ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МЕЗЕНХИМНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК РАЗЛИЧНОГО ТКАНЕВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Айзенштадт Александра Андреевна

• Айзенштадт Александра Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Айзенштадт Александра Андреевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Выделение и культивирование МСК

1.2. Иммунофенотипическая характеристика МСК

1.3. Проявления функциональной активности МСК по отношению к

Т-лимфоцитам

1.4. Проявления функциональной активности МСК по отношению к В-лимфоцитам

1.5. Проявления функциональной активности МСК при аллерген-специфических реакциях лейкоцитов

1.6. Изменение функционального состояния МСК при их взаимодействии с компонентами иммунной системы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Получение и культивирование МСК

2.2. Культивирование В-клеточных линий

2.3. Дифференцировка МСК

2.4. Морфологическая характеристика МСК

2.5. Определение пролиферативной активности МСК

2.6. Иммунофенотипирование культур МСК

2.7. Получение и активация клеток мононуклеарной фракции крови

2.8. Выделение популяции В-лимфоцитов

2.9. Сокультивирование МСК и клеток мононуклеарной

фракции периферической крови

2.10. Сокультивирование МСК и клеток линий №ша1уа либо и266

2.11. Оценка пролиферации лимфоцитов

2.12. Иммунофенотипирование лимфоцитов

2.13. Иммуноферментный анализ

2.14. Оценка уровня продукции иммуноглобулинов

2.15. Иммунофлуоресцентная микроскопия

2.16. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты

3.1. Особенности получения МСК из пупочного канатика

3.2. Сравнение свойств МСК, культивируемых в нормоксии или в гипоксии

3.3. Ростовые характеристики и дифференцировка МСК

3.4. Иммунофенотип МСК

3.5. Проявления функциональной активности МСК при сокультивировании с лимфоидными клетками

3.5.1. Изучение влияния МСК на Т-лимфоциты

3.5.1.1. Влияние МСК на активацию Т-лимфоцитов

3.5.1.2. Влияние МСК на пролиферацию Т-лимфоцитов

3.5.2. Изучение влияния МСК на В-лимфоциты

3.5.2.1. Влияние МСК на пролиферацию В-лимфоцитов

3.5.2.2. Тестирование функциональной активности МСК на лимфобластоидных и миеломных клетках

3.5.3. Влияние МСК на аллерген-специфические реакции лейкоцитов

при атопической гиперчувствительности

3.6. Влияние клеток мононуклеарной фракции и лимфоцитарных митогенов на функциональное состояние МСК

3.6.1. Экспрессия То11-подобных рецепторов на мембране МСК

3.6.2. Локализация транскрипционного фактора ОТ-кВ в МСК при действии лимфоцитарных митогенов или при сокультивировании с лимфоидными клетками

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Благодарности

Список литературы

Список сокращений.

ЛПС - липополисахарид

МСК - мезенхимные стволовые клетки

Тх1 - T-хелперы 1 типа

Тх2 - T-хелперы 2 типа

ФГА - фитогемагглютинин

ФСР - фосфатно-солевой буфер

BcR - В-клеточный рецептор

HLA-I - лейкоцитарный антиген человека I класса

IL-4 - интерлейкин

IL-6 - интерлейкин

IL-10 - интерлейкин

INFy - интерферон гамма

МАРК - митоген-активируемые киназы

NF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

TcR - Т-клеточный рецептор

TGFp - Трансформирующий ростовой фактор бета

TLR - Toll-подобный рецептор

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

Введение

Мезенхимные стромальные (стволовые) клетки (МСК) - это недифференцированные клетки, происходящие из мезодермального зародышевого листка, обладающие способностью к самоподдержанию популяции и дифференцировке в клетки мезенхимного ряда (Deans et al., 2000; Rossant, 2001).

Впервые МСК были описаны как клетки костного мозга с фибробласто-подобной морфологией, способные прикрепляться к поверхности культурального пластика и формировать колонии in vitro, а также дифференцироваться в адипогенном, хондрогенном и остеогенном направлениях (Фриденштейн и др., 1968; Pittenger et al., 1999). В более поздних работах также была продемонстрирована способность МСК дифференцироваться в клетки эндотелия (Oswald et al., 2004), кардиомиоциты (Tokcaer-Keskin et al., 2009), нейроны и астроциты (Jori et al, 2005).

В целостном организме МСК выполняют гомеостатические функции и служат для восполнения утраченных элементов кровеносных сосудов и опорно-двигательного аппарата, для заживления ран, для построения сосудистой сети плода и плаценты (Bielby et al., 2007; Glenn et al., 2014; Паюшина, 2015). Осуществление перечисленных функций МСК обеспечивается экспрессией генов, кодирующих широкий спектр адгезионных молекул, цитокинов, хемокинов и их рецепторов. Таким образом, МСК генетически детерминированы к процессам миграции, взаимодействия с другими клеточными элементами и межклеточным матриксом. При перемещении по сосудистому руслу и в интерстициальных пространствах МСК контактируют как с подвижными клетками (например, лейкоцитами), так и с резидентными элементами (эндотелиоцитами, фибробластами, межклеточным матриксом). Взаимодействия с ними требуют, реализации различных программ миграции, пролиферации и дифференцировки.

С этими свойствами, а также с возможностью культивирования МСК in vitro, связано их интенсивное изучение и применение в качестве основы для клеточной терапии различных заболеваний. В международной базе клинических испытаний на данный момент зафиксировано более 450 исследований с использованием МСК (https://clinicaltrials.gov). Результаты мета-анализа проводимых клинических исследований свидетельствуют об отсутствии серьезных побочных эффектов при введении МСК (Lalu et al., 2012). Несмотря на наличие многообещающих результатов доклинических и ограниченных клинических исследований, анализ действия МСК по сравнению с плацебо для большой выборки пациентов (III/IV фазы клинических испытаний) не дал однозначных результатов об эффективности их применения, в частности, для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) (Galipeau, 2013). Недостаточно высокая эффективность клинического применения МСК во многом обусловлена нехваткой знаний о свойствах МСК, а также неразработанностью методов предварительного тестирования клеток в соответствии с целями их использования.

На сегодняшний день дискуссионными остаются вопросы о значимости различий в свойствах МСК, обусловленных характеристиками ткани, из которой были выделены клетки, а также индивидуальными особенностями донора биологического материала (Siegel et al., 2013; Rebelatto et al., 2008; Payne et al., 2013; Крылова и др., 2014). В течение более чем 30 лет после открытия основным источником материала для исследований МСК оставался костный мозг человека и лабораторных животных, но, начиная с конца 90-х годов 20 века, клетки с характеристиками, соответствующими МСК, были найдены в большинстве органов млекопитающих. Последнее время все больше внимания исследователей привлекают МСК, выделенные из жировой ткани (Zuk et al., 2002), из плаценты (Fukuchi et al., 2004) и ткани пупочного канатика (Wang et al., 2004; Covas et al., 2003).

Логически МСК, находящиеся в столь разных с физиологической точки

зрения нишах, должны были бы различаться набором важных биологических

6

характеристик. Тем не менее, при изучении МСК, выделенных из разных тканей, отмечали несомненное сходство между ними по экспрессии мембранных антигенов, по пролиферативному и дифференцировочному потенциалу (Musina et al., 2005; Vishnubalaji et al., 2012; Covas et al., 2008). Вместе с тем функциональные особенности МСК различного тканевого происхождения остаются малоизученными.

Цель настоящей работы состояла в том, чтобы в пределах одного исследования, с помощью стандартизованных методических приемов сравнить функциональные характеристики МСК, выделенных из костного мозга, жировой ткани и пупочного канатика человека.

В соответствии с указанной целью в работе были поставлены следующие задачи:

1. Получить первичные культуры МСК из костного мозга, жировой ткани и периваскулярного пространства пупочного канатика человека и сравнить их ростовые характеристики.

2. Сопоставить иммунофенотипичесикие характеристики МСК, выделенных из указанных источников.

3. Изучить функциональную активность МСК из разных источников в системах контактного сокультивирования с Т-лимфоцитами.

4. Исследовать проявления функциональной активности МСК по отношению к В-лимфоидным клеткам.

5. Изучить влияние МСК из разных источников на аллерген-специфические эффекторные реакции в модельной системе in vitro.

6. Оценить изменение функционального состояния МСК при их взаимодействии с иммунокомпетентными клетками и под влиянием лимфоцитарных митогенов.

Научная новизна

Основной особенностью проведенного исследования является сопоставление морфо-функциональных свойств МСК различного тканевого происхождения с использованием набора методических приемов в стандартизованных экспериментальных условиях.

Оценку морфологических, иммунофенотипических и ростовых характеристик проводили на большой выборке клеточных культур МСК костного мозга, жировой ткани и пупочного канатика. Это позволило сделать вывод о более высокой пролиферативной активности МСК пупочного канатика по сравнению с МСК костного мозга, а также выявить различия в экспрессии CD10, CD13, CD90 и CD105 на поверхности МСК в зависимости от их тканевого происхождения.

Анализ функциональной активности МСК из разных источников в экспериментальных системах с использованием в качестве тест-объектов Т- и В-лимфоцитов, либо В-лимфоидных клеточных линий показал меньшую выраженность иммунмодулирующего действия МСК костного мозга, по сравнению с МСК жировой ткани и пупочного канатика. В модельных экспериментах in vitro было продемонстрировано супрессорное влияние МСК различного тканевого происхождения на аллерген-специфические реакции лимфоидных клеток. Кроме того, было показано, что МСК оказывают разнонаправленное действие на продукцию IL-4 в зависимости от стимулирующего агента, предъявляемого иммуннокомпетентным клеткам, и соответственно, типа иммунного ответа.

Впервые проведено сопоставление изменения функционального состояния МСК под воздействием лимфоцитарных митогенов и стимулированных этими митогенами лимфоидных клеток. Были описаны эффекты прямого действия на МСК Т-лимфоцитарного митогена ФГА.

Теоретическая и практическая значимость работы

Использование разных условий сокультивирования позволило определить параметры экспериментальных систем, которые являются значимыми для выявления различий в свойствах МСК, обусловленных индивидуальными особенностями доноров. Полученные данные могут быть использованы в качестве основы для создания алгоритмов контроля качества МСК конкретных пациентов/доноров, включающих в себя оценку функциональной активности этих клеток.

Результаты работы свидетельствуют о том, что МСК пупочного канатика могут являться перспективным источником для клинического применения. Показано, что в этой нише МСК содержатся в большом количестве, сопоставимом с получаемым при выделении МСК из 50-70 мл костного мозга, либо из 3-5 мл жировой ткани. Количество жизнеспособных и пролиферирующих МСК, которые можно получить из образца пупочного канатика, зависит от величины временного промежутка между родами и началом обработки материала. Получение МСК из периваскулярного пространства проводили с помощью оптимизированной в ходе работы методики.

Была создана и охарактеризована коллекция первичных культур МСК пупочного канатика, насчитывающая 60 образцов, которые могут быть использованы в клинической практике.

Положения, выносимые на защиту

1. МСК, выделенные из пупочного канатика и жировой ткани, как основа для клеточной терапии, обладают рядом преимуществ по сравнению с МСК костного мозга.

2. Общим свойством всех МСК является их способность влиять на функциональную активность лимфоидных клеток, но проявления иммуномодулирующего действия МСК зависят от параметров экспериментальных систем.

3. МСК из костного мозга, пупочного канатика и жировой ткани способны ингибировать проявления ряда аллерген-специфических эффекторных реакции in vitro.

4. Взаимодействие МСК и клеток иммунной системы в присутствии лимфоцитарных митогенов сопровождается активацией в МСК сигнальных путей, опосредованных транскрипционным фактором NFkB

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МЕЗЕНХИМНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК РАЗЛИЧНОГО ТКАНЕВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ»

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на V Российской научно-практической конференции «Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема 21» (Санкт-Петербург, 2014), Международной научно-практической конференции «Регенеративная терапия и клеточные технологии» (Санкт-Петербург, 2013), Объединенном иммунологическом форуме (Н.Новгород, 2013).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня ВАК РФ.

Личный вклад автора

Основная часть экспериментальной работы, планирование экспериментов, описание собственных исследований, анализ и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно. Измерения концентрации цитокинов методом ИФА осуществлялись соместно с Супильниковой О.В., что нашло отражение в соместных публикациях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, изложение полученных результатов и их обсуждение, выводы и список литературы. Текст диссертации, сопровождается 54 рисунками и 6 таблицами.

Список литературы содержит 297 источника, из них 281 на иностранном языке.

10

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Выделение и культивирование МСК

Впервые мезенхимные стволовые клетки были получены А.Я. Фриденштейном с коллегами в 1968 году в лаборатории иммуноморфологии в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН из костного мозга морской свинки. Описанные клетки характеризовались фибробластоподобной морфологией и способностью образовывать колонии (Фриденштейн и др., 1968). Из тканей человека МСК были выделены в группе Caplan A.I (Syftestad et al., 1985). Сам термин «мезенхимные стволовые клетки» (mesenchymal stem cells) также впервые появился в работе Caplan с соавторами в 1991 году (Caplan et al., 1991). Затем в работе Pittenger c соавторами (1999) была описана способность МСК костного мозга дифференцироваться в остеогенном, хондрогенном и адипогенном направлениях, а также их высокая пролиферативная активность. Для МСК была показана способность к самоподдержанию популяции и дифференцировке, т.е. наличие признаков стволовых клеток.

В последующие годы МСК были получены из жировой ткани (Zuk et al., 2002), плаценты (Fukuchi et al., 2004), пуповинной крови (Erices et al., 2000), пульпы зуба (Nagatomo et al., 2006), эндометрия (Земелько и др., 2011), периферической крови (Zvaifler et al., 2000), а также из пупочного канатика (Wang et al., 2004; Covas et al., 2003).

МСК, полученные из неонатальных тканей - плаценты и пупочного

канатика, привлекают все больше внимания исследователей. Прежде всего, это

связано с возможностью получения биологического материала без инвазивных

процедур и сопряженных с ними побочных эффектов. Впервые детальное

описание клеток, полученных из пупочного канатика и их классификация как

МСК (на основе соответствия фенотипа описываемых клеток фенотипу МСК, а

также способности дифференцироваться в адипоциты, хондроциты и

остеобласты) было проведено в работе Wang с соавторами (Wang et al., 2004). В

дальнейшем была показана возможность получения МСК не только из

11

Вартонова студня (Wang et al., 2004), но и из периваскулярного пространства пупочной вены (Ennis et al., 2008), а также из амниотической мембраны (Mihu et al., 2009) (Рис.1.). Накоплены данные, свидетельствующие о том, что МСК, выделенные из разных регионов пупочного канатика, являются отдельными популяциями с одинаковым иммунофенотипом, но различной пролиферативной активностью и дифференцировочной способностью (Conconi, 2011). МСК Вартонова студня имеют более низкую пролиферативную активность и не экспрессируют панцитокератин и поверхностный антиген CD 146, а МСК первиваскулярного пространства характеризуются высокой скоростью роста популяции in vitro и высоким уровнем экспрессии панцитокератина и CD146 (Carvalho et al., 2011). Кроме того, МСК из этих двух регионов отличаются по уровню продукции IL-6 и Flt3 (Xu et al., 2014).

