемые реактивы:

• Физиологический раствор, 0,9% раствор натрия хлорида («Биосинтез», Россия);

• Раствор фиколла, р=1,077 г/см3 («ПанЭко», Россия);

• Реактивы набора "Рибо-преп" (ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия);

• Реактивы набора "Реверта-L" (ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия);

• Реактивы "Реакционная смесь 2,5х для проведения ПЦР-РВ в присутствии SYBRGreenl" («Синтол», Россия);

• Праймеры для полимеразной цепной реакции («Синтол», Россия);

• Среда DMEM с глутамином и гентамицином («ПанЭко», Россия);

Используемое оборудование:

• Центрифуга РС-6 («ТНК Дастан», Киргизская Республика);

• Центрифужные пробирки из полистирола на 10 мл («F.L. Medical», Италия);

• Камера Горяева;

• Пробирки микроцентрифужные типа Эппендорф стерильные на 1,5 и 0,2 мл;

• Автоматические дозаторы Thermo на 1000, 200 и 10 мкл («Ленпипет», Россия);

• Насадки для микропипеток на 1000, 200 и 10 мкл с/без аэрозольного барьера;

• Вортекс MicrospinFV-2400 («BioSan», Латвия);

• Микроцентрифуга Eppendorfminispin («Eppendorf», Германия);

• Термостат Гном («ДНК-Технология», Россия);

• Амплификатор iCycleriQ5 real-timePCR («BioRad», Германия);

• Ламинарный бокс («LS», Россия).

Выделение РНК из ткани эндометрия проводили методом преципитации с помощью набора готовых реагентов "Рибо-преп"(ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия) согласно инструкции производителя.

Получение кДНК на матрице мРНК осуществляли реакцией обратной транскрипции с использованием комплекта готовых реагентов "Реверта-L" (ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия) согласно инструкции производителя.

Для реакции полимеразной цепной реакции в реальном времени использовали набор реактивов для ПЦР "Реакционная смесь 2,5х для проведения ПЦР-РВ в присутствии SYBRGreenl" («Синтол», Россия) на приборе iCycleriQ5 real-timePCR («BioRad», Германия). В качестве контрольного гена использовали ген GAPDH.

Для постановки 12 реакций с праймерами для одного гена в 1,5 мл микроцентрифужные пробирки добавляли 117 мкл Н20дд, 117 мкл MIX-смеси, 13 мкл MgCl2, перемешивали и отбирали 19 мкл полученной смеси в 200 мкл микропробирки для первого контроля. Затем в полученную смесь вносили по 24 мкл прямого и обратного праймеров (up и low), перемешивали и отбирали 23 мкл полученной смеси в 200 мкл микропробирки для второго контроля. Последовательности нуклеотидов в используемых праймерах представлены в Таблице 1.2 («Синтол», Россия).

Рисунок 2.

Схема полимеразной цепная реакция с обратной транскриптазой.

RT-PCR

Примечание: RNA - РНК, primers - праймеры, reverse transcriptase - обратная транскриптаза, DNA polymerase - ДНК-полимераза, buffer reagents - буферные реагенты, cDNA - кДНК, reverse transcription - обратная транскрипция.

RNA Primers

ReuerseTranscriptase DN APolymerase В ufe r Reagents

RT-PCR

RNA

Nonspecific Primer Reuerse Transciptase DNA Polymerase Buffer Reagents

Reuerse Tra

Таблица 1.2.

Последовательность синтетических олигонуклеотидов для исследования экспрессии генов стероидных рецепторов методом RT-PCR [http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/].

Наименование 5'-3' последовательность (up/low)

mER AGGGACAAGCTGAGGCTGTA / GTCTACACGGCACTGCTGAA

PR-A GGTCTACCCGCCCTATCTCA / GGCTTGGCTTTCATTTGGAA

AR GCCTTGCTCTCTAGCCTCAA / TGAATGACAGCCATCTGGTC

GR CAATCAAGTGCAAACCTGCTGT/ TTTCCTCTGAGTTACACAGGE

GAPDH GAAGGTGAAGGTCGGAGT / GAAGATGGTGATGGGATTTCC

Примечание: mER - мембранный рецептор эстрадиола, PR-A - рецептор прогестерона типа А, GR - рецептор глюкокортикоидов, AR - рецептор андрогенов, GAPDH - ген сравнения.

После приготовления готовой реакционной смеси ее вносили по 23 мкл в 200 мкл микропробирки, добавляли по 2 мкл кДНК, тщательно перемешивали и ставили в прибор iCycler iQ5 real-time PCR («BioRad», Германия). Затем запускали программу амплификации и плавления (Рисунок 3).

Рисунок 3.

Схема полимеразной цепная реакция с обратной транскриптазой.

Примечание: RNA - РНК, primers - праймеры, reverse transcriptase - обратная транскриптаза, DNA polymerase - ДНК-полимераза, buffer reagents - буферные реагенты, cDNA - кДНК, reverse transcription - обратная транскрипция.

1. Программа амплификации:

а) 1 цикл: 10:00 мин - 950С;

б) 2-40 циклы: 00:15 мин - 950С, 01:00 мин - 600С.

В результате эксперимента получали кривые амплификации которые позволяли определить численные значения уровней экспрессии изучаемых генов (Рисунок 4).

Рисунок 4.

Пример графиков накопления продуктов амплификации для реакций с одинаковым начальным количеством матричной ДНК.

Примечание: ось ординат - интенсивность флуоресценции (у.е.), ось абсцисс - количество циклов ПЦР.

2. Программа плавления (Рисунок 5):

а) 1 цикл: 01:00 мин - 950С;

б) 2 цикл: 01:00 мин - 550С; в) 3-84 цикл: 00:10 мин - 550С Рисунок 5.

Кривые плавления ампликонов после проведения RT-PCR с праймерами ВТЦВ9 х

ВШВ2. (Мустафина Г.Р., 2010).

350300-

44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96

Примечание: ось ординат - интенсивность флуоресценции (у.е.), ось абсцисс - температура плавления (°С).

Для оценки числа копий мРНК применяли АО-метод по формуле 1/2-ACt (для выявления различий) и 2-AACt (для определения кратности разницы), где Ct -пороговый цикл (threshold cycle), соответствующий числу циклов амплификации, необходимых для достижения порогового значения флуоресценции, ACt - разница между пороговым циклом исследуемого гена и геном сравнения (GAPDH), AACt -сравнение значений ACt контрольного и опытного образцов. Относительный уровень мРНК представлен в виде относительных единиц (о.е., 1/2-ACt).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ пакета приложений Microsoft Office и программы GraphPad Prism 6.0. Результаты представили в виде среднего значения (М), медианы (Me) и стандартной ошибки (SE). Для проверки гипотезы о принадлежности наблюдаемой выборки нормальному закону

распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Проверку однородности исследуемых групп осуществляли при помощи критерия хи-квадрат, оценку достоверности различий между исследуемыми признаками проводили с использованием непараметрических методов статистики с использованием W -критерия Вилкоксона, и - критерия Манна-Уитни. При проведении корреляционного анализа связи между параметрами внутри одной выборки использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Разница между значениями сравниваемых показателей считалась вероятной при р<0,05.

Дизайн обследования больных в зависимости от предварительной принадлежности к группе представлен на Рисунке 6.

Рисунок 6. Дизайн исследования

Пац иентки с пролиферативными процессами эндометрия (п=143)

Больные в пременопаузе (п=55)

Больные в постменопаузе (п=88)

Клинико-анамнестический анализ (п=143)

УЗИ

Биохимический анализ крови на половые стероидные гормоны

Гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки с последующим гистологическим исследованием (п=143)

Полип эндометрия

(п=87)

Гиперплазия эндометрия (п=38)

Аденокарцинома эндометрия (п=18)

Железистый Железисто- Аденоматоз-(п=21) фиброзный ный

(п=54) (п=12)

Железистая Атипическая (п=23) (п=15)

Высокодиф- Умеренно-

ференциро- дифференци-

ванная рованная

(п=3) (п=15)

Эстрадиола: mER

ERa

ERp

Прогестерона: mPR PGRmC1 PR-A

Оценка полученных результатов (п=143)

Статистическая обработка полученных результатов

Положения, выносимые на защиту

Положение 1

У пациенток постменопаузального периода отмечена геперэстогенемия при всех морфологических видах пролиферативных процессов эндометрия, кроме аденокарциномы.

При атипической гиперплазии эндометрия у больных в пре- и постменопаузе -гиперпролактинемия.

Положение 2

У больных в пременопаузе в ткани железистых полипов эндометрия повышена экспрессия гена ERa, оказывающего пролиферативное действие на ткань; антипролиферативного рецептора ERp и мембранных mPR, PGRmC1; в ткани аденоматозных полипов эндометрия - снижена экспрессия генов mER и ERa.

У больных в постменопаузе повышена экспрессия гена антипролиферативного рецептора PR-A в ткани железистых и аденоматозных полипов эндометрия, а так же гена ERp в ткани аденоматозных полипов эндометрия.

Положение 3

У больных в пременопаузе с железистой гиперплазией эндометрия, в постменопаузе с атипической гиперплазией эндометрия повышена экспрессия генов антипролиферативных рецепторов ERp и PR-A, и регулирующих стероидогенез мембранных mPR, PGRmC1, что может отражать сохраненную чувствительность ткани к гормональному воздействию.

Положение 4

Показателями рецепторно-гомеостатической стабильности ткани эндометрия могут служить антипролиферативные рецепторы ERp и PR-A, а также мембранные mPR, PGRmC1, регулирующие стероидогенез.

Выраженность сдвига стероидно-рецепторного профиля пропорциональна степени дифференцировки клеток пролиферативного процесса эндометрия.

