Экспрессия генов микроРНК и их полиморфизм при инфаркте миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Осьмак Герман Жакович

• Осьмак Герман Жакович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Осьмак Герман Жакович

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность темы исследования

2. Степень разработанности темы исследования

3. Цель и задачи исследования

4. Методология и методы исследования

5. Научная новизна

6. Теоретическая и практическая значимость работы

7. Научные положения, выносимые на защиту

8. Степень достоверности и апробация результатов

9. Личное участие автора

10. Объем и структура диссертации

11. Список научных публикаций по теме исследования

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Инфаркт миокарда: причины возникновения и пути развития заболевания

1.1.1. Общие сведения о заболевании и его патогенезе

1.1.2. Роль клеток иммунной системы в патогенезе атеросклероза и инфаркта миокарда

1.1.3. Роль клеток иммунной системы в процессах репарации и регенерации сердечной ткани после перенесенного инфаркта миокарда

1.2. МикроРНК и их роль в этиопатогенезе инфаркта миокарда

1.2.1. Биогенез и функции микроРНК

1.2.2. Взгляд на функцию микроРНК с позиции системного подхода

1.2.3. Роль микроРНК в развитии ИМ и ликвидации его последствий

1.3. МикроРНК как диагностические маркеры возникновения или развития ИМ

1.4. Критический анализ используемых подходов для поиска и разработки диагностических инструментов на основе данных по экспрессии микроРНК или полиморфизма их генов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Дизайн исследований

2.3. Критерии формирования исследуемых выборок

2.4. Сбор образцов периферической крови и выделение мононуклеарных клеток

2.5. Выделение ДНК и РНК из мононуклеарных клеток крови

2.6. Геномное типирование полиморфных участков генов микроРНК

2.6.1. Описание исследуемых выборок

2.6.2. Геномное типирование полиморфных участков исследуемых генов

2.7. Полнотранскриптомное профилирование микроРНК

2.7.1. Сбор образцов и выделение плазмы

2.7.2. Выделение микроРНК из плазмы крови

2.7.3. Пробоподготовка и секвенированиемикроРНК в образцах плазмы

2.7.4. Первичная обработка полнотранскриптомныхданных

2.7.5. Исследование уровней экспрессии отдельных микроРНК-

2.8. Исследование транскриптома методами количественного анализа высокого разрешения с

использованием биологических микроматриц

2.8.1. Первичная обработка данных, полученных с использованием биологических микроматриц

2.8.2. Подтверждение данных, полученных с использованием биологических микроматриц

2.9. Статистический анализ

2.10. Биоинформатический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Поиск микроРНК, полиморфные участки генов которых ассоциированы с возникновением или развитием ИМ

3.1.1. Оценка ассоциаций полиморфных вариантов генов MIR196A2, MIR423 и MIR146A с возникновением ИМ

3.1.2. Возможность практического использования полиморфного варианта гена MIR196A2 для диагностики ИМ

3.2. Сравнение уровней микроРНК в образцах плазмы пациентов с диагнозом «острый ИМ» и индивидов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе

3.2.1. Исследование профиля микроРНК методом высокопроизводительного секвенирования нового поколения

3.2.2. Подтверждение результатов секвенирования на независимой выборке методом количественной ПЦР в реальном времени

3.2.3. Диагностическая ценность циркулирующихмшроРНК-208Ь и микроРНК-375 и возможность практического применения оценки ихуровня при ИМ

3.3. Сравнение уровней экспрессии микроРНК в МНК крови пациентов с диагнозом «острый инфаркт миокарда» и здоровых индивидов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе

3.3.1. Исследование транскриптома методом количественного анализа высокого разрешения с использованием биологических микроматриц

3.3.2. Подтверждение результатов проведенного анализа транскриптома МНК при ИМ на открытых наборах данных из GEO NCBI

3.3.3. Диагностическая ценность обнаруженных транскрипционных подписей ИМ и возможность их практического применения

3.4. Предсказание функциональной роли микроРНК, ассоцированных ИМ

3.4.1. Анализ сетей генов-мишенеймикроРНК-196а2, -208b и

3.4.2. Исследование большой компоненты связности сети генов-мишенеймикроРНК-196а2 —

3.4.3. Исследование большой компоненты связности сети генов-мишеней микроРНК-375

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Ассоциация полиморфного варианта гена MIR196A2 c ИМ

4.2. Циркулирующая микроРНК-375 как участник патогенеза и маркер ИМ

4.3. Дифференциальная экспрессия генов микроРНК в МНК больных ИМ в сравнении со здоровыми

индивидами

4.4. Интерпретация функциональной роли обнаруженных микроРНК в патогенезе ИМ

4.4.1. Функциональная роль микроРНК-208Ь при ИМ

4.4.2. Фунциональная роль микроРНК-196а при ИМ

4.4.3. Функциональная роль микроРНК-375 при ИМ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1. Практические рекомендации

5.2. Перспективы развития работы

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия генов микроРНК и их полиморфизм при инфаркте миокарда»

ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность темы исследования

Инфаркт миокарда (ИМ) - одна из наиболее тяжелых форм ишемической болезни сердца (ИБС) и главная причина смертности от неинфекционных заболеваний в мире [1]. В большинстве случаев ИМ возникает как тяжелое осложнение атеросклероза - полигенного многофакторного заболевания [2], который часто развивается атеросклероз бессимптомно, а своевременная диагностика его осложнений затруднена [3,4]. В связи с этим сохраняет свою актуальность задача поиска диагностических и прогностических маркеров прогрессирующих атеросклеротических поражений для ранней диагностики заболевания и повышения эффективности профилактических мероприятий.

Исследования последних лет показали, что ключевой процесс, приводящий к развитию ИМ как осложенения атеросклероза - хроническое воспаление в стенке сосудов, приводящее к эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к увеличению вероятности гемодинамических нарушений, в том числе и за счет тромбозов [5]. Такое поражение сосудов формируется при ведущем участии клеток интимы сосудов (фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки), а также клеток иммунной системы [6,7]. Вопрос об изменениях, определяющих патологический фенотип этих клеток, до сих пор остается предметом дискуссий [8,9].

Одним из патогенетических механизмов описанных процессов может быть разбалансировка внутриклеточных сигнальных путей клеток иммунной и сердечно-сосудистой систем [8]. Глобально, биологической основой для такой разбалансировки и формирования патологического фенотипа могут выступать, с одной стороны, неблагоприятные условия среды или образ жизни [10], с другой - нелетальные дефекты в сигнальных путях, возникающие при отягощенной наследственности индивида [4]. При рассмотрении проблемы на клеточном уровне наибольшее внимание в последнее время привлекают к себе микроРНК как молекулы, которые поддерживают стабильность функционирования клетки посредством «тонкой настройки» внутриклеточных сигнальных путей [11,12].

МикроРНК - малые некодирующие РНК (18-25 нуклеотида), участвующие в сиквенс-специфической регуляции экспрессии генов путем взаимодействия на пост-транскрипционном уровне с их мРНК-мишенями [13]. На данный момент, в геноме человека обнаружено более 2 500 генов микроРНК, и их число постоянно растет [14]. По разным оценкам, микроРНК регулируют экспрессию от 30 до 60% белок-кодирующих генов человека. МикроРНК, подобно цитокинам, формируют сложную координированную сеть взаимодействий, по сути,

выполняющую роль «надстройки» над существующими сигнальными путями. Благодаря этому молекулы микроРНК обеспечивают дополнительный контроль, «тонкую настройку», множества фундаментальных биологических процессов, таких как апоптоз, пролиферация, дифференцировка, реакция на стресс и др. [15].

МикроРНК в различных сочетаниях присутствуют во всех клетках организма, а также в биологических жидкостях. Показано, что дисфункция в работе регуляторных сетей микроРНК может приводить к развитию различных патологических состояний [16,17], в том числе таких сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ИМ, сердечная недостаточность [18-23]. Определение роли конкретных микроРНК, связанных с ИМ, их мишеней и молекулярно-биологических процессов, на которые они влияют, может пролить свет на патогенез заболевания и, возможно, открыть новые пути для его лечения, диагностики и профилактики.

Известно, что полиморфные варианты генов микроРНК могут влиять на уровень их экспрессии [24] или на специфичность связывания с мРНК-мишенями [25]. При этом в различных этнических группах как частоты носительства одних и тех же полиморфных вариантов, так и их эффекты могут отличаться вплоть до противоположных [26]. Для русского этноса подобные исследования еще не проводились, и оценка ассоциации с ИМ носительства полиморфных вариантов генов микроРНК для лиц русской этнической принадлежности также представляется актуальной задачей.

2. Степень разработанности темы исследования

На 2021 год в базе данных NCBI PubMed индексируется 815 оригинальных статей, предмет исследования которых - изучение у человека ассоциации с ИМ уровней экспрессии тех или иных генов микроРНК или носительства их полиморфных вариантов. Подавляющее большинство этих работ посвящено изучению связи с ИМ уровней циркулирующих в плазме периферической крови (внеклеточных) микроРНК, выбранных по «кандидатному» принципу, и только в четырех из них проводили полнотранскриптомное профилирование циркулирующих микроРНК. При помощи последнего подхода впервые показана ассоциация с ИМ уровней циркулирующих микроРНК -185 [27], микроРНК-183 [28], микроРНК-320Ь [29] и идентифицирован ряд микроРНК, совокупная оценка уровня которых в плазме может служить хорошим инструментом диагностики ИМ [30,31].

Хотя мононуклеарные клетки периферической крови (МНК) представляют собой такой же доступный для изучения биологический материал, как и плазма крови, число публикаций, посвященных анализу экспрессии микроРНК в МНК при ИМ крайне невелико. По запросу

("Myocardial Infarction"[Mesh] OR "myocardial mfarction"[tiab]) AND (PBMC[tiab] OR "peripheral blood mononuclear cells"[tiab]) AND miRNA) в базе данных медицинских и биологических публикаций NCBI PubMed на 2021 год найдено только 14 оригинальных статей, в которых объектом исследования был человек. В шести из них авторы с использованием подхода «ген-кандидат» исследовали участие микроРНК в формировании патологического фенотипа МНК методами, основанными на ПЦР [32-37]. В одной работе с помощью биоинформатических подходов, исходя из данных о дифференциально экспрессирующихся при ИМ генах, конструировали микроРНК-регулируемые сети вовлеченных транскрипционных факторов и на основании полученных данных предсказывали механизмы развития заболевания [38]. Еще в одной работе роль микроРНК изучали с использованием биологических микроматриц высокой плотности; исследуя профили экспрессии генов микроРНК и их мишеней, авторы впервые показали роль микроРНК-150 и рецептора стромального клеточного фактора 1а (CXCR4) в миграции эндотелиальных прогениторных клеток при ИМ [39].

При анализе ассоциаций с ИМ полиморфных вариантов генов микроРНК особое значение приобретает гомогенность исследуемых групп индивидов по их этнической принадлежности -важный аспект, связанный с различиями в частотах аллелей полиморфных участков генома и в паттернах их сцепления у разных этнических групп. При включении в исследование индивидов, принадлежащих к разным этносам, возникает проблема популяционной стратификации, способная исказить результаты исследования. К сожалению, вопрос ассоциации с ИМ полиморфных вариантов генов микроРНК остается полностью непроработанным для индивидов русского этноса.