Субамнион

Амнион—

Пупочные артерии-^

Рисунок 1.1. Схема строения пупочного канатика человека.

Поэтому для последующей корректной интерпретации результатов необходимо учитывать методику выделения МСК. На данный момент существует более 10 описанных способов получения МСК из тканей пупочного канатика с различной степенью эффективности выделения (Baudin et al., 2007; Kim et al., 2013; Fong et al., 2010), которые заключаются в энзиматической обработке тех или иных участков пупочного канатика, либо его фрагментов целиком.

Одной из основных характеристик источника получения МСК является их содержание в исследуемой ткани. Известно, что МСК составляют порядка 0.001- 0.01% от общего количества мононуклеарных клеток, которые могут быть получены в ходе центрифугирования аспирата костного мозга на градиенте фиколла (Pittenger et al.,1999.). Из 1 г жировой ткани возможно получение 5 х 103 МСК (Fraser et al., 2006). В тоже время, данные о содержании МСК в периваскулярном пространстве пупочной вены на данный момент отсутствуют.

Возможность получения терапевтически эффективной дозы МСК для их клинического применения напрямую зависит от пролиферативной активности и скорости старения клеток в условиях in vitro. Согласно литературным данным, пролиферативный потенциал МСК значительно различается между клетками, полученными из разных источников. Большинство авторов сходится во мнении, что МСК, выделенные из материала более молодых доноров, пролиферируют быстрее и способны пройти в культуре большее число пассажей (Siegel et al., 2013; Li et al., 2014). Поэтому МСК из неонатальных тканей (плацента, пупочный канатик, пуповинная кровь) могут обладать максимальной пролиферативной активностью, что и было продемонстрировано in vitro (Baksh et al., 2007). МСК костного мозга имеют максимальное время удвоения и способны пройти наименьшее количество пассажей по сравнению с МСК, полученными из пупочного канатика и жировой ткани (Baksh et al., 2007).

Как известно, функционирование стволовых клеток, в том числе МСК,

зависит от факторов их микроокружения, которые объединяют в понятие

«ниша стволовых клеток». Данное понятие было предложено в 1978 г. R.

Schofield (Schofield, 1978) и включает в себя совокупность факторов

микроокружения стволовых клеток (газовый состав, межклеточные

взаимодействия, состав межклеточного вещества, цитокиновый фон и др.),

влияющие на пролиферацию, дифференцировку, выживаемость и

функционирование стволовых клеток. Концентрация кислорода является одной

13

из важных характеристик ниши стволовых клеток. В классической для МСК нише - костном мозге - концентрация кислорода не превышает 6%, таким образом, in vivo МСК существуют в условиях гипоксии (Eliasson, Jonsson, 2010; Yin et al., 2006). В других тканях, из которых были получены МСК, концентрация кислорода также ниже, чем в атмосфере (Pasarica et al., 2009; Simon, Keith et al., 2008). Следовательно, культивирование в условиях гипоксии (пониженное содержание кислорода по сравнению с атмосферным, в пределах от 2 до 10%) является более физиологичным для МСК, чем культивирование в условиях нормоксии (содержание кислорода находится в районе 20% и соответствует содержанию кислорода в атмосфере). Доказательством такому представлению могут служить данные ряда авторов, свидетельствующие о том, что повышенное содержание кислорода по сравнению с физиологическими условиями (нормоксия) при культивировании МСК in vitro приводит к увеличению времени удвоения, ускорению старения клеток в культуре, замедлению пролиферации, а также повреждению ДНК (Grayson et al., 2007; Fehrer et al., 2007; Буравкова и др., 2009; Basciano et al., 2011). Концентрация кислорода при культивировании в условия гипоксии варьирует в работах разных авторов (Grayson et. al., 2007; Буравкова и др., 2009), но все больше подтверждений получает мнение, что оптимальная для культивирования МСК концентрация кислорода находится в пределах 4-7% (Буравкова и др., 2009; Fehrer et. al., 2007). Таким образом, культивирование МСК в атмосфере с пониженной концентрацией кислорода может рассматриваться как один из наиболее эффективных и простых подходов для повышения и поддержания пролиферативной активности МСК in vitro, в том числе, для последующего клинического применения (Haque et al., 2013). Поэтому анализ функциональной активности МСК в экспериментальных системах in vitro также целесообразно проводить в условиях гипоксии.

1.2. Иммунофенотипическая характеристика МСК

Активное изучение МСК, выделенных из различных источников, привело к необходимости более точного описания МСК по сравнению с использованием только культуральных методов (морфология, способность к адгезии к культуральному пластику и колониеобразованию, дифференцировка в остеобласты, хондроциты и адипоциты). Трудность идентификации МСК как отдельного типа клеток заключается в отсутствии на их поверхности специфичных маркеров, по которым можно было бы однозначно определить МСК. Разными авторами был предложен достаточно большой список антигенов для фенотипирования МСК (Mafi et al., 2011). Минимальный набор маркеров для идентификации МСК, составленный Международным обществом клеточной терапии, включает в себя следующие антигены: CD73, CD90 и CD105 а также отсутствие маркеров гемопоэтических клеток CD34, CD45, CD14 (Horwitz et al., 2005).

CD73 является 5'-нуклеотидазой, которая катализирует преобразование нуклеотидмонофосфатов в нуклеозиды. Кроме МСК, CD73 экспрессируется на лимфоцитах, эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры, эпителиальных клетках, и фибробластах (Airas, et al., 1997; Strohmeier et al., 1997; Hashikawa et al., 2003; Tamajusuku et al., 2006). CD73 участвует в регуляции межклеточной адгезии, а также во взаимодействии с фибронектином и ламинином (Stochaj et al., 1989).

CD90, также известный как Thyl, является гликозилфосфатидилинозитол-связывающим белком и вовлечен в регуляцию межклеточного взаимодействия и взаимодействия с матриксом (Leyton, 2013; Rege, Hagood, 2005). Активация CD90 влияет на процессы миграции (в том числе трансэндотелиальной) (Saalbach, et al., 2005), онкогенной трансформации (Liu et al., 2004), пролиферации (Hagood, et al., 2002) и апоптоза (Fujita, et al., 1996). Одной из основных функций CD90 является участие в процессе активации Т-лимфоцитов (Haeryfar, Hoskin, 2004). На поверхности МСК плотность CD90 является

максимальной, по сравнению с другими маркерами (Siegel et al., 2013). Ранее экспрессия CD90 была описана для гематопоэтических стволовых клеток, лимфоцитов, фибробластов и нейронов (Craig et al., 1993; Rege, Hagood, 2006; Jurisic et al., 2010). Кроме того, высокий уровень экспрессии CD90 был показан для раковых стволовых клеток (Yang et al., 2008; He et al., 2012; Yan et al., 2013). Недавно на МСК жировой ткани мыши было показано, что клетки с более высоким уровнем экспрессии CD90 характеризуются лучшей способностью к колониеобразованию и остеогенной дифференцировке (Kawamoto et al., 2013). Кроме того, существуют данные о корреляции между иммуномодулирующей активностью МСК и уровнем экспрессии CD90 на их поверхности (Campioni et al., 2009).

CD105 (эндоглин) - это мембранный гликопротеин I типа, который функционирует в качестве дополнительного рецептора для лигандов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-ß), включая TGF-ß1 и TGF -ß3, активин А и BMP7 (Cheifetz, et al., 1992; ten Dijke et al., 2008). CD 105 участвует в регуляции миграции и процессах реорганизации цитоскелета. Высокий уровень экспрессии CD 105 наблюдается в местах воспаления, в сосудах, окружающих опухоль, а также сопровождает васкулогенез (Bernabeu et al., 2007). CD105 является одним из основных позитивных маркеров для идентификации МСК (Dominici et al., 2006). Однако популяции МСК могут быть гетерогенны по экспрессии данного маркера, причем уровень экспрессии CD105 коррелирует с их функциональной активностью (Rada et al., 2011; Aslan et al., 2006; Yu et al., 2010; Jiang et al., 2010; Levi et al., 2010). Ранее было показано, что доля CD105+ клеток в адгезионной фракции, полученной при выделении МСК, до 1 пассажа не превышает 61%, и повышается к 3 пассажу (Mitchell et al., 2006). Anderson с соавторами разделили МСК жировой ткани мыши на CD 105+ и CD105- клетки, которые, по мнению авторов, являются отдельными субпопуляциями, обладающими различными свойствами. Для CD105- МСК была показана

лучшая дифференцировочная способность в адипогенном и остеогенном направлениях по сравнению с CD105+. Кроме того, CD105- МСК обладали более выраженным супрессорным действием на пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro. При этом CD105- и CD105+ МСК характеризуются одинаковым пролиферативным потенциалом, способностью к колониеобразованию и уровнем экспрессии остальных поверхностных антигенов. Кроме того, длительное культивирование CD 105+ клеток приводило к снижению его экспрессии, характерной и для всей популяции, в то время как CD 105- МСК не меняли своего фенотипа и оставались CD105 - негативными. Уровень экспрессии CD105 повышался при добавлении в культуральную среду TGF-ß1, но только на CD105+ МСК (Anderson et al., 2013).

CD44 является рецептором гиалуроновой кислоты и представляет из себя ассоциированный с цитоскелетом (с белком анкирином) трансмембранный гликопротеин молекулярной массой 80 - 95 кДа. CD44 экспрессируется на поверхности различных типов клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты, фибробласты. CD44 принимает участие во взаимодействии клеток с межклеточным веществом, а также в активации лимфоцитов и их миграции в лимфоузлы (Aruffo, et al., 1990). CD44 необходим для взаимодействия клеток стромы костного мозга (т.е. МСК) с предшественниками В-клеток, что является обязательным условием созревания последних. Экспрессия CD44 на поверхности МСК необходима для их миграции к месту повреждения (Herrera et al., 2007). В тоже время в первичной культуре МСК, полученной из костного мозга (как человека, так и мыши), присутствует популяция клеток, не экспрессирующих CD44, затем, в процессе культивирования, все клетки становятся CD44+ (Qian et al., 2012).

HLA-I (MHC I) - лейкоцитарный антиген человека I класса (главный комплекс гистосовметимости). С помощью HLA-I осуществляется презентация белковых фрагментов Т-цитотоксическим клеткам, которые осуществляют лизис эффекторной клетки при распознавании чужеродных антигенов.

Молекулы HLA также выступают в качестве лигандов для KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptors) на естественных киллерах (ЕК) (Farag et al., 2002). HLA-I необходимы для защиты клеток от лизиса естественными киллерами, одной из основных функций которых является разрушение опухолевых клеток, у которых снижена или отсутствует экспрессия HLA-I («положительное» распознавание) (Ruggeri et al., 2001). Таким образом, уровень экспрессии HLA-I на поверхности МСК может быть существенной характеристикой при их аллогенной трансплантации, значительно влияющей на иммуногенность и выживаемость МСК, а значит и на эффективность клеточной терапии. Было показано, что МСК экспрессируют на своей поверхности HLA-I (Le Blanc et al., 2003). При этом в части работ упоминается об относительно низком уровне экспрессии HLA-I (Newman et al., 2009, Franquesa et al., 2012), однако прямых свидетельств этому утверждению не приводится. В работе Crop с соавторами было убедительно продемонстрировано, что МСК характеризуются относительно высоким по сравнению с другими типами клеток уровнем экспрессии мРНК HLA-I (Crop et al., 2010). Уровень экспрессии HLA-I на МСК повышается в присутствии INFy (Klyushnenkova et al., 2005; Isa et al., 2010; Crop et al., 2010).

В качестве дополнительных маркеров для иммунофенотипирования МСК могут быть использованы CD 10 и CD13.

CD 10 (неприлизин, нейтральная эндопептидаза) является цинк-зависимой

мембрано-связанной металлопротеазой, которая расщепляет ряд гормонов

пептидной природы, включая глюкагон, энкефалин, субстанции Р,

нейротензин, окситоцин и брадикинин. CD 10 участвует в регуляции ряда

физиологических процессов, таких как миграция, клеточная адгезия, апоптоз и

пролиферация. С одной стороны, CD10 обладает внеклеточной энзиматической

активностью, на чем основано его ауто- и паракринное действие. С другой

стороны, CD 10 вовлечен в ряд внутриклеточных сигнальных путей. В

частности, CD10 инактивирует провоспалительные пептиды, вовлеченные в

регуляцию иммунной системы и ассоциированные с аутоиммунными

18

заболеваниями. Например, CD 10 гидролизует IL-1ß, продукция которого повышена у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом (Karlsson et al., 2008). CD10 вовлечен в активацию опосредованной киназой фокальных контактов клеточной адгезии, ингибируя миграцию клеток, действуя при этом опосредовано и независимо от своей каталитической активности (Sumitomo et al., 2005). На МСК жировой ткани было показано, что доля клеток, экспрессирующих CD10, сильно варьирует от образца к образцу и снижается в процессе культивирования c 2 по 10 пассаж. По данным Siegel с соавторами, культуры МСК костного мозга гетерогенны по экспрессии данного маркера. В среднем, на первом пассаже, доля CD10+ клеток составляла 84.2% ± 11.7%. При этом, авторы наблюдали прямую корреляцию между уровнем экспрессии CD10 и эффективностью адипогенной дифференцировки (Siegel et al., 2013).

CD13 (аминопептидаза N) был первоначально идентифицирован в качестве

маркера миелоидной лейкемии и нормальных гематопоэтических клеток

миелоидного происхождения (Mina-Osorio, 2008). CD 13 является

экзопептидазой и обеспечивает фермент-зависимое расщепление биологически

активных пептидов (Gros et al., 1985) и высвобождение концевых аминокислот

(McClellan, Garner, 1980), участвуя таким образом в реализации разнообразных

биологических процессов. CD13 может функционировать как рецептор для

некоторых вирусов (Yeager et al., 1992), в качестве молекулы адгезии (Mina-

Osorio et al., 2008) и регулятора ангиогенеза (Bhagwat et al., 2001). Активация

CD13 индуцирует запуск сигнального пути, приводящего к реорганизации

цитоскелета и усилению межклеточной адгезии, регулируя, таким образом,

миграцию клеток (Mina-Osorio et al., 2008; Subramani et al., 2013). На МСК

мыши было показано, что экспрессия CD13 или ее отсутствие не влияет на

пролиферативную способность клеток, а также их способность

дифференцироваться в адипогенном и остеогенном направлениях. На модели

тяжелой травматической ишемии конечностей авторы показали, что введение

МСК, не экспрессирующих CD13, не приводит к терапевтическому эффекту, в

отличие от CD 13+ МСК. Также in vitro было показано, что отсутствие

19

экспрессии CD13 негативно сказывается на способности МСК к адгезии к молекулам внеклеточного матрикса, что опосредовано снижением фосфорилирования киназы фокальных контактов (Rahman et al., 2013).

