Экспрессия гена CD38 при раке толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Перенков, Алексей Дмитриевич

• Перенков, Алексей Дмитриевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Перенков, Алексей Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Молекула СЭ38

1.2 Энзиматичеекая функция молекулы СЭ38

1.3 Рецепторная и сигнальная функции молекулы С038

1.4 Ген СБ38

1.5 мРНК гена СБ38

1.6 Молекула С038 при опухолях

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Выделение суммарной фракции нуклеиновых кислот

2.3 Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей

2.4 Реакция обратной транскрипции

2.5 Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.6 Полимеразная цепная реакция

2.6.1 Детекция мРНК полноразмерной и альтернативной форм

2.6.2 Обнаружеие метилирования Срв динуклеотидов

2.6.3 Аллель-специфическая ПЦР

2.7 Электрофорез ДНК в агарозном геле

2.8 Определение нуклеотидной последовательности ДНК

2.9 Иммуноферментный метод определения растворимых дифферецировочных молекул в сыворотке крови

2.10 Реакция непрямой иммунофлуоресценции

2.11 Статистический анализ результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Определение частоты обнаружения мРНК СБ38 у больных раком

толстой кишки

3.1.1 Разработка метода детекции полноразмерной и альтернативной форм мРНК СЭ38

3.1.2 Частота выявления полноразмерной и альтернативной форм мРНК CD38 в опухолевых очагах больных раком толстой кишки

3.2 Разработка метода оценки уровня мРНК CD38 с использованием ПЦР в реальном времени

3.3 Экспрессия гена CD38 у здоровых лиц и больных раком толстой кишки

3.4 Экспрессия гена CD38 в клетках периферической крови и опухолевых очагах в зависимости от клинико-морфологических показателей больных раком толстой кишки

3.5 Исследование метилирования промоторного региона гена CD38 у больных раком толстой кишки

3.6 Разработка метода детекции однонуклеотидной замены 1470С/Т в гене CD38 с использованием аллель-специфической ПЦР

3.7 Исследование частоты встречаемости полиморфных вариантов гена CD38 (1470С/Т) у здоровых доноров и больных раком толстой кишки

3.8 Экспрессия гена CD38 у здоровых доноров и больных раком толстой

кишки с разными генотипами ОНИ 1470С/Т

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

U/ml - количество условных единиц в мл

дНТФ - дезоксинуклеозидтрифосфаты

е.а. — единицы активности

кДНК- комплементарная ДНК

мРНК- матричная РНК

н.о. - нуклеотидные основания

ОТ-ПЦР- обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция

sCD38 - растворима форма молекулы CD38

XJIJ1 - хронический лимфолейкоз

CD - claster of differentiation

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

full CD38 - полноразмерная форма мРНК

alt CD38 - альтернативная форма мРНК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия гена CD38 при раке толстой кишки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно данным ВОЗ онкологические заболевания занимают второе место по смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. В России рак толстой кишки занимает второе место в структуре женской онкологической заболеваемости и третье место среди мужской после рака предстательной железы и легкого [Чиссов В.И. и др. 2010]. В связи с этим изучение биохимических особенностей течения рака толстой кишки является актуальной проблемой.

Дифференцировочная молекула CD38 кодируется геном, состоящим из восьми экзонов и расположенном на четвертой хромосоме в л оку се 4р15. Ряд однонуклеотидных полиморфизмов гена влияют на уровень его экспрессии и ассоциированы с онкологическими заболеваниями крови и легких [Pu X. et al., 2012; Eyada Т.К. et al., 2013]. Еще одним регулятором экспрессии гена CD38 является метилирование сайтов связывания с транскрипционными факторами [Ferrero Е. et al., 2000]. Для гена описано две формы мРНК CD38 -полноразмерная и альтернативная. У альтернативной формы делетирован третий экзон, что приводит к сбою рамки считывания [Nata К. et al., 1997]. Белковый продукт гена обладает энзиматической активностью в отношении цАДФ-рибозы. CD38 играет важнейшую роль в активации, пролиферации, адгезии и хемотаксисе клеток иммунной системы. Описана физическая ассоциация CD38 с Т и В-клеточным рецептором, CD16 и молекулами HLA II класса. Известна мембранная и растворимая формы молекулы CD38 [Malavasi F., 2008; Horenstein A.L. et al., 2013]. Экспрессия белка CD38 на мембране клеток используется в качестве прогностического и диагностического маркера при лейкемиях, миеломе и хроническом лимфолейкозе [Pearce L. et al., 2010; Abramenko I.V. et al., 2012], a растворимая форма CD38 может быть использована при оценке эффективности лечения рака молочной железы [Новиков В. В. и др., 2005]. При раке толстой кишки исследования гена CD38 проводились в основном с

использованием клеточных линий [Yang S. et al., 2004]. В литературе недостаточно представлены данные об экспрессии CD38 в периферической крови и первичных опухолевых очагах больных раком толстой кишки. Остаются не изученными ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в гене CD38, метилирование его промотора, уровень мРНК и растворимой формы белка у больных раком толстой кишки.

Целью работы явилось изучение особенностей экспрессии гена CD38 в периферической крови и первичных опухолевых очагах больных раком толстой кишки.

Задачи исследования

1) Установить частоту обнаружения полноразмерной и альтернативной форм мРНК CD38 в периферической крови и опухолевых очагах больных раком толстой кишки.

2) Оценить уровни мРНК и растворимой формы белка CD38 у больных раком толстой кишки и сопоставить с их клиническими особенностями течения заболевания.

3) Оценить наличие метилирования CpG динуклеотидов в промоторном регионе гена CD38 в периферической крови и опухолевых очагах больных раком толстой кишки.

4) Определить частоту однонуклеотидной замены 1470С/Т (rsl 130169) в гене CD38 и сопоставить ее с уровнем мРНК и растворимой формы белка CD38 у больных раком толстой кишки.

Научная новизна работы

Впервые установлена частота обнаружения мРНК полноразмерной и альтернативной форм CD38 в периферической крови и опухолевых очагах больных раком толстой кишки, причем частота обнаружения

полноразмерной формы мРНК была выше частоты обнаружения альтернативной формы.

Показано, что в крови здоровых доноров, в крови и опухолевых очагах больных раком толстой кишки уровень альтернативной формы мРНК СБ38 значительно ниже уровня полноразмерной формы.

Установлено, что соотношение уровня полноразмерной формы мРНК СБ38 к альтернативной в крови доноров, крови и очагах опухоли больных раком толстой кишки различается.

Продемонстрировано, что сывороточный уровень суммарной и олигомерной фракций растворимых молекул СБ38 выше у больных раком толстой кишки, чем у доноров.

Установлено, что уровень мРНК полноразмерной и альтернативной форм СЭ38 в крови больных раком толстой кишки значительно выше, чем в опухолевых очагах тех же больных.

Впервые установлено, что СрО динуклеотиды в позициях +754, +761, +765 и +791 гена СЭ38 метилированы в периферической крови и опухолевых очагах, полученных от больных раком толстой кишки.

Впервые изучена частота полиморфного варианта 1470С/Т гена СБ38 у здоровых доноров и больных раком толстой кишки, проживающих на территории Нижегородской области. Продемонстрирована ассоциация аллели С с заболеванием. Показано, что у людей с генотипом СС повышен уровень мРНК СБ38 по сравнению с генотипом ТТ по локусу 1470С038.

Практическая значимость работы

На основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени разработан метод определения уровня полноразмерной и альтернативной форм мРНК СБ38, который применим в качестве дополнительного мониторингового показателя при раке толстой кишки. Показано значительное увеличение уровня мРНК С038 в периферической крови больных при метастазировании опухоли в лимфатические узлы.

На основе ПЦР разработан метод детекции однонуклеотидного полиморфизма 1470С/Т (гэ1130169) гена СБ38 человека, который может быть использован для определения групп с повышенным риском развития рака толстой кишки. Аллель 1470С ассоциирована с заболеванием.

Полученные данные могут быть использованы в преподавании курсов по биохимии в вузах биологического и медицинского профиля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В опухолевых очагах, полученных от больных раком толстой кишки, детектируется мРНК СЭ38.

2. Уровень мРНК полноразмерной формы выше альтернативной у доноров и больных раком толстой кишки.

3. В крови больных раком толстой кишки уровень мРНК С038 полноразмерной формы выше, а уровень мРНК альтернативной формы ниже, чем в крови здоровых доноров.

4. В периферической крови и опухолевых очагах больных раком толстой кишки Срв динуклеотиды в позициях +754, +761, +765 и +791 гена С038 метилированы.

5. Аллель 1470С (гз1130169) гена СЭ38 встречается чаще у больных раком толстой кишки, чем у здоровых доноров и ассоциирован с повышенным уровнем мРНК СБ38.