Таким образом, работы по полнотранскриптомному профилированию уровней микроРНК и их мишеней в МНК или плазме периферической крови малочисленны, но представляют интерес с точки зрения поиска новых участников патогенеза и/или диагностических маркеров. Если говорить только о МНК, то вопрос об их внутриклеточной регуляции при ИМ за счет экспрессии генов микроРНК на данный момент остается плохо изученным, и такие исследования на полнотранскриптомном уровне могут позволить более глубоко понять процессы, лежащие в основе процессов, приводящих к ИМ. Что касается исследования ассоциаций с ИМ полиморфных вариантов генов микроРНК, то в настоящей работе они впервые проведены для индивидов русской этнической группы.

3. Цель и задачи исследования

Исходя из современного состояния проблемы сформулирована следующая цель исследования:

изучить вовлечение в патогенез ИМ молекул микроРНК, исследуя изменение уровня экспрессии их генов, и генов их мишеней при ИМ, а также влияние полиморфизма генов микроРНК на риск развития заболевания.

В соответствии с заявленной целью поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ уровней экспрессии генов микроРНК и генов их мишеней в МНК периферической крови больных ИМ и индивидов контрольной группы.

2. Провести анализ уровней циркулирующих микроРНК в плазме периферической крови больных ИМ и индивидов контрольной группы.

3. Оценить ассоциацию с ИМ аллельных вариантов генов микроРНК у индивидов русской этнической принадлежности.

4. Проверить на независимых выборках или открытых наборах данных устойчивость полученных оценок ассоциации с ИМ уровня экспрессии генов микроРНК и/или их полиморфных вариантов.

5. Исследовать пути вовлечения ассоциированных с ИМ микроРНК в патогенез заболевания.

6. Оценить диагностический потенциал обнаруженных ассоциаций генов микроРНК с ИМ.

4. Методология и методы исследования

При решении задач 1-3 использовали дизайн исследования по типу «случай-контроль». В соответствии с поставленными задачами, полученные результаты должны обладать определенным потенциалом для диагностики ИМ, поэтому для исследований были выбраны такие доступные биологические материалы как МНК и плазма периферический крови, а для оценки диагностической пригодности использовали классические алгоритмы обучения линейных классификаторов. Профили экспрессии генов микроРНК и их мишеней исследовали в МНК с использованием биологических микроматриц высокой плотности, а уровни циркулирующих микроРНК при помощи секвенирования второго поколения. Ассоциативные исследования полиморфных вариантов генов микроРНК проводили с использованием подхода «ген-кандидат» и методов геномного типирования, основанных на ПЦР. Исходя из классического требования воспроизводимости научных результатов, все получаемые оценки подтверждали на независимых выборках или открытых наборах данных. Выводы о функциональной роли ассоциированных с ИМ микроРНК делали на основании анализа всей совокупности генов-мишеней этих микроРНК с использованием классических графовых структур и метрик.

Таким образом, в работе использовали современные молекулярно-биологические методы транскрипционного профилирования (анализ на биологических микроматрицах высокой плотности и секвенирование второго поколения); биоинформатические методы сетевого анализа для интерпретации биологической функции микроРНК; методы машинного обучения для построения классификационных моделей и оценки их диагностической ценности, а также традиционные методы геномного типирования.

5. Научная новизна

Научная новизна настоящей работы заключается в разностороннем рассмотрении фундаментальной проблемы посттранскрипционной регуляции экспрессии генов при ИМ посредством микроРНК. Комплексный подход включает совместное изучение профилей экспрессии генов микроРНК и их мишеней, а также влияния вариабельности генов, кодирующих микроРНК, на риск развития ИМ. С помощью современных молекулярно-биологических и биоинформатических методов в настоящей работе впервые:

• предложен высокоточный классификатор для дискриминации больных ИМ и здоровых индивидов на основании транскрипционного профилирования в МНК микроРНК и их мишеней, а также транскрптов генов, тесно взаимодействующих с последними;

• обнаружена ассоциация с ИМ полиморфного варианта ге11614913 в гене ЫШ196Л2 у индивидов, принадлежащих к русской этнической группе;

• предложен метод интерпретации функциональной роли микроРНК в патогенезе заболевания на основании структуры сетей взаимодействий их генов-мишеней. При использовании предложенного метода продемонстрированы возможные пути вовлечения микроРНК-375 и микроРНК-196а2 в патогенез ИМ.

6. Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование изменений профиля экспрессии генов микроРНК совместно с изменением профиля экспрессии их генов-мишеней в МНК периферической крови при ИМ позволило выявить роль микроРНК-21 как регулятора сигнальных путей цитокинов. На основании этих результатов получена и подтверждена на независимых наборах данных модель, позволяющая с высокой точностью дискриминировать больных от здоровых индивидов на протяжении нескольких дней после перенесенного ИМ. Значимость полученной модели не ограничивается возможностью её непосредственного практического применения. Исследование причинно-следственных связей между ИМ и уровнями экспрессии генов, включенных в полученную

модель, может существенно расширить представления о патогенезе заболевания и, возможно, позволит разработать методику прогнозирования ИМ до проявления первых симптомов заболевания.

В ходе определения уровней циркулирующих микроРНК в плазме крови показана и подтверждена на независимой выборке ассоциация с ИМ микроРНК-375. Проведен анализ структуры сети взаимодействий её генов-мишеней, на основании которого предсказано вовлечение микроРНК-375 в регуляцию ТР53- и Р1К3/Ак1-сигнальных путей (преимущественно через регуляцию сигнальных путей цитокинов, в частности, ^4/^13), задействованных в апоптозе, пролиферации и дифференцировке клеток.

Аналогичный анализ структуры сети взаимодействий генов-мишеней микроРНК-196а2, полиморфные варианты которой по данным настоящей работы ассоциированы с ИМ у индивидов русской этнической принадлежности, продемонстрировал её возможное участие в регуляции активации и агрегации тромбоцитов, клеточного цикла, МНС класса I и TGFb-сигнальных путей. Полученные результаты расширяют представления об участниках патогенеза заболевания и регуляторной роли микроРНК при ИМ, что, несомненно, представляет теоретический интерес, но еще и могут послужить основой для создания инструментов предсказания функции микроРНК т silico.

7. Научные положения, выносимые на защиту

1. Уровни экспрессии микроРНК-21 и транскриптов некоторых её генов-мишеней в МНК ассоциированы с ИМ.

2. Уровень циркулирующей микроРНК-375 в плазме периферической крови ассоциирован с ИМ

3. Однонуклеотидный полиморфизм ^11614913 гена ЫШ196Л2 ассоциирован с ИМ у этнических русских.

4. При совместном исследовании профилей экспрессии генов микроРНК и их мишеней, а также других взаимодействующих с ними генов, можно обнаружить транскрипционные паттерны, использование которых в качестве признаков для классификационных моделей позволяет получать надежные маркеры для дискриминации больных и здоровых индивидов.

5. МикроРНК-375 и микроРНК-21 могут участвовать в патогенезе ИМ преимущественно посредством «тонкой настройки» сигнальных путей цитокинов, а микроРНК-196а2 - посредством влияния на активацию и агрегацию тромбоцитов, клеточный цикл, МНС класса I и TGFb-сигнальные пути.

8. Степень достоверности и апробация результатов

О достоверности полученных результатов свидетельствует репрезентативность исследуемых групп и подтверждение всех статистических оценок на независимых выборках или открытых наборах данных. Все результаты получены с использованием релевантных методов математической статистики и машинного обучения при соблюдении необходимых требований к условиям применения статистических тестов и обучения алгоритмов. Полученные результаты не противоречат данным литературы и полностью укладываются в рамки существующих научных парадигм, расширяя понимание молекулярно-биологических основ патогенеза ИМ.

Материалы работы докладывались на следующих международных и всероссийских научных конференциях: I-й Международный конгресс «Генетика и сердце» (Москва, январь 2020), Всероссийский конгресс с международным участием «Физиология и тканевая инженерия сердца и сосудов: от клеточной биологии до протезирования» (Кемерово, 2019), XII Международная (XXII Всероссийская) и XIII Международная (XXIII Всероссийская) Пироговские научные медицинские конференции студентов и молодых ученых (Москва, март 2018 и март 2019); Ежегодная Всероссийская научно-практическая конференция и 58-я сессия ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России «Новые вызовы и новые решения в кардиологии» (Москва, май 2018); V международная конференция «Постгеном 2018» (Казань, октябрь 2018); European Biotechnology Congress, (Швейцария, Апрель, 2018); Всероссийская научно-практическая конференция (57 ежегодная сессия РКНПК) (Москва, май 2017).

Работа апробирована на заседании кафедры молекулярной биологии и медицинской биотехнологии медико-биологического факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава РФ 7 июня 2019 года (Протокол заседания кафедры № 11).

9. Личное участие автора

Автором исследования проведен анализ современного состояния проблемы, поставлены задачи исследования и выбраны релевантные подходы к их решению; спланирован дизайн исследования и получены его основные результаты. В ходе исследования автор участвовал в формировании коллекции образцов крови, выделении нуклеиновых кислот и их подготовке к транскриптомному профилированию или геномному типированию. Автором полностью проведен анализ транскриптомных и геномных данных, а полученным результатам исследования

дана адекватная интерпретация в контексте современных данных литературы. Автор представлял результаты работы в устных докладах на конференциях и принимал активное участие в написании научных статей по теме исследования.

10. Объем и структура диссертации

Работа написана на 126 листах машинописного текста и включает 20 рисунков и 15 таблиц, включая приложения; содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты исследования, обсуждения результатов, заключение, выводы, список использованной литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 292 источника: 281 иностранных и 11 отечественных авторов.

11. Список научных публикаций по теме исследования

1. Osmak, G., Baulina, N., Koshkin, P., & Favorova, O. (2020). Collapsing the list of myocardial infarction-related differentially expressed genes into a diagnostic signature. Journal of Translational Medicine, 18(1), 1-11.

2. Кукава, Н. Г., Шахнович, Р. М., Осьмак, Г. Ж., Баулина, Н. М., Матвеева, Н. А., & Фаворова, О. О. (2019). Участие микроРНК в развитии ишемической болезни сердца. Кардиология, 59(10), 78-87.

3. Baulina, N., Osmak, G., Kiselev, I., Matveeva, N., Kukava, N., Shakhnovich, R., Kulakova, О. & Favorova, O. (2018). NGS-identified circulating miR-375 as a potential regulating component of myocardial infarction associated network. Journal of molecular and cellular cardiology, 121, 173-179.

4. Осьмак, Г. Ж., Матвеева, Н. А., Титов, Б. В., & Фаворова, О. О. (2018). Связь полиморфизма гена MIR196A2 с инфарктом миокарда и возможное вовлечение микроРНК miR-196a2 в сигнальные пути, участвующие в формировании патологического фенотипа. Молекулярная биология, 52(6), 1006-1013.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Инфаркт миокарда: причины возникновения и пути развития заболевания 1.1.1. Общие сведения о заболевании и его патогенезе

ИМ - это процесс гибели клеток сердечной ткани в результате ишемии, длительность которой составляет не менее двух часов [40]. В 3-5% случаев он может возникать как осложнение патологических состояний, при которых повышена склонность к эмболиям, тромбообразованию и гемодинамическим нарушениям. К таким состоянием в первую очередь относятся артерииты различной этиологии, аномалии сосудов с поражением интимы, болезни обмена, аортальная патология и т.д. [41]. В большинстве же случаев ИМ развивается на фоне ишемической болезни сердца [40]. Ишемия миокарда - это результат несоответствия между снабжением сердечной ткани кислородом и потребностями в нем. Такое несоответствие в большинстве случаев возникает на фоне гемодинамических нарушений, вызванных окклюзией коронарных артерий, которая преимущественно развивается вследствие атеросклеротических изменений сосудистой стенки [42]. Процесс формирования атеросклеротических бляшек часто сопровождается повреждением или разрывом фиброзной капсулы бляшки, что приводит к тромбозу сосудов и развитию ишемического поражения ткани, в частности, к ИМ [41].