В качестве негативных маркеров при иммунофенотипировании МСК также принято использовать CD34 (трансмембранный сиуломуцин, экспрессирующийся на гемопоэтических стволовых клеток) CD45 (общий лейкоцитарный антиген, является основным гликопротеином мембраны лимфоцитов), CD117 (рецептор фактора стволовых клеток SCF, экспрессируется на гематопоэтических стволовых клетках) и CD14 (маркёр моноцитов и макрофагов). При этом необходимо учитывать, что иммунофенотип МСК in vivo и in vitro может значительно различаться (Lv et al., 2014). Например, в ряде работ было показано, что в МСК жировой ткани до культивирования и на ранних пассажах существуют популяции CD34+ клеток. При дальнейшем субкультивировании доля таких клеток не превышает 2-4% (Gimble et al., 2007; Yoshimura et al., 2006;).

Таким образом, культуры МСК могут быть геторогенны по экспрессии даже тех антигенов, которые наиболее часто используются для их иммунофенотипирования. Кроме того, важной характеристикой иммунофенотипа МСК является уровень экспрессии антигена, который определяется по интенсивности флуоресценции клеток, его экспрессирующих. Уровень экспрессии служит отражением плотности изучаемого антигена на поверхности МСК и может быть связан с их функциональным состоянием и иметь существенное значение при терапевтическом применении.

До сих пор не получено однозначного ответа на вопрос о сходстве или

различии иммунофенотипа МСК, полученных из разных источников. По

мнению большинства авторов, МСК выделенные из костного мозга, жировой

ткани и пупочного канатика обладают сходным иммунофенотипом по

большинству маркеров. При этом, в основном, имеется в виду доля клеток в

популяции, экспрессирующих тот или иной маркер. В тоже время описаны

20

иммунофенотипические различия между культурами МСК из разных источников (Zuk et al., 2002). Более того, было показано наличие зависимости уровня экспрессии антигенов на поверхности МСК костного мозга от возраста и пола доноров. Так, плотность антигенов CD90, CD106, CD140b, CD146, CD 166 и CD274, экспонированных на поверхности отдельных клеток, было выше в культурах, полученных от молодых доноров по сравнению с культурами от пожилых доноров. При этом не было показано корреляции между возрастом и морфологическими (размер клеток), а также кинетическими характеристиками (скорость деления) МСК (Siegel et al, 2013). С другой стороны, не меньшее влияние могут оказывать условия культивирования МСК, в частности, степень конфлюентности и пассаж, на котором находится культура, а также концентрация кислорода в процессе культивирования (Halfon et al., 2010). Таким образом, учитывая разницу в протоколах культивирования и дизайна экспериментов, пока нельзя сделать вывод, что оказывает наибольшее влияние на фенотип МСК: условия культивирования или характеристики источника МСК. Тем не менее, наличие зависимости характеристик МСК от тканевой принадлежности и условий культивирования обязывает исследователей проводить тщательное описание используемых в работе культур МСК, особенно для их клинического применения.

1.3. Проявления функциональной активности МСК по отношению к Т-лимфоцитам

Одним из наиболее активно изучаемых свойств МСК является их способность оказывать влияние на функциональную активность клеток иммунной системы. Показано, что МСК способны взаимодействовать практически со всеми компонентами иммунной системы, включая факторы врожденного и приобретенного иммунитета (Рис.1.2.).

Рисунок 1.2. Схема взаимодействия МСК и клеток иммунной системы. Цитировано по Ben-Ami с соавторами, 2011.

Впервые способность МСК влиять на функцонирование иммунокомпетентных клеток была показана на примере подавления пролиферативной активности Т-лимфоцитов в присутствии МСК (Bartholomew et al., 2002; Di Nicola et al., 2002). В ходе дальнейших многочисленных исследований получены данные, что МСК могут воздействовать на процессы, происходящие на каждом из этапов Т-клеточного ответа.

МСК способны модулировать активацию Т-лимфоцитов (Le Blanc et al., 2004, Андреева и др., 2013), которая предшествует и сопровождает последующие изменения их функционального состояния. Активация Т-лимфоцитов является результатом сигнального каскада в ответ на связывание антигена с комплексом TcR (T-клеточный рецептор) и CD3, а также с костимуляторными молекулами. Этот процесс сопровождается экспрессией на поверхности клеток ряда молекул, названных маркерами активации. Выделяют ранние и поздние маркеры активации Т-лимфоцитов.

Наиболее ранним маркером активации Т-лимфоцитов является CD69 - он начинает экспрессироваться в течение первых 4 часов после контакта с антигеном (D'Ambrosio et al., 1993). CD69 относится к лектинам C типа и был изначально описан как костимуляционная молекула Т-клеточной активации и пролиферации (Ziegler et al., 1994), стимулирующая продукцию IL-2 и его рецептора (CD25) (Testi et al., 1989), а также TNF-a в Т-лимфоцитах (Santis et al., 1992). В последующие годы были получены данные, согласно которым, в зависимости от факторов микроокружения, CD69 может функционировать также как регуляторная молекула. При этом основным механизмом является индукция синтеза TGFP, происходящая вследствие активации CD69 (Esplugues et al., 2003). TGFp способен ингибировать дифференцировку Т-хелперов в Т-хелперы 1 типа или 2 типа в зависимости от факторов микроокружения (Holter et al., 1994), подавлять продукцию IgA В-клетками (Gorelik et al., 2002; Cazac, Roes, 2000). Как костимуляционная молекула CD69 функционирует, если характер ее экспрессии носит кратковременный и индуцибельный характер. Постоянно экспрессирующийся CD69 оказывает ингибирующее действие на реализацию эффекторных функций Т- и В-лимфоцитов. Например, при активации CD69 происходит снижение продукции провоспалительных цитокинов IL-17 и IFNy (Sancho et al., 2003; Radulovic et al., 2012; Martin et al., 2010). В связи с этим уровень экспрессии CD69 может иметь важное физиологическое значение при разрешении воспалительной реакции либо в процессе хронического воспаления.

В работах разных групп исследователей было показано как стимулирующее

(Ramasamy et al., 2008; Saldanha-Araujo et al., 2012), так и ингибирующее

влияние МСК на экспрессию ранних маркеров активации Т-лимфоцитов,

включая CD69 (Groh et al., 2005; Le Blanc et al., 2004; Cappellesso-Fleury et al.,

2010). С одной стороны расхождение в результатах может быть объяснено

методическими причинами: активированные Т-лимфоцитов преимущественно

прикреплены к поверхности МСК (Quaedackers et al., 2009), за счет чего они

практически не обнаруживаются среди клеток в супернатанте, который чаще

23

всего используют для анализа субпопуляционного состава лимфоцитов. Более важным представляется анализ изменения содержания CD69+ в присутствии МСК в зависимости от параметров экспериментальных систем, включая время от предъявления стимулирующего агента и начала сокультивирования, а также природы стимулирующего агента.

Поздним маркером активации Т-лимфоцитов является HLA-DR -молекула главного комплекса гистосовместимости II класса, которая начинает экспрессироваться через 24-48 часов после контакта со стимулирующим агентом. Молекула HLA-DR вовлечена в процесс презентации антигена, и активированные Т-лимфоциты, начинающие экспрессировать поздние маркеры активации, в том числе HLA-DR, могут функционировать как непрофессиональные антиген-презентирующие клетки, дополнительно усиливая иммунный ответ (Ebert et al.,, 2005). Относительное содержание HLA-DR+ Т-лимфоцитов в крови здоровых доноров не превышает 5,8% (Хайдуков и др., 2009). Повышение содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих поздний маркер активации HLA-DR, сопровождает течение иммунопатологических процессов различной этиологии. Например, значительное повышение содержания CD3+ HLA-DR+ клеток было показано у пациентов с болезнью Крона (Alkim et al., 2012), а также с атопическим дерматитом (Antunez et al., 2006) и атопической бронхиальной астмой (Corrigan et al., 1990). В экспериментальных системах in vitro наблюдали, что МСК могут подавлять индуцированное ФГА или антителами к CD3 и CD28 увеличение содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR (Буравкова и др., 2011; Kronsteiner et al., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Айзенштадт Александра Андреевна, 2015 год

Список литературы.

1. Айзенштадт А.А., Иванова Н.А., Багаева В.В., Смолянинов А.Б., Самойлович М.П., Климович В.Б. Внутрикличеточные иммуноглобулины в линиях Namalva и U266 при сокультивировании с мезенхимными клетками // Цитология - 2014. - Т. 56. - № 2. - С. 117-121.

2. Айзенштадт А.А., Супильникова О.В., Смолянинов А.Б. Влияние мезенхимных стволовых клеток на продукцию IL-4 и IgE активированными аллергеном лимфоцитами. // Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова - 2014. - Т. 6. - С. 43-48.

3. Айзенштадт А.А., Супильникова О.В., Багаева B.B., Смолянинов А.Б., Самойлович М.П., Климович В.Б. Влияние мезенхимных стволовых клеток на аллерген-специфические реакции лейкоцитов при атопической гиперчувствительности // Цитология - 2015. - № 3. - Т. 57. - С. 197-203.

4. Андреева Е.Р., Андрианова И.В., Бобылева П.И., Горностаева А.Н., Буравкова Л.Б. Фенотипическая характеристика лимфоцитов человека после взаимодействия с мезенхимальными стромальными клетками //Физиология человека - 2013. - № 5. - С. 93-98.

5. Буравкова Л.Б., Гринаковская О.С., Андреева Е.Р., Жамбалова А.П., Козионова М.П. Характеристика мезенхимных стромальных клеток из липоаспирата человека, культивируемых при пониженном содержании кислорода //Цитология. - 2009. - Т. 51. - №. 1. - С. 5-11.

6. Гранов А.М., Жаринов Г.М., Зверев О.Г., Некласова Н.Ю., Агафонова М.В., Климович В.Б. Способ лечения аллергических заболеваний //Патент РФ № № 2250773 - 2005.

7. Земелько В.И., Гринчук Т.М., Домнина А.П., Арцыбашева И.В., Зенин

B.В., Кирсанов А.А., Бичевая Н.К., Корсак В.С., Никольский Н.Н. Мультипотентные мезенхимные стволовые клетки десквамированного эндометрия. Выделение, характеристика и использование в качестве фидерного слоя для культивирования эмбриональных стволовых линий человека //Цитология. - 2011. - Т. 53. - №. 12. - С. 919-929.

8. Климович В.Б. Иммуномодулирующая активность стромальных (стволовых) клеток //Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16. - №. 2. -

C. 107-126.

9. Кругляков П.В., Лохматова Е.Л., Климович В.Б., Зарицкий А.Ю. Мезенхимные стволовые клетки и иммунопатологические состояния организма // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. -Т. 1. - №. 3. - С. 36-41

10. Крылова Т.А., Быстрова О.А., Худяков А.А., Малашичева А.Б., Моисеева О.М., Зенин В.В., Мартынова М.Г. Сравнительные характеристики стволовых клеток, изолированных из подкожной и субэпикардиальной жировой ткани //Цитология. - 2014. - Т. 56. - №. 3.

11. Пиневич А.А., Самойлович М.П., Шашкова О.А., Вартанян Н.Л., Полысалов В.Н., Киселева Л.Н., Карташев А.В., Айзенштадт А.А., Климович В.Б. Характеристика мезенхимальных стромальных клеток при раке молочной железы // Клеточные технологии в биологии и медицине -2014. - Т.2. - С.84-91.

12. Ройт A., Бростофф Дж //Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.-М.: Мир. -2000.

13. Самойлович М.П., Пиневич А.А., Вартанян Н.Л., Климович В.Б. Продукция IgM и J-цепи В-лимфобластоидными клеточными линиями //Клеточные культуры. Информационный бюллетень. - 2010. -Т.25. - С. 15-24.

14. Самойлович М.П., Пиневич А.А., Шашкова О.А., Вартанян Н.Л., Киселева Л.Н., Климович В.Б. Влияние мезенхимных стромальных клеток на рост В-клеточных линий и синтез ими иммуноглобулинов //Цитология. - 2013. -Т.55. - №.1. - С.45-51. (Samoylovich M.P., Pinevich A.A., Shashkova O.A., Vartanian N.L., Kiseleva L.N., Klimovich V.B. The influence of mesenchymal stromal cells on B-cell line growth and immunoglobulin synthesis //Cell and Tissue Biology. - 2013. - Т. 7. - №. 3. - С. 227-234.).

15. Фриденштейн А.Я., Петракова К.В., Куролесова А.И., Фролова Г.П. Клетк и предшественники для остеогенной и кроветворной тканей. Анализ гетеротопных трансплантантов костного мозга. //Цитология. - 1968. - Т. 5.

- №. 557. - С. 67.

16. Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Тотолян А.А., Черешнев В.А. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (методом многоцветного цитометрического анализа) //Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11. - №. 2-3. - С. 227238.

17. Abreu S.C., Antunes M.A., de Castro J.C., de Oliveira M.V., Bandeira E., Ornellas D.S., Diaz B.L., Morales M.M., Xisto D.G., Rocco P.R. Bone marrow-derived mononuclear cells vs. mesenchymal stromal cells in experimental allergic asthma //Respiratory physiology & neurobiology. - 2013.

- V. 187. - №. 2. - P. 190-198.

18. Airas L., Niemela J., Salmi M., Puurunen T., Smith D.J., Jalkanen S. Differential regulation and function of CD73, a glycosyl-phosphatidylinositol-

linked 70-kD adhesion molecule, on lymphocytes and endothelial cells //The Journal of cell biology. - 1997. - V. 136. - №. 2. - P. 421-431.

19. Akira S., Isshili H., Nakajima T., Kinoshite S., Nishio Y., Natsuka S., Kishimoto T. Regulation of Expression of the Interleukin 6 Gene: Structure and Function of the Transcription Factor NF-IL6 //Ciba Foundation Symposium 167-Polyfunctional Cytokines: IL-6 and LIF. - John Wiley & Sons, Ltd., 1992.

- C. 47-67.

20. Akdis M., Blaser K., Akdis C. A. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases //Journal of allergy and clinical immunology. - 2005. - T. 116. - №. 5. - C. 961-968.

21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling //Nature reviews immunology.

- 2004. - T. 4. - №. 7. - C. 499-511

22. Alkim C., Balci M., Alkim H., Dagli U., Parlak E., Tezel A., Ulker A. The importance of peripheral immune cells in inflammatory bowel disease //Turk J Gastroenterol. - 2007. - V. 18. - №. 2. - P. 82-88.