Апробация работы

Результаты работы представлены на II Международной научно-практической конференции «Постгеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии» (Казань, 2008), 14 Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология наука XXI века» (Пущино, 2012), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Тюмень, 2010), XXIII зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнолигии» (Москва, 2011), X Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва,

2011), III Научно-практической школе-конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора «Современные технолигии обеспечения биологической безопасности» (Оболенск, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы военной медицины, обитаемости и профессионального отбора» (С. Петербург, 2011), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Саратов, 2011), III Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань,2012), XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты (экспериментальная онкология)» (Н. Новгород, 2012), Белорусско-Российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Минск, 2013), Объединенном иммунологическом форуме (Н. Новгород, 2013), VI Объединенном иммунологическом форуме (Н. Новгород, 2013).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры молекулярной биологии и иммунологии ННГУ им. Н.И. Лобачевского 12 сентября 2013 года и на заседания кафедры биохимии Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» 5 февраля 2014 года.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 143 листа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 35 рисунками и 24 таблицами. Библиографический указатель включает 197 источников литературы (22 отечественных и 175 иностранных).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Благодарности

Автор выражает благодарность за помощь в выполнении работы проф. Новикову В.В., проф. Алясовой A.B., к.б.н. Бабаеву A.A., к.б.н. Шаховой К.А., Сахарнову H.A., к.б.н. Шумиловой С.В., Калугину A.B.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Молекула CD38

Белковая молекула, обозначенная в соответствии с международной классификацией как CD38, является трансмембранным гликопротеином второго типа, который обладает энзим этической активностью [Кнапп В. и др., 1990; Howard М. et al., 1993; Matesanz-Isabel, 2011]. Кроме энзиматической активности белок обладает функцией рецептора адгезии и участвует в активации Т и В лимфоцитов и натуральных киллеров (NK) [Trinchieri G., 1989; Kitanaka A. et al., 1999; Slaughter N., 2003] (рис. 1).

Человеческий CD38 имеет молекулярную массу в 45 кДа, имеет в своем составе 300 аминокислот и состоит из короткого N—концевого цитоплазматического домена (20 аминокислот), трансмембранного участка (23 аминокислоты) и длинного С—концевого домена (257 аминокислот), а также содержит четыре участка гликозилирования (N100, N164, N209 и N219) и два сайта, связывающих гиалуроновую кислоту [Alessio М. et al., 1990; Malavasi F. et al., 1994; Nishina H. et al., 1994]. Около 25% от молекулярной массы белка составляют углеводные группы. Установлено, что углеводные группы не влияют на ферментативную активность, связывание с лигандом, трасдукцию внутриклеточных сигналов и положение белка на мембране клеток. Однако, имеют важное значение в стабильности молекулы CD38 на мембране клеток. Так, выяснилось, что без углеводных групп белок не стабилен в мономерной форме и всегда олигомеризуется [Gao Y., Mehta К., 2007].

Молекула CD38 имеет "L''-образную форму и состоит из а спиральных и Р складчатых участков, причем на С конце преобладают (3 складчатые структуры, а на N конце - а спиральные структуры (рис. 2). NH2-K0HueB0ft домен формируется из пучка а спиралей и двух коротких (3-структур, а СООН-концевой домен состоит из 4 параллельных Р-структур, окруженных двумя длинными и двумя короткими а спиралями. Между двух доменов находится шарнирный регион, состоящий из трех пептидных цепей,

Энзнматическая активность

Сигнальная функция

_ Предполагаемый сайт

Сайт связывания ,,

связывания CDi 1

Рисунок 1 - Схема строения и функций мембранной формы CD38 антигена [Malavasi F., Torino А., 2006]

— аминокислотная последовательность

— углеводные группы

lilsSiil ~ сайты связывания с гиалуроновой кислотой

соединенных дисульфидными связями: Цистеин 119 - Цистеин 201 (уникальна для белка CD38), Цистеин 64 - Цистеин 82, Цистеин 99 - Цистеин 180, Цистеин 160 - Цистеин 173, Цистеин 254 - Цистеин 275 и Цистеин 287 -Цистеин 296 [Liu Q. et al., 2005]. Шарнирный регион формирует полость, где находятся каталитически важные аминокислоты: глутаминовая кислота в 226 позиции входит в каталитический центр, остатки триптофана в 125 и 189 позициях отвечают за связывание с субстратом, а глутаминовая кислота в 146

позиции и триптофан в 221 позиции регулируют циклазную/гидролазную активность молекулы CD38. При замене глутаминовой кислоты в 146 позиции на аланин, а триптофана 221 на фенилаланин происходит изменение ферментативной активности CD38 в сторону циклазной [Zhang Н.М. et al., 2011].

а спираль

N - терминальный домен

Р-структура

С - терминальный домен

Рисунок 2 - Доменная структура мембранной формы CD38 [Malavasi F. et al., 2008]

Показана возможность олигомеризации молекулы CD38 на мембране клеток. Причем олигомерная форма молекулы имеет более выраженную циклазную активность, чем мономерная форма, которая в большей степени несет функцию белка адгезии [Chidambaram N. et al., 1998; Новиков В. В., Кравченко Г. А., Бабаев А. А., 2009; Chini Е. N. et al., 2009]. Показана возможность образования димерной и тетрамерной форм молекулы CD38 на поверхности клеток. Тетрамеризация происходит путем взаимодействия двух димерных форм молекулы, которые в отличие от тетрамерной формы более

стабильны. Установлено, что тетрамерная форма достаточно легко переходит в димерную под действием детергентов [Bruzzone S. et al., 1998; Hara-Yokoyama M. et al., 2012].

Молекула CD38 экспрессируется клетками слизистой желудка, поджелудочной железы, печени, легких, слизистой носа, клетками почек, тимуса, миндалин, лимфатических узлов кишечника, пейеровых бляшек, клетками роговицы, астроцитами, селезенки, мышечными клетками, а так же эритроцитами и тромбоцитами, часто в качестве цитоплазматических и ядерных молекул [Malavasi F. et al., 1994; Funaro A. et al., 1995; Geerts A., 2001; Sizzano F. et al., 2007]. Более выражена ее экспрессия на лимфоцитах, моноцитах, дендритных клетках и натуральных киллерах (NK) [Deaglio S., Malavasi F., 2003].

Во внеклеточном пространстве молекула CD38 может находиться в

растворимой форме, образующейся путем протеолитического шеддинга с

2+

участием Zn - зависимых протеинкиназ. Она способна блокировать взаимодействие мембранных молекул CD38 и CD31 [Funaro A. et al., 1996].

Растворимая форма CD38 (sCD38) (молекулярная масса 39 кДа) обнаруживается в биологических жидкостях (сыворотка крови, амниотическая жидкость) как в норме, так и при патологии [Funaro A. et al., 1996; Lee С. et al., 2012]. В присутствии b-меркаптоэтанола и глутатиона CD38 подвергается олигомеризации (и ферментативной инактивации) [Guida L. et al., 1995]. Димерные формы CD38, образующиеся на мембране, более стабильны, чем их аналоги, перешедшие в растворимую форму. Это связано с отсутствием мембраны, которая стабилизирует белки в пространстве и облегчает тем самым их взаимодействие [Hara-Yokoyama M. et al., 2012].

У больных Х-связанной агаммаглобулинемией на поверхности В-лимфоцитов обнаружена димерная форма молекулы sCD38 с молекулярной массой 78 кДа. Есть несколько моделей образования димерной формы:

1) Две мембранные формы CD38 (45 кДа) объединяются, и после протеолитического шеддинга образуется растворимая форма CD38.

2) С мембранным CD38 связывается мономер молекулы sCD38 и в результате протеолитического шеддинга образуется димер. Но при X-связанной агаммаглобулинемии содержание мономера молекулы sCD38 очень низкое.

3) Два мембранных димера объединяются и образуют тетрамерную форму (190 кДа), которая в результате протеолитического шеддинга образует две молекулы димера sCD38 [Umar S. et al., 1996; Mallone R. et al., 1998; Malavasi F. et al., 2008].

Источником молекулы sCD38 выступают активированные лимфоциты, и моноциты (макрофаги). Показано, что CD38 антиген может сходить с мембран моноцитов во время миграции клеток в очаг поражения [Deaglio S. et al., 2001].

В настоящее время накапливаются данные о том, что многие поверхностные антигены иммунокомпетентных клеток могут находиться не только в мембранной, но и в растворимой форме, принимая непосредственное участие в реализации иммунного ответа. По существу, речь идет о новом классе эндогенных иммунорегуляторных молекул [Новиков В. В., 2008].

Растворимые формы поверхностных антигенов (s-формы) образуются либо за счет протеолитического расщепления мембранных форм (shedding), либо за счет альтернативного сплайсинга мРНК, приводящего к образованию транскрипта, соответствующего растворимой форме. Чаще всего это укороченный транскрипт, не содержащий участка, соответствующего трансмембранному региону поверхностного белка. Продемонстрировано, что шеддинг является высоко специфическим и строго регулируемым процессом, основанным на избирательной активации протеиназ. В реализации шеддинга участвуют как внеклеточные цинк-зависимые матричные протеиназы, так и внутриклеточные протеолитические ферменты. Для разных мембранных антигенов продемонстрировано участие в шеддинге разных протеолитических ферментов. Среди внутриклеточных протеиназ,

осуществляющих отщепление мембранных антигенов лейкоцитов, можно назвать лейкоцитарную эластазу и катепсин О. Они запасаются во внутриклеточных гранулах и высвобождаются при активации клеток. Показано, что экспрессия мембранных и растворимых форм дифференцировочных антигенов имеет различные механизмы регуляции, а повышение уровня экспрессии мембранного антигена не обязательно влечет за собой увеличение уровня Б-форм антигена во внеклеточном пространстве и наоборот [Новиков В. В., 2001; Ежова Г. П. и др., 2007].