Таким образом, ведущую роль в патогенезе ИМ играет ишемия сердечной ткани, в основе которой лежит атеросклеротическое поражение сосудов с последующей окклюзией или эмболией коронарных артерий.

1.1.2. Роль клеток иммунной системы в патогенезе атеросклероза и инфаркта

миокарда

Исследования последнего десятилетия [5] показывают, что ведущее звено патогенеза атеросклероза - хроническое воспаление в интиме сосудов, способствующее развитию эндотелиальной дисфункции и, как следствие, повышению вероятности гемодинамических нарушений, ведущих к тромбозам.

Этиологический фактор, инициирующий этот процесс, остается предметом дискуссий [43]. Эндогенная патология - блокада апоВ-100 рецепторов - один из основных кандидатов на роль такого фактора. Их блокада приводит к неспособности поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот (поли-ЖК) и накоплению в крови и интиме сосудов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (липидные пятна). Последние стимулируют в интиме эндотелия

продукцию супероксид анион-радикалов через модуляцию активности NADPH-оксидазы клеток и растормаживание эндотелиальной NO-синтазы в сторону образования О2 вместо NO [44], что способствует повреждению эндотелия и образованию окисленных модифицированных ЛПНП (мЛПНП), о которых речь пойдет ниже.

В зоне повреждения эндотелия на поверхности клеток экспрессируются молекулы адгезии (E-селектины), которые взаимодействуют со своими рецепторами VCAM-1 и ICAM-1 на поверхности моноцитов и нейтрофилов [45]. Это стимулирует их миграцию в ткани сосудистой стенки [46], где активированные нейтрофилы в реакции "кислородного взрыва" [47] продуцируют супероксид анион-радикалы, участвующие в окислении белков и липидов, в том числе и ЛПНП [48].

Клетки макрофагально-моноцитарного системы не могут фагоцитировать ЛПНП, так как у них отсутствуют рецепторы к аполипопротеинам. Однако денатурация ЛПНП в результате перекисного окисления приводит к формированию уже упоминавшихся мЛПНП, которые несут патологические эпитопы (денатурированные участки молекулы). Эти денатурированные участки распознаются скаведжер-рецепторами клеток ретикуло-эндотелиальной системы, в частности фагоцитами, а также факторами системы комплемента [49,50]. В результате, мЛПНП поглощаются фагоцитами путем эндоцитоза, однако, в лизосомах последних отсутствует гидролаза, необходимая для расщепления поглощенных мЛПНП. Что приводит к накоплению мЛПНП в лизосомах, и формированию фенотипа пенистых клеток [51,52].

При достижении критического уровня накопления мЛПНП целостность лизосом нарушается, лизосомальные гидролитические ферменты попадают в цитоплазму и вызывают некроз клетки. Так формируется асептического очаг воспаления (вторичная альтерация тканей) [52]. Реализуя принципы гуморальной регуляции, окружающие клетки в ответ на гибель фагоцитов вырабатывают различные факторы [6,53], в частности, плейотропный цитокин IL-6, который стимулирует синтез гепатоцитами белков острой фазы [54-56].

Кроме того, в ответ на аутолиз пенистых клеток усиливается синтез гранулоцитами провоспалительных цитокинов (IL8, М-КСФ, IL1, TNF) [57,58]. Последние потенцируют дальнейшее связывание моноцитов и нейтрофилов с эндотелием и их миграцию в интиму - очаг поражения [59]. В дополнение, мЛПНП, накопленные в интиме, также, как и провоспалительные цитокины, играют роль хемоаттрактантов и могут непосредственно усиливать хемотаксис лейкоцитов [60]. В добавок, накопление мЛПНП в ткани стимулирует синтез лейкоцитами ряда факторов: 1) коллаген IV типа [61] (относящегося, в отличие от коллагена I, к противовоспалительным факторам [62]); 2) металлопротеиназ; 3) провоспалительных цитокинов, в том числе TNF, IL-1, IL-6; и 4) фактора активации тромбоцитов (PAF) [6].

Усиленный синтез PAF в интиме приводит к повышенной адгезии тромбоцитов на поверхности эндотелия, что запускает процессы тромбообразования [63]. PAF также стимулирует выработку моноцитами TNF и MHC II-зависимую секрецию IFNy и IL-1 Т-лимфоцитами [64]. IFNy и IL-1, в свою очередь способствуют дифференцировке макрофагов в M1 фенотип [65-67], продуцирующий провоспалительные цитокины (IL-6, TNF), роль которых описана выше. Также IFNy по механизму положительной обратной связи увеличивает синтез рецепторов хемокинов - CXCL8 и CXCL10 - гладкомышечными клетками, что способствует дальнейшей миграции лейкоцитов и ангиогенезу [68].

Таким образом, главную роль в развитии атеросклероза играет прогрессирующее и самоподдерживающееся асептическое воспаление. На финальной стадии развития, при разрыве бляшки, на обнаженной базальной мембране эндотелия происходит адгезия тромбоцитов, а в местах повреждения образуются тромбы. Активированные тромбоциты дегранулируют, в результате чего выбрасываются биологически активные соединения, которые способствуют усилению миграции моноцитов и нейтрофилов, что приводит к усилению воспаления и фиброза [69]. Кроме того, активация тромбоцитов приводит к повышению уровня медиаторов воспаления - лейкотриенов и метаболитов арахидоновой кислоты (простагландины, тромбоксан А2), которые относятся к одним из мощнейшим сосудосуживающим веществам [6]. Разрушение бляшки и тромбоз приводят к развитию синдрома коронарной нестабильности и, в результате, к ИМ [70,71].

1.1.3. Роль клеток иммунной системы в процессах репарации и регенерации сердечной ткани после перенесенного инфаркта миокарда

События, происходящие в сердечной ткани после ИМ, можно разделить на две фазы: провоспалительную и репаративную [7]. Высвобождаемые из клеток при ИМ в результате некроза протеазы, гидролазы, активные формы кислорода и другие вещества стимулируют развитие воспаления, которое служит элиминации некротизированной ткани и очистке зоны ИМ от продуктов распада для последующей репарации. Однако длительный воспалительный процесс в сердечной ткани может привести к фиброзу, образованию рубцов и нарастанию дисфункции сердечной мышцы [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осьмак Герман Жакович, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Roberts R. Genetics of coronary artery disease // Circ Res. 2014. Vol. 114, № 12. P. 1890-1903.

2. Wu M.-Y. et al. New Insights into the role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis // International journal of molecular sciences. 2017. Vol. 18, № 10. P. pii: E2034.

3. RU2016117464A - КОРОНАРНЫЙ ПАСПОРТ ЧЕЛОВЕКА - Яндекс.Пагенты [Electronic resource]. URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU2016117464A_20171110 (accessed: 28.06.2020).

4. Dai X. et al. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction // World J Cardiol. 2016. Vol. 8, № 1. P. 1-23.

5. Ramji D.P., Davies T.S. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015. Vol. 26, № 6. P. 673-685.

6. Ross R. Atherosclerosis — An Inflammatory Disease // New England Journal of Medicine. 1999. Vol. 340, № 2. P. 115-126.

7. Lai S.-L., Marín-Juez R., Stainier D.Y.R. Immune responses in cardiac repair and regeneration: a comparative point of view // Cell. Mol. Life Sci. 2019. Vol. 76, № 7. P. 1365-1380.

8. Moroni F. et al. The Role of Monocytes and Macrophages in Human Atherosclerosis, Plaque Neoangiogenesis, and Atherothrombosis // Mediators of inflammation. 2019. Vol. 2019.

9. Prabhu S.D., Frangogiannis N.G. The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction: from inflammation to fibrosis // Circulation research. 2016. Vol. 119, № 1. P. 91-112.

10. Uribarri J. et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet // Journal of the American Dietetic Association. 2010. Vol. 110, № 6. P. 911-916.

11. Barabási A.-L., Gulbahce N., Loscalzo J. Network Medicine: A Network-based Approach to Human Disease // Nat Rev Genet. 2011. Vol. 12, № 1. P. 56-68.

12. Peláez N., Carthew R.W. Biological robustness and the role of microRNAs: a network perspective // Current topics in developmental biology. Elsevier, 2012. Vol. 99. P. 237-255.

13. Ling H., Fabbri M., Calin G.A. MicroRNAs and other non-coding RNAs as targets for anticancer drug development // Nature reviews Drug discovery. 2013. Vol. 12, № 11. P. 847.

14. Kozomara A., Birgaoanu M., Griffiths-Jones S. miRBase: from microRNA sequences to function // Nucleic acids research. 2018. Vol. 47, № D1. P. D155-D162.

15. Lai X., Wolkenhauer O., Vera J. Understanding microRNA-mediated gene regulatory networks through mathematical modelling // Nucleic acids research. 2016. Vol. 44, № 13. P. 6019-6035.

16. Ghai V., Lee I., Wang K. Circulating miRNAs as Tumor Biomarkers // Oncogenomics. Elsevier, 2019. P. 191-206.

17. Баулина Н.М., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. МикроРНК: роль в развитии аутоиммунного

воспаления // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2016. Vol. 8, № 1 (28).

18. Shah P., Bristow M.R., Port J.D. MicroRNAs in heart failure, cardiac transplantation, and myocardial recovery: biomarkers with therapeutic potential // Current heart failure reports. 2017. Vol. 14, № 6. P. 454-464.

19. Silva A.M.G. da et al. Circulating microRNAs as potential biomarkers of atrial fibrillation // BioMed research international. 2017. Vol. 2017.

20. Kumar S. et al. Role of flow-sensitive microRNAs and long noncoding RNAs and in vascular dysfunction and atherosclerosis // Vascular pharmacology. 2018.

21. Eyileten C. et al. MicroRNAs as Diagnostic and Prognostic Biomarkers in Ischemic Stroke—A Comprehensive Review and Bioinformatic Analysis // Cells. 2018. Vol. 7, № 12. P. 249.

22. Wang S.-S. et al. A meta-analysis of dysregulated miRNAs in coronary heart disease // Life sciences. 2018.

23. Wang C., Jing Q. Non-coding RNAs as biomarkers for acute myocardial infarction // Acta Pharmacologica Sinica. 2018.

24. Bradshaw G. et al. Dysregulated microRNA expression profiles and potential cellular, circulating and polymorphic biomarkers in non-Hodgkin lymphoma // Genes. 2016. Vol. 7, № 12. P. 130.

25. Moszynska A. et al. SNPs in microRNA target sites and their potential role in human disease // Open biology. 2017. Vol. 7, № 4. P. 170019.

26. Осьмак Г.Ж. et al. Связь полиморфизма гена MIR196A2 с инфарктом миокарда и возможное вовлечение микроРНК miR-196a2 в сигнальные пути, участвующие в формировании патологического фенотипа // Молекулярная биология. 2018. Vol. 52, № 6. P. 1006-1013.

27. Li C.-C. et al. Endogenous reduction of miR-185 accelerates cardiac function recovery in mice following myocardial infarction via targeting of cathepsin K // Journal of cellular and molecular medicine. 2019. Vol. 23, № 2. P. 1164-1173.

28. Tong K.-L. et al. Circulating microRNAs in young patients with acute coronary syndrome // International journal of molecular sciences. 2018. Vol. 19, № 5. P. 1467.