Положение 5

Повышение экспрессии рецепторов прогестерона свидетельствует о возможности назначения противорецидивной терапии гестагенами:

• железистых полипов эндометрия у больных в пре- и постменопаузе;

• железистой гиперплазии эндометрия у больных в пременопаузе;

• атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования внедрены в практику гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №31 ДЗ г. Москвы (главный врач к.м.н. Ефремова Н.М.) и ГБУЗ ГКБ №29 им Н.Э. Баумана ДЗ г. Москвы (главный врач к.м.н. Папышева О.В.). Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс на додипломном и последипломном этапах высшего профессионального образования на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой - академик РАН, проф., д.м.н. Савельева Г.М.).

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на:

Апробация прошла на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России, 22 декабря 2016 года, протокол № 6а.

УЗИ, гистероскопия и РДВ, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Участие автора в сборе первичного материала и его обработка более 95%, в обобщении, анализе - 100%. Все научные, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 1 - в зарубежном журнале, включенном в БД Скопус.

ГЛАВА 1. РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ

ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 . Терминология, классификация и морфология пролиферативных процессов эндометрия

Изучение различных аспектов патогенеза пролиферативных процессов эндометрия является одной из актуальных задач гинекологии, обусловленной, прежде всего, неуклонным ростом встречаемости данной патологии. За последнее десятилетие в России заболеваемость пролиферативными процессами эндометрия в репродуктивном и постменопаузальном периодах не имеет тенденции к снижению, а в перименопаузе значительно увеличилась. Рост заболеваемости ППЭ связывают как с увеличением продолжительности жизни, так и с неблагоприятной экологической обстановкой, увеличением числа хронических соматических заболеваний и снижением иммунитета у женщин [18, 33, 105]. Согласно отечественным и зарубежным источникам литературы частота встречаемости ППЭ в структуре гинекологических заболеваний достигает 50% [102]. Однако, несмотря на значительный опыт в диагностике, лечении, выделении групп риска и разработке профилактических мероприятий, предупреждающих развитие ППЭ, частота их выявления не снижается [13, 23, 69].

Пролиферативные процессы эндометрия представляют собой гетерогенную группу патологических процессов (полипы, гиперплазия и аденокарцинома эндометрия различной степени дифференцировки), включающих в себя широкий

спектр изменения от доброкачественной эстрогензависимой пролиферации железистого и стромального компонентов слизистой оболочки матки (очагового или диффузного характера) до моноклонального разрастания генетически измененной ткани [15, 104].

Согласно принятой в 1994г. классификации ВОЗ выделяют эндометриальные полипы, эндометриальную гиперплазию (простую и сложную), гиперплазию с клеточной атипией (простую, сложную).

Полип эндометрия (ПЭ), наиболее распространенный вид ППЭ (до 25%), является доброкачественным образованием, исходящим из базального слоя эндометрия, имеющим основание («ножку») с расширенными склерозированными сосудами. ПЭ подвергаются малигнизации в 2-3% наблюдений [15]. На основании гистологического строения ПЭ классифицируют на следующие гистотипы:

1) полипы, покрытые функциональным слоем;

2) железистые (железисто-кистозные) полипы;

3) железисто-фиброзные полипы;

4) фиброзные полипы;

5) аденоматозные полипы;

6) полипы с очаговым аденоматозом [47].

Полипы, покрытые функциональным слоем, диагностируют только у женщин репродуктивного периода на фоне секреторного эндометрия. Для железистых полипов характерно преобладание железистого компонента над стромальным (при этом железы циклически неактивны), в железисто-фиброзных - стромального над железистым, в фиброзных полипах железы единичные или отсутствуют. Особенностью аденоматозных полипов является обилие или очаги (в случае полипов с очаговым аденоматозом) интенсивно пролиферирующих желез и их эпителия с относительно высокой митотической активностью, повышение содержания РНК в цитоплазме, увеличение площади ядер и концентрации ДНК в них. В связи с чем аденоматозные полипы эндометрия относят к предраковым состояниям слизистой матки [15, 26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ивановская Тамара Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Лапароскопические и гистероскопические доступы при органосохраняющих операциях у больных миомой матки. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. -М., 1997. - С. 200-205.

2. Арсенова, Л.В. Клинико-морфологические особенности атипической гиперплазии эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Арсенова Л.В. - Л., 1991. - 24 с.

3. Архипкина, Т.Л. Роль пролактина в формировании нарушений углеводного обмена у больных с синдромом поликистозных яичников / Т.Л. Архипкина, Л.П. Любимова, Е.И. Каленик // Пробл. Эндокр. Пат. - 2010. - № 1. -С. 38-44.

4. Ахметова Е.С. Диагностическое значение цитокинов в аспирате из полости матки при заболеваниях эндометрия / Е.С. Ахметова, Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский // Дальневосточный медицинский журнал. -2008. - №1. - С. 72-74.

5. Бахидзе, Е.В. Возможности сохранения репродуктивной функции у онкогинекологических больных / Е.В. Бахидзе, С.Я. Максимов, Л.М. Берштейн // ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья. - 2008. - № 1-2. - С. 26-30.

6. Белоус, Т.А. Предопухолевые изменения эндометрия / Т.А. Белоус, Н.В. Соколова // Ранняя диагностика онкологических заболеваний. - М. : Медицина, 1994. - С. 86-88.

7. Берлим, Ю.Д. Маркеры пролиферативной активности и ангиогенеза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.Д. Берлим. - Ростов-на-Дону, 2010. - 25 с.

8. Берштейн, Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? / Л.М. Берштейн // Практич. онкол. -2004. - Т. 5, № 1. - С. 1-7.

9. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. - М. : Книга по Требованию, 2012. - 464 с.

10. Вильгельм, А.Э. Координированное взаимодействие мультифункциональных членов семейства р53 влияет на важнейшие процессы в многоклеточных организмах / А.Э. Вильгельм, А.И. Заика, В.С. Прасолов // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 1. - С. 180-197.

11. Внутриматочная патология в постменопаузе: диагностика и лечение /

B.Г. Бреусенко [и др.], // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 2. - С. 36-40.

12. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия / Л.В. Адамян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 21-25.

13. Гаспарян, Н.Д. Способ диагностики эстроген- и прогестеронзависимой патологии гениталий / Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева // Пат. РФ № 2312354 от 10 дек. 2007.

14. Генетические аспекты рака эндометрия / В.А. Пушкарев [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1-2. - С. 72-75.

15. Гинекология / Под ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 704 с.

16. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика / В.И. Киселев [и др.]. - М. : МЕДПРАКТИКАМ, 2010. - 468 с.

17. Гиперпластические процессы эндометрия: анализ структуры и распространенности у женщин перименопаузального возраста / Л. В. Ткаченко [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - 2012 - Т. 42, № 2. - С. 95-98.

18. Гиперпластические процессы эндометрия в пре- и постменопаузе. Методы терапии / Г.М. Савельева [и др.] // Онкогинекология. - 2012. - №1. -

C.43-46.

19. Гиперпластические процессы эндометрия: иммуногистохимическое исследование / Кондриков Н.И. [и др.] // Материалы VI Рос. форума «Мать и дитя». - 2004. - С. 380-381.

20. Гистероскопический метод лечения субмукозной миомы матки. В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки / Б.А. Казаков [и др.] / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1997; С. 215-216.

21. Глазкова, О.Л. Динамика метаболического синдрома у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии / О.Л. Глазкова, И.В. Топольская, Н.М. Подзолкова // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научн. матер. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н.Серова. - 2001-2002; № 1 (1). - 146-147.

22. Гормональный статус женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / О.В. Шарапова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 31-36.

23. Дисфункциональные маточные кровотечения и гиперплазия эндометрия в пременопаузе: возможности гормональной коррекции / И.В. Кузнецова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - № 5. -С. 71-75.

24. Динамика уровней половых стероидов и маркеров ассоциированного воспаления на этапах прогрессирования гиперплазии эндометрия / Л.Л. Алиев [и др.] // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2015. -Т. 5, № 4 (20). - С. 8-13.

25. Дифференцированный подход к диагностике и тактике ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе / А.Н. Стрижаков [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. -№ 1. - С. 5-14.

26. Доброкачественные заболевания матки . 2-е издание / А. Н. Стрижаков [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 312 с.

27. Железнов, Б. И. К проблеме предрака эндометрия // VI Съезд акушеров-гинекологов РСФСР. Труды. - М. - 1977. - С. 188-196.

28. Значение метода иммуноцитохимического исследования в диагностике предрака эндометрия / Т.И. Дзюбий [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXП, № 5. - С. 35-40.

29. Ибрагимова, З.А. Клиническая и экономическая эффективность малоинвазивных методов лечения гиперплазии эндометрия в периоде

перименопаузы : автореф. дис. ... канд. мед. наук / З.А. Ибрагимова. - М., 2009. -22 с.

30. Ильясова, Н.А. Гиперплазия эндометрия: индекс пролиферативной активности и экспрессия рецепторов и их субтипов к эстрогенам и прогестерону / Н.А. Ильясова, В.А. Бурлев, С.Э. Саркисов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 15-22.

31. Иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / А.Л. Чернышова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т.37, № 1.

- С. 80-84.

32. Казарян, Л.С. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии с оценкой качества жизни у больных подслизистой миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.С. Казарян. - М., 2002. - 21 с.

33. Каппушева, Л.М. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / Л.М. Каппушева, С.В. Комарова, З.А. Ибрагимова // Акушерство и гинекология.— 2005.— № 6.— С. 37-42.

34. Карева, Е.Н. Молекулярные механизмы действия гестагенов / Е.Н. Карева, Н.Л. Шимановский // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011. - Т. 74, № 4. - С. 36-42.

35. Карева, Е.Н. Половые стероиды и иммунитет / Е.Н. Карева, Л.В. Ганковская, Н.Л. Шимановский // Российский иммунологический журнал. - 2012.

- Т. 6 (15), № 1. - С. 3-13.

36. Кирикова, Ю.М. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.М. Кирикова. - М., 2008. - 30 с.

37. Кириллова, Е.Н. Классификации гиперпластических процессов эндометрия: морфологические аспекты / Е.Н. Кириллова, Л.Н. Гришенкова // Репродуктивное здоровье в Беларуси. - 2010. - № 6. - С. 27-37.