Первоначально понималось, что в-формы выступают только в роли ингибиторов мембрано-связанных форм, взаимодействуя с их лигандами. Такое связывание может привести к блокаде взаимодействия двух клеток, препятствуя тем самым передаче сигнала от клетки к клетке и супрессии иммунного ответа (растворимые СБ27, СОЭ8 антигены). Однако в настоящее время существуют данные о роли э-форм в защите растворимых лигандов от деградации, в результате чего они могут участвовать в передаче сигнала, осуществляя роль межклеточных коммуникаторов и регулируя концентрацию лиганда в процессе межклеточных взаимодействий. Кроме того, растворимые формы дифференцировочных антигенов могут взаимодействовать с мембранными лигандами, имитируя или ингибируя межклеточные взаимодействия. Сам факт схода антигенов с мембраны при протеолитическом шеддинге нередко означает снижение плотности экспрессии мембранной формы, что также приводит к модуляции иммунных реакций. Так же взаимодействие растворимого антигена с мембранным партнером может привести к активации или подавлению функций клетки вплоть до инициации ее гибели путем апоптоза [Новиков В. В., 2001].

Растворимые формы могут действовать как аутокринные факторы, связываясь с мембранным лигандом при его наличии на поверхности той же клетки, или мешая взаимодействию клетки-продуцента растворимого антигена с клеткой-партнером. В последнем случае растворимые антигены вмешиваются в образование на клеточной мембране функционально

активных белковых гомодимеров и гомотримеров и переводят их в неактивное состояние [Ежова Г. П. и др., 2007, Новиков В.В. и др., 2008].

Таким образом, растворимые формы дифференцировочных антигенов, появляющиеся в биологических жидкостях, могут вызывать множественные эффекты, отражающие их роль в регуляции иммунологических механизмов на разных этапах реализации иммунного ответа.

Изменение концентрации s-форм дифференцировочных антигенов в биологических жидкостях может вызывать множественные эффекты, отражающие патогенетические механизмы, с одной стороны, и вносящие свой вклад в нарушение гомеостаза при различных заболеваниях, с другой стороны [Новиков В. В., 1999].

Растворимые молекулы адгезии могут находиться как в мономерной, так и в олигомерной форме, они сохраняют способность взаимодействовать со своими мембранными партнерами, принимают участие в регуляции иммунных реакций. Их содержание в биологических жидкостях повышается при вирусном гепатите В, ВИЧ-инфекции, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, лимфогранулематозе, раке молочной железы, раке легкого. Концентрация растворимых молекул адгезии в сыворотке крови может выступать как показатель тяжести течения и прогноза некоторых онкологических заболеваний [Алясова и др., 2000; Бабаев А. А., 2006; Новиков, Кравченко, Бабаев, 2009; Пегов Р., 2010].

1.2 Энзиматическая функция молекулы CD38

Внеклеточная область молекулы CD38 содержит участок, обладающий ферментативной активностью, который катализирует образование (циклаза) циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и АДФР из никотинадениндинуклеотида (НАД), и адениндинуклеотидфосфата никотиновой кислоты (НКАДФ) из НАДФ. Также CD38 катализирует гидролиз (гидролаза) циклической АДФ рибозы и НКАДФ [Aarhus R. et al., 1996; Sconocchia G. et al., 1997; Malavasi F. et al., 2008]. В 99% случаев молекула CD38 из НАД катализирует

образование линейной АДФР и лишь в 1% цАДФР, за что отвечает глутаминовая кислота в 146 позиции. При изменении глутаминовой кислоты на аланин происходит увеличение в 3 раза доли цАДФР [Zhang Н.М. et al., 2011]. Показано, что в семенной жидкости это соотношение составляет 1:1 (линейная АДФР:цАДФР), а в сперматозоидах 1:7. Такое изменение соотношения ферментативной активности объясняется высоким содержанием ионов Zn2+ в семенной жидкости и сперматозоидах, которые усиливают циклазную и ингибируют гидролазную активность CD38 [Zielinska W. et al., 2004]. Еще одним регулятором активности фермента является рН. При щелочном и нейтральном значении идет преимущественно синтез и гидролиз цАДФР, а в кислой среде синтез и гидролиз НКАДФ [Lee Н.С., 2006]. Так же регулятором ферментативной активности является ретиноевая кислота, которая увеличивает экспрессию и ферментативную активность молекулы CD38 [Riebold М. et al., 2011]. Показана стимуляция синтеза цАДФР и НКАДФ, цГМФ и цАМФ, которая происходит видимо за счет фосфорилирования фермента CD38 [Rah S.Y. et al., 2010].

В настоящее время известно, что линейная АДФР, цАДФР и НКАДФ являются вторичными мессенджерами Са2+ в клетках простейших, растений и животных [Chini Е. N. et al., 2009]. Они участвуют в оплодотворении, активации Т- клеток, хемотаксисе, пролиферации клеток, секреции инсулина и окситоцина, росте аксонов, секреции в синаптической щели, мышечном сокращении, реакции растений на стресс и во многих других жизненно важных процессах [Wu Y. et al., 1997; Churchill G. et al., 2003; Brailoiu E. et al., 2005; Lee H. C., 2006; Kim S.Y. et al., 2010]. Каждая из молекул имеет свой механизм повышения уровня кальция в клетке. Линейная АДФР способна напрямую взаимодействовать с NUDIX мотивом (обладает АДФР гидролазной активностью) ионного канала TRPM2 (Transient-Receptor Potential Member 2) и открывать его, вызывая приток Са2+ внутрь клетки. Ионный канал TRPM2 расположен на клеточной мембране и экспрессируется клетками почек, мозга (главным образом, микроглия), глаз, желудочно-

кишечного тракта, поджелудочной железы, но более выражена его экспрессия в иммунных клетках [Perraud А. et al., 2004; Numata Т. et al., 2012]. цАДФР так же способна связываться с ионным каналом TRPM2, причем присутствие линейной АДФР снижает энергию активации канала для цАДФР, что говорит о синергетическом эффекте этих молекул [Lee Н.С., 2011].

2+

Механизм увеличения Ca через цАДФР был исследован в ß клетках поджелудочной железы (Рис. 3). При поступлении в ß клетки глюкозы происходит ее метаболизация с образованием АТФ. АТФ способен конкурентно взаимодействовать с активным центром молекулы CD38, тем самым тормозя гидролиз цАДФР, за счет чего происходит ее накопление в клетке (рис.4). цАДФР взаимодействует со своим лигандом FKBP12.6 (FK506 связывающим белком), расположенном на эндоплазматическом ретикулуме. FKBP12.6 связан с рианодиновым рецептором 2 типа (RyR-2) и при взаимодействии с цАДФР диссоциирует от RyR-2, тем самым активируя его. Рианодиновый рецептор встречается во многих клетках млекопитающих и является тетрамером, формирующим неселективную ионную пору, через которую Са2+ может выходить из ретикулума. Рецептор получил свое название за способность связываться с растительным алкалоидом рианодином. Диссоциация FKBP12.6 ведет к открытию RyR-2 канала и выходу Са2+ в цитоплазму, что в свою очередь вызывает секрецию инсулина [Takasawa S. et al., 1993; Noguchi N. et al., 1997; Mitchell К. J. et al., 2001; Galfre E. et al., 2012]. Кальмодулин является одним из катализаторов взаимодействия FKBP12.6 - цАДФР и способствует открытию Са2+ канала при более низких концентрациях цАДФР [Okamoto Н. et al., 2002; Zhao Y. et al., 2012].

Последним вторичным мессенджером Ca , образование которого катализируется молекулой CD38 является НКАДФ. Факт выхода Са2+ из внутриклеточных хранилищ был установлен еще Галионом в 2000 году при изучении оплодотворения яиц морского ежа [Galione А. et al., 2000].

Глюкоза

Рисунок 3 - Секреция инсулина в Р клетках поджелудочной железы через CD38 - цАДФР сигнальную систему [Okamoto Н. et al., 2002]

Позже установили участие НКАДФ в обеспечении чувствительности поджелудочной железы к глюкозе, росте нейронов, сокращении кардиомиоцитов и дифференцировке иммунных клеток. Но установить рецептор, с которым связывается НКАДФ, долгое время не удавалось. Показана возможность активации ионного канала TRPM2 через НКАДФ, однако этот путь повышения кальция в клетках не является основным. Позже было обнаружено семейство поровых белков названное «Two-Pore Channels» (ТРС) через которые осуществлялся выход Са2+ в цитоплазму у растений [Peiter Е. et al., 2005] и лишь совсем недавно показана их повсеместная экспрессия у животных [Brailoiu Е. et al., 2009]. ТРС каналы расположены главным образом в эндолизосомах и включают 3 представителя ТРС1, ТРС2, ТРСЗ. Лишь ТРС2 колокализован на мембране с LAMP2, который является маркером эндолизосом. НКАДФ связываясь с ТРС2 на эдолизосомах, активирует его и происходит выход кальция из лизосом. Дальнейшие

исследования релиза Са2+ в клетке показали сопряженность НКАДФ - ТРС2

2+

сигнального пути с последующим более мощным выбросом Са в цитозоль из эндоплазматического ретикулума, через рианодиновые и инозитол-3 -фосфатные рецепторы. С помощью иммуногистохимических исследований было обнаружено, что инозитол-3-фосфатные рецепторы распространены по всему эндоплазматическому ретикулуму. Инозитолтрифосфатные рецепторы активируются инозитол 1,4,5-трифосфатом, образованном при гидролизе трифосфоинозитида. Наиболее эффективная активация рецепторов достигается, когда кальций и инозитол-3-фосфат присутствуют вместе. Рианодиновый рецептор активируется микромолярными и ингибируется миллим о лярными концентрациями Са2+, его активность зависит также от содержания АТФ и Mg . Локальное повышение концентрации Са , вызванное его входом извне, также способно активировать рианодиновый кальциевый канал. Предполагается, что НКАДФ является первоначальным индуктором выхода кальция в цитоплазму, которое затем усиливается цАДФР и инозитол-3-фосфатом [Berridge M.J. et al., 2003; Lee H.C., 2011; MocciaF. et al., 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перенков, Алексей Дмитриевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абраменко И.В. Взаимодействие лейкемических клеток с микроокружением при хроническом лимфолейкозе: новые аспекты патогенеза и таргетной терапии / И.В. Абраменко, И.А. Крячок // Клиническая Онкология. - 2012. - Т. 1. №5. - С. 99-102.