23. Amé-Thomas P., Hajjami H.M.-E., Monvoisin C., Jean R., Monnier D., Caulet-Maugendre S., Guillaudeux T., Lamy T., Fest T., Tarte K. Human mesenchymal stem cells isolated from bone marrow and lymphoid organs support tumor B-cell growth: role of stromal cells in follicular lymphoma pathogenesis //Blood. -2007. - V. 109. - №. 2. - P. 693-702.

24. Anderson P., Carrillo-Gálvez A.B., García-Pérez A., Cobo M., Martín F. CD105 (endoglin)-negative murine mesenchymal stromal cells define a new multipotent subpopulation with distinct differentiation and immunomodulatory capacities //PloS one. - 2013. - V. 8. - №. 10. - P. e76979.

25. Antúnez C., Torres M.J., Mayorga C., Corzo J.L., Jurado A., Santamaría-Babi L.F., Vera A., Blanca M. Cytokine production, activation marker, and skin homing receptor in children with atopic dermatitis and bronchial asthma //Pediatric allergy and immunology. - 2006. - V. 17. - №. 3. - P. 166-174.

26. Araki H., Yoshinaga K., Boccuni P., Zhao Y., Hoffman R., Mahmud N. Chromatin-modifying agents permit human hematopoietic stem cells to undergo multiple cell divisions while retaining their repopulating potential //Blood. -2007. - V. 109. - №. 8. - P. 3570-3578.

27. Aruffo A., Stamenkovic I., Melnick M., Underhill C.B., Seed B. CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate //Cell. - 1990. - V. 61. - №. 7. -P. 1303-1313.

28. Arthur A., Zannettino A., Gronthos S. The therapeutic applications of multipotential mesenchymal/stromal stem cells in skeletal tissue repair //Journal of cellular physiology. - 2009. - V. 218. - №. 2. - P. 237-245.

29. Asari S., Itakura S., Ferreri K., Liu C.P., Kuroda Y., Kandeel F., Mullen Y. Mesenchymal stem cells suppress B-cell terminal differentiation //Experimental hematology. - 2009. - V. 37. - №. 5. - P. 604-615.

30. Asea A., Rehli M., Kabingu E., Boch J.A., Bare O., Auron P.E., Stevenson M.A., Calderwood S.K. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70 role of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 //Journal of Biological Chemistry. - 2002. - V. 277. - №. 17. - P. 15028-15034.

31. Aslan H., Zilberman Y., Kandel L., Liebergall M., Oskouian R.J., Gazit D., Gazit Z. Osteogenic Differentiation of Noncultured Immunoisolated Bone Marrow-Derived CD105+ Cells //Stem Cells. - 2006. - V. 24. - №. 7. - P. 1728-1737.

32. Aust L., Devlin B., Foster S.J., Halvorsen Y.D., Hicok K., du Laney T., Sen A., Willingmyre G.D., Gimble J.M. Yield of human adipose-derived adult stem cells from liposuction aspirates //Cytotherapy. - 2004. - V. 6. - №. 1. - P. 7-14.

33. Bai L., Lennon D.P., Eaton V., Maier K., Caplan A.I., Miller S.D., Miller R.H. Human bone marrow- derived mesenchymal stem cells induce Th2- polarized immune response and promote endogenous repair in animal models of multiple sclerosis //Glia. - 2009. - V. 57. - №. 11. - P. 1192-1203.

34. Baksh D., Yao R., Tuan R.S. Comparison of proliferative and multilineage differentiation potential of human mesenchymal stem cells derived from umbilical cord and bone marrow //Stem cells. - 2007. - V. 25. - №. 6. - P. 1384-1392.

35. Basak S., Hoffmann A. Crosstalk via the NF-kB signaling system //Cytokine & growth factor reviews. - 2008. - V. 19. - №. 3. - P. 187-197.

36. Bartholomew A., Sturgeon C., Siatskas M., Ferrer K., Mcintosh K., Patil S., Hardy W., Devine S., Ucker D., Deans R., Moseley A., Hoffman R. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitroand prolong skin graft survival in vivo. //Experimental hematology. - 2002. - V. 30. - №. 1. - P. 42-48.

37. Basciano L., Nemos C., Foliguet B., de Isla N., de Carvalho M., Tran N., Dalloul A. Long term culture of mesenchymal stem cells in hypoxia promotes a genetic program maintaining their undifferentiated and multipotent status //BMC cell biology. - 2011. - V. 12. - №. 1. - P. 12.

38. Batten P., Sarathchandra P., Antoniw J.W., Tay S.S., Lowdell M.W., Taylor P.M., Yacoub M.H. Human mesenchymal stem cells induce T cell anergy and downregulate T cell allo-responses via the TH2 pathway: relevance to tissue engineering human heart valves. //Tissue engineering. - 2006. - V. 12. - №. 8. -P. 2263-2273.

39. Baudin B., Bruneel A., Bosselut N., Vaubourdolle M. A protocol for isolation and culture of human umbilical vein endothelial cells //Nature protocols. - 2007.

- V. 2. - №. 3. - P. 481-485.

40. Ben-Ami E., Berrih-Aknin S., Miller A. Mesenchymal stem cells as an immunomodulatory therapeutic strategy for autoimmune diseases //Autoimmunity reviews. - 2011. - V. 10. - №. 7. - P. 410-415.

41. Bene M.C. Immunophenotyping of acute leukaemias //Immunology letters. -2005. - V. 98. - №. 1. - P. 9-21.

42. van den Berk L.C., Jansen B.J., Siebers-Vermeulen K.G., Roelofs H., Figdor C.G., Adema G.J., Torensma R. Mesenchymal stem cells respond to TNF but do not produce TNF //Journal of leukocyte biology. - 2010. - V. 87. - №. 2. - P. 283-289.

43. Bernabeu C., Conley B.A., Vary C.P.H. Novel biochemical pathways of endoglin in vascular cell physiology //Journal of cellular biochemistry. - 2007. -V. 102. - №. 6. - P. 1375-1388.

44. Bestard O., Cruzado J.M., Mestre M., Caldes A., Bas J., Carrera M., Torras J., Rama I., Moreso F., Seron D., Grinyo J.M. Achieving donor-specific hyporesponsiveness is associated with FOXP3+ regulatory T cell recruitment in human renal allograft infiltrates //The Journal of Immunology. - 2007. - V. 179.

- №. 7. - P. 4901-4909.

45. Bhagwat S.V., Lahdenranta J., Giordano R., Arap W., Pasqualini R., Shapiro L.H. CD13/APN is activated by angiogenic signals and is essential for capillary tube formation //Blood. - 2001. - V. 97. - №. 3. - P. 652-659.

46. Bianco P., Gehron R.P. Marrow stromal stem cells //J.Clin.Invest. - 2000. -V.105. - P. 1663-1668.

47. Bielby R., Jones E., McGonagle D. The role of mesenchymal stem cells in maintenance and repair of bone //Injury. - 2007. - V. 38. - №. 1. - P. S26-S32.

48. Bocelli-Tyndall C., Bracci L., Spagnoli G., Braccini A., Bouchenaki M., Ceredig R., Pistoia V., Martin I., Tyndall A. Bone marrow mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) from healthy donors and auto-immune disease patients reduce the proliferation of autologous-and allogeneic-stimulated lymphocytes in vitro //Rheumatology. - 2007. - V. 46. - №. 3. - P. 403-408.

49. Boumaza I., Srinivasan S., Witt W.T., Feghali-Bostwick C., Dai Y., Garcia-Ocana A., Feili-Hariri M. Autologous bone marrow-derived rat mesenchymal stem cells promote PDX-1 and insulin expression in the islets, alter T cell cytokine pattern and preserve regulatory T cells in the periphery and induce sustained normoglycemia //Journal of autoimmunity. - 2009. - V. 32. - №. 1. -P. 33-42.

50. Braga M., Quecchia C., Cavallucci E., Di Giampaolo L., Schiavone C., Petrarca C., Di Gioacchino M. T regulatory cells in allergy //International journal of immunopathology and pharmacology. - 2010. - V. 24. - №. 1 Suppl. - P. 55S-64S.

51. Braunstein J., Qiao L, Autschbach F, Schürmann G, Meuer S.. T cells of the human intestinal lamina propria are high producers of interleukin-10 //Gut. -1997. - V. 41. - №. 2. - P. 215-220.

52. Burr S.P., Dazzi F., Garden O.A. Mesenchymal stromal cells and regulatory T cells: the Yin and Yang of peripheral tolerance&quest //Immunology and cell biology. - 2013. - V. 91. - №. 1. - P. 12-18.

53. Campioni D., Rizzo R., Stignani M., Melchiorri L., Ferrari L., Moretti S., Russo A., Bagnara G.P., Bonsi L., Alviano F., Lanzoni G., Cuneo A., Baricordi O.R., Lanza F. A decreased positivity for CD90 on human mesenchymal stromal cells (MSCs) is associated with a loss of immunosuppressive activity by MSCs //Cytometry Part B: Clinical Cytometry. - 2009. - V. 76. - №. 3. - P. 225-230.

54. Caplan A.I. Mesenchymal stem cells //Journal of orthopaedic research. - 1991. -V. 9. - №. 5. - P. 641-650.

55. Cappellesso-Fleury S., Puissant-Lubrano B., Apoil P.A., Titeux M., Winterton P., Casteilla L., Bourin P., Blancher A. Human fibroblasts share immunosuppressive properties with bone marrow mesenchymal stem cells //Journal of clinical immunology. - 2010. - V. 30. - №. 4. - P. 607-619.

56. Carvalho M., Teixeira F.G., Reis R.L., Sousa N., Salgado A.J. Mesenchymal stem cells in the umbilical cord: phenotypic characterization, secretome and applications in central nervous system regenerative medicine //Current stem cell research & therapy. - 2011. - V. 6. - №. 3. - P. 221-228.

57. Casiraghi F., Azzollini N., Cassis P., Imberti B., Morigi M., Cugini D., Cavinato R.A., Todeschini M., Solini S., Sonzogni A., Perico N., Remuzzi G., Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells //The Journal of Immunology. - 2008. - V. 181. - №. 6. - P. 3933-3946.

58. Castonguay R., Werner E.D., Matthews R.G., Presman E., Mulivor A.W., Solban N., Sako D., Pearsall R.S., Underwood K.W., Seehra J., Kumar

134

R., Grinberg A.V. Soluble endoglin specifically binds bone morphogenetic proteins 9 and 10 via its orphan domain, inhibits blood vessel formation, and suppresses tumor growth //Journal of Biological Chemistry. - 2011. - V. 286. -№. 34. - P. 30034-30046.

59. Cazac B.B., Roes J. TGF-P receptor controls B cell responsiveness and induction of IgA in vivo //Immunity. - 2000. - V. 13. - №. 4. - P. 443-451.

60. Che N., Li X., Zhou S., Liu R., Shi D., Lu L., Sun L. Umbilical cord mesenchymal stem cells suppress B-cell proliferation and differentiation //Cellular immunology. - 2012. - V. 274. - №. 1. - P. 46-53.

61. Chen F.E., Huang D.B., Chen Y.Q., Ghosh G. Crystal structure of p50/p65 heterodimer of transcription factor NF-kB bound to DNA //Nature. - 1998. - V. 391. - №. 6665. - P. 410-413.

62. Chen D., Ma F., Xu S., Yang S., Chen F., Rong L., Chi Y., Zhao Q., Lu S., Han Z., Pang A., Han Z. Expression and role of Toll-like receptors on human umbilical cord mesenchymal stromal cells //Cytotherapy. - 2013. - V. 15. - №. 4. - P. 423-433.

63. Cheifetz S., Bellon T., Cales C., Vera S., Bernabeu C., Massague J., Letarte M. Endoglin is a component of the transforming growth factor-beta receptor system in human endothelial cells //Journal of Biological Chemistry. - 1992. - V. 267. - №. 27. - P. 19027-19030.

64. Cho K.S., Park M.K., Kang S.A., Park H.Y., Hong S.L., Park H.K., Yu H.S., Roh H.J. Adipose-Derived Stem Cells Ameliorate Allergic Airway Inflammation by Inducing Regulatory T Cells in a Mouse Model of Asthma //Mediators of inflammation. - 2014. - V. 2014.

65. Conconi M.T., Di Liddo R., Tommasini M., Calore C., Parnigotto P.P. Phenotype and differentiation potential of stromal populations obtained from various zones of human umbilical cord: an overview // The Open Tissue Eng Regen Med J. - 2011. - V. 4. - P. 6-20.

66. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E., Giunti D., Cappiello V., Cazzanti F., Risso M., Gualandi F., Mancardi G.L., Pistoia V., Uccelli A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions //Blood. - 2006. - V. 107. -№. 1. - P. 367-372.

67. Corrigan C.J., Kay A.B. CD4 T-lymphocyte activation in acute severe asthma: relationship to disease severity and atopic status //American Review of Respiratory Disease. - 1990. - V. 141. - №. 4. - P. 970-977.

68. Corthay A. How do regulatory T cells work? //Scandinavian journal of immunology. - 2009. - V. 70. - №. 4. - P. 326-336

69. Covas D.T., Panepucci R.A., Fontes A.M., Silva W.A. Jr, Orellana M.D., Freitas M.C., Neder L., Santos A.R., Peres L.C., Jamur M.C., Zago M.A. Multipotent mesenchymal stromal cells obtained from diverse human tissues share functional properties and gene-expression profile with CD146+ perivascular cells and fibroblasts //Experimental hematology. - 2008. - V. 36. - №. 5. - P. 642-654.

70. Covert M.W., Leung T.H., Gaston J.E., Baltimore D. Achieving stability of lipopolysaccharide-induced NF-kB activation //Science. - 2005. - V. 309. - №. 5742. - P. 1854-1857.

71. Craig W., Kay R., Cutler R.L., Lansdorp P.M. Expression of Thy-1 on human hematopoietic progenitor cells //The Journal of experimental medicine. - 1993.

- V. 177. - №. 5. - P. 1331-1342.

72. Crisan M., Chen C.W., Corselli M., Andriolo G., Lazzari L., Peault B. Perivascular multipotent progenitor cells in human organs //Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - V. 1176. - №. 1. - P. 118-123.

73. Crop M.J., Baan C.C., Korevaar S.S., Ijzermans J.N., Pescatori M., Stubbs A.P., van Ijcken W.F., Dahlke M.H., Eggenhofer E., Weimar W., Hoogduijn M.J. Inflammatory conditions affect gene expression and function of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells //Clinical & Experimental Immunology.

- 2010. - V. 162. - №. 3. - P. 474-486.

74. D'Ambrosio D., Trotta R., Vacca A., Frati L., Santoni A., Gulino A., Testi R. Transcriptional regulation of interleukin-2 gene expression by CD69-generated signals //European journal of immunology. - 1993. - V. 23. - №. 11. - P. 29932997.