38. Клещев М.А. Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Клещев. -СПб., 2011. - 25 с.

39. Кондриков, А.В. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации / Н.И. Кондриков, А.В. Силакова // Архив патологии. - 2010. -Т. 72, № 1 - С. 60-62.

40. Корхов, В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике / В.В. Корхов, Н.И. Тапильская. - СПб. : СпецЛит, 2005. - 140 с.

41. Краснопольский, В. И. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / В.И. Краснопольский, Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева // Российский вестник акушерства и гинекологии. — 2005.— Т. 5, № 2. — С. 7-9.

42. Кузнецова, И.В. Возможности терапии гиперпластических процессов эндометрия / И.В. Кузнецова // Трудный пациент. - 2010. - Т. 8, № 1-2. - С. 18-22.

43. Кузнецова, И.В. Гиперпластические процессы органов-мишеней у женщин старше 35 лет, перенесших операцию клиновидной резекции поликистозных яичников / Акушерство и гинекология. - 1991. - № 2. - С. 57-60.

44. Кузьмина, И.Ю. Дифференцированные подходы к выбору лечебной тактики у больных с гиперпластическими процессами эндометрия / И.Ю. Кузьмина, Н.М. Пасиешвили, О.Н. Пащенко // Международный медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 61-64.

45. Курляндская, Р.И. Влияние гиперпролактинемии на основные показатели жирового обмена / Р.И. Курляндская, Т.И. Романцова // Леч. врач. -2004. - № 1. - С. 6-9.

46. Ларионов, А.А. Конверсия андростендиона в опухолевой и экстрагонадных тканях и ее связь с гормонально-метаболическими факторами у больных раком молочной железы ь: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ларионов А.А. - СПб., 1997. - 25 с.

47. Лебедев, В.А. Клинико-морфологическая характеристика, диагностика и терапия полипов эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.А. Лебедев. -М., 1987. - 22 с.

48. Лучевая диагностика и терапия в акушерстве и гинекологии : национальное руководство / Л.В. Адамян [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. -656 с.

49. Макаров, О.В. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О.В. Макаров, П.В. Сергеев, Е.Н. Карева // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 3. - С. 32-36.

50. Макаров, О. В. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева // Российский вестник акушера гинеколога. - 2006. - № 4. - С. 36-39.

51. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской и гинекологической практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: Триада-Х, 2003. - 904 с.

52. Манушарова, Р.А. Руководство по гинекологической эндокринологии -2-е изд., перераб. и доп. / Р.А. Манушарова, Э.И. Черкезова. - М. : МИА, 2011. -496 с.

53. Мартиросян, К.А. Пролиферативные процессы эндометрия у пациенток старше 60 лет. Современные технологии в диагностике и хирургическом лечении : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.А. Мартиросян. - М., 2012 - 26 с.

54. Мгдесян, К.К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.К. Мгдесян. - М., 2002. - 20 с.

55. Место баллонной термоаблации эндометрия в лечении больных с гиперпластическими процессами эндометрия / В.Г. Бреусенко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - № 6. - C. 19-24.

56. Молекулярно-генетические механизмы гиперплазии и интраэпителиальной неоплазии эндометрия у женщин перименопаузального

периода / Р.Р. Сагиндыкова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2014. - № 7. -С. 22-28.

57. Нефф, Е. И. Оценка эффективности различных методов термоаблации для лечения гиперпластических процессов эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. И. Нефф. - М., 2008. - 22 с.

58. Никонов А.А. О разногласиях при гистологической диагностике гиперпластических состояний и онкологической патологии эндометрия / А.А. Никонов // Вопросы онкологии. - 1990. - Т. 36, № 9. - С. 1071-1076.

59. Новикова, Е.Г. Лечение атипической гиперплазии эндометрия / Е.Г. Новикова, О.В. Чулкова, С.М. Пронин // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 52-59.

60. Новикова, Е. Г. Рецидивы после абляции эндометрия по поводу предрака и начального рака / Е. Г. Новикова, С. М. Пронин // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 18-20.

61. О тактике ведения больных с атипической гиперплазией эндометрия / Горных О.А.[и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 1. - С. 20-23.

62. Озолиня, Л.А. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия и возможности их лечения / Л.А. Озолиня, Л.И. Патрушев, Е.Б. Болдин // Лечение и профилактика. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 105-111.

63. Оптимизация тактики ведения пациенток пожилого и старческого возраста с внутриматочными патологическими процессами / Н.С. Мельникова [и др.] // Врач-аспирант. - 2013. - Т. 61, № 6.2. - С. 289-299.

64. Оценка эффективности термической баллонной аблации для лечения гиперпластических процессов эндометрия / Т.А. Обоскалова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. - С. 37-40.

65. Патогенетическое обоснование выбора методов лечения больных с миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия / Н.В. Стрижова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 5. - С. 21-24.

66. Перельмутер, В.М. Морфологические изменения эндометрия при гиперплазии и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / В.М. Перельмутер // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 29, № 5. - С. 510.

67. Пожарисский, К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. - 2002. - № 5. - С. 3-11.

68. Поулсен, Г.Е. Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта : пер. с англ. / Г.Е. Поулсен, К.У. Тейлор, Л.Г. Собин - М.: Медицина, 1981. - С. 61-62.

69. Прилепская, В.Н. Перименопауза и гормоны / В.Н. Прилепская // Проблемы репродукции. - 2009. - Спец. Выпуск. - С. 209-210.

70. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Сухих Г.Т. [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2005. - №5. - С .25-29.

71. Рецепторный статус полипов эндометрия у женщин в постменопаузе / Е.А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - №2. - С. 60-66.

72. Риск озлокачествления гиперплазии эндометрия / А.Х. Биштави [и др.] // Гинекология. - 2011. - № 6. - С. 12-14.

73. Романова, М. Л. Влияние электродеструкции эндометрия как метода лечения гиперпластических процессов эндометрия на гормональный гомеостаз женщин пременопаузального возраста / М. Л. Романова // Актуальные вопросы современной медицины: Сб. ст. - СПб., 1999. - С. 154-155.

74. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки / Н.В. Стрижова [и др.] // Акушерство и гинекология. -1998. - № 3. - С. 30-33.

75. Руководство по эндокринной гинекологии, 3-е изд., доп. / Под ред. Е. М. Вихляевой. - М.: МИА, 2006. - 784 с.

76. Рымашевский, А.Н. Патогенетические особенности развития полипов эндометрия у больных с ожирением в постменопаузе / А.Н. Рымашевский, С.В. Воробьев, Ю.А. Андрющенко // Вестник новых медицинских технологий. - 2011.

- Т. 18, № 4. - С. 109-111.

77. Савельева, Г.М. Гистероскопия: атлас и руководство / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева . - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 248 с.

78. Савельева Г.М. Постменопауза. Физиология и патология / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 1998. — № 2. — С. 45-49.

79. Савельева, Г.М. Предрак эндометрия / Г.М. Савельева, В.Н. Серов. - М. : Медицина, 1980. - 167 с.

80. Савицкий, Г.А. Локальная гиперэстрадиолемия матки в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия / Г.А. Савицкий // Вопросы онкологии.

- 1991. - Т. 37, № 2. - С. 179-184.

81. Самостоятельная гормонотерапия предрака и начального рака эндометрия: за и против / О. В. Новикова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. -№ 3. - С. 306-312.

82. Самсонова, Е.А. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка НЕК2 как показателей клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) / Е.А. Самсонова, А.Ф. Урманчеева, К.М. Пожарисский //Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 196-201.

83. Сапрыкина, Л.В. Гиперпластические процессы эндометрия: вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения / Л.В. Сапрыкина, Ю.Э. Доброхотова, Н.А. Литвинова // Лечебное дело. -2011. - № 3. - С. 64-68.

84. Саркисов, С.Э. Отдаленные результаты лечения гиперпластических процессов эндометрия после аблации эндометрия / С.Э. Саркисов, О.Г. Уланкина // Онкогинекология. - 2016. - № 1. - С. 18-23.

85. Сергеев, П.В. Сравнительный анализ рецепторов прогестерона и эстрадиола при миоме у человека / П.В. Сергеев, Е.Н. Карева, Н.Ю. Ткачева // Бюлл. экспер. биол. - 1994. - Т. СХУП, № 7. - С. 33-34.

86. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология - 3-е изд. / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 528 с.

87. Сидорова, И.С. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности клиники и терапии / И.С. Сидорова, А.Д. Унанян, P.C. Власов // Врач. - 2011. - № 3. - с. 40-42.

88. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. - М. : МИА, 2005. - 629 с.

89. Сметник, В. П. Медико-биологические проблемы перименопаузы : руководство по климактерию / Под ред. В. П. Сметник, В. И. Кулакова. - М., 2001. - С. 36-66.

90. Смирнова, К. Д. Рецепторы андрогенов и глюкокортикоидов в опухолях больных раком эндометрия / К. Д. Смирнова, Е. С. Герштейн, В. И. Авдеева // Акушерство и гинекология. - 1987. - № 7. - С. 41-43.

91. Современные методы диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе / Г.М. Савельева [и др.] // Международный медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 73-77.

92. Состояние стероидных рецепторов в полипах эндометрия у больных периода менопаузы. В кн.: Современные аспекты изучения гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины / В.Г. Бреусенко [и др.]. - М., 1987.

- С. 41-45.

93. Тактика ведения больных с миомой в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия / Пасман Н.М. [и др.] // Вестник новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2011.

- Т.9, № 2. - С. 260-263.

94. Татарчук, Т.Ф. Лечение стресс-индуцированной недостаточности лютеиновой фазы / Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей, Т.Н. Тутченко // Репродуктивная эндокринология. - 2011. - № 2. - С. 34-39.

95. Токмаков, А.А. Внегеномные механизмы действия прогестерона / Токмаков А.А., Фуками Я // Цитология. - 2009. - Т. 51, № 5. - С. 403-416.