29. Huang S. et al. Circulating MicroRNAs and the occurrence of acute myocardial infarction in Chinese populations // Circulation: Cardiovascular Genetics. 2014. Vol. 7, № 2. P. 189-198.

30. Danielson K.M. et al. Plasma circulating extracellular RNAs in left ventricular remodeling post-myocardial infarction // EBioMedicine. 2018. Vol. 32. P. 172-181.

31. Li C. et al. Serum microRNAs profile from genome-wide serves as a fingerprint for diagnosis of acute myocardial infarction and angina pectoris // BMC medical genomics. 2013. Vol. 6, № 1. P. 16.

32. Li X.-D. et al. Elevated plasma miRNA-122,-140-3p,-720,-2861, and-3149 during early period of acute coronary syndrome are derived from peripheral blood mononuclear cells // PloS one. 2017. Vol.

12, № 9. P. e0184256.

33. Chen B. et al. miR-22 contributes to the pathogenesis of patients with coronary artery disease by targeting MCP-1: An observational study // Medicine. 2016. Vol. 95, № 33.

34. Huang L. et al. MiR-103a targeting Piezo1 is involved in acute myocardial infarction through regulating endothelium function // Cardiology journal. 2016. Vol. 23, № 5. P. 556-562.

35. Li S. et al. MicroRNA-21 negatively regulates Treg cells through a TGF-P1/Smad-independent pathway in patients with coronary heart disease // Cellular Physiology and Biochemistry. 2015. Vol. 37, № 3. P. 866-878.

36. Zhu G. et al. microRNA-155 is inversely associated with severity of coronary stenotic lesions calculated by the Gensini score // Coronary artery disease. 2014. Vol. 25, № 4. P. 304-310.

37. Yao R. et al. The altered expression of inflammation-related microRNAs with microRNA-155 expression correlates with Th17 differentiation in patients with acute coronary syndrome // Cellular & molecular immunology. 2011. Vol. 8, № 6. P. 486.

38. Shi H. et al. Studying dynamic features in myocardial infarction progression by integrating miRNA-transcription factor co-regulatory networks and time-series RNA expression data from peripheral blood mononuclear cells // PloS one. 2016. Vol. 11, № 7. P. e0158638.

39. Rolland-Turner M. et al. Adenosine Stimulates the Migration of Human Endothelial Progenitor Cells. Role ofCXCR4 and MicroRNA-150 // PloS one. 2013. Vol. 8, № 1. P. e54135.

40. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D. Joint ESC/ACCF/AHA/WHF task force for the redefinition of myocardial infarction // G Ital Cardiol (rome). 2008. Vol. 9. P. 209-222.

41. Braunwald E. Thrombolytic reperfusion of acute myocardial infarction: resolved and unresolved issues // Journal of the American College of Cardiology. Journal of the American College of Cardiology, 1988. Vol. 12, № 6 Supplement A. P. A85-A92.

42. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. Федеральное государственное бюджетное учреждение Эндокринологический научный ..., 1999. № 1.

43. Ridker P.M. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. Am Heart Assoc, 1998. Vol. 98, № 9. P. 839-844.

44. Stancu C.S., Toma L., Sima A.V. Dual role of lipoproteins in endothelial cell dysfunction in atherosclerosis // Cell and tissue research. Springer, 2012. Vol. 349, № 2. P. 433-446.

45. Berliner J.A. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms: oxidation, inflammation, and genetics // Circulation. Am Heart Assoc, 1995. Vol. 91, № 9. P. 2488-2496.

46. Климов А.Н., Денисенко А.Д., Нагорнев В.А. Иммунореактивность и атеросклероз // Л.: Медицина. 1986. Vol. 192. P. 5.

47. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса // Иммунология. 1995. Vol. 4. P. 3-8.

48. Коган А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. 1999. Vol. 2. P. 3-10.

49. Осипов С.Г., Титов В.Н. Биологические функции системы комплемента // Иммунология. 1984. Vol. 6. P. 35-38.

50. Soehnlein O., Weber C. Myeloid cells in atherosclerosis: initiators and decision shapers // Seminars in immunopathology. Springer, 2009. Vol. 31, № 1. P. 35-47.

51. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи современной биологии. 1996. Vol. 2, № 3. P. 320-331.

52. Munro J.M., Cotran R.S. The pathogenesis of atherosclerosis: atherogenesis and inflammation. // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 1988. Vol. 58, № 3. P. 249.

53. Andersen K., Pedersen B.K. The role of inflammation in vascular insulin resistance with focus on IL-6 // Hormone and Metabolic Research. \copyright Georg Thieme Verlag KG Stuttgart- New York, 2008. Vol. 40, № 09. P. 635-639.

54. Титов В.Н. Аполипопротеин (а)-маркер активности атеросклеротического процесса // Терапевтический архив. 1993. № 12. P. 79.

55. Malle E., Steinmetz A., Raynes J.G. Serum amyloid A (SAA): an acute phase protein and apolipoprotein // Atherosclerosis. Elsevier, 1993. Vol. 102, № 2. P. 131-146.

56. Takeshita S. et al. Systemic inflammatory responses in acute coronary syndrome: increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes // Atherosclerosis. Elsevier, 1997. Vol. 135, № 2. P. 187-192.

57. Boring L. et al. Impaired monocyte migration and reduced type 1 (Th1) cytokine responses in CC chemokine receptor 2 knockout mice. // The Journal of clinical investigation. Am Soc Clin Investig, 1997. Vol. 100, № 10. P. 2552-2561.

58. Boisvert W.A. et al. A leukocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR-2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptor-deficient mice. // The Journal of clinical investigation. Am Soc Clin Investig, 1998. Vol. 101, № 2. P. 353-363.

59. de Vries H.E. et al. Specific interaction of oxidized low-density lipoprotein with macrophage-derived foam cells isolated from rabbit atherosclerotic lesions // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. Am Heart Assoc, 1999. Vol. 19, № 3. P. 638-645.

60. Rajavashisth T.B. et al. Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins // Nature. Nature Publishing Group, 1990. Vol. 344, № 6263. P. 254-257.

61. Cherepanova O.A. et al. Oxidized phospholipids induce type VIII collagen expression and

vascular smooth muscle cell migration // Circulation research. Am Heart Assoc, 2009. Vol. 104, № 5. P. 609-618.

62. Orr A.W. et al. Molecular mechanisms of collagen isotype-specific modulation of smooth muscle cell phenotype // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. Am Heart Assoc, 2009. Vol. 29, № 2. P. 225-231.

63. van der Wal A.C. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. // Circulation. Am Heart Assoc, 1994. Vol. 89, № 1. P. 36-44.

64. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiological reviews. American Physiological Society, 2006. Vol. 86, № 2. P. 515-581.

65. Wolfs I.M., Donners M.M., de Winther M.P. Differentiation factors and cytokines in the atherosclerotic plaque micro-environment as a trigger for macrophage polarisation // Thrombosis and haemostasis. Schattauer GmbH, 2011. Vol. 106, № 11. P. 763-771.

66. Chinetti-Gbaguidi G., Colin S., Staels B. Macrophage subsets in atherosclerosis // Nature Reviews Cardiology. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 12, № 1. P. 10-17.

67. Leitinger N., Schulman I.G. Phenotypic polarization of macrophages in atherosclerosis // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. Am Heart Assoc, 2013. Vol. 33, № 6. P. 1120-1126.

68. Eid R.E. et al. CLINICAL PERSPECTIVE // Circulation. Am Heart Assoc, 2009. Vol. 119, № 10. P. 1424-1432.

69. Bombeli T., Schwartz B.R., Harlan J.M. Adhesion of activated platelets to endothelial cells: evidence for a GPIIbIIIa-dependent bridging mechanism and novel roles for endothelial intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), avß3 integrin, and GPIba // The Journal of experimental medicine. The Rockefeller University Press, 1998. Vol. 187, № 3. P. 329-339.

70. Schroeder A.P., Falk E. Pathophysiology and inflammatory aspects of plaque rupture // Cardiology clinics. Elsevier, 1996. Vol. 14, № 2. P. 211-220.

71. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. // Circulation. 1990. Vol. 82, № 3 Suppl. P. II38-46.

72. Frangogiannis N.G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling // Nature Reviews Cardiology. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 11, № 5. P. 255.

73. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger // Journal of leukocyte biology. Wiley Online Library, 2007. Vol. 81, № 1. P. 1-5.

74. Chan J.K. et al. Alarmins: awaiting a clinical response // The Journal of clinical investigation. Am Soc Clin Investig, 2012. Vol. 122, № 8. P. 2711-2719.

75. Timmers L. et al. The innate immune response in reperfused myocardium // Cardiovascular research. Oxford University Press, 2012. Vol. 94, № 2. P. 276-283.

76. Chen G.Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage // Nature Reviews Immunology. Nature Publishing Group, 2010. Vol. 10, № 12. P. 826-837.

77. Foell D., Wittkowski H., Roth J. Mechanisms of disease: a'DAMP'view of inflammatory arthritis // Nature clinical practice Rheumatology. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 3, № 7. P. 382390.

78. Yanai H. et al. HMGB proteins function as universal sentinels for nucleic-acid-mediated innate immune responses // Nature. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 462, № 7269. P. 99-103.

79. Xin M. et al. Hippo pathway effector Yap promotes cardiac regeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2013. Vol. 110, № 34. P. 13839-13844.

80. Kawaguchi M. et al. Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury // Circulation. Am Heart Assoc, 2011. Vol. 123, № 6. P. 594-604.

81. Weyrich A.S. et al. In vivo neutralization of P-selectin protects feline heart and endothelium in myocardial ischemia and reperfusion injury. // The Journal of clinical investigation. Am Soc Clin Investig, 1993. Vol. 91, № 6. P. 2620-2629.

82. Kumar A.G. et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in the small veins of the ischemic and reperfused canine myocardium // Circulation. Am Heart Assoc, 1997. Vol. 95, № 3. P. 693-700.

83. Saxena A. et al. IL-1 induces proinflammatory leukocyte infiltration and regulates fibroblast phenotype in the infarcted myocardium // The Journal of Immunology. Am Assoc Immnol, 2013. Vol. 191, № 9. P. 4838-4848.

84. Sano M. et al. ERK and p38 MAPK, but not NF-kB, are critically involved in reactive oxygen species-mediated induction of IL-6 by angiotensin II in cardiac fibroblasts // Circulation research. Am Heart Assoc, 2001. Vol. 89, № 8. P. 661-669.

85. Shinde A.V., Frangogiannis N.G. Fibroblasts in myocardial infarction: a role in inflammation and repair // Journal of molecular and cellular cardiology. Elsevier, 2014. Vol. 70. P. 74-82.

86. Turner N.A. Inflammatory and fibrotic responses of cardiac fibroblasts to myocardial damage associated molecular patterns (DAMPs) // Journal of molecular and cellular cardiology. Elsevier, 2016. Vol. 94. P. 189-200.

87. Pinto A.R., Godwin J.W., Rosenthal N.A. Macrophages in cardiac homeostasis, injury responses and progenitor cell mobilisation // Stem cell research. Elsevier, 2014. Vol. 13, № 3. P. 705-714.

88. Yamasaki S. et al. Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells // Nature immunology. Nature Publishing Group, 2008. Vol. 9, № 10. P. 1179-1188.

89. Soehnlein O., Lindbom L. Phagocyte partnership during the onset and resolution of inflammation // Nature Reviews Immunology. Nature Publishing Group, 2010. Vol. 10, № 6. P. 427-439.