75. Das M., Bouchey D.M., Moore M.J., Hopkins D.C., Nemenoff R.A., Stenmark K.R. Hypoxia-induced proliferative response of vascular adventitial fibroblasts is dependent on G protein-mediated activation of mitogen-activated protein kinases //Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V. 276. - №. 19. - P. 15631-15640.

76. Deans R.J., Moseley A.B. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses //Experimental hematology. - 2000. - V. 28. - №. 8. - P. 875-884.

77. DelaRosa O., Dalemans W., Lombardo E. Toll-like receptors as modulators of mesenchymal stem cells //Frontiers in immunology. - 2012. - V. 3.

78. ten Dijke P., Goumans M.J., Pardali E. Endoglin in angiogenesis and vascular diseases //Angiogenesis. - 2008. - V. 11. - №. 1. - P. 79-89.

79. Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M., Milanesi M., Longoni P.D., Matteucci P., Grisanti S., Gianni A.M. Human bone marrow stromal cells suppress T-

lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli //Blood. - 2002. - V. 99. - №. 10. - P. 3838-3843.

80. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop D., Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement //Cytotherapy. - 2006. - V. 8. - №. 4. - P. 315-317.

81. Dorronsoro A., Ferrin I., Salcedo J.M., Jakobsson E., Fernández-Rueda J., Lang V., Sepulveda P., Fechter K., Pennington D., Trigueros C. Human mesenchymal stromal cells modulate T-cell responses through TNFa-mediated activation of NF-kB //European journal of immunology. - 2014. - V. 44. - №. 2. - P. 480488.

82. Duffy M.M., Ritter T., Ceredig R., Griffin M.D. Mesenchymal stem cell effects on T-cell effector pathways //Stem Cell Res Ther. - 2011. - V. 2. - №. 4. - P. 34.

83. Ebert E.C., Mehta V., Das K.M. Activation antigens on colonic T cells in inflammatory bowel disease: effects of IL-10 //Clinical & Experimental Immunology. - 2005. - V. 140. - №. 1. - P. 157-165.

84. Eliasson P., Jönsson J.I. The hematopoietic stem cell niche: low in oxygen but a nice place to be //Journal of cellular physiology. - 2010. - V. 222. - №. 1. - P. 17-22

85. English K., Barry F.P., Field-Corbett C.P., Mahon B.P. IFNy and TNF-a differentially regulate immunomodulation by murine mesenchymal stem cells //Immunology letters. - 2007. - V. 110. - №. 2. - P. 91-100.

86. English K., Ryan J.M., Tobin L., Murphy M.J., Barry F.P., Mahon B.P. Cell contact, prostaglandin E2 and transforming growth factor beta 1 play nonredundant roles in human mesenchymal stem cell induction of CD4+ CD25 Highforkhead box P3+ regulatory T cells //Clinical & Experimental Immunology. - 2009. - V. 156. - №. 1. - P. 149-160.

87. English K. Mechanisms of mesenchymal stromal cell immunomodulation //Immunology and cell biology. - 2013. - V. 91. - №. 1. - P. 19-26.

88. Ennis J., Sarugaser R., Gomez A., Baksh D., Davies J.E. Isolation, characterization, and differentiation of human umbilical cord perivascular cells (HUCPVCs) //Methods in cell biology. - 2008. - V. 86. - P. 121-136.

89. Erices A., Conget P., Minguell J.J. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood //British journal of haematology. - 2000. - V. 109. - №. 1. - P. 235-242.

90. Erdös E.G., Skidgel R.A. Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones //The FASEB journal. - 1989. - V. 3. -№. 2. - P. 145-151.

91. Esplugues E., Sancho D., Vega-Ramos J., Martinez C., Syrbe U., Hamann A., Engel P., Sanchez-Madrid F., Lauzurica P. Enhanced antitumor immunity in mice deficient in CD69 //The Journal of experimental medicine. - 2003. - V. 197. - №. 9. - P. 1093-1106.

92. Farag S.S., Fehniger T.A., Ruggeri L., Velardi A., Caligiuri M.A. Natural killer cell receptors: new biology and insights into the graft-versus-leukemia effect //Blood. - 2002. - V. 100. - №. 6. - P. 1935-1947.

93. Farias V.A., Linares-Fernandez J.L., Penalver J.L., Paya Colmenero .JA., Ferron G.O., Duran E.L., Fernandez R.M., Olivares E.G., O'Valle F., Puertas A., Oliver F.J., Ruiz de Almodovar J.M. Human umbilical cord stromal stem cell express CD10 and exert contractile properties //Placenta. - 2011. - V. 32. - №. 1. - P. 86-95.

94. Fehrer C., Brunauer R., Laschober G., Unterluggauer H., Reitinger S., Kloss F., Gülly C., Gassner R., Lepperdinger G. Reduced oxygen tension attenuates differentiation capacity of human mesenchymal stem cells and prolongs their lifespan //Aging cell. - 2007. - V. 6. - №. 6. - P. 745-757.

95. Fiorina P., Jurewicz M., Augello A., Vergani A., Dada S., La Rosa S., Selig M., Godwin J., Law K., Placidi C., Smith R.N., Capella C., Rodig S., Adra .CN., Atkinson M., Sayegh M.H., Abdi R. Immunomodulatory function of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in experimental autoimmune type 1 diabetes //The Journal of Immunology. - 2009. - V. 183. - №. 2. - P. 993-1004.

96. Fong C.Y., Subramanian A., Biswas A., Gauthaman K., Srikanth P., Hande M.P., Bongso A. Derivation efficiency, cell proliferation, freeze-thaw survival, stem-cell properties and differentiation of human Wharton's jelly stem cells //Reproductive biomedicine online. - 2010. - V. 21. - №. 3. - P. 391-401.

97. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+ CD25+ regulatory T cells //Nature immunology. - 2003. - V. 4. - №. 4. - P. 330-336.

98. Forbes G.M., Sturm M.J., Leong R.W., Sparrow M.P., Segarajasingam D., Cummins A.G., Phillips M., Herrmann R.P.. A phase 2 study of allogeneic mesenchymal stromal cells for luminal Crohn's disease refractory to biologic therapy //Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - V. 12. - №. 1. -P. 64-71.

99. Franquesa M., Hoogduijn M.J., Bestard O., Grinyo J.M. Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells on B cells //Frontiers in immunology. - 2012.

- V. 3.

100. Fraser J.K., Wulur I., Alfonso Z., Hedrick M.H. Fat tissue: an underappreciated source of stem cells for biotechnology //Trends in biotechnology. - 2006. - V. 24. - №. 4. - P. 150-154.

101. Frazier T.P., McLachlan J.B., Gimble J.M., Tucker H.A., Rowan B.G. Human Adipose-Derived Stromal/Stem Cells Induce Functional CD4+ CD25+ FoxP3+ CD127- Regulatory T Cells Under Low Oxygen Culture Conditions //Stem cells and development. - 2014. - V. 23. - №. 9. - P. 968-977.

102. Fukuchi Y., Nakajima H., Sugiyama D., Hirose I., Kitamura T., Tsuji K. Human placenta-derived cells have mesenchymal stem/progenitor cell potential //Stem cells. - 2004. - V. 22. - №. 5. - P. 649-658.

103. Funderburg N., Lederman M.M., Feng Z., Drage M.G., Jadlowsky J., Harding C.V., Weinberg A., Sieg S.F. Human ß-defensin-3 activates professional antigen-presenting cells via Toll-like receptors 1 and 2 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - V. 104. - №. 47. - P. 18631-18635.

104. Fujita N., Kato Y., Naito M., Tsuruo T. A novel anti-Thy-1 (CD90) monoclonal antibody induces apoptosis in mouse malignant T-lymphoma cells in spite of inducing bcl-2 expression // International journal of cancer. - 1996. - V. 66. -№. 4. - P. 544-550.

105. Galipeau J. The mesenchymal stromal cells dilemma—does a negative phase III trial of random donor mesenchymal stromal cells in steroid-resistant graft-versus-host disease represent a death knell or a bump in the road? //Cytotherapy.

- 2013. - V. 15. - №. 1. - P. 2-8.

106. Gauzzi M.C., Del Corno M., Gessani S. Dissecting TLR3 signalling in dendritic cells //Immunobiology. - 2010. - V. 215. - №. 9. - P. 713-723..

107. Gemou-Engesaeth V., Masao Toda M.K., Hamid Q., Halvorsen S., Groegaard J.B., Corrigan C.J. Expression of activation markers and cytokine mRNA by peripheral blood CD4 and CD8 T cells in atopic and nonatopic childhood asthma: effect of inhaled glucocorticoid therapy //Pediatrics. - 2002. - V. 109. -№. 2. - P. e24-e24.

108. Ghannam S., Pene J., Torcy-Moquet G., Jorgensen C., Yssel H. Mesenchymal stem cells inhibit human Th17 cell differentiation and function and induce a T regulatory cell phenotype //The Journal of Immunology. - 2010. - V. 185. - №. 1. - P. 302-312.

109. Ghosh S., Karin M. Missing pieces in the NF-kB puzzle //Cell. - 2002. - V. 109. - №. 2. - P. S81-S96.

110. Gimble J.M., Katz A.J., Bunnell B.A. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine //Circulation research. - 2007. - V. 100. - №. 9. - P. 1249-1260.

111. Giuliani M., Bennaceur-Griscelli A., Nanbakhsh A., Oudrhiri N., Chouaib S., Azzarone B., Durrbach A., Lataillade J.J. TLR ligands stimulation protects MSC from NK killing //Stem Cells. - 2014. - V. 32. - №. 1. - P. 290-300.

112. Glenn J.D., Whartenby K.A. Mesenchymal stem cells: Emerging mechanisms of immunomodulation and therapy //World journal of stem cells. - 2014. - V. 6. -№. 5. - P. 526.

113. Glennie S., Soeiro I., Dyson P.J., Lam E.W.F., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells //Blood. - 2005. - V. 105. - №. 7. - P. 2821-2827.

114. Gnecchi M., Zhang Z., Ni A., Dzau V.J. Paracrine mechanisms in adult stem cell signaling and therapy //Circulation research. - 2008. - V. 103. - №. 11. - P. 1204-1219.

115. Goodwin M. Sueblinvong V., Eisenhauer P., Ziats N.P., LeClair L., Poynter M.E., Steele C., Rincon M., Weiss D.J. Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells inhibit Th2-mediated allergic airways inflammation in mice //Stem Cells. - 2011. - V. 29. - №. 7. - P. 1137-1148.

116. Gonzalez-Rey E., Gonzalez M.A., Varela N., O'Valle F., Hernandez-Cortes P., Rico L., Buscher D., Delgado M. Human adipose-derived mesenchymal stem cells reduce inflammatory and T cell responses and induce regulatory T cells in vitro in rheumatoid arthritis //Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - V. 69. - №. 01. - P. 241-248.

117. Gonzalez M.A., Gonzalez-Rey E., Rico L., Buscher D., Delgado M. Adipose-derived mesenchymal stem cells alleviate experimental colitis by inhibiting inflammatory and autoimmune responses //Gastroenterology. - 2009. - V. 136. - №. 3. - P. 978-989.

118. Gorelik L., Constant S., Flavell R.A. Mechanism of transforming growth factor ß-induced inhibition of T helper type 1 differentiation //The Journal of experimental medicine. - 2002. - V. 195. - №. 11. - P. 1499-1505.

119. Grayson W.L., Zhao F., Bunnell B., Ma T. Hypoxia enhances proliferation and tissue formation of human mesenchymal stem cells //Biochemical and biophysical research communications. - 2007. - V. 358. - №. 3. - P. 948-953.

120. Greten F.R. Arkan M.C., Bollrath J., Hsu L.C., Goode J., Miething C., Göktuna S.I., Neuenhahn M., Fierer J., Paxian S., Van Rooijen N., Xu Y., O'Cain T., Jaffee B.B., Busch D.H., Duyster J., Schmid R.M., Eckmann L., Karin M. NF-kB is a negative regulator of IL-1ß secretion as revealed by genetic and pharmacological inhibition of IKKß //Cell. - 2007. - V. 130. - №. 5. - P. 918931.

121. Groh M.E., Maitra B., Szekely E., Ko? O.N. Human mesenchymal stem cells require monocyte-mediated activation to suppress alloreactive T cells //Experimental hematology. - 2005. - V. 33. - №. 8. - P. 928-934.

122. Gros C., Giros B., Schwartz J.C. Identification of aminopeptidase M as an enkephalin-inactivating enzyme in rat cerebral membranes //Biochemistry. -1985. - V. 24. - №. 9. - P. 2179-2185.

123. Grote K., Petri M., Liu C., Jehn P., Spalthoff S., Kokemüller H., Luchtefeld M., Tschernig T., Krettek C., Haasper C., Jagodzinski M. Toll-like receptor 2/6-dependent stimulation of mesenchymal stem cells promotes angiogenesis by paracrine factors //Europ Cells Mater. - 2013. - V. 26. - P. 66-79.

124. Guy K., Middleton P.G., Steel C.M. Variant sublines of the human B-lymphoma cells Namalwa are at different stages of differentiation //Immunology. - 1987. -V. 61. - P. 383-386.

125. Hagood J.S., Mangalwadi A., Guo B., MacEwen M.W., Salazar L., Fuller G.M. Concordant and Discordant Interleukin-1-Mediated Signaling in Lung Fibroblast Thy-1 Subpopulations //American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2002. - V. 26. - №. 6. - P. 702-708.

126. Hamann J., Fiebig H., Strauss M. Expression cloning of the early activation antigen CD69, a type II integral membrane protein with a C-type lectin domain //The Journal of Immunology. - 1993. - V. 150. - №. 11. - P. 4920-4927.

127. Han Y., Guo Q., Zhang M., Chen Z., Cao X. CD69+ CD4+ CD25- T cells, a new subset of regulatory T cells, suppress T cell proliferation through membrane-bound TGFß1 //The Journal of Immunology. - 2009. - V. 182. - №. 1. - P. 111-120.

128. Halfon S., Abramov N., Grinblat B., Ginis I. Markers distinguishing mesenchymal stem cells from fibroblasts are downregulated with passaging //Stem cells and development. - 2010. - V. 20. - №. 1. - P. 53-66.

129. Hardy R.R, Hayakawa K. B cell development pathways //Annu. Rev. Immunol. - 2001. - V.19. - P.595-621.

130. Hashikawa T., Takedachi M., Terakura M., Saho T., Yamada S., Thompson L.F., Shimabukuro Y., Murakami S. Involvement of CD73 (ecto-5'-

nucleotidase) in adenosine generation by human gingival fibroblasts //Journal of dental research. - 2003. - V. 82. - №. 11. - P. 888-892.