96. Турлак, Е.В. Клинико-морфологическая оценка эффективности гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Турлак. - СПб., 2006. - 23 с.

97. Ушакова, Т. А. Клиническая эффективность и экономические затраты баллонной термоаблации эндометрия при лечении гиперпластических процессов эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. А. Ушакова. - М., 2009. - 23 с.

98. Франк, Г.А. Морфологические особенности диспластических изменений эндометрия / Г.А. Франк, Т.А. Белоус, Н.В. Соколова // Архив патологии. - 1990. - Вып. 52, № 9. - C. 18-24.

99. Хитрых, О.В. Отдаленные результаты и оптимизация тактики лечения полипов эндометрия в постменопаузе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Хитрых. - М., 2009. - 18 с.

100. Хмельницкий, О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / О.К. Хмельницкий. - СПб.: СОТИС, 1994. - 480 с.

101. Хужокова, И.Н. Диагностическая и лечебная тактика при полипах эндометрия в постменопаузе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Н. Хужокова. -М., 2001. - 24 с.

102. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды / М.Р. Думановская [и др.] // Акушерство и гинекология. -2015. - № 3. - С. 40-44.

103. Чаусова, Н.А. Термическая аблация эндометрия в лечении гиперпластических процессов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.А. Чаусова. -М., 2007. - 20 с.

104. Чепик, О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия / О.Ф. Чепик // Практическая онкология. - 2004; Т. 5, № 1. - С. 9-15.

105. Чернуха, Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Г.Е. Чернуха - М., 1999. - 42 с.

106. Чернуха, Г.Е. Современные представления о гиперплазии эндометрия / Г.Е. Чернуха, М.Р. Думановская // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. -С. 26-32.

107. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. -2007. - № 47. - С. 3-52.

108. Шапиевский, Б.М. Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде : автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Б.М. Шапиевский. - М., 2009. - 25 с.

109. Шешукова, Н.А., Макаров И.О. Оценка функционального статуса слизистой оболочки тела матки у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / Н.А. Шешукова, И.О. Макаров // Акушерство и гинекология. -2012. - № 2. - С. 72-75.

110. Шигорева, Т. В. Клинико-морфологические аспекты внутриматочного воздействия левоноргестрела при гиперплазии эндометрия : дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 : защищена 11.11.08 / Т. В. Шигорева. - М., 2008. - 208 с.

111. Ярилин, А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б.Б. Мороз. -М. : Медицина, 2001. - С. 13-56.

112. AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps / American Association of Gynecologic Laparoscopists // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 19 (1). - Р. 3-10.

113. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia / J.V. Lacey [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 28 (5). - Р. 788-792.

114. Adipose tissue and adipocytes support tumorigenesis and metastasis / K.M. Nieman [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1831 (10). - Р. 1533-1541.

115. Ali, A.T. Reproductive factors and the risk of endometrial cancer / A.T. Ali // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2014. - Vol. 24 (3). - P. 384-393.

116. Altered expression of ERs, aromatase, and COX2 connected to estrogen action in type 1 endometrial cancer biology / K. Jarzabek [et al.] // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34 (6). - P. 4007-4016.

117. Amalinei, C. Morphogenesis and differentiation of the female genital tract. Genetic determinism and epitheliumstromal interactions /C. Amalinei // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2007. - Vol. 111 (1). - P. 200-209.

118. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps / R.G. Lopes [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2007. - Vol. 14 (3). - P. 300-303.

119. Analysis of PTEN, estrogen receptor 6 and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray / B. Pieczynska [et al.] // Pol. J. Pathol. - 2011. - Vol. 62 (3). - P. 133-138.

120. Androgen receptor expression in estrogen receptor-negative breast cancer. Immunohistochemical, clinical, and prognostic associations / S.N. Agoff [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 120 (5). - P. 725-731.

121. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia / C.A. Amezcua [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 79 (2). - P. 169176.

122. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / O. Bozdogan [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2002. - Vol. 21 (4) - P. 375-382.

123. Are the site, diameter, and number of endometrial polyps related with symptomatology? / H. Hassa [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194 (3). -P. 718-721.

124. A randomized, double-blind, placebo-controlled,multicenter study that assessed the endometrial effects of norethindrone acetate plus ethinyl estradiolversus ethinyl estradiol alone / D.J. Portman [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188 (2). - P. 334-342.

125. A review of trafficking and activation of uterine natural killer cells / M. J. van den Heuvel [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 54. - P. 322-331.

126. Assessment of the risk on endometrial cancer in hyperplasia, by means of morphological and morphometrical features / J.P. Baak [et al.] // Pathol. Res. Pract. 1992. - Vol. 188 (7). - P. 856-859.

127. Association between diabetes, diabetes treatment and risk of developing endometrial cancer / J. Luo [et al.] // Br. J. Cancer. - 2014. - Vol. 111 (7). - P. 14321439.

128. Association of the apolipoprotein E 2 allele with concurrent occurrence of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma / T.I. Ivanova [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 2015. - P. 593658.

129. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling / C.M. Revankar [et al.] // A Science. - 2005. - Vol. 307 (5715). - P. 16251630.

130. Baban, R.S. Prolactin receptors in uterine leiomyomas / R.S. Baban, S.T. Al-Zuheiri, Y.Y. Farid // Saudi Med. J. - 2008. - Vol. 29 (11). - P. 1593-1596.

131. Ball, H.J. Endometrial cancer: current concepts and management / H.J. Ball, E.A. Elkardy // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 1998. - Vol. 7 (2). - P. 271-284.

132. Bcl-2, BAX, and apoptosis in endometrial hyperplasia after high dose gestagen therapy: a comparison of responses in patients treated with intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A.B. Vereide [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97 (3). - P. 740-750.

133. Berek and Hacker's. Gynecologic Oncology, 5th edition / J.S. Berek, N.F. Hacker. - Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - 912 p.

134. Bernichtein, S. New concepts in prolactin biology / S. Bernichtein, P. Touraine, V. Goffin // J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 206 (1). - P. 1-11.

135. beta-Catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorigenesis / M. Saegusa [et al.] // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84 (2). - P. 209-217.

136. Brandebourg, T. Adipocyte prolactin: regulation of release and putative functions / T. Brandebourg, E. Hugo, N. Ben-Jonathan // Diabetes Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9 (4). - P. 464-476.

137. Brown, K. Is tamoxifen a genotoxic carcinogen in women? / K. Brown // Mutagenesis. - 2009. - Vol. 24 (5). - P. 391-404.

138. Bruchim, I. The IGF hormonal network in endometrial cancer: functions, regulation, and targeting approaches / I. Bruchim, R. Sarfstein, H. Werner // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2014. - Vol. 5. - P. 76.

139. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay [et al.] // International Journal of Cancer. -2014. - Vol. 136 (5). - P. E359-E386.

140. Caringella, A.M. Clinical function of estrogen receptors in endometrial cancer / A.M. Caringella, E. Di Naro, G. Loverro // Minerva Ginecol. - 2011. - Vol. 63 (6). - P. 495-504.

141. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer / M.J. Carlson [et al.] // Discov. Med. - 2012. - Vol. 14 (76). -P.215-222.

142. Chapman, H.A. Plasminogen activators, integrins, and the coordinated regulation of cell adhesion and migration / H.A. Chapman // Curr. Opin. Cell Biol. -1997. - Vol. 9 (5). - P. 714-724.

143. Choudhry, M.A. 17p-Estradiol: a novel hormone for improving immune and cardiovascular responses following trauma-hemorrhage / M.A. Choudhry, I.H. Chaudry // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 83 (3). - P. 518-522.

144. Clinical and pathological correlations in endometrial pathology / R.E. Bohiltea [et al.] // J. Med. Life. - 2015. - Vol. 8 (4). - P. 552-562.

145. Clinical over- and under-estimation in patients who underwent hysterectomy for atypical endometrial hyperplasia diagnosed by endometrial biopsy: the predictive value of clinical parameters and diagnostic imaging / T. Kimura [et al.] // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol. 108 (2). - P. 213-216.

146. Cohen-Becker I.R. Hyperprolactinemia alters the frequency and amplitude of pulsatile luteinizing hormone secretion in the ovariectomized rat / I.R. CohenBecker, M. Selmanoff, P.M. Wise // Neuroendocrinology. - 1986. - Vol. 42 (4). - P. 328-333.

147. Comparison of the efficacy of micronized progesterone and lynestrenol in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / Y. Tasci [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290 (1). - P. 83-86.

148. Comparison of the efficacy of three progestins in the treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / O. Ozdegirmenci [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2011. - Vol. 72 (1). - P. 10-14.

149. Complex hyperplasia with and without atypia clinical outcomes and implications of progestin therapy / S. D. Reed [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 116 (2 Pt. 1). - P. 365-373.

150. Contemporary clinical management of endometrial cancer / H.E. Dinkelspiel [et al.] // Obstet. Gynecol. Int. - 2013. - Vol. 2013. - ID 583891.

151. Coordinate regulation of estrogen-mediated fibronectin matrix assembly and EPF receptor transactivation by the G-protein-coupled receptor, GPR30 / J.A. Quinn [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 23 (7). - P. 1052-1064.

152. Correlations in the cytokine system in endometrial hyperplasia / A.V. Zhdanov [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2003. - Vol. 136 (3). - P. 270-272.

153. Cunha, G.R. Role of stromal-epithelial interactions in hormonal responses / G.R. Cunha, P.S. Cooke, T. Kurita // Arch. Histol. Cytol. - 2004. - Vol. 67 (5). - P. 417-434.

154. CYP17 genetic polymorphism in patients with endometrial hyperplasia and cancer / M. Aban [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16 Suppl 1. - P. 448451.

155. Deligdisch, L. Hormonal pathology of the endometrium / L. Deligdisch // Mod. Pathol. - 2000. - Vol. 13 (3). - P. 285-294.