90. Epelman S., Liu P.P., Mann D.L. Role of innate and adaptive immune mechanisms in cardiac

injury and repair // Nature Reviews Immunology. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 15, №2 2. P. 117129.

91. Hafstad A.D., Nabeebaccus A.A., Shah A.M. Novel aspects of ROS signalling in heart failure // Basic research in cardiology. Springer, 2013. Vol. 108, № 4. P. 359.

92. Amulic B. et al. Neutrophil function: from mechanisms to disease // Annual review of immunology. Annual Reviews, 2012. Vol. 30. P. 459-489.

93. Kaludercic N. et al. Monoamine oxidases (MAO) in the pathogenesis of heart failure and ischemia/reperfusion injury // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. Elsevier, 2011. Vol. 1813, № 7. P. 1323-1332.

94. Tsutsui H., Kinugawa S., Matsushima S. Oxidative stress and heart failure // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. American Physiological Society Bethesda, MD, 2011.

95. Elahi M.M., Kong Y.X., Matata B.M. Oxidative stress as a mediator of cardiovascular disease // Oxidative medicine and cellular longevity. Hindawi Publishing Corporation, 2009. Vol. 2, № 5. P. 259269.

96. Akpek M. et al. Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention // The American journal of cardiology. Elsevier, 2012. Vol. 110, № 5. P. 621-627.

97. Pase L. et al. Neutrophil-delivered myeloperoxidase dampens the hydrogen peroxide burst after tissue wounding in zebrafish // Current biology. Elsevier, 2012. Vol. 22, № 19. P. 1818-1824.

98. Horckmans M. et al. Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype // European heart journal. Oxford University Press, 2017. Vol. 38, № 3. P. 187-197.

99. Gong Y., Koh D.-R. Neutrophils promote inflammatory angiogenesis via release of preformed VEGF in an in vivo corneal model // Cell and tissue research. Springer, 2010. Vol. 339, № 2. P. 437448.

100. Heidt T. et al. Differential contribution of monocytes to heart macrophages in steady-state and after myocardial infarction // Circulation research. Am Heart Assoc, 2014. Vol. 115, № 2. P. 284-295.

101. Nahrendorf M. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions // The Journal of experimental medicine. Rockefeller University Press, 2007. Vol. 204, № 12. P. 3037-3047.

102. Hilgendorf I. et al. Ly-6Chigh monocytes depend on Nr4a1 to balance both inflammatory and reparative phases in the infarcted myocardium // Circulation research. Am Heart Assoc, 2014. Vol. 114, № 10. P. 1611-1622.

103. Nahrendorf M., Swirski F.K. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart //

Circulation research. Am Heart Assoc, 2013. Vol. 112, № 12. P. 1624-1633.

104. Gerarduzzi C., Di Battista J.A. Myofibroblast repair mechanisms post-inflammatory response: a fibrotic perspective // Inflammation Research. Springer, 2017. Vol. 66, № 6. P. 451-465.

105. Poller W. et al. Non-coding RNAs in cardiovascular diseases: diagnostic and therapeutic perspectives // European Heart Journal. Oxford University Press, 2018. Vol. 39, № 29. P. 2704-2716.

106. Kehl T. et al. About miRNAs, miRNA seeds, target genes and target pathways // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2017. Vol. 8, № 63. P. 107167.

107. Vickers K.C. et al. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins // Nature cell biology. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 13, № 4. P. 423-433.

108. Arroyo J.D. et al. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2011. Vol. 108, № 12. P. 5003-5008.

109. Zernecke A. et al. Delivery of microRNA-126 by apoptotic bodies induces CXCL12-dependent vascular protection // Science signaling. American Association for the Advancement of Science, 2009. Vol. 2, № 100. P. ra81-ra81.

110. Valadi H. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells // Nature cell biology. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 9, № 6. P. 654-659.

111. Ultimo S. et al. Cardiovascular disease-related miRNAs expression: potential role as biomarkers and effects of training exercise // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2018. Vol. 9, № 24. P. 17238.

112. Lytle J.R., Yario T.A., Steitz J.A. Target mRNAs are repressed as efficiently by microRNA-binding sites in the 5' UTR as in the 3' UTR // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2007. Vol. 104, № 23. P. 9667-9672.

113. Fang Z., Rajewsky N. The impact of miRNA target sites in coding sequences and in 3' UTRs // PloS one. Public Library of Science, 2011. Vol. 6, № 3. P. e18067.

114. Guo Z.-W. et al. MtiBase: a database for decoding microRNA target sites located within CDS and 5' UTR regions from CLIP-Seq and expression profile datasets // Database. Narnia, 2015. Vol. 2015.

115. Riffo-Campos A.L., Riquelme I., Brebi-Mieville P. Tools for sequence-based miRNA target prediction: what to choose? // International journal of molecular sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2016. Vol. 17, № 12. P. 1987.

116. Плотникова О.М., Скоблов М.Ю. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ, ПРЕДСКАЗЫВАЮЩИХ МИКРОРНК-МРНК ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ // Молекулярная биология.

Федеральное государственное унитарное предприятие Академический научно ..., 2018. Vol. 52, № 3. P. 543-554.

117. Mitchell P.S. et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2008. Vol. 105, № 30. P. 10513-10518.

118. Fabbri M. et al. MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2012. Vol. 109, № 31. P. E2110-E2116.

119. Pigati L. et al. Selective release of microRNA species from normal and malignant mammary epithelial cells // PloS one. Public Library of Science, 2010. Vol. 5, № 10. P. e13515.

120. Gao F. et al. Therapeutic role of miR-19a/19b in cardiac regeneration and protection from myocardial infarction // Nat Commun. 2019. Vol. 10, № 1. P. 1802.

121. Gabisonia K. et al. MicroRNA therapy stimulates uncontrolled cardiac repair after myocardial infarction in pigs // Nature. 2019. Vol. 569, № 7756. P. 418-422.

122. Yuan J. et al. Mir-21 Promotes Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction Via Targeting Smad7 // CPB. Karger Publishers, 2017. Vol. 42, № 6. P. 2207-2219.

123. Basu M., Bhattacharyya N.P., Mohanty P.K. Modules of human micro-RNA co-target network // Journal of Physics: Conference Series. IOP Publishing, 2011. Vol. 297, № 1. P. 012002.

124. Barabasi A.-L., Oltvai Z.N. Network biology: understanding the cell's functional organization // Nature reviews genetics. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 5, № 2. P. 101-113.

125. Martinez N.J., Walhout A.J. The interplay between transcription factors and microRNAs in genome-scale regulatory networks // Bioessays. Wiley Online Library, 2009. Vol. 31, № 4. P. 435445.

126. Albert R., Jeong H., Barabasi A.-L. Error and attack tolerance of complex networks // nature. Nature Publishing Group, 2000. Vol. 406, № 6794. P. 378-382.

127. Jeong H. et al. Lethality and centrality in protein networks // Nature. Nature Publishing Group, 2001. Vol. 411, № 6833. P. 41-42.

128. Zotenko E. et al. Why do hubs in the yeast protein interaction network tend to be essential: reexamining the connection between the network topology and essentiality // PLoS Comput Biol. Public Library of Science, 2008. Vol. 4, № 8. P. e1000140.

129. Freeman L.C. A set of measures of centrality based on betweenness // Sociometry. JSTOR, 1977. P. 35-41.

130. Bavelas A. Communication patterns in task-oriented groups // The journal of the acoustical society of America. Acoustical Society of America, 1950. Vol. 22, № 6. P. 725-730.

131. Watts D.J., Strogatz S.H. Collective dynamics of 'small-world'networks // nature. Nature

Publishing Group, 1998. Vol. 393, № 6684. P. 440-442.

132. Yu H. et al. The importance of bottlenecks in protein networks: correlation with gene essentiality and expression dynamics // PLoS Comput Biol. Public Library of Science, 2007. Vol. 3, № 4. P. e59.

133. Miska E.A. et al. Most Caenorhabditis elegans microRNAs are individually not essential for development or viability // PLoS Genet. Public Library of Science, 2007. Vol. 3, № 12. P. e215.

134. Alvarez-Saavedra E., Horvitz H.R. Many families of C. elegans microRNAs are not essential for development or viability // Current Biology. Elsevier, 2010. Vol. 20, № 4. P. 367-373.

135. Reinhart B.J. et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans // nature. Nature Publishing Group, 2000. Vol. 403, № 6772. P. 901-906.

136. Martinez N.J. et al. A C. elegans genome-scale microRNA network contains composite feedback motifs with high flux capacity // Genes & development. Cold Spring Harbor Lab, 2008. Vol. 22, № 18. P. 2535-2549.

137. Shalgi R. et al. Global and local architecture of the mammalian microRNA-transcription factor regulatory network // PLoS Comput Biol. Public Library of Science, 2007. Vol. 3, № 7. P. e131.

138. Liang H., Li W.-H. MicroRNA regulation of human protein-protein interaction network // Rna. Cold Spring Harbor Lab, 2007. Vol. 13, № 9. P. 1402-1408.

139. Brenner J.L. et al. Loss of individual microRNAs causes mutant phenotypes in sensitized genetic backgrounds in C. elegans // Current Biology. Elsevier, 2010. Vol. 20, № 14. P. 1321-1325.

140. Tibiche C., Wang E. MicroRNA regulatory patterns on the human metabolic network // The Open Systems Biology Journal. 2008. Vol. 1, № 1.

141. Cui Q. et al. MicroRNAs preferentially target the genes with high transcriptional regulation complexity // Biochemical and biophysical research communications. Elsevier, 2007. Vol. 352, № 3. P. 733-738.

142. Hsu C.-W., Juan H.-F., Huang H.-C. Characterization of microRNA-regulated proteinprotein interaction network // Proteomics. Wiley Online Library, 2008. Vol. 8, № 10. P. 1975-1979.

143. Lee Y. et al. Network modeling identifies molecular functions targeted by miR-204 to suppress head and neck tumor metastasis // PLoS Comput Biol. Public Library of Science, 2010. Vol. 6, № 4. P. e1000730.

144. Lai E.C., Tam B., Rubin G.M. Pervasive regulation of Drosophila Notch target genes by GY-box-, Brd-box-, and K-box-class microRNAs // Genes & development. Cold Spring Harbor Lab, 2005. Vol. 19, № 9. P. 1067-1080.

145. Mookherjee S. et al. Analysis of clustered microRNAs in biological pathways // Online J. Bioinform. 2009. Vol. 10. P. 296.

146. Silva D.C.P. da et al. Role of miRNAs on the Pathophysiology of Cardiovascular

Diseases // Arquivos brasileiros de cardiología. SciELO Brasil, 2018. Vol. 111, № 5. P. 738-746.

147. Suárez Y. et al. Cutting edge: TNF-induced microRNAs regulate TNF-induced expression of E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 on human endothelial cells: feedback control of inflammation // The journal of immunology. Am Assoc Immnol, 2010. Vol. 184, № 1. P. 2125.

148. Fang Y. et al. MicroRNA-10a regulation of proinflammatory phenotype in athero-susceptible endothelium in vivo and in vitro // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2010. Vol. 107, № 30. P. 13450-13455.

149. Chuppa S. et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in Cardiorenal Syndrome Type 4 // Kidney international. Elsevier, 2018. Vol. 93, № 2. P. 375-389.

150. Rayner K.J. et al. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis // science. American Association for the Advancement of Science, 2010. Vol. 328, № 5985. P. 1570-1573.

151. Rayner K.J. et al. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis // The Journal of clinical investigation. Am Soc Clin Investig, 2011. Vol. 121, № 7. P. 2921-2931.