2. Алясова A.B. Исследование содержания растворимых антигенов CD38, CD25, CD 18 у больных лимфогранулематозом / A.B. Алясова, В.В. Королева, М.А. Крыжанова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - №9. - С. 40-40.

3. Бабаев A.A. Растворимые комплексы антигенов адгезии в сыворотке крови человека: Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36 / Бабаев Алексей Александрович. - М., 2006. - 24 с.

4. Варшавская Л.В. Сывороточный уровень CD38 и CD50 антигенов при карциноме молочной железы: Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36 / Варшавская Людмила Витальевна. - М., 2005. - 24 с.

5. Ежова Г.П., Бабаев A.A., Новиков В.В. Биоинформационные аспекты протеомики и деградации белка / Г.П. Ежова - Н.Новгород: ННГУ, 2007. — 86 с.

6. Иванова Т.А. Гиперметилирование ДНК в опухолях человека. Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.14 / Иванова Татьяна Анатольевна. - М., 2004. - 24 с.

7. Кнапп В. На пути к более полной характеристике поверхностных молекул лейкоцитов человека / В. Кнапп, П. Рибер, Б. Деркен // Гематология и трансфузиология. - 1990. - №4. - С. 10-16.

8. Курганова Е.В. Регуляторные Т-лимфоциты у больных с новообразованиями желудочно-кишечного тракта / Е.В. Курганова, М.А. Тихонова, Д.Н. Егоров, Р.В. Шорохов, И.М. Перфильева, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №2 - С. 35-41.

9. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов

гемопоэтических клеток / B.B. Новиков // Гематология и трансфузиология. - 1996.-№6.-С. 40-44.

10. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные антигены / В.В. Новиков // Иммунотерапия рака: Матер. Европ. школы онкологов. - 1999. -С. 1-8

11. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы при вирусных инфекциях / В.В. Новиков // Вестник Нижегородского госуниверситета им. Н.И. Лобачевского. - 2001. - №1. -С. 208-217.

12. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях / В.В. Новиков, И.В.Евсегнеева, A.B. Караулов, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4. №2. - С. 100-105.

13. Новиков В.В. Растворимые антигены CD38 и CD95 при раке молочной железы / Новиков В.В., Алясова А. В., Уткин О. В. и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4. №3. - С. 46-51.

14. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы / В.В. Новиков, A.B. Караулов, А.Ю. Барышников. — М.: Медицинское информационное агентство. - 2008. - 249 с.

15. Новиков В.В. Альтернативная жизнь мембранных антигенов клеток иммунной системы при вирусных гепатитах / В.В. Новиков, Г.А. Кравченко, A.A. Бабаев // Медицинский альманах. - 2009. - №2. - С. 142146.

16. Новиков В.В. Особенности транскриптома опухолевых клеток / В.В. Новиков // Рос. биотерап. журнал. - 2010. - № 2. - С. 55.

17. Новиков Д.В. Штамм дрожжей pichia pastoris x-33/2albumin для секреции человеческого альбумина / Д.В. Новиков, П.М. Первушкин, В.В. Новиков. Патент на изобретение RU №2306333 С2. 2006. Опубликовано: 20.09.2007. Бюл. № 26.

18. Пегов Р.Г. Растворимые дифференцировочные антигены и молекулы гистосовместимости в сыворотке крови больных раком лёгкого: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12, 14.03.09 / Пегов Роман Геннадьевич. -М., 2010.-18 с.

19. Примроуз С. Геномика. Роль в медицине / С. Примроуз, Р. Тваймен. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2008. - 277 с.

20. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Терцина» Минздравсоцразвития России. -2012. -260 с.

21. Шибаев М.И. Изучение экспрессии активационных маркеров лимфоцитов больных с опухолями желудочно-кишечного тракта: Автореф. дис. ... канд. мед. Наук: 14.00.36 / Шибаев Михаил Игоревич. - Санкт-Петербург., 2004. - 24 с.

22. Шумилова С.В. Матричная РНК белков системы «интерлейкин-2 -рецептор интерлейкина—2» в опухолевых очагах: Автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Шумилова Светлана Викторовна. — Н-Новгород., 2012.-24 с.

23. Aarhus R. Activation and inactivation of Ca release by NAADP / R. Aarhus, D.M. Dickey, R.M. Graeff et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271. - P. 85138516.

24. Abramenko I.V. CD38 gene polymorphism and risk of chronic lymphocytic leukemia / I.V. Abramenko, N.I. Bilous, G.V. Pleskach et al. // Leuk Res. -2012.-V. 36,- P. 1237-1240.

25. Adebanjo O.A. A new function for CD38/ADP-ribosy 1 cyclase in nuclear Ca2+ homeostasis / O.A. Adebanjo, H.K. Anandatheerthavarada, A.P. Koval et al. // Nat. Cell Biol.- 1999.-V. l.-P. 409-414.

26. Albeniz I. NAD glycohydrolase activities and ADP-ribose uptake in erythrocytes from normal subjects and cancer patients /1. Albeniz, O. Demir, R. Nurten, E. Bermek // Biosci. Rep. - 2004. -V. 24. - P. 41-53.

27. Albeniz I. CD38 expression as response of hematopoietic system to cancer /1. Albeniz, O. Demir-Coskun, L. Turker-Sener et al. // ONCOLOGY LETTERS. -2011.-V. 2.-P. 659-664.

28. Alessio M. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells / M. Alessio, S. Roggero, A. Funaro et al. // J. Immunol. - 1990. - V. 145. - P. 878-884.

29. Aley P.K. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate regulates skeletal muscle differentiation via action at two-pore channels / P.K. Aley, A.M. Mikolajczyk, B. Mun et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2010. - V. 107. -P.19927-19932.

30. Amirghofran Z. Cross-linking of CD38 molecules induced expression of interleukin-2 receptor (IL-2R) and HLA-DR on human thymocytes / Z. Amirghofran, A.A. Ghaderi // Roum. Arch. Microbiol. Immunol. - 1995. - V. 54.-P. 265-270.

31. Amsterdam A. Differential staining of y synuclein in poorly differentiated compared to highly differentiated colon cancer cells / A. Amsterdam, E. Shezen, C. Raanan et al. // Oncol. Rep. - 2012. - V. 27. - P. 1451-1454.

32. Andersen C.L. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets / C.L. Andersen, J.L. Jensen, T.F. Orntoft // Cancer Res. - 2004. - V. 64. - P. 5245-5250.

33. Anderson G. Cellular interactions in thymocyte development / G. Anderson, N.C. Moore, J.J. Owen, E.J. Jenkinson // Annu. Rev. Immunol. - 1996. - V. 14. -P. 73.

34. Bahri R. Ectonucleotidase CD38 Demarcates Regulatory, Memory-Like CD8+ T Cells with IFN-c-Mediated Suppressor Activities / R. Bahri, A. Bollinger, T. Bollinger et al. // PLOS ONE. - 2012. - V. 7, № 9. - P. 1-12.

35. Barbosa M.T. The enzyme CD38 [a NAD glycohydrolase, EC 3.2.2.5] is necessary for the development of diet-induced obesity / M.T. Barbosa, S.M. Soares, C.M. Novak et al. // J. FASEB. - 2007. - V. 21. - P. 3629-3639.

36. Beck A. Cyclic ADP-ribose and Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate (NAADP) as Messengers for Calcium Mobilization / A. Beck, M. Kolisek, L. Bagley et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287, № 38.-P. 31633-31640.

37. Bendre M.S. Tumor-derived interleukin-8 stimulates osteolysis independent of the receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand pathway /M.S. Bendre, A.G. Margulies, B. Walser et al. // Cancer Res. - 2005. - V. 65. - P. 1100111009.

38. Berridge M.J. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodeling / M.J. Berridge, M.D. Bootman, H.L. Roderick // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. -2003.-V. 4.-P. 517-29.

39. Betts G. Suppression of tumour-specific CD4+ T cells by regulatory T cells is associated with progression of human colorectal cancer / G. Betts, E. Jones, S. Junaidetal.//Gut.-2012-V. 61.-P. 1163-1171.

40. Bhatia M. Purification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating immune-deficient mice / M. Bhatia, J.C. Wang, U. Kapp et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. - №94. - P. 5320-5325.

41. Birkenkamp-Demtroder K. Differential gene expression in colon cancer of the caecum versus the sigmoid and rectosigmoid / K. Birkenkamp-Demtroder, S.H. Olesen, F.B. Sorensen et al. // Gut. - 2005. - V. 54. - P. 374-384.