131. Haque N., Rahman M.T., Abu Kasim N.H., Alabsi A.M. Hypoxic culture conditions as a solution for mesenchymal stem cell based regenerative therapy //The Scientific World Journal. - 2013. - V. 2013

132. Hayden M.S., Ghosh S. Shared principles in NF-kB signaling //Cell. - 2008. -V. 132. - №. 3. - P. 344-362.

133. Han Y., Guo Q., Zhang M., Chen Z., Cao X. CD69+ CD4+ CD25- T cells, a new subset of regulatory T cells, suppress T cell proliferation through membrane-bound TGF-ß1 //The Journal of Immunology. - 2009. - V. 182. - №. 1. - P. 111-120.

134. He J., Liu Y., Zhu T., Zhu J., Dimeco F., Vescovi A.L., Heth J.A., Muraszko K.M., Fan X., Lubman D.M. CD90 is identified as a candidate marker for cancer stem cells in primary high-grade gliomas using tissue microarrays //Molecular & Cellular Proteomics. - 2012. - V. 11. - №. 6. - P. M111. 010744.

135. Herrera M.B., Bussolati B., Bruno S., Morando L., Mauriello-Romanazzi G., Sanavio F., Stamenkovic I., Biancone L., Camussi G. Exogenous mesenchymal stem cells localize to the kidney by means of CD44 following acute tubular injury //Kidney international. - 2007. - V. 72. - №. 4. - P. 430-441.

136. Hoch A.I., Leach J.K. Concise review: optimizing expansion of bone marrow mesenchymal stem/stromal cells for clinical applications //Stem cells translational medicine. - 2014. - P. sctm. 2013-0196.

137. Holter W., Kalthoff F.S., Pickl W.F., Ebner C., Majdic O., Kraft D., Knapp W. Transforming growth factor-ß inhibits IL-4 and IFNy production by stimulated human T cells //International immunology. - 1994. - V. 6. - №. 3. - P. 469-475.

138. Horwitz E.M., Le Blanc K., Dominici M., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F.C., Deans R.J., Krause D.S., Keating A. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement //Cytotherapy. - 2005. - V. 7. - №. 5. - P. 393-395.

139. Iellem A., Mariani M., Lang R., Recalde H., Panina-Bordignon P., Sinigaglia F., D'Ambrosio D. Unique chemotactic response profile and specific expression of chemokine receptors CCR4 and CCR8 by CD4+ CD25+ regulatory T cells //The Journal of experimental medicine. - 2001. - V. 194. - №. 6. - P. 847-854.

140. Isa A., Nehlin J.O., Sabir H.J., Andersen T.E., Gaster M., Kassem M., Barington T. Impaired cell surface expression of HLA-B antigens on mesenchymal stem cells and muscle cell progenitors //PloS one. - 2010. - V. 5. - №. 5. - P. e10900.

141. Ishige I., Nagamura-Inoue T., Honda M.J., Harnprasopwat R., Kido M., Sugimoto M., Nakauchi H., Tojo A. Comparison of mesenchymal stem cells derived from arterial, venous, and Wharton's jelly expiants of human umbilical cord //International journal of hematology. - 2009. - V. 90. - №. 2. - P. 261269.

142. Ito Y., Adachi Y., Makino T., Higashiyama H., Fuchizawa T., Shimizu T., Miyawaki T. Expansion of FOXP3-positive CD4+ CD25+ T cells associated with disease activity in atopic dermatitis //Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2009. - V. 103. - №. 2. - P. 160-165.

143. Jiang T., Liu W., Lv X., Sun H., Zhang L., Liu Y., Zhang W.J., Cao Y., Zhou G.. Potent in vitro chondrogenesis of CD105 enriched human adipose-derived stem cells //Biomaterials. - 2010. - V. 31. - №. 13. - P. 3564-3571.

144. Jin H.J., Park S.K., Oh W., Yang Y.S., Kim S.W., Choi S.J. Down-regulation of CD105 is associated with multi-lineage differentiation in human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells //Biochemical and biophysical research communications. - 2009. - V. 381. - №. 4. - P. 676-681.

145. Jori F.P., Napolitano M.A., Melone M.A., Jori F.P., Napolitano M.A., Melone M.A., Cipollaro M., Cascino A., Altucci L., Peluso G., Giordano A., Galderisi U. Molecular pathways involved in neural in vitro differentiation of marrow stromal stem cells //Journal of cellular biochemistry. - 2005. - V. 94. - №. 4. -P. 645-655.

146. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic //Experimental hematology. - 2008. - T. 36. - №. 6. - C. 733-741.

147. Jurisic G., Iolyeva M., Proulx S.T., Halin C., Detmar M. Thymus cell antigen 1 (Thy1, CD90) is expressed by lymphatic vessels and mediates cell adhesion to lymphatic endothelium //Experimental cell research. - 2010. - V. 316. - №. 17.

- P. 2982-2992.

148. Kapoor S., Patel S.A., Kartan S., Axelrod D., Capitle E., Rameshwar P. Tolerance-like mediated suppression by mesenchymal stem cells in patients with dust mite allergy-induced asthma //Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - V. 129. - №. 4. - P. 1094-1101.

149. Karin M., Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kB activity //Annual review of immunology. - 2000. - V. 18. - №. 1. - P. 621-663.

150. Karlsson C., Brantsing C., Egell S., Lindahl A. Notch1, Jagged1, and HES5 are abundantly expressed in osteoarthritis //Cells, tissues, organs. - 2007. - V. 188.

- №. 3. - P. 287-298.

151. Kavanagh H., Mahon B.P. Allogeneic mesenchymal stem cells prevent allergic airway inflammation by inducing murine regulatory T cells //Allergy. - 2011. -V. 66. - №. 4. - P. 523-531.

152. Kawamoto K., Konno M., Nagano H., Nishikawa S., Tomimaru Y., Akita H., Hama N., Wada H., Kobayashi S., Eguchi H., Tanemura M., Ito T., Doki Y., Mori M., Ishii H. CD90-(Thy-1-) high selection enhances reprogramming capacity of murine adipose-derived mesenchymal stem cells //Disease markers. - 2013. - V. 35. - №. 5. - P. 573-579.

153. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors //Nature immunology. - 2010. - V. 11. - №. 5. -P. 373-384.

154. Kim D.W., Staples M., Shinozuka K., Pantcheva P., Kang S.D., Borlongan C.V. Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells: phenotypic characterization and optimizing their therapeutic potential for clinical applications //International journal of molecular sciences. - 2013. - V. 14. - №. 6. - P. 11692-11712.

155. Klein S., Kretz C.C., Krammer P.H., Kuhn A. CD127low/-and FoxP3+ expression levels characterize different regulatory T cell populations in human peripheral blood // J. Invest Dermatol. - 2010. - V. 129. - P. S21-S21.

156. Klyushnenkova E., Mosca J.D., Zernetkina V., Majumdar M.K., Beggs K.J., Simonetti D.W., Deans R.J., McIntosh K.R. T cell responses to allogeneic human mesenchymal stem cells: immunogenicity, tolerance, and suppression //Journal of biomedical science. - 2005. - V. 12. - №. 1. - P. 47-57.

157. Krampera M., Glennie S., Dyson J., Scott D., Laylor R., Simpson E., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide // Blood. - 2003. - V. 101. - P. 3722-3729.

158. Krampera M., Cosmi L., Angeli R., Pasini A., Liotta F., Andreini A. Santarlasci V., Mazzinghi B., Pizzolo G., Vinante F., Romagnani P., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Role for Interferon-y in the Immunomodulatory Activity of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells //Stem cells. - 2006. - V. 24. - №. 2. - P. 386-398.

159. Kronsteiner B., Wolbank S., Peterbauer A., Hackl C., Redl H., van Griensven M., Gabriel C. Human mesenchymal stem cells from adipose tissue and amnion influence T-cells depending on stimulation method and presence of other immune cells //Stem cells and development. - 2011. - V. 20. - №. 12. - P. 2115-2126.

160. Kubo M., Motomura Y. Transcriptional regulation of the anti-inflammatory cytokine IL-10 in acquired immune cells //Frontiers in immunology. - 2012. -V. 3.

161. Kunz B., Oranje A.P., Labreze L., Stalder J.F., Ring J., Tai'eb A. Clinical validation and guidelines for the SCORAD index: consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis //Dermatology. - 1997. - V. 195. -№. 1. - P. 10-19.

162. Laffon A., Garcia-Vicuna R., Humbria A., Postigo A.A., Corbi A.L., de Landazuri M.O., Sanchez-Madrid F. Upregulated expression and function of VLA-4 fibronectin receptors on human activated T cells in rheumatoid arthritis //Journal of Clinical Investigation. - 1991. - V. 88. - №. 2. - P. 546.

163. Lalu M.M., McIntyre L., Pugliese C., Fergusson D., Winston B.W., Marshall J.C., Granton J., Stewart D.J. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials //PLOS one. - 2012. - V. 7. - №. 10. - P. e47559.

164. Laranjeira P., Pedrosa M., Pedreiro S., Gomes J., Martinho A., Antunes B., Ribeiro T., Santos F., Trindade H., Paiva A. Effect of human bone marrow mesenchymal stromal cells on cytokine production by peripheral blood naive, memory and effector T cells //Stem cell research & therapy. - 2015. - V. 6. -№. 1. - P. 3.

165. Le Blanc K., Rasmusson I., Gotherstrom C., Seidel C., Sundberg B., Sundin M., Rosendahl K., Tammik C., Ringden O. Mesenchymal stem cells inhibit the expression of CD25 (interleukin_2 receptor) and CD38 on phytohaemagglutinin activated lymphocytes // Scandinavian journal of immunology. - 2004. - V. 60. - №. 3. - P. 307-315.

166. Le Blanc K., Tammik C., Rosendahl K., Zetterberg E., Ringden O. HLA expression and immunologic propertiesof differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells //Experimental hematology. - 2003. - V. 31. - №. 10. -P. 890-896.

167. Levi B., Wan D.C., Glotzbach J.P., Hyun J., Januszyk M., Montoro D., Sorkin M., James A.W., Nelson E.R., Li S., Quarto N., Lee M., Gurtner G.C., Longaker M.T. CD105 protein depletion enhances human adipose-derived stromal cell osteogenesis through reduction of transforming growth factor ß1 (TGFß1) signaling //Journal of Biological Chemistry. - 2011. - V. 286. - №. 45. - P. 39497-39509.

168. Leyton L. Thy-1-interacting molecules and cellular signaling in cis and trans //International review of cell and molecular biology. - 2013. - V. 305. - P. 163.

169. Li J., Zhuan-sun Y.X., Wen B., Wu H., Huang F.T., Ghimire H.B., Ran P. X.. Human mesenchymal stem cells elevate CD4+CD25+CD127low/-regulatory T cells of asthmatic patients via heme oxygenase-1 //Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. - 2013. - V. 12. - №. 3. - P. 228-235.

170. Li Y., Charif N., Mainard D., Bensoussan D., Stoltz J.F., de Isla N. Donor's age dependent proliferation decrease of human bone marrow mesenchymal stem cells is linked to diminished clonogenicity //Bio-medical materials and engineering. - 2014. - V. 24. - P. 47-52.

171. Li-Weber M., Krammer P.H. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives //Nature Reviews Immunology. - 2003. - V. 3. - №. 7. - P. 534-543.

172. Lim J.H., Kim J.S., Yoon I.H., Shin J.S., Nam H.Y., Yang S.H., Kim S.J., Park

C.G. Immunomodulation of delayed-type hypersensitivity responses by mesenchymal stem cells is associated with bystander T cell apoptosis in the draining lymph node //The Journal of Immunology. - 2010. - V. 185. - №. 7. -P. 4022-4029.

173. Lim J.Y., Park M.J., Im K.I., Kim N., Jeon E.J., Kim E.J., Cho M.L., Cho S.G. Combination cell therapy using mesenchymal stem cells and regulatory T-cells provides a synergistic immunomodulatory effect associated with reciprocal regulation of TH1/TH2 and th17/treg cells in a murine acute graft-versus-host disease model //Cell transplantation. - 2014. - V. 23. - №. 6. - P. 703-714.

174. Ling E.M., Smith T., Nguyen X.D., Pridgeon C., Dallman M., Arbery J., Carr V.A., Robinson D.S. Relation of CD4+ CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease //The Lancet. - 2004. - V. 363. - №. 9409. - P. 608-615.

175. Liotta F., Angeli R., Cosmi L., Fili L., Manuelli C., Frosali F., Mazzinghi B., Maggi L., Pasini A., Lisi V., Santarlasci V., Consoloni L., Angelotti M.L., Romagnani P., Parronchi P., Krampera M., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Toll-Like Receptors 3 and 4 Are Expressed by Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells and Can Inhibit Their T-Cell Modulatory Activity by Impairing Notch Signaling //Stem cells. - 2008. - V. 26. - №. 1. - P. 279-289.

176. Liu W., Putnam A.L., Xu-Yu Z., Szot G.L., Lee M.R., Zhu S., Gottlieb P.A., Kapranov P., Gingeras T.R., Fazekas de St Groth B., Clayberger C., Soper

D.M., Ziegler S.F., Bluestone J.A. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells //The Journal of experimental medicine. - 2006. - V. 203. - №. 7. - P. 1701-1711.

177. Liu A.Y., Roudier M.P., True L.D., Heterogeneity in primary and metastatic prostate cancer as defined by cell surface CD profile //The American journal of pathology. - 2004. - V. 165. - №. 5. - P. 1543-1556.

178. Liu-Bryan R., Pritzker K., Firestein G.S., Terkeltaub R. TLR2 signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dihydrate and monosodium urate crystal-induced nitric oxide generation //The Journal of Immunology. - 2005. -V. 174. - №. 8. - P. 5016-5023.

179. Lombardo E., DelaRosa O., Mancheño-Corvo P., Menta R., Ramírez C., Büscher D. Toll-like Receptor-Mediated Signaling in Human Adipose-Derived Stem Cells: Implications for Immunogenicity and Immunosuppressive Potential //Tissue Engineering Part A. - 2008. - V. 15. - №. 7. - P. 1579-1589.

180. Luz-Crawford P., Kurte M., Bravo-Alegría J., Contreras R., Nova-Lamperti E., Tejedor G., Noel D., Jorgensen C., Figueroa F., Djouad F., Carrion F. Mesenchymal stem cells generate a CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cell population during the differentiation process of Th1 and Th17 cells //Stem cell research & therapy. - 2013. - V. 4. - №. 3. - P. 65.

181. Lu X., Liu T., Gu L., Huang C., Zhu H., Meng W., Xi Y., Li S., Liu Y. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells involved in favoring type 2 T cell subsets //Transplant immunology. - 2009. - V. 22. - №. 1. - P. 5561.

182. Lv F.J., Tuan R.S., Cheung K., Leung V.Y. Concise review: the surface markers and identity of human mesenchymal stem cells //Stem cells. - 2014. -V. 32. - №. 6. - P. 1408-1419.