152. Huang R. et al. MicroRNA-155 silencing enhances inflammatory response and lipid uptake in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human THP-1 macrophages // Journal of Investigative Medicine. BMJ Publishing Group Limited, 2010. Vol. 58, № 8. P. 961-967.

153. Chen T. et al. MicroRNA-125a-5p partly regulates the inflammatory response, lipid uptake, and ORP9 expression in oxLDL-stimulated monocyte/macrophages // Cardiovascular research. Oxford University Press, 2009. Vol. 83, № 1. P. 131-139.

154. Poliseno L. et al. MicroRNAs modulate the angiogenic properties of HUVECs // Blood. American Society of Hematology, 2006. Vol. 108, № 9. P. 3068-3071.

155. Urbich C. et al. MicroRNA-27a/b controls endothelial cell repulsion and angiogenesis by targeting semaphorin 6A // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. American Society of Hematology Washington, DC, 2012. Vol. 119, № 6. P. 1607-1616.

156. Torella D. et al. MicroRNA-133 controls vascular smooth muscle cell phenotypic switch in vitro and vascular remodeling in vivo // Circulation research. Am Heart Assoc, 2011. Vol. 109, № 8. P. 880-893.

157. Lu Y. et al. Transgenic over-expression of the microRNA miR-17-92 cluster promotes proliferation and inhibits differentiation of lung epithelial progenitor cells // Developmental biology. Elsevier, 2007. Vol. 310, № 2. P. 442-453.

158. Djiadeu P. et al. Surfactant protein D delays Fas-and TRAIL-mediated extrinsic pathway of apoptosis in T cells // Apoptosis. Springer, 2017. Vol. 22, № 5. P. 730-740.

159. Susin S.A. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor // Nature. Nature Publishing Group, 1999. Vol. 397, № 6718. P. 441-446.

160. Riedl S.J., Shi Y. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis // Nature reviews Molecular cell biology. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 5, № 11. P. 897-907.

161. Joshi S., Wei J., Bishopric N.H. A cardiac myocyte-restricted Lin28/let-7 regulatory axis promotes hypoxia-mediated apoptosis by inducing the AKT signaling suppressor PIK3IP1 // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. Elsevier, 2016. Vol. 1862, № 2. P. 240-251.

162. Garofalo M. et al. MiR-34a/c-dependent PDGFR-a/ß downregulation inhibits tumorigenesis and enhances TRAIL-induced apoptosis in lung cancer // PloS one. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 6. P. e67581.

163. Hermeking H. The miR-34 family in cancer and apoptosis // Cell Death & Differentiation. Nature Publishing Group, 2010. Vol. 17, № 2. P. 193-199.

164. Huang W. et al. Combination of microRNA-21 and microRNA-146a attenuates cardiac dysfunction and apoptosis during acute myocardial infarction in mice // Molecular Therapy-Nucleic Acids. Elsevier, 2016. Vol. 5. P. e296.

165. Cheng Y. et al. Ischaemic preconditioning-regulated miR-21 protects heart against ischaemia/reperfusion injury via anti-apoptosis through its target PDCD4 // Cardiovascular research. Oxford University Press, 2010. Vol. 87, № 3. P. 431-439.

166. Lin Y. et al. Involvement of MicroRNAs in hydrogen peroxide-mediated gene regulation and cellular injury response in vascular smooth muscle cells // Journal of Biological Chemistry. ASBMB, 2009. Vol. 284, № 12. P. 7903-7913.

167. Wei C., Li L., Gupta S. NF-KB-mediated miR-30b regulation in cardiomyocytes cell death by targeting Bcl-2 // Molecular and cellular biochemistry. Springer, 2014. Vol. 387, № 1-2. P. 135-141.

168. Wang X. et al. MicroRNA-125b protects against myocardial ischaemia/reperfusion injury via targeting p53-mediated apoptotic signalling and TRAF6 // Cardiovascular research. Oxford University Press, 2014. Vol. 102, № 3. P. 385-395.

169. He S. et al. miR-138 protects cardiomyocytes from hypoxia-induced apoptosis via MLK3/JNK/c-jun pathway // Biochemical and biophysical research communications. Elsevier, 2013. Vol. 441, № 4. P. 763-769.

170. Ke Z.-P. et al. MicroRNA-93 inhibits ischemia-reperfusion induced cardiomyocyte apoptosis by targeting PTEN // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2016. Vol. 7, № 20. P. 28796.

171. Song C.-L. et al. Down-regulation of microRNA-320 suppresses cardiomyocyte apoptosis and protects against myocardial ischemia and reperfusion injury by targeting IGF-1 // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2016. Vol. 7, № 26. P. 39740.

172. Wang J.-X. et al. Oxidative modification of miR-184 enables it to target Bcl-xL and Bcl-w // Molecular cell. Elsevier, 2015. Vol. 59, № 1. P. 50-61.

173. Boon R.A., Dimmeler S. MicroRNAs in myocardial infarction // Nature Reviews Cardiology. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 12, № 3. P. 135.

174. Sun T. et al. The role of microRNAs in myocardial infarction: from molecular mechanism to clinical application // International journal of molecular sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2017. Vol. 18, № 4. P. 745.

175. Eulalio A. et al. Functional screening identifies miRNAs inducing cardiac regeneration // Nature. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 492, № 7429. P. 376-381.

176. Lesizza P. et al. Single-dose intracardiac injection of pro-regenerative microRNAs improves cardiac function after myocardial infarction // Circulation research. Am Heart Assoc, 2017. Vol. 120, № 8. P. 1298-1304.

177. Liang D. et al. miRNA-204 drives cardiomyocyte proliferation via targeting Jarid2 // International journal of cardiology. Elsevier, 2015. Vol. 201. P. 38-48.

178. Porrello E.R. et al. MiR-15 family regulates postnatal mitotic arrest of cardiomyocytes // Circulation research. Am Heart Assoc, 2011. Vol. 109, № 6. P. 670-679.

179. Liu N. et al. microRNA-133a regulates cardiomyocyte proliferation and suppresses smooth muscle gene expression in the heart // Genes & development. Cold Spring Harbor Lab, 2008. Vol. 22, № 23. P. 3242-3254.

180. Izarra A. et al. miR-133a enhances the protective capacity of cardiac progenitors cells after myocardial infarction // Stem cell reports. Elsevier, 2014. Vol. 3, № 6. P. 1029-1042.

181. D'Alessandra Y. et al. Circulating microRNAs are new and sensitive biomarkers of myocardial infarction // European heart journal. The University of Chicago Press, 2010. Vol. 31, № 22. P. 2765-2773.

182. Corsten M.F. et al. Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease // Circulation: Cardiovascular Genetics. Am Heart Assoc, 2010. Vol. 3, № 6. P. 499-506.

183. Devaux Y. et al. Use of circulating microRNAs to diagnose acute myocardial infarction // Clinical chemistry. Oxford University Press, 2012. Vol. 58, № 3. P. 559-567.

184. Devaux Y. et al. Diagnostic and prognostic value of circulating micro RNA s in patients with acute chest pain // Journal of internal medicine. Wiley Online Library, 2015. Vol. 277, № 2. P. 260-271.

185. Jaguszewski M. et al. A signature of circulating microRNAs differentiates takotsubo cardiomyopathy from acute myocardial infarction // European heart journal. Oxford University Press, 2014. Vol. 35, № 15. P. 999-1006.

186. Kuwabara Y. et al. Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damage // Circulation: Cardiovascular Genetics. Am Heart Assoc, 2011. Vol. 4, № 4. P. 446-454.

187. Zhang R. et al. Expression of circulating miR-486 and miR-150 in patients with acute myocardial infarction // BMC cardiovascular disorders. Springer, 2015. Vol. 15, № 1. P. 51.

188. Long G. et al. Circulating miR-30a, miR-195 and let-7b associated with acute myocardial infarction // PloS one. Public Library of Science San Francisco, USA, 2012. Vol. 7, № 12. P. e50926.

189. Long G. et al. Human circulating microRNA-1 and microRNA-126 as potential novel indicators for acute myocardial infarction // International journal of biological sciences. Ivyspring International Publisher, 2012. Vol. 8, № 6. P. 811.

190. Zhu J. et al. Circulating miR-181a as a potential novel biomarker for diagnosis of acute myocardial infarction // Cellular Physiology and Biochemistry. Karger Publishers, 2016. Vol. 40, № 6. P. 1591-1602.

191. Abbas N.A. et al. Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease // Clinical chemistry. Oxford University Press, 2005. Vol. 51, № 11. P. 20592066.

192. Finsterer J., Stollberger C., Krugluger W. Cardiac and noncardiac, particularly neuromuscular, disease with troponin-T positivity // Neth J Med. 2007. Vol. 65, № 8. P. 289-95.

193. Eggers K.M. et al. Prevalence and pathophysiological mechanisms of elevated cardiac troponin I levels in a population-based sample of elderly subjects // European heart journal. Oxford University Press, 2008. Vol. 29, № 18. P. 2252-2258.

194. Huang S. et al. A genetic variant in pre-miR-146a (rs2910164 C> G) is associated with the decreased risk of acute coronary syndrome in a Chinese population // The Tohoku journal of experimental medicine. Tohoku University Medical Press, 2015. Vol. 237, № 3. P. 227-233.

195. Jha C.K. et al. Potential Impact of MicroRNA-423 Gene Variability in Coronary Artery Disease. // Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets. 2019. Vol. 19, № 1. P. 67-74.

196. Wang Y. et al. A meta-analysis of the association between microrna-196a2 and risk of ischemic stroke and coronary artery disease in Asian population // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. Elsevier, 2018. Vol. 27, № 11. P. 3008-3019.

197. Xu J. et al. Functional variant in microRNA-196a2 contributes to the susceptibility of congenital heart disease in a Chinese population // Human mutation. 2009. Vol. 30, № 8. P. 1231-1236.

198. Jazdzewski K. et al. Common SNP in pre-miR-146a decreases mature miR expression and predisposes to papillary thyroid carcinoma // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2008. Vol. 105, № 20. P. 7269-7274.

199. Xu T. et al. A functional polymorphism in the miR-146a gene is associated with the risk

for hepatocellular carcinoma // Carcinogenesis. Oxford University Press, 2008. Vol. 29, № 11. P. 21262131.

200. Muse E.D. et al. A whole blood molecular signature for acute myocardial infarction // Scientific reports. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 7, № 1. P. 1-9.

201. Zeller T. et al. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris // European heart journal. Oxford University Press, 2014. Vol. 35, № 31. P. 2106-2114.

202. B0yum A. Isolation of lymphocytes, granulocytes and macrophages // Scandinavian journal of immunology. Wiley Online Library, 1976. Vol. 5. P. 9-15.

203. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. New York: Cold spring harbor laboratory press, 1989. Vol. 2.

204. Bolger A.M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. Oxford University Press, 2014. Vol. 30, № 15. P. 2114-2120.

205. Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. Oxford University Press, 2010. Vol. 26, № 1. P. 139-140.

206. Anders S. et al. Count-based differential expression analysis of RNA sequencing data using R and Bioconductor // Nature protocols. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 8, № 9. P. 1765.

207. McCarthy D.J., Chen Y., Smyth G.K. Differential expression analysis of multifactor RNA-Seq experiments with respect to biological variation // Nucleic acids research. Oxford University Press, 2012. Vol. 40, № 10. P. 4288-4297.

208. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // Journal of the Royal statistical society: series B (Methodological). 1995. Vol. 57, № 1. P. 289-300.

209. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2- AACT method // methods. Academic Press, 2001. Vol. 25, № 4. P. 402408.

210. Gautier L. et al. affy—analysis of Affymetrix GeneChip data at the probe level // Bioinformatics. 2004. Vol. 20, № 3. P. 307-315.

211. Durinck S. et al. BioMart and Bioconductor: a powerful link between biological databases and microarray data analysis // Bioinformatics. 2005. Vol. 21, № 16. P. 3439-3440.

212. Smyth G.K. Limma: linear models for microarray data // Bioinformatics and computational biology solutions using R and Bioconductor. Springer, 2005. P. 397-420.

213. Maciejak A. et al. Gene expression profiling reveals potential prognostic biomarkers associated with the progression of heart failure // Genome medicine. 2015. Vol. 7, № 1. P. 26.

214. Kiliszek M. et al. Altered gene expression pattern in peripheral blood mononuclear cells

in patients with acute myocardial infarction // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 11. P. e50054.

215. Румянцев П.О. et al. Статистические методы анализа в клинической практике // Проблемы эндокринологии. 2009. Vol. 55, № 5. P. 48-55.

216. Favorov A.V. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans // Genetics. 2005. Vol. 171, № 4. P. 2113-2121.

217. Pedregosa F. et al. Scikit-learn: Machine learning in Python // Journal of machine learning research. 2011. Vol. 12, № Oct. P. 2825-2830.

218. Chou C.-H. et al. miRTarBase 2016: updates to the experimentally validated miRNA-target interactions database // Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44, № D1. P. D239-247.

219. Szklarczyk D. et al. The STRING database in 2017: quality-controlled protein-protein association networks, made broadly accessible // Nucleic Acids Res. 2017. Vol. 45, № Database issue. P. D362-D368.

220. Piñero J. et al. DisGeNET: a discovery platform for the dynamical exploration of human diseases and their genes // Database (Oxford). 2015. Vol. 2015.

221. Hagberg A., Swart P., S Chult D. Exploring network structure, dynamics, and function using NetworkX. Pasadena. USA., 2008. P. 11.

222. Shannon P. et al. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks // Genome research. Cold Spring Harbor Lab, 2003. Vol. 13, № 11. P. 2498-2504.

223. Sherry S T. et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation // Nucleic acids research. 2001. Vol. 29, № 1. P. 308-311.

224. Kent W.J. et al. The human genome browser at UCSC // Genome research. 2002. Vol. 12, № 6. P. 996-1006.

225. Srivastava K., Tyagi K. Single nucleotide polymorphisms of microRNA in cardiovascular diseases // Clinica Chimica Acta. 2018. Vol. 478. P. 101-110.

226. Sung J.-H. et al. miRNA polymorphisms (miR-146a, miR-149, miR-196a2 and miR-499) are associated with the risk of coronary artery disease // Molecular medicine reports. 2016. Vol. 14, № 3. P. 2328-2342.

227. Buraczynska M. et al. Polymorphism in microRNA-196a2 contributes to the risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes patients // Journal of diabetes and its complications. 2014. Vol. 28, № 5. P. 617-620.

228. Liu X. et al. Significant association between functional microRNA polymorphisms and coronary heart disease susceptibility: a comprehensive meta-analysis involving 16484 subjects // Oncotarget. 2017. Vol. 8, № 4. P. 5692.

229. Xie X. et al. Association between microRNA polymorphisms and coronary heart disease: a meta-analysis. // Herz. 2017. Vol. 42, № 6. P. 593-603.

230. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Cardiac-specific miRNA in cardiogenesis, heart function, and cardiac pathology (with focus on myocardial infarction) // Journal of molecular and cellular cardiology. Elsevier, 2016. Vol. 94. P. 107-121.

231. Poy M.N. et al. miR-375 maintains normal pancreatic a-and ß-cell mass // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Acad Sciences, 2009. Vol. 106, № 14. P. 5813-5818.

232. Liang Y. et al. Characterization of microRNA expression profiles in normal human tissues // BMC genomics. Springer, 2007. Vol. 8, № 1. P. 166.

233. Landgraf P. et al. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing // Cell. Elsevier, 2007. Vol. 129, № 7. P. 1401-1414.

234. Garikipati V.N.S. et al. Negative regulation of miR-375 by interleukin-10 enhances bone marrow-derived progenitor cell-mediated myocardial repair and function after myocardial infarction // Stem cells. Wiley Online Library, 2015. Vol. 33, № 12. P. 3519-3529.

235. Garikipati V.N. et al. Therapeutic inhibition of miR-375 attenuates post-myocardial infarction inflammatory response and left ventricular dysfunction via PDK-1-AKT signalling axis // Cardiovascular research. Oxford University Press, 2017. Vol. 113, № 8. P. 938-949.

236. Köberle V. et al. Differential stability of cell-free circulating microRNAs: implications for their utilization as biomarkers // PloS one. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 9. P. e75184.

237. Ng L.L. et al. Proteinase 3 and prognosis of patients with acute myocardial infarction // Clinical science. Portland Press Ltd., 2011. Vol. 120, № 6. P. 231-238.

238. Sznajd J. et al. Serum ribonuclease activity in acute myocardial infarction. // Cor et vasa. 1981. Vol. 23, № 4. P. 241.

239. Jung H.J., Suh Y. Circulating miRNAs in ageing and ageing-related diseases // Journal of genetics and genomics. Elsevier, 2014. Vol. 41, № 9. P. 465-472.

240. Xu D., Tahara H. The role of exosomes and microRNAs in senescence and aging // Advanced drug delivery reviews. Elsevier, 2013. Vol. 65, № 3. P. 368-375.

241. Willeit P. et al. Circulating microRNAs as novel biomarkers for platelet activation // Circulation research. Am Heart Assoc, 2013. Vol. 112, № 4. P. 595-600.

242. Chou C.-H. et al. miRTarBase update 2018: a resource for experimentally validated microRNA-target interactions // Nucleic acids research. 2017. Vol. 46, № D1. P. D296-D302.

243. Lee MM. et al. CCR1-mediated STAT3 tyrosine phosphorylation and CXCL8 expression in THP-1 macrophage-like cells involve pertussis toxin-insensitive Ga14/16 signaling and IL-6 release // The Journal of Immunology. Am Assoc Immnol, 2012. Vol. 189, № 11. P. 5266-5276.

244. Robertson I.B., Rifkin D.B. Regulation of the bioavailability of TGF-ß and TGF-ß-

related proteins // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. Cold Spring Harbor Lab, 2016. Vol. 8, № 6. P. a021907.

245. Xie M.M. et al. Bcl6 promotes follicular helper T-cell differentiation and PD-1 expression in a Blimpl-independent manner in mice // European journal of immunology. Wiley Online Library, 2017. Vol. 47, № 7. P. 1136-1141.

246. Wang J. et al. TransmiR: a transcription factor-microRNA regulation database // Nucleic acids research. Oxford University Press, 2010. Vol. 38, № suppl_1. P. D119-D122.

247. Sun H. et al. Expression of miR-21 is involved in myocardial infarction through the IL-6/STAT3 and Bcl-2/caspase-3 pathway // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2016. Vol. 9. P. 2795-2802.

248. Roy S., Sen C.K. MiRNA in innate immune responses: novel players in wound inflammation // Physiological genomics. 2010. Vol. 43, № 10. P. 557-565.

249. Yang L. et al. MicroRNA-21 prevents excessive inflammation and cardiac dysfunction after myocardial infarction through targeting KBTBD7 // Cell death & disease. 2018. Vol. 9, № 7. P. 769.

250. Yan W. et al. Differential loss of natural killer cell activity in patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris // International journal of clinical and experimental pathology. 2015. Vol. 8, № 11. P. 14667.

251. Venturin M. et al. ADAP2 in heart development: a candidate gene for the occurrence of cardiovascular malformations in NF1 microdeletion syndrome // Journal of medical genetics. 2014. Vol. 51, № 7. P. 436-443.

252. Kitchens R.L. Role of CD14 in cellular recognition of bacterial lipopolysaccharides // Chem Immunol. 2000. Vol. 74, № 1. P. 61-82.

253. Kondo T. et al. CD14 promoter polymorphism is associated with acute myocardial infarction resulting from insignificant coronary artery stenosis // Heart. 2003. Vol. 89, № 8. P. 931-932.

254. Bye A. et al. Circulating microRNAs predict future fatal myocardial infarction in healthy individuals-the HUNT study // Journal of molecular and cellular cardiology. 2016. Vol. 97. P. 162-168.

255. Pu M. et al. Regulatory network of miRNA on its target: coordination between transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression // Cellular and Molecular Life Sciences. Springer, 2019. Vol. 76, № 3. P. 441-451.

256. Lakhani H.V. et al. Developing a panel of biomarkers and miRNA in patients with myocardial infarction for early intervention strategies of heart failure in West Virginian population // PloS one. Public Library of Science San Francisco, CA USA, 2018. Vol. 13, № 10. P. e0205329.

257. Alavi-Moghaddam M. et al. A preliminary study of microRNA-208b after acute myocardial infarction: impact on 6-month survival // Disease markers. Hindawi, 2018. Vol. 2018.

258. Zhang W.Q., Xie B.Q. A meta-analysis of the relations between blood microRNA-208b detection and acute myocardial infarction // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017. Vol. 21, № 4. P. 84854.

259. Montgomery R.L. et al. Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure // Circulation. Am Heart Assoc, 2011. Vol. 124, № 14. P. 1537-1547.

260. Wang G.-K. et al. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans // European heart journal. Oxford University Press, 2010. Vol. 31, № 6. P. 659-666.

261. Redondo S. et al. The complex regulation of TGF-P in cardiovascular disease // Vascular health and risk management. 2012. Vol. 8. P. 533.

262. Estevez B., Du X. New concepts and mechanisms of platelet activation signaling // Physiology. 2017. Vol. 32, № 2. P. 162-177.

263. Wang S., Fischer P.M. Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology // Trends in pharmacological sciences. 2008. Vol. 29, № 6. P. 302-313.

264. Porto I. et al. Inflammation, genetics, and ischemic heart disease: focus on the major histocompatibility complex (MHC) genes // Cytokine. 2005. Vol. 29, № 5. P. 187-196.

265. Friese M.A., Jones E.Y., Fugger L. MHC II molecules in inflammatory diseases: interplay of qualities and quantities // Trends in immunology. 2005. Vol. 26, № 11. P. 559-561.

266. Davies R.W. et al. A genome-wide association study for coronary artery disease identifies a novel susceptibility locus in the major histocompatibility complex clinical perspective // Circulation: Cardiovascular Genetics. 2012. Vol. 5, № 2. P. 217-225.

267. Palikhe A. et al. Human MHC region harbors both susceptibility and protective haplotypes for coronary artery disease // HLA. 2007. Vol. 69, № 1. P. 47-55.

268. Vanhaesebroeck B., Alessi D.R. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB // Biochemical Journal. Portland Press Ltd., 2000. Vol. 346, № 3. P. 561-576.

269. Graupera M. et al. Angiogenesis selectively requires the p110a isoform of PI3K to control endothelial cell migration // Nature. Nature Publishing Group, 2008. Vol. 453, № 7195. P. 662666.

270. Lu Z. et al. Loss of cardiac phosphoinositide 3-kinase p110a results in contractile dysfunction // Circulation. 2009. Vol. 120, № 4. P. 318-325.

271. Lin R.C.Y. et al. PI3K(p110a) protects against myocardial infarction-induced heart failure: Identification of PI3K-regulated miRNA and mRNA // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2010. Vol. 30, № 4. P. 724-732.