42. Bouman A. Gender difference in the non-specific and specific immune response in humans / A. Bouman, M. Schipper, M.J. Heineman, M.M. Faas // J. Reprod Immunol. - 2004. - V. 52. - P. 19-26.

43. Bouman A. Sex hormones and the immune response in humans / A. Bouman, M.J. Heineman, M.M. Faas // Hum Reprod Update. - 2005. - V. 11. - P. 411423.

44. Brailoiu E. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate potentiates neurite outgrowth / E. Brailoiu, J. Hoard, C. Filipeanu et al. // J. Biol. Chem. - 2005. -V. 280.-P. 5646-5650.

45. Brailoiu E. Essential requirement for two-pore channel 1 in NAADP-mediated calcium signaling / E. Brailoiu, D. Churamani, X. Cai et al. // JCB. - 2009. - V. 186.-P. 201-209.

46. Bruzzone S. Dimeric and tetrameric forms of catalytically active transmembrane CD38 in transfected HeLa cells / S. Bruzzone, L. Guida, L. Franco et al. // FEBS Lett. - 1998. - V. 433. - P. 275-278.

47. Bruzzone S. Connexin-43 hemichannels mediate Ca2 -regulated transmembrane NAD fluxes in intact cells / S. Bruzzone, L. Guida, E. Zocchi et al. // FASEB J. -2001. - V. 15.-P. 10-12.

48. Cogswell P.C. Involvement of Egr-l/RelA synergy in distinguishing T cell activation from tumor necrosis factor-alpha-induced NF-kappa B1 transcription / P.C. Cogswell, M.W. Mayo, A.S. Baldwin // J. Exp. Med. - 1997. - V. 185. - P. 491-497.

49. Chidambaram N. Differential oligomerization of membrane-bound CD38/ADP-ribosyl cyclase in porcine heart microsomes / N. Chidambaram, E.T. Wong, C.F. Chang // Biochem Mol Biol Int. - 1998. - V. 44. - P. 12251233.

50. Chini E.N. CD38 as a Regulator of Cellular NAD: A Novel Potential Pharmacological Target for Metabolic Conditions / E.N. Chini // Curr Pharm Des. - 2009. - V. 15. - P. 57-63.

51. Choi D. Cancer stem cell markers CD133 and CD24 correlate with invasiveness and differentiation in colorectal adenocarcinoma / D. Choi, H.W. Lee, K.Y. Hur et al. // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15. - P. 2258-2264.

52. Chua S.L. UBC and YWHAZ as suitable reference genes for accurate normalisation of gene expression using MCF7, HCT116 and HepG2 cell lines / S.L. Chua, W.C. See Too, B.Y. Khoo, L.L. Few // Cytotechnology. - 2011. - V. 63.-P. 645-654.

53. Churchill G. Sperm deliver a new second messenger: NAADP / G. Churchill, J. O'Neill, R. Masgrau et al. // Curr. Biol. - 2003. - V. 13, № 2. - P. 125-128.

54. Coop G. The Role of Geography in Human Adaptation / G. Coop, J.K. Pickrell, J. Novembre et al. // PLoS Genet. - 2009. - V.5. - P. 1-16.

55. Deaglio S. CD38/CD31, a receptor/ligand system ruling adhesion and signaling in human leukocytes / S. Deaglio, R. Mallone, G. Baj et al. // Chem. Immunol. - 2000. - V. 75. - P. 99-120.

56. Deaglio S. Human CD38: a revolutionary story of enzymes and receptors / S. Deaglio, K. Mehta, F. Malavasi // Leukemia Research. - 2001. - V. 25. - P. 112.

57. Deaglio S. The CD38/CD157 mammalian gene family: an evolutionary paradigm for other leukocyte surface enzymes / S. Deaglio, F. Malavasi // Blood. - 2003. - V. 107. - P. 2392-2399.

58. Deaglio S. CD38 at the junction between prognostic marker and therapeutic target / S. Deaglio, S. Aydin, T. Vaisitti et al. // Trends Mol. Med. - 2008. - V. 14.-P. 210-218.

59. De Flora A. Topology of CD38 / A. De Flora, L. Franco, L. Guida et al. // Chem. Immunol. - 2000. - V. 75. - P. 79-98.

60. De Flora A. Autocrine and paracrine calcium signaling by the CD38/NAD_/cyclic ADP-ribose system / A. De Flora, E. Zocchi, L. Guida et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2004. - V. 1028.-P. 176-191.

61. DeLisser H.M. Molecular and functional aspects of PECAM-1/CD31 / H.M. DeLisser, P.J. Newman, S.M. Albelda // Immunol. Today. - 1994. - V. 15. - P. 490-495.

62. Deterre P. CD38 in T- and B-cell functions / P. Deterre, V. Berthelier, B. Bauvois et al. // Chem. Immunol. - 2000. - V. 75. - P. 146-168.

63. Ellmark P. Multiplex detection of surface molecules on colorectal cancers / P. Ellmark, L. Belov, P. Huang et al. // Proteomics. - 2006. - V. 6. - P. 1791-1802.

64. Eyada T.K. CD38 Gene polymorphisms and susceptibility to B cell chronic lymphocytic leukemia / T.K. Eyada, S.K. Hussein, S.A. Younan et al. // Comp. Clinical Pathology. - 2013. - V. 22. - №4. - P. 573-579.

65. Fedele G. CD38 is expressed on human mature monocyte-derived dendritic

cells and is functionally involved in CD83 expression and IL-12 induction / G. Fedele, L. Frasca, R. Palazzo et al. // Eur. J. Immunol. - 2004. - V. 34. - P. 1342-1350.

66. Ferrero E. Human CD38, a leukocyte receptor and ectoenzyme, is a member of a novel eukaryotic gene family of nicotinamide adenine dinucleotide+-converting enzymes: extensive structural homology with the genes for murine bone marrow stromal cell antigen 1 and aplysian ADP-ribosyl cyclase / E. Ferrero, F. Malavasi // J. Immunol. - 1997. - V. 159. - P. 3858-3865.

67. Ferrero E. The metamorphosis of a molecule: from soluble enzyme to leukocyte receptor CD38 / E. Ferrero, F. Malavasi // J. Leuk. Biol. - 1999. - V. 65. - P. 151-161.

68. Ferrero E. The human CD38 gene: polymorphism, CpG island, and linkage to the CD 157 (BST-1) gene / E. Ferrero, F. Saccucci, F. Malavasi // Immunogenetics. - 1999. - V. 49. - P. 597-604.

69. Ferrero E. The making of a leukocyte receptor: origin, genes and regulation of human CD38 and related molecules // Chem. Immunol. - 2000. - V. 75 - P. 119.

70. Ferrone S. How much longer will tumour cells fool the immune system? / E. Ferrero, F. Saccucci, F. Malavasi // Immunol. Today. - 2000. - V. 21, № 2. - P. 70-72.

71. Foti M. p56Lck anchors CD4 to distinct microdomains on microvilli / M. Foti, M.A. Phelouzat, A. Holm et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - V. 99,- P. 2008-2013.

72. Frasca L. CD38 orchestrates migration, survival, and Thl immune response of human mature dendritic cells / L. Frasca, G. Fedele, R. Palazzo et al. // Blood. — 2006. - V. 107. - P. 2392-2399.

73. Funaro A. Involvement of the multilineage CD38 molecule in a unique pathway of cell activation and proliferation / A. Funaro, G.C. Spagnoli, C.M. Ausiello et al. // J. Immunol. - 1990. - V. 145. - P. 2390-2396.

74. Funaro A. Human CD38: a versatile leukocyte molecule with emerging

clinical prospectives / A. Funaro, A.L. Horenstein F., Malavasi // Fund. Clin. Immunol. - 1995. - №3. - P. 101-114.

75. Funaro A. Identification and characterization of an active soluble form of human CD38 in normal and pathological fluids / A. Funaro, A.L. Horenstein F., L. Calosso // International Immunology. - 1996. - №11. - P. 1643-1650.

76. Funaro A. Role of the human CD38 molecule in B cell activation and proliferation / A. Funaro, M. Morra, L. Calosso // Tissue Antigens. - 1997. - V. 49.-P. 7-15.

77. Invitrogen. pPICZa A, B, and C Pichia expression vectors for selection on Zeocin and purification of secreted, recombinant proteins // USA: Manual part no. 25-0150.-2002.-P. 40.

78. Gabriel S.B. The structure of haplotype blocks in the human genome / S.B. Gabriel, S.F. Schaffner, H. Nguyen et al. // Science. - 2002. - V. 296. - P. 2225-2229.

79. Galfre E. FKBP12 Activates the Cardiac Ryanodine Receptor Ca -Release Channel and Is Antagonised by FKBP12.6 / E. Galfre, S. Pitt, E. Venturi et al. // PLoS ONE. - 2012. - V. 7, № 2. - P. 1-16.

80. Galione A. NAADP-induced calcium release in sea urchin eggs / A. Galione, S. Patel, G. Churchill // Biol Cell. - 2000. - V. 92. - P. 197-204.

81. Galione A. NAADP Receptors / A. Galione // Cold Spring Harb Perspect Biol.-2011.-V. 3.-P. 1-17.

82. Gao Y. N-linked glycosylation of CD38 is required for its structure stabilization but not for membrane localization / Y. Gao, K. Mehta // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2007. - V. 295. - P. 1-7.

83. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells / A. Geerts // Semin Liver Dis. - 2001. — V. 21. — P. 311-335.