183. Madec A.M., Mallone R., Afonso G., Abou Mrad E., Mesnier A., Eljaafari A., Thivolet C. Mesenchymal stem cells protect NOD mice from diabetes by inducing regulatory T cells //Diabetologia. - 2009. - V. 52. - №. 7. - P. 13911399.

184. Mafi P., Hindocha S., Mafi R., Griffin M., Khan W.S. Suppl 2: Adult Mesenchymal Stem Cells and Cell Surface Characterization-A Systematic Review of the Literature //The open orthopaedics journal. - 2011. - V. 5. - P. 253.

185. Manicassamy S., Pulendran B. Modulation of adaptive immunity with Toll-like receptors //Seminars in immunology. - Academic Press, 2009. - V. 21. - №. 4. - P. 185-193.

186. Martín P., Gómez M., Lamana A., Cruz-Adalia A., Ramírez-Huesca M., Ursa M.A., Yáñez-Mo M., Sánchez-Madrid F. CD69 association with Jak3/Stat5 proteins regulates Th17 cell differentiation //Molecular and cellular biology. -2010. - V. 30. - №. 20. - P. 4877-4889.

187. Mardiney M., Brown M.R., Fleisher T.A. Measurement of T-cell: CD69 expression A rapid and efficient means to assess mitogen- or antigen-induced proliferative capacity in normals//Cytometry. - 1996. - V.26 - P.305-310.

188. McClellan J.B., Garner C.W. Purification and properties of human intestine alanine aminopeptidase //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Enzymology. -1980. - V. 613. - №. 1. - P. 160-167.

189. Meisel R., Zibert A., Laryea M., Göbel U., Däubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2, 3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation //Blood. - 2004. - V. 103. -№. 12. - P. 4619-4621.

190. Melief S.M., Zwaginga J.J., Fibbe W.E., Roelofs H. Adipose tissue-derived multipotent stromal cells have a higher immunomodulatory capacity than their bone marrow-derived counterparts //Stem Cells Transl Med. - 2013. - V. 2. -№. 6. - P. 455-463.

191. Meng H.B., Gong J., Zhou B., Hua J., Yao L., Song Z.S. Therapeutic effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in rat severe acute pancreatitis //International journal of clinical and experimental pathology. -2013. - V. 6. - №. 12. - P. 2703.

192. Meylan E., Tschopp J., Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response //Nature. - 2006. - V. 442. - №. 7098. - P. 39-44.

193. Mihu C.M., Rus Ciuca D., Soritau O., Susman S., Mihu, D. Isolation and characterization of mesenchymal stem cells from the amniotic membrane //Rom J Morphol Embryol. - 2009. - V. 50. - №. 1. - P. 73-77.

194. Mina-Osorio P. The moonlighting enzyme CD13: old and new functions to target //Trends in molecular medicine. - 2008. - V. 14. - №. 8. - P. 361-371.

195. Mitchell J.B., McIntosh K., Zvonic S., Garrett S., Floyd Z.E., Kloster A., Di Halvorsen Y., Storms R.W., Goh B., Kilroy G., Wu X., Gimble J.M. Immunophenotype of Human Adipose-Derived Cells: Temporal Changes in Stromal-Associated and Stem Cell-Associated Markers //Stem cells. - 2006. -V. 24. - №. 2. - P. 376-385.

196. Musina R.A., Bekchanova E.S., Sukhikh G.T. Comparison of mesenchymal stem cells obtained from different human tissues //Bulletin of experimental biology and medicine. - 2005. - V. 139. - №. 4. - P. 504-509.

197. Nagatomo K., Komaki M., Sekiya I., Sakaguchi Y., Noguchi K., Oda S., Muneta T., Ishikawa I. Stem cell properties of human periodontal ligament cells //Journal of periodontal research. - 2006. - V. 41. - №. 4. - P. 303-310.

198. Najar M., Raicevic G., Boufker H.I., Kazan H.F., De Bruyn C., Meuleman N., Lagneaux L. Mesenchymal stromal cells use PGE2 to modulate activation and proliferation of lymphocyte subsets: Combined comparison of adipose tissue, Wharton's Jelly and bone marrow sources //Cellular immunology. - 2010. - V. 264. - №. 2. - P. 171-179.

199. Nilsson K. Synthesis and secretion of IgE by an established human myeloma cell line //Clin. Exp. Immunol. - 1971. - V. 9. - P. 785-793.

200. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor //Annual review of immunology. - 2001. - V. 19. -№. 1. - P. 683-765.

201. Nasef A., Chapel A., Mazurier C., Bouchet S., Lopez M., Mathieu N., Sensebe L., Zhang Y., Gorin N.C., Thierry D., Fouillard L. Identification of IL-10 and TGF-P Transcripts Involved in the Inhibition of T-Lymphocyte Proliferation During Cell Contact With Human Mesenchymal Stem Cells //Gene expression. - 2006. - V. 13. - №. 4-5. - P. 217-226.

202. Nassiri F., Cusimano M.D., Scheithauer B.W., Rotondo F., Fazio A., Yousef G.M., Syro L.V., Kovacs K., Lloyd R.V. Endoglin (CD105): a review of its role in angiogenesis and tumor diagnosis, progression and therapy //Anticancer research. - 2011. - V. 31. - №. 6. - P. 2283-2290.

203. Nemeth K., Keane-Myers A., Brown J.M., Metcalfe D.D., Gorham J.D., Bundoc V.G., Hodges M.G., Jelinek I., Madala S., Karpati S., Mezey E. Bone marrow stromal cells use TGFp to suppress allergic responses in a mouse model of ragweed-induced asthma //Proceedings of the National Academy of Sciences. -2010. - V. 107. - №. 12. - P. 5652-5657.

204. Newman R.E., Yoo D., LeRoux M.A., Danilkovitch-Miagkova A. Treatment of inflammatory diseases with mesenchymal stem cells //Inflammation & Allergy-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Inflammation & Allergy). -2009. - V. 8. - №. 2. - P. 110-123.

205. Noble P.B., Cutts J.H., Carroll K.K. Ficoll flotation for the separation of blood leukocyte types //Blood - 1968. - V.31. - P.66-73.

206. Novotny N.M., Markel T.A., Crisostomo P.R., Meldrum D.R. Differential IL-6 and VEGF secretion in adult and neonatal mesenchymal stem cells: role of NFkB //Cytokine. - 2008. - V. 43. - №. 2. - P. 215-219.

207. O'Dea E., Hoffmann A. The regulatory logic of the NF-kB signaling system //Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2010. - V. 2. - №. 1. - P. a000216.

208. Ogulur I., Gurhan G., Kombak F.E., Filinte D., Barlan I., Akkoc T. 2014. Allogeneic pluripotent stem cells suppress airway inflammation in murine model of acute asthma //International immunopharmacology. - 2014. - V. 22. -№. 1. - P. 31-40.

209. Okamura Y., Watari M., Jerud E.S., Young D.W., Ishizaka S.T., Rose J., Chow J.C., Strauss J.F. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4 //Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V. 276. - №. 13. - P. 1022910233.

210. O'Neill L.A.J., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signalling //Nature Reviews Immunology. - 2007. - V. 7. -№. 5. - P. 353-364.

211. Opitz C.A., Litzenburger U.M., Lutz C., Lanz T.V., Tritschler I., Köppel A., Tolosa E., Hoberg M., Anderl J., Aicher W.K., Weller M., Wick W., Platten M. Toll-Like Receptor Engagement Enhances the Immunosuppressive Properties of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells by Inducing Indoleamine-2, 3-dioxygenase-1 via Interferon-ß and Protein Kinase R //Stem Cells. - 2009. - V. 27. - №. 4. - P. 909-919.

212. Oswald J., Boxberger S., Jorgensen B., Feldmann S., Ehninger G., Bornhuser M., Werner C. Mesenchymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro //Stem cells. - 2004. - V. 22. - №. 3. - P. 377-384.

213. Pan Z.K, Fisher C., Li J.D., Jiang Y., Huang S., Chen L.Y.. Bacterial LPS up-regulated TLR3 expression is critical for antiviral response in human monocytes: evidence for negative regulation by CYLD //International immunology. - 2011. - V.23. - P. 357-364.

214. Panepucci R.A., Siufi J.L., Silva W.A. Jr., Proto-Siquiera R., Neder L., Orellana M., Rocha V., Covas D.T., Zago M.A. Comparison of gene expression of umbilical cord vein and bone marrow-derived mesenchymal stem cells //Stem cells. - 2004. - V. 22. - №. 7. - P. 1263-1278.

215. Parham P. The immune system. - Garland Science, 2009.

216. Park B.S., Lee J.O. Recognition of lipopolysaccharide pattern by TLR4 complexes //Experimental & molecular medicine. - 2013. - V. 45. - №. 12. - P. e66.

217. Pasarica M., Sereda O.R., Redman L.M., Albarado D.C., Hymel D.T., Roan L.E., Rood J.C., Burk D.H., Smith S.R. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response //Diabetes. - 2009. - V. 58. - №. 3. - P. 718-725.

218. Paul W.E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine //Blood. -1991. - V. 77. - №. 9. - P. 1859-1870.

219. Payne N.L., Sun G., McDonald C., Layton D., Moussa L., Emerson-Webber A., Veron N., Siatskas C., Herszfeld D., Price J., Bernard, C.C. Distinct immunomodulatory and migratory mechanisms underpin the therapeutic potential of human mesenchymal stem cells in autoimmune demyelination //Cell transplantation. - 2013. - V. 22. - №. 8. - P. 1409-1425.

220. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells //science. - 1999. - V. 284. - №. 5411. - p. 143-147.

221. Plociennikowska A., Hromada-Judycka A., Borzçcka K., Kwiatkowska K. Cooperation of TLR4 and raft proteins in LPS-induced pro-inflammatory signaling //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015. - V. 72. - №. 3. - P. 557-581.

222. Pohl D., Andrys C., Borska L., Fiala Z., Hamakova K., Ettler K., Krejsek J. Serum level of a soluble form of endoglin (CD105) is decreased after Goeckerman's therapy of psoriasis //Acta Medica (Hradec Kralove). - 2011. -V. 54. - №. 2. - P. 59-62.

223. Prasanna S.J., Gopalakrishnan D., Shankar S.R., Vasandan A.B. Proinflammatory cytokines, IFNy and TNFa, influence immune properties of human bone marrow and Wharton jelly mesenchymal stem cells differentially //PLoS One. - 2010. - V. 5. - №. 2. - P. e9016.

224. Qian H., Le Blanc K., Sigvardsson M. Primary mesenchymal stem and progenitor cells from bone marrow lack expression of CD44 protein //Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287. - №. 31. - P. 25795-25807.

225. Quaedackers M.E., Baan C.C., Weimar W., Hoogduijn M.J. Cell contact interaction between adipose-derived stromal cells and allo-activated T lymphocytes //European journal of immunology. - 2009. - V. 39. - №. 12. - P. 3436-3446.

226. Rada T., Reis R.L., Gomes M.E. Distinct stem cells subpopulations isolated from human adipose tissue exhibit different chondrogenic and osteogenic differentiation potential //Stem Cell Reviews and Reports. - 2011. - V. 7. - №. 1. - P. 64-76.

227. Radulovic K., Manta C., Rossini V., Holzmann K., Kestler H.A., Wegenka U.M., Nakayama T., Niess J.H. CD69 regulates type I IFN-induced tolerogenic signals to mucosal CD4 T cells that attenuate their colitogenic potential //The Journal of Immunology. - 2012. - V. 188. - №. 4. - P. 2001-2013.

228. Raicevic G., Najar M., Stamatopoulos B., De Bruyn C., Meuleman N., Bron D., Toungouz M., Lagneaux L. The source of human mesenchymal stromal cells influences their TLR profile as well as their functional properties //Cellular immunology. - 2011. - V. 270. - №. 2. - P. 207-216.

229. Rahman M.M., Subramani J., Ghosh M., Denninger J.K., Takeda K., Fong G.H., Carlson M.E., Shapiro L.H. CD13 promotes mesenchymal stem cell-mediated regeneration of ischemic muscle //Frontiers in physiology. - 2013. - V. 4.

230. Ramasamy R., Tong C.K., Seow H.F., Vidyadaran S., Dazzi F. The immunosuppressive effects of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells target T cell proliferation but not its effector function //Cellular immunology. - 2008. - V. 251. - №. 2. - P. 131-136.

231. Rasmusson I., Le Blanc K., Sundberg B., Ringdén O. Mesenchymal stem cells stimulate antibody secretion in human B cells //Scandinavian journal of immunology. - 2007. - V. 65. - №. 4. - P. 336-343.

232. Rebelatto C.K., Aguiar A.M., Moretâo M.P., Senegaglia A.C., Hansen P., Barchiki F., Oliveira J., Martins J., Kuligovski C., Mansur F., Christofis A., Amaral V.F., Brofman P.S., Goldenberg S., Nakao L.S., Correa A. Dissimilar differentiation of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, and adipose tissue //Experimental Biology and Medicine. - 2008. - V. 233. - №. 7. - P. 901-913

233. Rege T.A., Hagood J.S. Thy-1 as a regulator of cell-cell and cell-matrix interactions in axon regeneration, apoptosis, adhesion, migration, cancer, and fibrosis //The FASEB journal. - 2006. - V. 20. - №. 8. - P. 1045-1054.

234. Ribeiro A., Laranjeira P., Mendes S., Velada I., Leite C., Andrade P., Paiva A. Mesenchymal stem cells from umbilical cord matrix, adipose tissue and bone marrow exhibit different capability to suppress peripheral blood B, natural killer and T cells //Stem Cell Res Ther. - 2013. - V. 4. - №. 5. - P. 125.

235. Rosado M.M., Bernardo M.E., Scarsella M., Conforti A., Giorda E., Biagini S., Cascioli S., Rossi F., Guzzo I., Vivarelli M., Dello Strologo L., Emma F. Locatelli F., Carsetti R. Inhibition of B-cell proliferation and antibody production by mesenchymal stromal cells is mediated by T cells //Stem cells and development. - 2015. - V. 24. - №. 1. - P. 93-103.

236. Rossant J. Stem cells from the mammalian blastocyst. //Stem cells. - 2001. - V. 19. - №. 6. - P. 477-482.

237. Romieu-Mourez R., François M., Boivin M.N., Bouchentouf M., Spaner D.E., Galipeau J. Cytokine modulation of TLR expression and activation in mesenchymal stromal cells leads to a proinflammatory phenotype //The Journal of Immunology. - 2009. - V. 182. - №. 12. - P. 7963-7973.

238. Ruggeri L., Capanni M., Martelli M.F., Velardi A. Cellular therapy: exploiting NK cell alloreactivity in transplantation //Current opinion in hematology. -2001. - V. 8. - №. 6. - P. 355-359.