156. De Lignieres, B. Oral micronized progesterone / B. de Lignieres // Clin. Ther. - 1999. - Vol. 21 (1). - P. 41-58.

157. DeltaN-p53, a natural isoform of p53 lacking the first transactivation domain, counteracts growth suppression by wild-type p53 / S. Courtois [et al.] // Oncogene. - 2002. - Vol. 21 (44). - P. 6722-6728.

158. Differential gene regulation by the two progesterone receptor isoforms in human breast cancer cells / J.K.Richer [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277 (7). -P. 5209-5218.

159. Donnez, J. Today's treatments: medical, surgical and in partnership / J. Donnez // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1999. - 64 Suppl 1. - P. 5-13.

160. Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system / A. Orbo [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89 (11). - P. 1438-1446.

161. Eichner, E. Endometrial hyperplasia treated by progestins / E. Eichner, M. Abellera // Obstet. Gynecol. - 1971. - Vol. 38. - P. 739-742.

162. Effect of demographic factors on brachytherapy treatment results in patients with endometrial cancer 1995-2010 / M.U. Jurczyk [et al.] // Ann. Agric. Environ. Med. - 2013. - Vol. 20 (4). - P. 849-853.

163. Effects of deprivation and replacement by percutaneous 17 beta estradiol and oral progesterone on blood pressure and metabolic parameters in menopause patients with non-insulin-dependent diabetes / H. Mosnier-Pudar [et al.] // Arch. Mal. Coeur Vaiss. - 1991. - Vol. 84 (8). - P. 1111-1115.

164. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women / The Writing Group for the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. // J. Am. Med. Assoc. - 1995 - Vol. 273 (3). - P. 199-208.

165. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women : the Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions (PEPI) Trial // J. Am. Med. Assoc. - 1996. - Vol. 275. - P. 370-375.

166. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors

(ER-a and ER-ß) in human endometrial hyperplasia / A. B. Vereide [et al.] // Gynecol. Oncology. - 2006. - Vol. 101 (2). - P. 214 - 223.

167. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial / The Writing Group for the PEPI Trial // JAMA 1996. - Vol. 275 (5). - P. 370375.

168. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women / P.Y. Scarabin [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 3071-3078.

169. Effect of postmenopausal hormone therapy on body weight and waist and hip girths. Postmenopausal Estrogen-Progestin Interventions Study Investigators / M. A. Espeland [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82 (5). - P. 1549-1556.

170. Effects of tamoxifen onuterus and ovaries of postmenopausal women in a randomised breast cancer prevention trial / R.P. Kedar [et al.] // Lancet. - 1994. - Vol. 343 (8909). - P. 1318-1321.

171. Elliott, P.M. Cytosol oestradiol and progesterone receptors in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma: determination by single saturating dose exchange assays / P.M. Elliott, Z. Krozowski, R.P. Jansen // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. -1980. - Vol. 20 (4). - P. 199-204.

172. Emarh, M. Cyclic versus continuous medroxyprogesterone acetate for treatment of endometrialhyperplasia without atypia: a 2-year observational study / M. Emarh // Arch. Gynecol. Obstet. - 2015. - Vol. 292 (6). - P. 1339-1343.

173. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: pooled results from three countries / M.E. Jones [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14 (3). - P. 91.

174. Endometrial patterns and endocrinologic characteristics of asymptomatic menopausal women / K. Gol [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 15. - P. 6367.

175. Endometrial polyps in pre-and postmenopausal women: factors associated with malignancy / A. Jr. Antunes [et al.] // Maturitas. - 2007. - Vol. 57(4). - P. 415421.

176. Endometrial safety after 5 years of continuous combined transdermal estrogen and intrauterine levonorgestrel delivery for postmenopausal hormone substitution / D. Wildemeersch [et al.] Maturitas. - 2007. - Vol. 57 (2). - P. 205-209.

177. Epithelial progesterone receptor exhibits pleiotropic roles in uterine development and function / H.L. Franco [et al.] // FASEB J. - 2012 - Vol. 26 (3). - P. 1218-1227.

178. Estradiol attenuates EGF-induced rapid uPAR mobilization and cell migration via the G-protein-coupled receptor 30 in ovarian cancer cells / E.Henic [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol. 19 (2). - P. 214-222.

179. Estrogen and progesterone receptor expression in endometrial polyps/ K. Mittal [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1996. - Vol. 15 (4). - P. 345-348.

180. Estrogen receptor beta and matrix metalloproteinase 1 are coexpressed in uterine endometrium and endometriotic lesions of patients with endometriosis / G. Hudelist [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84, Suppl. 2. - P. 1249-1256.

181. Estrogen receptor-beta, estrogen receptor-alpha, and progesterone resistance in endometriosis / S.E. Bulun [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28 (1). - P. 36-43.

182. Estrogen receptor beta (ERß) in endometrial simple hyperplasia and endometrioid carcinoma / D. Chakravarty // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2008. - Vol. 16 (6). - P. 535-542.

183. Estrogenic GPR30 signalling induces proliferation and migration of breast cancer cells through CTGF / D.P.Pandey [et al.] // EMBO J. - 2009. - Vol. 28 (5). - P. 523-532.

184. Estrogens, MSI and Lynch syndrome-associated tumors / Ferreira A.M. [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1796 (2). - P. 194-200.

185. Evaluation of endometrium by transvaginal ultrasonography and Doppler in tamoxifen-treated women with breast cancer / I. Bezircioglu [et al.] // European Journal of Gynaecological Oncology. - 2012. - Vol. 33 (3). - P. 295-299.

186. Evaluation of genomic imbalance in endometrial hyperplasia and carcinoma / M. Bednarek [et al.] // Ginekol. Pol. - 2014. - Vol. 85 (11). - P. 828-832.

187. Evaluation of mRNA expression of estrogen receptor beta and its isoforms in human normal and neoplastic endometrium / M. Skrzypczak [et al.] // Int. J. Cancer.

- 2004. - Vol. 110 (6). - P. 783-787.

188. Evolution in endometrial cancer: evidence from an immunohistochemical study / I. Vandenput [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21 (2). - P. 316322.

189. Ewies, A.A. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross-sectional study of 326 women / A.A. Ewies, P. Musonda // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2010. - Vol. 153 (1). - P. 67-71.

190. Expression of estrogen and progesterone receptor subtypes in human endometrial carcinoma tissues / Q.P. Liao [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2005. - Vol. 40 (11). - P. 752-755.

191. Expression of estrogen receptors alpha and beta, and progesterone receptors A and B in human mucinous carcinoma of the endometrium / N. Shabani [et al.] // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27 (4A). - P. 2027-2033.

192. Expression of estrogen receptor-alpha and -beta and progesterone receptor-A and -B in a large cohort of patients with endometrioid endometrial cancer / V. Jongen [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 112 (3). - P. 537-542.

193. Expression of estrogen receptor-related receptor isoforms and clinical significance in endometrial adenocarcinoma / M. Gao [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer.

- 2006. - Vol. 16 (2). - P. 827-833.

194. Expression of oestrogen receptors, ERalpha, ERbeta, and ERbeta variants, in endometrial cancers and evidence that prostaglandin F may play a role in regulating expression of ERalpha / F. Collins [et al.] // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 330.

195. Expression of receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells and estrogen receptor subtypes in the normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium / X.H. Zhou [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. - Vol. 18 (1). - P. 152-158.

196. Expression of tubulin, p53, ki67, receptors for estrogen, and progesterone in endometrial cancer / C. Zhu [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2009. - Vol. 30 (5). - P. 514-517.

197. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases / M. Signorelli [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 116 (1). - P. 114-118.

198. Fleenor D. Growth hormone and prolactin receptors in adipogenesis: STAT-5 activation, suppressors of cytokine signaling, and regulation of insulin-like growth factor I / D. Fleenor, R. Arumugam, M. Freemark // Horm. Res. - 2006. - Vol. 66 (3). -P. 101-110.

199. Fleenor, D.E. Prolactin induction of insulin gene transcription: roles of glucose and signal transducer and activator of transcription 5 / D.E. Fleenor, M. Freemark // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142 (7). P. 2805-2810.

200. Focus on prolactin as a metabolic hormone / Ben-Jonathan N. [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 17 (3). - P. 110-116.

201. Further studies on th eantigonadotropic mechanism of action of norethisterone / J. Garza-Flores [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 38 (1). - P. 89-93.

202. Genetic alterations in endometrial hyperplasia and cancer / G. Fabjani [et al.] // Cancer Lett. - 2002. - Vol. 175 (2). - P. 205-211.

203. Global cancer statistics / A. Jemal [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2011. -Vol. 61 (2). - P. 69-90.

204. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation / L.C. Kao [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143 (6). - P. 21192138.

205. Goletiani, N. V. Progesterone : review of safety for clinical studies / N.V. Goletiani, D.R. Keith, S.J. Gorsky // Exp. Clin. Psychopharmacol. - 2007. - Vol. 15 (5). - p. 427-444.

206. Goncharenko, V.M. Predictive diagnosis of endometrial hyperplasia and personalized therapeutic strategy in women of fertile age / V.M. Goncharenko, V.A. Beniuk, O.V. Kalenska // EPMA J. - 2013. - Vol. 4 (1). - P. 24.

207. GPR30: a novel indicator of poor survival for endometrial carcinoma / H.O. Smith [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. Vol. 196 (4). - P. 386.e1-e9.

208. Grady, D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer: are current regimens safe? / D. Grady, V.L. Ernster // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - Vol. 98. - P. 1088-1089.

209. Grattan, D.R. Prolactine: a pleirotropic neuroendocrine hormone / D.R. Grattan, I.C. Kokay // J. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 20 (6). - P. 752-763.

210. Gunin, A.G. Proliferation, mitosis orientation and morphogenetic changes in the uterus of mice following chronic treatment with both estrogen and glucocorticoid hormones / A.G. Gunin, I.N. Mashin, D.A. Zakharov // J. Endocrinol. - 2001. - Vol. 169 (1). - P. 23-31.