84. Gonzalez-Escribano M.F. CD38 polymorphisms in Spanish patients with systemic lupus erythematosus / M.F. Gonzalez-Escribano, F. Aguilar, B. Torres et al. // Hum. Immunol. - 2004. - V. 65. - P. 660-664.

85. Gregorini A. CD38 expression enhances sensitivity of lymphoma T and B cell lines to biochemical and receptor-mediated apoptosis / A. Gregorini, M. Tomasetti, C. Cinti et al. // Cell Biology International. - 2006. - V. 30. - P. 727732.

86. Guida L. Structural role of disulfide bridges in the cyclic ADP-ribose related bifunctional ectoenzyme CD38 / L. Guida, L. Franco, E. Zocchi, A. De Flora // FEBS Lett. - 1995. - V. 368. - P. 481-484.

87. Guida L. Equilibrative and concentrative nucleoside transporters mediate influx of extracellular cyclic ADP-ribose into 3T3 murine fibroblasts / L. Guida, S. Bruzzone, L. Sturla et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - P. 4709747105.

88. Hara-Yokoyama M. Tetrameric interaction of the ectoenzyme CD38 on the cell surface enables its catalytic and raft-association activities / M. Hara-Yokoyama, M. Kukimoto-Niino, K. Terasawa et al. // Structure. - 2012. - V. 20.-P. 1585-1595.

89. Hartman W.R. CD38 expression, function, and gene resequencing in a human lymphoblastoid cell line-based model system / W.R. Hartman, L.L. Pelleymounter, I. Moon et al. // Leuk Lymphoma. - 2010. - V. 51. - P. 13151325.

90. Higashida H. Social memory, amnesia, and autism: brain oxytocin secretion is regulated by NAD+ metabolites and single nucleotide polymorphisms of CD38 / H. Higashida, S. Yokoyama, J.J. Huang et al. // Neurochem Int. - 2012. - V. 61.-P. 828-838.

91. Hillen T. The Tumor Growth Paradox and Immune System-Mediated Selection for Cancer Stem Cells / T. Hillen, H. Enderling, P. Hahnfeldt // Bull Math Biol. - 2013. - V. 75. - P. 161-184.

92. Horenstein A.L. A CD38/CD203a/CD73 ectoenzymatic pathway independent of CD39 drives a novel adenosinergic loop in human T lymphocytes / A.L. Horenstein, A. Chiliemi, G. Zaccarello et al. // Oncoimmunology. - 2013. — V. 2,-№9.-P. 1-14.

93. Howard M. Formation and hydrolysis of cyclic ADP-ribose catalysed by lymphocyte antigen CD38 / M. Howard, J.C. Grimaldi, J.F. Bazan et al. // Science. - 1993. - V. 262. - P. 1056-1059.

94. Jacobson E.L. Tissue NAD as a biochemical measure of niacin status in humans / E.L. Jacobson, M.K. Jacobson // Methods Enzymol. - 1997. - V. 280. -P. 221-230.

95. Jamroziak K. CD38 gene polymorphisms contribute to genetic susceptibility to B-cell chronic lymphocytic leukemia: evidence from two case-control studies in Polish Caucasians / K. Jamroziak, Z. Szemraj, O. Grzybowska-Izydorczyk et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - V. 18. P. - 945-953.

96. Jiang Y. NAADP-Induced Calcium Release in Pulmonary Arterial and Aortic Smooth Muscle Cells is Mediated by Cross-Activation of NAADP-Receptor and Ryanodine Receptor-Gated Calcium Stores / Y. Jiang, A. Lin, S. Lee, Y. Xia , J. Sham // Biophysical Journal. - 2012. - V. 102. - P. 424.

97. Jochems C. Tumor-infiltrating immune cells and prognosis: the potential link between conventional cancer therapy and immunity / C. Jochems, J. Schlom // Exp. Biol. Med. - 2011. - V.236. - P. 567-579.

98. Jude J.A. Differential induction of CD38 expression by TNF-{alpha} in asthmatic airway smooth muscle cells / J.A. Jude, J. Solway, R.A. Panettieri et al. // J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2010. - V. 299. - P.879-890.

99. Jung I. The differences between the endothelial area marked with CD31 and CD 105 in colorectal carcinomas by computer-assisted morphometrical analysis / I. Jung, S. Gurzu, M. Raica et al. // Rom J. Morphol Embryol. - 2009. - V. 50. -P. 239-243.

100. Kang B.N. Transcriptional regulation of CD38 expression by tumor necrosis factor-alpha in human airway smooth muscle cells: role of NF-kappaB and sensitivity to glucocorticoids / B.N. Kang, K.G. Tirumurugaan, D.A. Deshpande et al. // FASEB J. - 2006. - V. 20. - P. 1000-1002.

101. Karimi-Busheri F. Pivotal role of CD38 biomarker in combination with CD24, EpCAM, and ALDH for identification of H460 derived lung cancer stem

cells / F. Karimi-Busheri, V. Zadorozhny, T. Li et al. // J. Stem Cells. - 2011. -V. 6.-P. 9-20.

102. Keshaviah A. CA15-3 and alkaline phosphatase as predictors for breast cancer recurrence: a combined analysis of seven International Breast Cancer Study Group trials / A. Keshaviah, S. Dellapasqua, N. Rotmensz et al. // Oxford Journals.-2007.-V. 18,1. 4.-P. 701-708.

103. Khoo K.M. Localization of plasma membrane CD38 is domain specific in rat hepatocyte / K.M. Khoo, C.F. Chang // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. -V. 373.-P. 35-43.

104. Kim S.Y. CD38-mediated Ca2+ signaling contributes to angiotensin II-induced activation of hepatic stellate cells: attenuation of hepatic fibrosis by CD38 ablation / S.Y. Kim, B.H. Cho, U.H. Kim // J. Biol Chem. - 2010. - V. 285.-P. 576-582.

105. Kishimoto H. Molecular mechanism of human CD38 gene expression by retinoic acid. Identification of retinoic acid response element in the first intron / H. Kishimoto, S. Hoshino, M. Ohori et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273. -P. 15429-15434.

106. Kitanaka A. CD38-mediated growth suppression of B-cell progenitors requires activation of phosphatidylinositol 3-kinase and involves its association with the protein product of the c-cbl proto-oncogene / A. Kitanaka, C. Ito, H. Nishigaki, D. Campana // Blood. - 1996. - V. 88. - P. 590-598.

107. Kitanaka A. CD38-mediated signaling events in murine pro-B cells expressing human CD38 with or without its cytoplasmic domain / A. Kitanaka, T. Suzuki, C. Ito et al. // J. Immunol. - 1999. - № 162. - P. 1952-1958.

108. Kumagai M. Ligation of CD38 suppresses human B lymphopoiesis / M. Kumagai, E. Coustan-Smith, D.J. Murray et al. // J. Exp. Med. - 1995. - V. 181. -P. 1101-1110.

109. Lagouge M. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC- 1 alpha / M. Lagouge, C. Argmann, Z. Gerhart-Hines et al. // Cell. - 2006. - V. 127. - P. 1109-1122.

110. Lan F. SIRT1 modulation of the acetylation status, cytosolic localization, and activity of LKB1. Possible role in AMP-activated protein kinase activation / F. Lan, J.M. Cacicedo, N. Ruderman, Y. Ido // J. Biol. Chem. - 2008. - V. 283. -P. 27628-27635.

111. Lande R. CD38 ligation plays a direct role in the induction of IL-lbeta, IL-6, and IL-10 secretion in resting human monocytes / R. Lande, F. Urbani, B. Di Carlo et al. // Cell Immunol. - 2002. - V. 220. - P. 30-38.

112. Lanier L.L. On guard: activating NK cell receptors / L.L. Lanier // Nat Immunol. - 2001. - №2. - P. 23-27.

113. Lee H.C. Structure and Enzymatic Functions of Human CD38 / H.C. Lee // MolMed. -2006. - V. 12.-P. 317-323.

114. Lee H.C. Cyclic ADP-ribose and NAADP: fraternal twin messengers for calcium signaling / H.C. Lee // Life Sciences. - 2011. - V. 54, № 8. - P. 699711.

115. Lee H.C. Lipopolysaccharide Induces CD38 Expression and Solubilization in J774 Macrophage Cells / H.C. Lee, E. Song, C. Yoo et al. // Mol. Cells. - 2012. -V. 34.-P. 573-576.

116. Levy A. CD38 deficiency in the tumor microenvironment attenuates glioma progression and modulates features of tumor-associated microglia/macrophages / A. Levy, E. Blacher, H. Vaknine et al. // Neuro Oncol. - 2012. - V. 14. - P. 1037-1049.

117. Liu Q. Crystal structure of human CD38 extracellular domain / Q. Liu, I.A. Kriksunov, R. Graeffetal.// Structure. -2005.-V. 13.-P. 1331-1339.

118. Locksley R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / Q. Liu, I.A. Kriksunov, R. Graeff et al. // Cell. — 2001. -V. 104.-P. 487-501.

119. Malavasi F. CD38: a multi-lineage cell activation molecule with a split personality / F. Malavasi, A. Funaro, M. Alessio et al. // Int. J. Clin. Lab. Res. — 1992.-V. 22.-P. 73-80.

120. Malavasi F. Human CD38: a glycoprotein in search of a function / F. Malavasi, A. Funaro, S. Roggero et al. // Immunol. Today. - 1994. - №15. - P. 95-97.