272. Sullivan K.D. et al. Mechanisms of transcriptional regulation by p53: 1 // Cell Death &

Differentiation. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 25, № 1. P. 133-143.

273. Zhao Z.-Q. et al. Reperfusion induces myocardial apoptotic cell death // Cardiovasc Res. Oxford Academic, 2000. Vol. 45, № 3. P. 651-660.

274. Gogna R. et al. p53's choice of myocardial death or survival: Oxygen protects infarct myocardium by recruiting p53 on NOS3 promoter through regulation of p53-Lys118 acetylation // EMBO Mol Med. 2013. Vol. 5, № 11. P. 1662-1683.

275. Mercer J., Mahmoudi M., Bennett M. DNA damage, p53, apoptosis and vascular disease // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2007. Vol. 621, № 1. P. 75-86.

276. Bhattacharjee A. et al. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expression in alternatively activated monocytes/macrophages // Free Radical Biology and Medicine. Elsevier, 2013. Vol. 54. P. 1-16.

277. Tsang J., Zhu J., van Oudenaarden A. MicroRNA-Mediated Feedback and Feedforward Loops Are Recurrent Network Motifs in Mammals // Molecular Cell. 2007. Vol. 26, № 5. P. 753-767.

278. Re A. et al. Genome-wide survey of microRNA-transcription factor feed-forward regulatory circuits in human // Mol Biosyst. 2009. Vol. 5, № 8. P. 854-867.

279. Riba A. et al. A combination of transcriptional and microRNA regulation improves the stability of the relative concentrations of target genes // PLoS Comput. Biol. 2014. Vol. 10, № 2. P. e1003490.

280. Pascal L.E. et al. EAF2 and p53 Co-Regulate STAT3 Activation in Prostate Cancer // Neoplasia. 2018. Vol. 20, № 4. P. 351-363.

281. Liu Y. et al. STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-P-induced dormancy in tumor-repopulating cells // J Clin Invest. American Society for Clinical Investigation, 2018. Vol. 128, № 3. P. 1057-1073.

282. Liang F. et al. The crosstalk between STAT3 and p53/RAS signaling controls cancer cell metastasis and cisplatin resistance via the Slug/MAPK/PI3K/AKT-mediated regulation of EMT and autophagy: 10 // Oncogenesis. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 8, № 10. P. 1-15.

283. Siciliano V. et al. miRNAs confer phenotypic robustness to gene networks by suppressing biological noise // Nat Commun. 2013. Vol. 4.

284. Duk M.A., Samsonova M.G., Samsonov A.M. Dynamics of miRNA driven feed-forward loop depends upon miRNA action mechanisms // BMC Genomics. 2014. Vol. 15, № Suppl 12. P. S9.

285. Goentoro L. et al. The incoherent feedforward loop can provide fold-change detection in gene regulation // Mol. Cell. 2009. Vol. 36, № 5. P. 894-899.

286. Amit U. et al. New role for interleukin-13 receptor a1 in myocardial homeostasis and heart failure // Journal of the American Heart Association. Am Heart Assoc, 2017. Vol. 6, № 5. P.

e005108.

287. Ramos G., Frantz S. Myocardial Metabolism Under Control of a Cytokine Receptor. Am Heart Assoc, 2017.

288. Hofmann U. et al. Interleukin-13 deficiency aggravates healing and remodeling in male mice after experimental myocardial infarction // Circulation: Heart Failure. Am Heart Assoc, 2014. Vol. 7, № 5. P. 822-830.

289. Cihakova D. et al. Interleukin-13 protects against experimental autoimmune myocarditis by regulating macrophage differentiation // The American journal of pathology. Elsevier, 2008. Vol. 172, № 5. P. 1195-1208.

290. Peng H. et al. Profibrotic role for interleukin-4 in cardiac remodeling and dysfunction // Hypertension. Am Heart Assoc, 2015. Vol. 66, № 3. P. 582-589.

291. Diny N.L. et al. Eosinophil-derived IL-4 drives progression of myocarditis to inflammatory dilated cardiomyopathy // J Exp Med. The Rockefeller University Press, 2017. Vol. 214, № 4. P. 943-957.

292. LaPorte S.L. et al. Molecular and structural basis of cytokine receptor pleiotropy in the interleukin-4/13 system // Cell. Elsevier, 2008. Vol. 132, № 2. P. 259-272.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Таблица П1. Обобщение результатов исследований ассоциации с ИБС или ИМ уровней экспрессии микроРНК.

п.п. Публикация микроРНК Этнос Биологический материал Уровень микроРНК у больных по сравнению с контрольной группой

1 2015, Cardiology., Liu X et al, Circulating microRNA-146a and microRNA-21 predict left ventricular re- modeling after ST-elevation myocardial infarction. 146a Китай плазма выше

21 Китай плазма выше

2 2016, Eur Rev Med Pharmacol Sci, Y. Zhang, Y.-J. Liu, T. Liu, H. Zhang, S.-J. Yang, Plasma microRNA-21 is a potential diagnostic biomarker of acute myocardial infarction 21 США плазма выше

3 2015, Mol Med Rep, Liang et all, A subset of circulating microRNAs is expressed differently in patients with myocardial infarction. 493-5p Китай плазма выше

369-3p выше

495 выше

3615 выше

433 выше

877-3p ниже

1306-3p ниже

H2 ниже

3130-5p ниже

UL22A ниже

4 2015, BMC Cardiovasc Disord, Rui Zhang et all, Expression of circulating miR-486 and miR-150 in patients with acute myocardial infarction 486 Китай плазма выше

150 выше

5 2015, Eur J Med Res, Chencheng Li el all, Clinical impact of circulating miR-26a, miR-191 and miR-208b in plasma of patients with acute myocardial infarction 208 b Китай плазма выше

26a ниже

191 ниже

6 2015, PLosONE, Kakimoto Y et all, MicroRNA Stability in Postmortem FFPE Tissues: Quantitative Analysis Using Autoptic Samples from Acute Myocardial Infarction Patients. 1 Китай ткань сердца ниже

208 b ниже

499a выше

7 2015, PLosONE, Hai Gao et all, Plasma Levels of microRNA-145 Are Associated with Severity of Coronary Artery Disease 145 Китай плазма выше

8 2015, PLosONE, Xiangdong Li et all, Plasma miR-122 and miR-3149 Potentially Novel Biomarkers for Acute Coronary Syndrome 122 Китай плазма выше

140-3p выше

720 выше

2861 выше

3149 выше

144 выше

9 2015, Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, Wang Y et al, Circulating miR-214 level and its correlation with the extent of coronary lesion in patients with acute myocardial infarction 214 Китай плазма ниже

10 2015, Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi, Yang SJ et al, Research on expression of miRNA-21 in the peripheral blood of coronary heart disease and its clinical significance 21 Китай плазма выше

11 2015, Exp Gerontology, Xian Liu et all, Plasma miR-1, miR-208, miR-499 as potential predictive biomarkers for acute myocardial infarction: An independent study of Han population 1 Китай плазма выше

208 b выше

499 выше

12 2015, J Intern Med, Devaux Y et al, Diagnostic and prognostic value of circulating microRNAs in patients with acute chest pain 208 b Европа плазма выше

499 выше

320a выше

133a нет изменений

223 нет изменений

451 нет изменений

13 2015, Scand J Clin Lab Invest, Dong YM, Prediction of long-term outcome after acute myocardial infarction using circulating miR-145 145 Китай плазма выше

14 2015, Int J Mol Sci, Zhong J, Circulating microRNA-19a as a potential novel biomarker for diagnosis of acute myocardial infarction. 19a Китай плазма выше

1 выше

15 2014, PLoSONE, Wang F et al, Atherosclerosis-related circulating miRNAs as novel and sensitive predictors for acute myocardial infarction. 21-5p Китай плазма выше

361-5p выше

519e-5p ниже

16 2014, Moll Cell Biochem, He F et al, Predictive value of circulating miR-328 and miR-134 for acute myocardial infarction 328 Китай плазма выше

134 выше

17 2014,Plos ONE, Youxiu Yao, Plasma Levels of MicroRNA-499 Provide an Early Indication of Perioperative Myocardial Infarction in Coronary Artery Bypass Graft Patients 499 Китай плазма выше

133a выше

133b нет изменений

18 2014, Diagn Pathol, Liu Peng et al, Clinical impact of circulating miR-133, miR-1291 and miR-663b in plasma of patients with acute myocardial infarction 133 Китай плазма выше

1291 выше

663 b выше

19 2014, Int J Mol Sci, Lv P et al, Circulating miR-208b and miR-34a are associated with left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. 208 b Китай плазма ниже

34a ниже

20 2014, Circulation: Cardiovascular Genetics, Suli Huang et al, Circulating MicroRNAs and the Occurrence of Acute Myocardial Infarction in Chinese Populations 125b Китай плазма ниже

320b ниже

21 2014, Eur Heart J., Jaguszewski M et al, A signature of circulating microRNAs differentiates takotsubo cardiomyopathy from acute myocardial infarction. 16 Европа плазма выше

26a выше

let-7f выше

22 2014, Plos ONE, Chao Cheng, MiRNAs as Biomarkers of Myocardial Infarction: A Meta-Analysis* 499 периферическая кровь, плазма

1

133a

208 b

23 2014, Biomed Res Int., Hsu A et al, Systemic approach to identify serum microRNAs as potential biomarkers for acute myocardial infarction. 486-3p Тайвань сыворотка нет изменений

150-3p выше

126-3p ниже

26a-5p ниже

191-5p ниже

24 2014, ScientificWorldJournal, Li Z et al, High association between human circulating microRNA-497 and acute myocardial infarction 497 Китай плазма выше

25 2013, Minerva Cardioangiol, Nabiatek E et al, Circulating microRNAs (miR-423-5p, miR-208a and miR-1) in acute myocardial infarction and stable coronary heart disease. 423-5p Европа плазма выше

1 нет изменений

208a нет изменений

26 2013, Circ Res., Basak Icli et al, MicroRNA-26a Regulates Pathological and Physiological Angiogenesis by Targeting BMP/SMAD1 Signaling 26a США плазма выше

27 2013, J Transl Med., Wang F et al, Plasma microRNA-133a is a new marker for both acute myocardial infarction and underlying coronary artery stenosis. 133a Китай плазма выше

28 2013, PLoS One, Devaux Y et al, A panel of 4 microRNAs facilitates the prediction of left ventricular contractility after acute myocardial infarction. 16 Европа плазма выше

27a выше

101 ниже

150 ниже

29 2013, Int J Cardiol., Olivieri F et al,Diagnostic potential of circulating miR-499-5p in elderly patients with acute non ST-elevation myocardial infarction. 1 Европа плазма выше

21 выше

133a выше

423-5p выше

499-5p выше

30 2013, Int J Cardiol., Zhang R et al, Elevated plasma microRNA-1 predicts heart failure after acute myocardial infarction. 1 Китай плазма выше

31 2013, Circ Cardiovasc Genet., Devaux Y. et al, MicroRNA-150: a novel marker of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. 150 Европа плазма ниже

32 2013, BMC Cardiovasc Disord., Olof Gidlof et al, Circulating cardio-enriched microRNAs are associated with long-term prognosis following myocardial infarction 1 Европа плазма выше

208 b выше

499-5p выше

33 2013, Clin Chem, Vogel B et al, Refining diagnostic microRNA signatures by whole-miRNome kinetic analysis in acute myocardial infarction. 1254 Европа плазма ниже

380 ниже