211. Gustafsson, J.A. ERbeta scientific visions translate to clinical uses / J.A. Gustafsson // Climacteric. - 2006. - Vol. 9 (3). - P. 156-160.

212. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR) / C.D. Runowicz [et al.] // American Journal of Obstetrics Gynecology. - 2011. - Vol. 205 (6). - P. 535 e1-535 e5.

213. Hannemann, M.M. Endometrial hyperplasia: a clinician's review / M.M. Hannemann, H.M. Alexander, N.J. Cope // Obstet. Gynecol. Reprod. Med. - 2010. -Vol. 20 (4). - P. 116-120.

214. Hapangama, D. Estrogen receptor p: the guardian of the endometrium / D. Hapangama, A. Kamal, J. Bulmer // Human Reproduction Update. - 2014. - Vol. 21 (2). - P. 174-193.

215. Harris, C.C. The 1995 Walter Hubert Lecture—molecular epidemiology of human cancer: insights from the mutational analysis of the p53 tumour-suppressor gene / C.C. Harris // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 73 (3). - P. 261-269.

216. Heil, S.H. Sex-specific effects of prolactin on food intake by rats / S.H. Heil // Horm. Behav. - 1999. - 35 (1). - P. 47-54. Heterogeneity in endometrial expression of aromatase in polyp-bearing uteri / L. Pal [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23 (1). - P. 80-84.

217. Hormone receptor expressions and proliferation markers in postmenopausal endometrial polyps / U.S. Inceboz [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2006. - Vol. 61 (1). - P. 24-28.

218. Hu, K. Expression of estrogen receptors ERalpha and ERbeta in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma / K. Hu, G. Zhong, F. He // Int. J. Gynecol. Cancer. -2005. - Vol. 15 (3). - P. 537-541.

219. Hu, R. Molecular mechanisms of tamoxifen-associated endometrial cancer. / R. Hu, L. Hilakivi-Clarke, R. Clarke // Oncology Letters. - 2015. - Vol. 9 (4). -P.1495-1501.

220. Hyperprolactinemia stimulates food intake in the female rat / Moore B.J. [et al.] // Brain Res. Bull. - 1986. - Vol. 17 (4). - P. 563-569.

221. Hysteroscopic dynamic assessment of the endometrium in patients treated with long-term tamoxifen / T. Pérez-Medina [et al.] // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2011. - Vol. 18 (3). - P. 349-354.

222. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / S. Bircan [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2005. - Vol. 11 (1). - P. 32-39.

223. Incidence of endometrial hyperplasia / S.D. Reed [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200 (6). - P. 678.e1-6.

224. Inflammation and endometrial cancer: a hypothesis / F. Modugno [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14 (12). - P. 2840-2847.

225. Inflammatory bowel disease and celiac disease: Overlaps in the pathology and genetics, and their potential drug targets / E.A.M. Festen [et al.] // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. - 2009. - Vol. 9 (2). - P. 199-218.

226. Is diabetes mellitus associated with increased incidence and disease-specific mortality in endometrial cancer? A systematic review and meta-analysis of cohort studies / C. Liao [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 135 (1). - P. 163-171.

227. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / S. Bircan [et al.] // Pathology & Oncology Research. - 2005. - Vol. 11 (1). - P. 32-39.

228. Immunohistochemical analysis of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta and progesterone receptor in normal human endometrium / I. Mylonas [et al.] // Acta Histochem. - 2004. - Vol. 106 (3). - P. 245-252.

229. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women / E.C. Sant'Ana de Almeida [et al.] // Maturitas. - 2004. - Vol. 49 (3). - P. 229-233.

230. Immunohistochemical labeling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium / I. Mylonas [et al.] // Acta Histochem. - 2009. - Vol. 111 (4). - P. 349-359.

231. International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors / K. Dahlman-Wright [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58 (4). - P. 773-781.

232. Iram, S. Premenopausal bleeding: When should the endometrium be investigated? A retrospective non-comparative study of 3006 women / S. Iram, P. Musonda, A.A. Ewies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 148 (1). -P. 86-89.

233. Ismail, M. T. Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / M. T. Ismail, D. M. Fahmy, N. S. Elshmaa // Reprod. Sci. - 2013. - Vol. 20 (1). - P. 45-50.

234. Katzenellenbogen, B.S. Estrogen receptors: bioactivities and interactions with cell signaling pathways / B.S. Katzenellenbogen // Biol. Reprod. - 1996. - Vol. 54 (2). - P. 287-93.

235. Keator, C.S. Alterations in progesterone receptor membrane component 2 (PGRMC2) in the endometrium of macaques afflicted with advanced endometriosis / C.S. Keator, K. Mah, O. D. Slayden // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 18 (6). - P. 308-319.

236. Kerr, J.F. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Br. J. Cancer -1972. - Vol. 26 (4). - P. 239-257.

237. Kim, J. J. Role of Progesterone in Endometrial Cancer / J. J. Kim, E. Chapman-Davis // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28 (1). - P. 81-90.

238. Kurman, R.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma / R.J. Kurman, H.J. Norris // Cancer. -1982. - Vol. 49 (12). - P. 2547-59.

239. Kurman, R.J. Endometrial hyperplasia and related cellular changes. Blaustein's pathology of the female genital tract, - 5 ed. / Ed. Kurman R.J. New York, Springer-Verlag, 1995. - P. 411-437.

240. Kurman, R.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients / R.J. Kurman, P.F. Kaminski, H.J. Norris // Cancer. - 1985. - Vol. 56 (2). - P. 403-412.

241. Lack of estrogen receptor-a is associated with epithelial-mesenchymal transition and PI3K alterations in endometrial carcinoma / E. Wik [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19 (5). - P. 1094-1105.

242. Lai, C. H. The role of hormones for the treatment of endometrial hyperplasia and endometrial cancer / C.H. Lai, H.J. Huang // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2006. -Vol. 18 (1). - P. 29-34.

243. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device astreatment for endometrial hyperplasia: a national multicentrerandomised trial / A. Orbo [et al.] // BJOG. - 2014. -Vol. 121 (4). - P. 477-86.

244. Ling, C. PRL receptor-mediated effects in female mouse adipocytes: PRL induces suppressors of cytokine signaling expression and suppresses insulin-induced

leptin production in adipocytes in vitro / C. Ling, H. Billig // Endocrinology. - 2001. -Vol. 142 (11). - P. 480-490.

245. Lipid profiles and the risk of endometrial cancer in the Swedish AMORIS study / D. Seth [et al.] // Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. - 2012. - Vol. 3 (2). - P. 122133.

246. Lippi, U.G. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps / U.G. Lippi // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2007. - Vol. 14 (3). -P. 300-303.

247. LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study / I. D. Gallos [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (11). - P. 2966-2971.

248. LNG-IUD treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in perimenopausal women: a randomized controlled trial / H. Abu Hashim [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 24 (2). - P. 128-134.

249. Long-term effect of megestrol acetate in the treatment of endometrial hyperplasia / D. Gal [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - 146 (3). - P. 316-322.

250. Long-term histopathologic and morphologic changes after thermal endometrial ablation / O. Taskin [et al.] // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. -2002. -Vol. 9 (2). - P. 186-190.

251. Maggiolini, M. The unfolding stories of GPR30, a new membrane-bound estrogen receptor / M. Maggiolini, D. Picard // Endocrinol. - 2010. - Vol. 204 (2). - P. 105-114.

252. Management of Endometrial Precancers / C.L. Trimble [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120 - P. 1160-1175.

253. Management of atypical endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma using megestrol acetate [Electronic resource] // Mode access : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00483327

254. Maruo, T. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis / T. Maruo // Steroids. - 2000. - Vol. 65 (10-11). - P. 585-592.

255. McAveney, K.M. Prolactin receptor expression during adipocyte differentiation of bone marrow stroma / K.M. McAveney, J.M. Gimble, L.-Y. Yu-Lee // Endocrinology. - 1996. - Vol. 137 (12). - P. 5723-5726.

256. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse / P.S. Cooke [et al.] // Biol. Reprod. - 1998. - Vol. 59 (3). - P. 470-475.

257. Metabolic effects associated with high-dose continuous megestrol acetate administration in the treatment of endometrial pathology / M. Guven [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2001. - Vol. 265 (4). - P. 183-186.

258. Mishell, D. R. Intrauterine devices: mechanism of action, safety and efficacy // Contraception. - 1998. - Vol. 58 (3 Suppl). - P. 45S-53S.

259. Molecular and clinical endocrinology of the endometrium / A.M. Bamberger [et. al.] // Pathologe. - 1999. - Vol. 20 (1). - P. 50-55.

260. Montgomery, B.E. Endometrial hyperplasia: a review / B.E. Montgomery, G.S. Daum, C.J. Dunton // Obstet. Gynecol. Surv. - 2004. - Vol. 59 (5). - P. 368-78.

261. Moy, B. Estrogen receptor pathway: resistance to endocrine therapy and new therapeutic approaches / B. Moy, P.E. Goss // Clin. Cancer Res. - 2006. -Vol.12 (16). -P. 4790-4793.

262. Multiple actions of steroid hormones--a focus on rapid, nongenomic effects / E. Falkenstein [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52 (4). - P. 513-556.

263. Mutation of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias / G.L. Maxwell [et al.] // Cancer Res. 1998. - Vol. 58 (12). - 2500-2503.

264. Mutations of the KRAS oncogene in endometrial hyperplasia and carcinoma / B. Dobrzycka [et al.] // Folia Histochem. Cytobiol. - 2009. - Vol. 47 (1). - P. 65-68.

265. Mylonas, I. Prognostic significance and clinical importance of estrogen receptor alpha and beta in human endometrioid adenocarcinomas / I. Mylonas // Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 24 (2). - P. 385-393.

266. Negoi|a, M. Tamoxifen and endometrial pathology. / M. Negoi|a, C. Terinte, M.S. Mihailovici // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2010. -Vol. 114 (4). - P. 1114 -1117.