121. Malavasi F. Evolution and Function of the ADP Ribosyl Cyclase/CD38 Gene Family in Physiology and Pathology / F. Malavasi, S. Deaglio, A. Funaro et al. // J. Physiol. - 2008. - V. 88. - P. 841-886.

122. Malavasi V.S. In-tandem insight from basic science combined with clinical research: CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia / V.S. Malavasi, A. Torino // Blood. -2006. - V. 146. - P. 3392-3399.

123. Mallone R. Characterization of a CD38-like 78-Kilodalton Soluble Protein Released from B Cell Lines Derived from Patients With X-linked Agammaglobulinemia / R. Mallone, S. Ferrua, M. Morra et al. // J. Clin. Invest. - 1998. - V. 101.-P. 2821-2830.

124. Mallone R. Signaling through CD38 induces NK cell activation / R. Mallone, A. Ferrua, M. Zubiaur et al. // Int Immunol. - 2001. - V. 13. - P. 397-409.

125. Mallone R. MHC Class II tetramers and the pursuit of antigen-specific T cells: define, deviate, delete / R. Mallone, G.T. Nepom // Clinical Immunology. -2004. - V.110, № 3. - P. 232-242.

126. Matesanz-Isabel J. New B-cell CD molecules / J. Matesanz-Isabel, J. Sintes, L. Llinas et al. // Immunol Lett. - 2011. - V. 30, № 134. - P. 104-12.

127. McCloskey T.W. Immunophenotyping of T lymphocytes by three-color flow cytometry in healthy newborns, children, and adults / T.W. McCloskey, T. Cavaliere, S. Bakshi et al. // Clin Immunol Immunopathol. - 1997. - V. 84. - P. 46-55.

128. Migliore L. Genetics, cytogenetics, and epigenetics of colorectal cancer / L. Migliore, F. Migheli, R. Spisni, F. Copped // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. -V. 2011.-P. 1-19.

129. Mitchell K.J. Dense core secretory vesicles revealed as a dynamic Ca store in neuroendocrine cells with a vesicle-associated membrane protein aequorin

chimaera / K.J. Mitchell, P. Pinton, A. Varadi et al. // J. Cell Biol. - 2001. - V. 155.-P. 41-51.

130. Moccia F. Update on vascular endothelial Ca2+ signalling: A tale of ion channels, pumps and transporters / F. Moccia, Berra- R. Romani, F. Tanzi // World J Biol Chem. - 2012. - V. 3.-P. 127-158.

131. Moreno-Garcia M.E. CD38 Signaling Regulates B Lymphocyte Activation via a Phospholipase C (PLC)-y2-Independent, Protein Kinase C, Phosphatidylcholine-PLC, and Phospholipase D-Dependent Signaling Cascade / M.E. Moreno-Garcia, L.N. Lopez-Bojorques, A. Zentella et al. // J. of Immunology. -2005. -V. 174. - P. 2687-2695.

132. Moreno-Garcia M.E. Localization of CD38 in murine B lymphocytes to plasma but not intracellular membranes / M.E. Moreno-Garcia, A. Sumoza-Toledo, F. Lund, L. Santos- Argumedo // Molecular Immunology. 2005. V. 42. P. 703-711.

133. Morra M. CD38 is functionally dependent on the TCR/CD3 complex in human T cells / M. Morra, M. Zubiaur, C. Terhorst et al. // J. FASEB. - 1998. -V. 12 - P. 581.

134. Mummaneni P. Epigenetic gene inactivation induced by a cis-acting methylation center / P. Mummaneni, K.A. Walker, P.L. Bishop, M.S. Turker // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. - P. 788-792.

135. Munesue T. Two genetic variants of CD38 in subjects with autism spectrum disorder and controls / T. Munesue, S. Yokoyama, K. Nakamura et al. // Neurosci Res. - 2010. - V. 67. - P. 181-191.

136. Musso T. CD38 expression and functional activities are up-regulated by IFN-gamma on human monocytes and monocytic cell lines / T. Musso, S. Deaglio, L. Franco et al. // J. Leukoc Biol. - 2001. - V. 69. - P. 605-612.

137. Nata K. Human gene encoding CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase): organization, nucleotide sequence and alternative splicing / K. Nata, T. Takamura, T. Karasawa et al. // Gene. - 1997. - V. 186. - P. 285-292.

138. Nishina H. Cell surface antigen CD38 identifed as ecto-enzyme of NAD glycohydrolase has hyaluronate-binding activity / H. Nishina, K. Inageda, K. Takahashi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - V. 203. - P. 1318-1323.

139. Noguchi N. Cyclic ADP-ribose binds to FK506-binding protein 12.6 to release Ca from islet microsomes / N. Noguchi, S. Takasawa, K. Nata et al. // J. Biol. Chem. - 1997. - V. 272. - P. 3133-3136.

140. Nosho K. Tumour-infiltrating T-cell subsets, molecular changes in colorectal cancer and prognosis: cohort study and literature review / K. Nosho, Y. Baba, N. Tanaka et al. //J. Pathol. - 2010. - V. 222. - P. 350-366.

141. Novelli E.M. Biology of CD34+CD38 - cells in lymphohematopoiesis / E.M. Novelli, M. Ramirez, C.I. Civin // Leuk. Lymphoma. - 1998. - V. 31. - P. 285293.

142. Numata T. The A C splice-variant of TRPM2 is the hypertonicityinduced cation channel in HeLa cells, and the ecto-enzyme CD38 mediates its activation / T. Numata, K. Sato, J. Christmann et al. // J. Physiol. - 2012. - V. 590. - P. 1121-1138.

143. Ohta Y. Expression of CD38 with intracellular enzymatic activity: a possible explanation for the insulin release induced by intracellular cADPR / Y. Ohta, A. Kitanaka, K. Mihara et al. // Mol. Cell. Biochem. - 2011. - V. 352. - P. 293299.

144. Okamoto H. The CD38-Cyclic ADP-Ribose Signal System and the Regenerating Gene Protein (Reg)-Reg Receptor System in —Cells / H. Okamoto, S. Takasawa // Diabetes. - 2002. - V. 51. - P. 462-473.

145. Ortaldo J.R. Determination of surface antigens on highly purified human NK cells by flow cytometry with monoclonal antibodies / J.R. Ortaldo, S.O. Sharrow, T. Timonen, R.B. Herberman // J. Immunol. - 1981. - V. 127. - P. 2401.

146. Page D.M. Thymic selection and autoreactivity are regulated by multiple coreceptors involved in T cell activation / Page D.M. // J. Immunol. — 1999. — V. 163.-P. 3577.

147. Pavon E.J. Increased association of CD38 with lipid rafts in T cells from patients with systemic lupus erythematosus and in activated normal T cells / E.J. Pavon, P. Munoz, M.C. Navarro et al. // Mol. Immunol. - 2006. - V. 43. - P. 1029-1039.

148. Pearce L. Genetic modification of primary chronic lymphocytic leukemia cells with a lentivirus expressing CD38 / L. Pearce, L. Morgan, T.T. Lin et al. // Haematologica. - 2010. - V. 95. - P. 514-517.

149. Perraud A. Novel aspects of signaling and ion-homeostasis regulation in immunocytes. The TRPM ion channels and their potential role in modulating the immune response / A. Perraud, H. Knowles, C. Schmitz // Molecular Immunology. - 2004. - V. 41. - P. 657-673.

150. Peiter E. The vacuolar Ca2+-activated channel TPC1 regulates germination and stomatal movement / E. Peiter, F. Maathuis, L. Mills et al. // Nature. - 2005. -V. 434.-P. 404-408.

151. Petzer A.L. Differential cytokine effects on primitive (CD34+CD38 -) human hematopoietic cells: novel responses to Flt3-ligand and thrombopoietin / A.L. Petzer, P.W. Zandstra, J.M. Piret, C.J. Eaves // J. Exp. Med. - 1996. - V. 183. -P. 2551-2558.

152. Pfaffl M.W. Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR / M.W. Pfaffl, G.W. Horgan, L. Dempfle // Nucleic Acids Research. -2002.-V. 30, №9.-P. 1-10.

153. Pu X. Predictors of survival in never-smokers with non-small cell lung cancer: a large-scale, two-phase genetic study / X. Pu, Y. Ye, M.R. Spitz et al. // Clin Cancer Res. -2012.-V. 18.-P. 5983-5991.

154. Rah S.Y. Generation of cyclic ADP-Ribose and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate by CD38 for Ca2+ signaling in interleukin-8-treated

lymphokineactivated killer cells / S.Y. Rah, M. Mushtaq, T.S. Nam // J. Biol. Chem. - 2010 - V. 285. - P. 21877-21887.

155. Riebold M. All-trans retinoic acid upregulates reduced CD38 transcription in lymphoblastoid cell lines from Autism spectrum disorder / M. Riebold, D. Mankuta, E. Lerer et al. // Mol. Med. - 2011. - V. 17. - P. 799-806.

156. Rodriguez-Alba J.C. CD38 induces differentiation of immature transitional 2 B lymphocytes in the spleen / J.C. Rodriguez-Alba, M.E. Moreno-Garcia, C. Sandoval-Montes et al. // Blood. - 2008. - V. 111. - P. 3644-3652.

157. Rosette C. Role of ICAM1 in invasion of human breast cancer cells / C. Rosette, R.B. Roth, P. Oeth et al. // Carcinogenesis. - 2005. - V. 26. - P.943-950.