267. Newell, S. Postmenopausal bleeding should be referred urgently / S. Newell, C. Overton // Practitioner. - 2012. - Vol. 256(1749). - P. 13-5, 2.

268. Normal and malignant human endometrium express immunohistochemically estrogen receptor alpha (ER-alpha), estrogen receptor beta (ER-beta) and progesterone receptor (PR) / I. Mylonas [et al.] // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25 (3A). - P. 1679-1686.

269. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A.B. Vereide [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 91 (3). - P. 526-533.

270. Obesity-related hormones and endometrial cancer among postmenopausal women: a nested case-control study within the B~FIT cohort 112 / C.M. Dallal [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2013. - Vol. 20 (1). - P. 151-160.

271. Oestrogen receptor beta expression and depth of myometrial invasion in human endometrial cancer / F. Takama [et al.] // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 84 (4). -P. 545-549.

272. O'Hara, A.J. The genomics and genetics of endometrial cancer / A.J. O'Hara, D.W. Bell // Adv. Genomics Genet. - 2012. - Vol. 2012 (2). - P. 33-47.

273. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma : a systematic review / C.C. Gunderson [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 125 (2). - P. 477-482.

274. Oral micronized progesterone. Bioavailability pharmacokinetics, pharmacological and therapeutic implications - a review / R. Sitruk-Ware [et al.] // Contraception. - 1987. - Vol. 36 (4). - P. 373-402.

275. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia : a systematic review and meta-analysis / I. D. Gallos [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. - P. 547.e1-e10.

276. Overexpression of p53 in the endometrial gland in postmenopausal women / Koi, C. [et al.] // Menopause. - 2015. - Vol. 22 (1). - P. 104-107.

277. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium / A.S. McCampbell [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12 (21). - P. 6373-6378.

278. Overton, C. A national survey of the complications of endometrial destruction for menstrual disorders: the MISTLETOE study. Minimally invasive surgical techniques-laser, endothermal or endorescetion / C. Overton, J. Hargraves, M. Maresh // British journal of obstetrics and gynaecology. -1997. - Vol. 104 (12). - 13511359.

279. Overview of breast cancer collaborative stage data items-their definitions, quality, usage, and clinical implications: A review of SEER data for 2004-2010 / N. Howlader [et al.] // Cancer. - 2014. - Vol. 120. - P. 3771-3780.

280. p38 and p42/44 MAPKs differentially regulate progesterone receptor A and B isoform stabilization / J.A. Khan [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 25 (10). -P. 1710-1724.

281. p53 isoforms can regulate p53 transcriptional activity / J.C. Bourdon [et al.] // Genes Dev. - 2005. - Vol. 19 (18). - P. 2122-2137.

282. p53 protein expression in nephroblastomas: a predictor of poor prognosis / D. Govender [et al.] // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77 (2). - P. 314-318.

283. Pakarinen, P. The effect of intrauterine and oral levonorgestrel administration on serum concentrations of sex hormone-binding globulin, insulin and insulin-like growth factor binding protein-1 / P. Pakarinen, P. Lahteenmaki, E.M. Rutanen //Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78 (5). - P. 423-428.

284. Palmer, J.E. Endometrial hyperplasia: Review / J.E. Palmer, B. Perunovic, J.A. Tidy // Obstet. Gynaecol. - 2008. - Vol. 10. - P. 211-216.

285. Pathologic features associated with resolution of complex atypical hyperplasia and grade 1 endometrial adenocarcinoma after progestin therapy / C. C. Gunderson [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 132 (1). - P. 33-37.

286. Pelkonen, R. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma / R. Pelkonen, E.A. Nikkil, B. Grahne // Clin Endocrinol (Oxf). - 1982. - Vol. 16 (4). - P. 383-390.

287. Peluso, J. Evidence for a genomic mechanism of action for progesterone receptor membrane component-1 / J. Peluso, J. DeCerbo, V. Lodde // Steroids. - 2012. - Vol. 77 (10). - P. 1007-1012.

288. Peluso, J.J. Multiplicity of progesterone's actions and receptors in the mammalian ovary / J.J. Peluso // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 75 (1). - P. 2-8.

289. PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia / M.P. Hayes [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2006ro - Vol. 12 (20 Pt 1). - P. 5932-5935.

290. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study / I.D. Gallos [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 130 (1). - P. 58-63.

291. Preliminary study of membrane estrogen receptor expression in endometrial carcinoma cells / Z.Q. Wang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2006. - Vol. 41 (7). - P. 471-475.

292. Preoperative and postoperative agreement of histopathological findings in cases of endometrial hyperplasia / P. Kleebkaow [et al.] Asian Pac. J. Cancer Prev. -

2008. - Vol. 9 (1). - P. 89-91.

293. Preoperative and postoperative correlation of histopathological findings in cases of endometrial hyperplasia / G. Gundem [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2003. - Vol. 24 (3-4). - P. 330-333.

294. Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20—74 years / E. Dreisler [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. -

2009. - Vol. 33 (1). - P. 102-108.

295. Progesterone receptor isoforms as a prognostic marker in human endometrial carcinoma / S. Saito [et al.] // Cancer Sci. - 2006. - Vol. 97 (12). - P. 1308-1314.

296. Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues / S. Gadkar-Sable [et al.] // Front. Biosci. - 2005. - Vol. 10. - P. 2118-2130.

297. Progesterone signaling in human myometrium through two novel membrane g protein-coupled receptors: potential role in functional progesterone withdrawal at term / E. Karteris [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2006. - Vol. 20 (7). - P. 1519-1534.

298. Progesterone regulation of human granulosa/luteal cell viability by an RU486-independent mechanism / L. Engmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. - 2006. -91 (12). - P. 4962-4968.

299. Progestin signaling through mPRa in Atlantic croaker granulosa/theca cell cocultures and its involvement in progestin inhibition of apoptosis / G.E. Dressing [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151 (12). - P. 5916-5926.

300. Progestin upregulates G-protein-coupled receptor 30 in breast cancer cells / T.M. Ahola [et al.] // Eur. J. Biochem. - 2002. - Vol. 269 (10). - P. 2485-2490.

301. Prognostic importance of selected molecular immunohistochemical markers and DNA ploidy in endometrial cancer / M. Kudela [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2012. - Vol. 33 (2). - P. 159-163.

302. Prognostic significance of oestrogen receptor alpha (ERalpha) and beta (ERbeta), progesterone receptor A (PR-A) and B (PR-B) in endometrial carcinomas / N. Shabani [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol. 43 (16). - P. 2434-2444.

303. Prolactin is an autocrine or paracrine growth factor for human myometrial and leiomyoma cells / R.A. Nowak [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 1999. - Vol. 48 (2). - P. 127-132.

304. Prolactin--not only lactotrophin. A "new" view of the "old" hormone / M. Ignacak [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 63 (5). - P. 435-443.

305. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia / T. Agorastos [ et al. ] // Maturitas. - 2004. - Vol. 48 (2). - P. 125-132.

306. Prossnitz, E.R. The G-protein-coupled estrogen receptor GPER in health and disease / E.R. Prossnitz, M. Barton // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol. 7 (12). - P. 715-726.

307. Pru, J.K. PGRMC1 and PGRMC2 in uterine physiology and disease / J.K. Pru, N.C. Clark // Front. Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 168.

308. PTEN mutations andmicrosatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma / R.L. Levine [et al.] // Cancer Res. 1998. - Vol. 58 (15). - P. 3254-3258.

309. Radowicki, S. Treatment of hyperplasia endometrium with GNRH agonists / S. Radowicki , K. Skorzewska // Ginekol. Pol. - 2003. - Bd. 74 (9). - S. 836-839.

310. Recent advances in p53 research: an interdisciplinary perspective / M. Olivier [et al.] // Cancer Gene Ther. - 2009. - Vol. 16 (1). - P. 1-12.

311. Regional adipose tissue metabolism in postmenopausal women after treatment with exogenous sex steroids / U.B. Lindberg [et al.] // Horm. Metab. Res. -1990. - Vol. 22. - P. 345-351.

312. Regression of endometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophin-releasing hormone analogue triptorelin: a prospective study / G. Grimbizis [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14 (2). - P. 479-484.

313. Relative expression of progesterone receptors A and B in endometrioid cancers of the endometrium / R.L. Arnett-Mansfield [et al.] // Cancer Res. - 2001. -Vol. 61 (11). - P. 4576-4582.

314. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study / R.J. Zaino [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 106 (4). - P. 804-811.

315. Reversal by medical treatment of endometrial hyperplasia caused by estrogen replacement therapy / P.R. Figueroa-Casas, [et al.] // Menopause. - 2001. -Vol. 8 (6). - P. 420-423.

316. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history / M. Epplein [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168 (6). - P. 563-570.

317. Risk of malignancy in endometrial polyps in premenopausal and postmenopausal women according to clinicopathologic characteristics / L. Costa-Paiva [et al.] // Menopause. - 2011. - Vol. 18(12). - P. 1278-1282.

318. Risk of progression in complex and atypicalendometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment / L.C. Horn [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14 (2). - P. 348-353.

319. Risk of subsequent endometrial carcinoma associated with endometrial intraepithelial neoplasia classification of endometrial biopsies / J.V. Jr. Lacey [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113 (8). - P. 2073-2081.

320. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology / B. Patel // Human Reproduction Update. - 2014. - Vol. 21 (2). - P. 155-173.

321. Sabry, M. Innovative oral treatments of uterine leiomyoma / M. Sabry, A. Al-Hendy // Obstet. Gynecol. Int. -2012. - Vol. 2012. - P. 1-10.

322. Saegusa, M. Changes in expression of estrogen receptors alpha and beta in relation to progesterone receptor and pS2 status in normal and malignant endometrium / M. Saegusa, I. Okayasu // Jpn. J. Cancer Res. - 2000. - Vol. 91 (5). - P. 510-518.

323. Saegusa, M. Progesterone therapy for endometrial carcinoma reduces cell proliferation but does not alter apoptosis / M. Saegusa, I. Okayasu // Cancer. - 1998. -Vol. 83. - P. 111-121.

324. Samarnthai, N. Molecular Profiling of Endometrial Malignancies / N. Samarnthai, K. Hall, I.T. Yeh // Obstet. Gynecol. Int. - 2010. - Vol. 2010. - P. 162363.

325. Schindler, A.E. Conservative therapeutic possibilities in glandular or adenomatous endometrial hyperplasia / A.E. Schindler // Zentralbl. Gynecol. - 1996. -Vol. 118 (6). - P. 359-364.

326. Selective down-regulation of progesterone receptor isoform B in poorly differentiated human endometrial cancer cells: implications for unopposed estrogen action / N.S. Kumar [et al.] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58 (9). - P. 1860-1865.

327. Serous endometrial cancers that mimic endometrioid adenocarcinomas: a clinicopathologic and immunohistochemical study of a group of problematic cases / F. Darvishian [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2004. - Vol. 28 (12). - P. 1568-1578.

328. Serum lipid profiles and cancer risk in the context of obesity: four metaanalyses / J.C. Melvin [et al.] // J. Cancer Epidemiol. - 2013. - ID 823849. - P. 12.

329. Shang, Y. Hormones and cancer / Y. Shang // Cell Res. - 2007. - Vol. 17 (4). - P. 277-9.

330. Shapiro, S. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: review of two recently published studies / S. Shapiro, J. Dinger // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. - 2010. - V. 36 (1). - P. 33-38.

331. Silverberg, S.G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma / S.G. Silverberg // Mod. Pathol. - 2000. - Vol. 13 (3). - P. 309-327.

332. Simple and rapid determination of norethindrone in human plasma by supported liquid extraction and ultra performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry / Z. Gong [et al.] // Talanta. - 2012. - Vol. 91. - P. 77-82.

333. Sivridis, E. The endometrial hyperplasias revisited / E. Sivridis, A. Giatromanolaki // Virhows Arch. - 2008. - Vol. 453 (3). - P. 223-231.

334. Smuc, T. Aberrant pre-receptor regulation of estrogen and progesterone action in endometrial cancer / T. Smuc, T.L. Rizner // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. -Vol. 301 (1-2). - P. 74-82.

335. Soltysik, K. Membrane estrogen receptors - is it an alternative way of estrogen action? / K. Soltysik, P. Czekaj // J. Physiol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 64 (2). - P. 129-142.

336. Srinivas, S. Management of proliferative endometrium on biopsy in postmenopausal women / S. Srinivas, S. Maiti, P. Jothilakshmi // Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2016. - Vol. 4 (6). - P. 38-43.

337. Steroid and G protein binding characteristics of the seatrout and human progestin membrane receptor alpha subtypes and their evolutionary origins / P. Thomas [et al.] // Endocrinol. - 2007. - Vol. 148 (2). - P. 705-718.

338. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium / I. Mylonas [et al.] // Histol. Histopathol. - 2007. - Vol. 22 (2). - P. 169-176.

339. Steroid receptor expressions in endometrial cancer: clinical significance and epidemiological implication / Y.T. Jeon [et al.] // Lett. - 2006. - Vol. 239 (2). - P. 198204.

340. Stimulating the GPR30 Estrogen Receptor with a Novel Tamoxifen Analogue Activates SF-1 and Promotes Endometrial Cell Proliferation / B.C. Lin [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69 (13). - P. 5415-5423.

341. Study on the relationship between estrogen receptor beta and etiology of human endometrial polyps / H. Ye [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2006. -Vol. 41 (12). - P. 814-816.

342. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform / B. Mulac-Jericevic [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 289. - P. 1751-1754.

343. Suh-Burgmann, E. Complex atypical endometrial hyperplasia: the risk of unrecognized adenokarcinoma and value of preoperative dilatation and curettage / E. Suh-Burgmann, Y.Y. Hung, M. Armstrong // Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 114 (3). - P. 523-529.

344. Supervised clustering of immunohistochemical markers to distinguish atypical and non-atypical endometrial hyperplasia / E. Laas [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 31 (4). - P. 282-285.

345. Sutter-Dub, M. T. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types / M. T. Sutter-Dub // Steroids. - 2002. - Vol. 67 (2). - P. 77-93.

346. Tachev, S. Sex steroid receptors in atypical hyperplasia and endometrial carcinoma / S. Tachev, G. Gorchev, G. Kynmyrjiev // Int. J. Gynecol. Obstet. - 1994. -Vol. 46. - P. 63.

347. Tamoxifen represses miR-200 microRNAs and promotes epithelial-to-mesenchymal transition by up-regulating c-Myc in endometrial carcinoma cell lines / J.X. Bai, [et al.] // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154 (2). - P. 635-645.

348. Ten-year results of a prospective study on the prognostic role of ploidy in endometrial carcinoma / T. Susini [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109 (5). - P. 882890.

349. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia / Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology // Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 125 (5). - P. 1272-1278.

350. The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group / N. Terakawa [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 1997. -Vol. 23 (3). - P. 223-230.

351. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps / L.J. Taylor [et al.] // Bjog. - 2003. - Vol. 110 (9). - P. 794-798.

352. The effect of medroxyprogesterone acetate on angiogenesisin complex endometrial hyperplasia / O. Abulafia [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1999. - 72 (2). - P. 193-198.

353. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUD) in the treatment of endometrial hyperplasia--a long-term follow-up study / R. Varma [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 139 (2). - P. 169175.

354. The expression of the hormone receptors in the endometrium and endometrial polyps in postmenopausal women and its relationship to body mass index / M.S. Belisario [et al.] // Maturitas. - 2006. - Vol. 53 (1). - P. 114-118.

355. The opposing transcriptional activities of the two isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding / P.H. Giangrande [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 20 (9). - P. 3102-3115.

356. The prevalence of endometrial hyperplasia and endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome or hyperandrogenism / N.S. Holm [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2012. - Vol. 91 (10). - P. 1173-1176.

357. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia / V. Chandra [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2016. - Vol. 27 (1). - P. e8.

358. The role of preexisting diabetes mellitus on incidence and mortality of endometrial cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies / Z.H. Zhang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2013. - Vol. 23 (2). - P. 294-303.

359. The rs1800716 variant in CYP2D6 is associated with an increased double endometrial thickness in postmenopausal women on tamoxifen / A.S. Dieudonne [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25 (1). - P. 90-95.

360. Thomas, P. Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRa) and progesterone membrane receptor component one (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions / P. Thomas // Front. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 29 (2). - P. 292-312.

361. Thrombospondin-4 binds specifi cally to both collagenous and non-collagenous extracellular matrix proteins via its C-terminal domains / L. Narouz-Ott [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - 37110-37117.

362. Tissue microarray immunohistochemical expression analysis of mismatch repair (hMLH1 and hMSH2 genes) in endometrial carcinoma and atypical endometrial hyperplasia: relationship with microsatellite instability / D. Hardisson [et al.] Mod. Pathol. - 2003. - Vol. 16 (11). - P. 1148-1158.

363. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes / A. Petitjean [et al.] // Oncogene. - 2007. - Vol. 26 (15). - P. 2157-2165.

364. Transcriptional cross talk between the forkhead transcription factor forkhead box O1A and the progesterone receptor coordinates cell cycle regulation and differentiation in human endometrial stromal cells / M.Takano [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2007. - 21 (10). - P. 2334-2349.

365. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding - a Nordic multicenter study / B. Karlsson [et al.] //American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1995. - Vol. 172 (5). - P. 1488.

366. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only / A. 0rbo [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 111 (1). - P. 68-73.

367. Tumor expression of human growth hormone and human prolactin predict a worse survival outcome in patients with mammary or endometrial carcinoma / Z.S. Wu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96 (10). - P. E1619-1629.

368. Up-regulation of the progesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by activation of nuclear factor-KappaB may contribute to the onset of labor through inhibition of PR function / J.C. Condon [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2006. -Vol. 20 (4). - P. 764-775.

369. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women / K.K. Koh [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103 (15). - P. 1961-1966.

370. Vaskivuo, T.E. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha, and NF-kappaB in human endometrial hyperplasia and carcinoma / T.E. Vaskivuo, F. Stenback, J.S. Tapanainen // Cancer. - 2002. - Vol. 95 (7). - P. 1463-1471.

371. Vousden, K.H. p53 in health and disease / K.H. Vousden, D.P. Lane // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8 (4). - P. 275-283.

372. Well-differentiated endometrial adenocarcinomas and poorly differentiated mixed mullerian tumors have altered ER and PR isoform expression / A.A. Jazaeri [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol. 20 (47). - P. 6965-6969.

373. World Health Organization - histologic typing of tumors of the female genital tract / Scully R.E. [et al.]. - Heidelberg, Springer-Verlag, 1994. - P. 26-28.

374. Yang, S. Progesterone: the ultimate endometrial tumor suppressor / S. Yang, K.W. Thiel, K.K. Leslie // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22 (4). - P. 145152.

375. Zhang, D. Integration of membrane and nuclear estrogen receptor signaling / D. Zhang, V.L. Trudeau // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. - 2006. -Vol. 144 (3). - P. 306-315.

376. Zhao, C. Estrogen receptor beta: an overview and update / C. Zhao, K. Dahlman-Wright, J.A. Gustafsson // Nucl. Recept. Signal. - 2008. - Vol. 6. - P. e003.

377. Zhu, L. Estradiol-17beta regulates mouse uterine epithelial cell proliferation through insulin-like growth factor 1 signaling / L. Zhu, J.W. Pollard // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2007. - Vol. 104 (40). - P. 15847-15851.

378. Zitao, Liu. Steroid hormone receptor profile of premenopausal endometrial polyps / Liu Zitao, S. Kuokkanen, L. Pal // Reprod. Sci. - 2010. - Vol. 17 (4). - P. 377383.