158. Saborit-Villarroya I. E2A is a transcriptional regulator of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia /1. Saborit-Villarroya, T. Vaisitti, D. Rossi et al. // Leukemia. - 2011. - V. 25. - P. 479-488.

159. Sandoval-Montes C. CD38 is expressed selectively during the activation of a subset of mature T cells with reduced proliferation but improved potential to produce cytokines / C. Sandoval-Montes, L. Santos-Argumedo // J. Leukoc Biol. -2005. - V. 77.-P. 513-521.

160. Savarino A. Role of CD38 in HIV-1 infection: an epiphenomenon of T-cell activation or an active player in virus/host interactions? / A. Savarino, B. Flavia, F. Malavasi, U. Dianzani // AIDS. - 2000. - V. 14. - P. 1079-1089.

161. Sconocchia G. Signaling pathways regulating CD44-dependent cytolysis in NK cells / G. Sconocchia, J.A. Titus, D.M. Segal // Blood. - 1997. - №90. - P. 716.

162. Shen M. c-Cbl tyrosine kinase-binding domain mutant G306E abolishes the interaction of c-Cbl with CD38 and fails to promote retinoic acid-induced cell differentiation and GO arrest / M. Shen, A. Yen // J. Biol. Chem. - 2009. - V. 284.-P. 25664-25677.

163. Shubinsky G. The CD38 lymphocyte differentiation marker: new insight into its ectoenzymatic activity and its role as a signal transducer / G. Shubinsky, M. Schlesinger // Immunity. - 1997. - №7. - P. 315-324.

164. Sieff C. Changes in cell surface antigen expression during hemopoietic differentiation / C. Sieff, D. Bicknell, G. Caine et al. // Blood. - 1982. - V. 60. -P. 703-713.

165. Sizzano F. Identification of the ectoenzyme-receptor CD38 on human corneal epithelial cells / F. Sizzano, I. Durelli, R. Lusso et al. // Tissue Antigens. - 2007. -P. 373.

166. Siegall C.B. Expression of the interleukin 6 receptor and interleukin 6 in prostate carcinoma cells / C.B. Siegall, G. Schwab, R.P. Nordan et al. // Cancer Res. - 1990. - V. 50. - P. 7786-7788.

167. Slaughter N. The flotillins are integral membrane proteins in lipid rafts that contain TCR-associated signaling components: implications for T-cell activation /N. Slaughter//Clin. Immunol. -2003. - V. 108.-P. 138-140.

168. Sorby L.A. Evaluation of suitable reference genes for normalization of realtime reverse transcription PCR analysis in colon cancer / L.A. Sorby, S.N. Andersen, I.R. Bukholm, M.B. Jacobsen // J. of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2010. -V. 29. - P. 144.

169. Stewart R.S. Mutational analysis of topological determinants in prion protein (PrP) and measurement of transmembrane and cytosolic PrP during prion infection / R.S. Stewart, D.A. Harris // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 45960-45968.

170. Stockinger H. Molecular characterization and functional analysis of the leukocyte surface protein CD31 / H. Stockinger, S.J. Gadd, R. Eher et al. // J. Immunol. - 1990. - V. 145. - P. 3889.

171. Sun L. Structure and functional regulation of the CD38 promoter / L. Sun, J. Iqbal, S. Zaidi et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - V. 341. - P. 804-809.

172. Szerafin L. The prognostic value of smudge cells (Gumprecht shadows) in chronic lymphocytic leukaemia / L. Szerafin, J. Jako, F. Risko, Z. Hevessy // Orv. Hetil. - 2012. -V. 153.-P. 1732-1737.

173. Takasawa S. Cyclic ADP-ribose in insulin secretion from pancreatic B-cells / S. Takasawa, K. Nata, H. Yonekura, H. Okamoto // Science. - 1993. - V. 259. -P. 370-373.

174. Takeuchi F. Linkage Disequilibrium Grouping of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Reflecting Haplotype Phylogeny for Efficient Selection of Tag SNPs / F. Takeuchi, K. Yanai, T. Morii, et al. // Genetics. - 2005. - V. 170.-P. 291-304.

175. Tenca C. Death of T cell precursors in the human thymus: a role for CD38 / C. Tenca, A. Merlo, D. Zarcone et al. // Int. Immunol. - 2003. - V. 15. - 11051116.

176. Trinchieri G. Biology of natural killer cells / G. Trinchieri // J. Immunol. -1989. -V. 47.-P. 187.

177. Terzic J. Inflammation and colon cancer / J. Terzic, S. Grivennikov, E. Karin, M. Karin // Gastroenterology. - 2010. - V. 138. - P. 2101-2114.

178. Umar S. Post-translational modification of CD38 protein into a high molecular weight form alters its catalytic properties / S. Umar, F. Malavasi, K. Mehta // J. Biol. Chem. - 1996. -V. 271. - P. 15922-15927.

179. Vandesompele J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn et al. // Genome Biol. - 2002. - V. 3. -P. 1-12.

180. Vences-Catalan F. The CD19/CD81 complex physically interacts with CD38 but is not required to induce proliferation in mouse B lymphocytes / F. Vences-Catalan, R. Rajapaksa, S. Levy, L. Santos-Argumedo // Immunology. - 2012. -V. 137.-P. 48-55.

181. Watson J.M. Constitutive production of interleukin 6 by ovarian cancer cell lines and by primary ovarian tumor cultures / J.M. Watson, J.L. Sensintaffar, J.S. Berek, O. Martinez-Maza // Cancer Res. - 1990. - V. 50. - P. 6959-6965.

182. Weiss A. Signal transduction by lymphocyte antigen receptors / A. Weiss, D.R. Littman // Cell. - 1994. - V. 76. - P. 263.

183. Whitacre C.C. Sex differences in autoimmune disease / C.C. Whitacre // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2. - P. 777-780.

184. Wong C.W. The Role of Immunoglobulin Superfamily Cell Adhesion Molecules in Cancer Metastasis / C.W. Wong, D.E. Dye, D.R. Coombe // International Journal of Cell Biology. - 2012. - V. 2012. - P. 1-9.

185. Wu Y. Abscisic acid signaling through cyclic ADP-ribose in plants / Y. Wu, J. Kuzma, E. Marechal et al. // Science. - 1997. - V. 278. - P. 2126-2130.

186. Yang S.L. Expression of leucocyte cell-surface antigens on colon cancer cell line HR8348 / S.L. Yang, Y.M. Tang, H.Q. Shen et al. // Journal of Zhejiang University Medical sciences. - 2004. - V. 33. - P. 118-120.

187. Yang T. NAD Metabolism and Sirtuins: Metabolic Regulation of Protein Deacetylation in Stress and Toxicity / T. Yang, A. Sauve // J. AAPS. - 2006. -V. 8.-P. 632-643.

188. Yue J. CCD38/cADPR/Ca2_ pathway promotes cell proliferation and delays nerve growth factor-induced differentiation in PC 12 cells / J. Yue, W. Wei,

C.M. Lam et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - P. 284. - P. 29335-29342.

189. Yuzhen D. Selection of the suitable reference genes for gene expression analysis of human peripheral blood from patients with colorectal cancer /

D.Yuzhen, P. Wei, G. Feng // Laboratory Medicine. - 2011. - V. 26. - P. 239242.

190. Zhang H.M. Dynamic conformations of the CD38-mediated NAD cyclization captured in a single crystal / H.M. Zhang, R. Graeff, Z. Chen et al. // J. Mol Biol. - 2011. - V. 405, № 4 - P. 1070-1078.

\143

191. Zhao Y.J. Cytosolic CD38 protein forms intact disulfides and is active in elevating intracellular cyclic ADP-ribose / Y.J. Zhao, H.M. Zhang, C.M. Lam et al. //J. Biol. Chem.-2011.-V. 286.-P. 22170-22177.

192. Zhao Y.J. Roles of cADPR and NAADP in pancreatic cells / Y.J. Zhao, R. Graeff, H. Lee // Acta Biochim Biophys Sin. - 2012. - V. 44. - P. 719-729.

193. Zielinska W. Metabolism of cyclic ADP-ribose: Zinc is an endogenous modulator of the cyclase/N AD glycohydrolase ratio of a CD38-like enzyme from human seminal fluid / W. Zielinska, H. Barata, E. Chini // Life Sciences. -2004.-V. 74.-P. 781-1790.

194. Zocchi E. Ligand-induced internalization of CD38 results in intracellular Ca mobilization: role of NAD transport across cell membranes / E. Zocchi, C. Usai, L. Guida et al. // J. FASEB. - 1999. -№13. - P. 273-283.

195. Zubiaur M. The CD3-y§s transducing module mediates CD38-induced protein-tyrosine kinase and mitogen-activated protein kinase activation in Jurkat T cells / M. Zubiaur, M. Guirado, C. Terhorst, F. Malavasi // J. Biol. Chem. -1999.-№274.-P. 20633.

196. Zubiaur M. CD38 is associated with lipid rafts and upon receptor stimulation leads to Akt/protein kinase B and Erk activation in the absence of the CD3-zeta immune receptor tyros ine-based activation motifs / M. Zubiaur, O. Fernandez, E. Ferrero et al.// J. Biol. Chem. - 2002. - V. 4. - P. 13.

197. Zupo S. CD38 signalling by agonistic monoclonal antibody prevents apoptosis of human germinal center B cells / S. Zupo, E. Rugari, M. Dono et al. // Eur. J. Immunol. - 1994. -V. 24. - P. 1218-1222.