239. Ryan J.M., Barry F.P., Murphy J.M., Mahon B.P. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection //Journal of Inflammation. - 2005. - V. 2. - №. 1. - P. 8.

240. Saalbach, A., Wetzel A., Haustein U.F., Sticherling M., Simon J.C., Anderegg U. Interaction of human Thy-1 (CD 90) with the integrin avß3 (CD51/CD61): an important mechanism mediating melanoma cell adhesion to activated endothelium //Oncogene. - 2005. - V. 24. - №. 29. - P. 4710-4720.

241. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance //Cell. - 2008. - V. 133. - №. 5. - P. 775-787.

242. Saldanha-Araujo F., Haddad R., Farias K.C., Souza Ade P., Palma P.V., Araujo A.G., Orellana M.D., Voltarelli J.C., Covas D.T., Zago M.A., Panepucci R.A. Mesenchymal stem cells promote the sustained expression of CD69 on activated T lymphocytes: roles of canonical and non-canonical NF-kB signalling //Journal of cellular and molecular medicine. - 2012. - V. 16. - №. 6. - P. 1232-1244.

243. Santis A.G., Campanero M.R., Alonso J.L., Tugores A., Alonso M.A., Yagüe E., Pivel J.P., Sanchez-Madrid F. Tumor necrosis factor-a production induced in T lymphocytes through the AIM/CD69 activation pathway //European journal of immunology. - 1992. - V. 22. - №. 5. - P. 1253-1259.

244. Sancho D., Gomez M., Viedma F., Esplugues E., Gordon-Alonso M., GarciaLopez M.A., de la Fuente H., Martinez-A C., Lauzurica P., Sanchez-Madrid F. CD69 downregulates autoimmune reactivity through active transforming growth factor-ß production in collagen-induced arthritis //Journal of Clinical Investigation. - 2003. - V. 112. - №. 6. - P. 872.

245. Sarkhosh K., Tredget E.E., Karami A., Uludag H., Iwashina T., Kilani R.T., Ghahary A. Immune cell proliferation is suppressed by the nterferon-y-induced indoleamine 2, 3-dioxygenase expression of fibroblasts populated in collagen gel (FPCG) //Journal of cellular biochemistry. - 2003. - V. 90. - №. 1. - P. 206217.

246. Sato K., Ozaki K., Oh I., Meguro A., Hatanaka K., Nagai T., Muroi K., Ozawa K. Nitric oxide plays a critical role in suppression of T-cell proliferation by mesenchymal stem cells //Blood. - 2007. - T. 109. - №. 1. - C. 228-234.

247. Scherer D.C., Brockman J.A., Chen Z., Maniatis T., Ballard D.W. Signal-induced degradation of I kappa B alpha requires site-specific ubiquitination //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1995. - V. 92. - №. 24. -P. 11259-11263.

248. Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell //Blood cells. - 1977. - V. 4. - №. 1-2. - P. 7-25.

249. Selmani Z., Naji A., Zidi I., Favier B., Gaiffe E., Obert L., Borg C., Saas P., Tiberghien P., Rouas-Freiss N., Carosella E.D., Deschaseaux F. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells //Stem cells. - 2008. - V. 26. - №. 1. - P. 212-222.

250. Shevach E.M. Mechanisms of foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression //Immunity. - 2009. - V. 30. - №. 5. - P. 636-645.

251. Schmidt-Weber C. B. Anti-IL-4 as a new strategy in allergy //Chemical immunology and allergy. - 2012. - V. 96. - P. 120.

252. Sen R., Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences //cell. - 1986. - V. 46. - №. 5. - P. 705-716.

253. Seeberger K.L., Dufour J.M., Shapiro A.M., Lakey J.R., Rajotte R.V., Korbutt G.S. Expansion of mesenchymal stem cells from human pancreatic ductal epithelium //Laboratory investigation. - 2006. - V. 86. - №. 2. - P. 141-153.

254. Siegel G., Kluba T., Hermanutz-Klein U., Bieback K., Northoff H., Schäfer R. Phenotype, donor age and gender affect function of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells //BMC medicine. - 2013. - V. 11. - №. 1. -P. 146.

255. Simon M.C., Keith B. The role of oxygen availability in embryonic development and stem cell function //Nature reviews Molecular cell biology. -2008. - V. 9. - №. 4. - P. 285-296.

256. Song J., Aumüller G., Xiao F., Wilhelm B., Albrecht M. Cell specific expression of CD10/neutral endopeptidase 24.11 gene in human prostatic tissue and cells //The Prostate. - 2004. - V. 58. - №. 4. - P. 394-405.

257. Strioga M., Viswanathan S., Darinskas A., Slaby O., Michalek J. Same or not the same? Comparison of adipose tissue-derived versus bone marrow-derived mesenchymal stem and stromal cells //Stem cells and development. - 2012. - V. 21. - №. 14. - P. 2724-2752.

258. Stochaj U., Dieckhoff J., Mollenhauer .J, Cramer M., Mannherz H.G. Evidence for the direct interaction of chicken gizzard 5'-nucleotidase with laminin and fibronectin //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 1989. -V. 992. - №. 3. - P. 385-392.

259. Stone K.D., Prussin C., Metcalfe D.D. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils //J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - V.125. - P.73—80.

260. Strohmeier G.R., Lencer W.I., Patapoff T.W., Thompson L.F., Carlson S.L., Moe S.J., Carnes D.K., Mrsny R.J., Madara J.L. Surface expression, polarization, and functional significance of CD73 in human intestinal epithelia //Journal of Clinical Investigation. - 1997. - V. 99. - №. 11. - P. 2588.

261. Subramani J., Ghosh M., Rahman M.M., Caromile L.A., Gerber C., Rezaul K., Han D.K., Shapiro L.H. Tyrosine phosphorylation of CD13 regulates inflammatory cell-cell adhesion and monocyte trafficking //The Journal of Immunology. - 2013. - V. 191. - №. 7. - P. 3905-3912.

262. Sumitomo M., Shen R., Nanus D.M. Involvement of neutral endopeptidase in neoplastic progression //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics. - 2005. - V. 1751. - №. 1. - P. 52-59.

263. Sun Y.Q., Deng M.X., He J., Zeng Q.X., Wen W., Wong D.S., Tse H.F., Xu G., Lian Q., Shi J., Fu Q.L. Human Pluripotent Stem Cell-Derived Mesenchymal Stem Cells Prevent Allergic Airway Inflammation in Mice //Stem Cells. - 2012.

- V. 30. - №. 12. - P. 2692-2699.

264. Syftestad G.T., Caplan A.I. Effects of osteoinductive bone matrix extracts on the transition of mesenchymal cells into chondrocytes // Dev.Biol. - 1985. - V.104.

- P.348-356.

265. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity //International immunology. - 2005. - V. 17. - №. 1. - P. 1-14.

266. Tamajusuku A.S., Carrillo-Sepulveda M.A., Braganhol E., Wink M.R., Sarkis J.J., Barreto-Chaves M.L., Battastini A.M. Activity and expression of ecto-5'-nucleotidase/CD73 are increased by thyroid hormones in vascular smooth muscle cells //Molecular and cellular biochemistry. - 2006. - V. 289. - №. 1-2.

- P. 65-72.

267. Testi R., Phillips J.H., Lanier L.L. T cell activation via Leu-23 (CD69) //The Journal of Immunology. - 1989. - V. 143. - №. 4. - P. 1123-1128.

268. Tobin L.M., Healy M.E., English K., Mahon B.P. Human mesenchymal stem cells suppress donor CD4+ T cell proliferation and reduce pathology in a humanized mouse model of acute graft-versus-host disease //Clinical & Experimental Immunology. - 2013. - V. 172. - №. 2. - P. 333-348.

269. Tokcaer-Keskin Z., Akar A.R., Ayaloglu-Butun F., Terzioglu-Kara E., Durdu S., Ozyurda U., Ugur M., Akcali K.C. Timing of induction of cardiomyocyte differentiation for in vitrocultured mesenchymal stem cells: A perspective for

emergencies. //Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2009. - V. 87. - №. 2. - P. 143-150.

270. Tomic S., Djokic J., Vasilijic S., Vucevic D., Todorovic V., Supic G., Colic M. Immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells derived from dental pulp and dental follicle are susceptible to activation by toll-like receptor agonists //Stem Cells and Development. - 2010. - V. 20. - №. 4. - P. 695-708.

271. Trask O. J. Nuclear factor kappa B (NF-kB) translocation assay development and validation for high content screening. - 2004.

272. Traggiai E., Volpi S., Schena F., Gattorno M., Ferlito F., Moretta L., Martini A. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Induce Both Polyclonal Expansion and Differentiation of B Cells Isolated from Healthy Donors and Systemic Lupus Erythematosus Patients //Stem Cells. - 2008. - V. 26. - №. 2. -P. 562-569.

273. Trubiani O., Di Primio R., Traini T., Pizzicannella J., Scarano A., Piattelli A., Caputi S. Morphological and cytofluorimetric analysis of adult mesenchymal stem cells expanded ex vivo from periodontal ligament //International journal of immunopathology and pharmacology. - 2004. - V. 18.

- №. 2. - P. 213-221.

274. Unitt J., Hornigold D. Plant lectins are novel Toll-like receptor agonists //Biochemical pharmacology. - 2011. - V. 81. - №. 11. - P. 1324-1328.

275. Vallabhapurapu S., Karin M. Regulation and function of NF-kB transcription factors in the immune system //Annual review of immunology. - 2009. - V. 27.

- P. 693-733.

276. Vishnubalaji R., Al-Nbaheen M., Kadalmani B., Aldahmash A., Ramesh T. Comparative investigation of the differentiation capability of bone-marrow-and adipose-derived mesenchymal stem cells by qualitative and quantitative analysis //Cell and tissue research. - 2012. - V. 347. - №. 2. - P. 419-427.

277. Waterman R.S., Tomchuck S.L., Henkle S.L., Betancourt A.M. A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm: polarization into a pro-inflammatory MSC1 or an Immunosuppressive MSC2 phenotype //PloS one. - 2010. - V. 5. -№. 4. - P. e10088.

278. Wang H.S., Hung S.C., Peng S.T., Huang C.C., Wei H.M., Guo Y.J., Fu Y.S., Lai M.C., Chen C.C. Mesenchymal stem cells in the Wharton's jelly of the human umbilical cord //Stem cells. - 2004. - V. 22. - №. 7. - P. 1330-1337.

279. Weiss M.L., Medicetty S., Bledsoe A.R., Rachakatla R.S., Choi M., Merchav S., Luo Y., Rao M.S., Velagaleti G., Troyer D. Human umbilical cord matrix stem

cells: preliminary characterization and effect of transplantation in a rodent model of Parkinson's disease //Stem cells. - 2006. - V. 24. - №. 3. - P. 781-792.

280. Werner S.L., Kearns J.D., Zadorozhnaya V., Lynch C., O'Dea E., Boldin M.P., Ma A., Baltimore D., Hoffmann A. Encoding NF-kappaB temporal control in response to TNF: distinct roles for the negative regulators IkappaBalpha and A20 // Genes Dev. - 2008. - V. 22. - P. 2093-2101.

281. Wu L.C., Zarrin A.A. The production and regulation of IgE by the immune system //Nat. Rev. Immunol. 2014. - V.4. - P. 247—259.

282. Xu M., Zhang B., Liu Y., Zhang J., Sheng H., Shi R., Chen H. The immunologic and hematopoietic profiles of mesenchymal stem cells derived from different sections of human umbilical cord //Acta biochimica et biophysica Sinica. -2014. - C. 100.

283. Yeager C. L., Ashmun, R. A., Williams, R. K., Cardellichio, C. B., Shapiro, L. H., Look, A. T., Holmes, K. V.. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. - 1992. - V.357. - P. 420-422.

284. Yan H., Wu M., Yuan Y., Wang Z.Z., Jiang H., Chen T. Priming of Toll-like receptor 4 pathway in mesenchymal stem cells increases expression of B cell activating factor //Biochemical and biophysical research communications. -2014. - V. 448. - №. 2. - P. 212-217.

285. Yan X., Luo H., Zhou X., Zhu B., Wang Y., Bian X. Identification of CD90 as a marker for lung cancer stem cells in A549 and H446 cell lines //Oncology reports. - 2013. - V. 30. - №. 6. - P. 2733-2740.

286. Yanez R., Oviedo A., Aldea M., Bueren J. A., Lamana M.L. Prostaglandin E2 plays a key role in the immunosuppressive properties of adipose and bone marrow tissue-derived mesenchymal stromal cells //Experimental cell research. - 2010. - T. 316. - №. 19. - C. 3109-3123.

287. Yang Z.F., Ho D.W., Ng M.N., Lau C.K., Yu W.C., Ngai P., Chu P.W., Lam C.T., Poon R.T., Fan S.T. Significance of CD90+ cancer stem cells in human liver cancer //Cancer cell. - 2008. - V. 13. - №. 2. - P. 153-166.

288. Yin T., Li L. The stem cell niches in bone //Journal of Clinical Investigation. -2006. - V. 116. - №. 5. - P. 1195.

289. Yoo K.H., Jang I.K., Lee M.W., Kim H.E., Yang M.S., Eom Y., Lee J.E., Kim Y.J., Yang S.K., Jung H.L., Sung K.W., Kim C.W., Koo H.H. Comparison of immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells derived from adult human tissues //Cellular immunology. - 2009. - V. 259. - №. 2. - P. 150-156.

290. Yoshimura K., Shigeura T., Matsumoto D., Sato T., Takaki Y., Aiba-Kojima E., Sato K., Inoue K., Nagase T., Koshima I., Gonda K. Characterization of freshly isolated and cultured cells derived from the fatty and fluid portions of liposuction aspirates //Journal of cellular physiology. - 2006. - V. 208. - №. 1.

- P. 64-76.

291. Yu G., Wu X., Dietrich M.A., Polk P., Scott L.K., Ptitsyn A.A., Gimble J.M. Yield and characterization of subcutaneous human adipose-derived stem cells by flow cytometric and adipogenic mRNA analyzes //Cytotherapy. - 2010. - V. 12.

- №. 4. - P. 538-546.

292. Zaher W. Harkness, L., Jafari, A., Kassem, M. An update of human mesenchymal stem cell biology and their clinical uses //Archives of toxicology.

- 2014. - V. 88. - №. 5. - P. 1069-1082.

293. Zhang H., Kong H., Zeng X., Guo L., Sun X., He S. Subsets of regulatory T cells and their roles in allergy //Journal of translational medicine. - 2014. - V. 12. - №. 1. - P. 125.

294. Zeuner M., Bieback K., Widera D. Controversial Role of Toll-like Receptor 4 in Adult Stem Cells //Stem Cell Reviews and Reports. - 2015. - P. 1-14.

295. Ziegler S.F., Ramsdell F., Alderson M.R. The activation antigen CD69 //Stem cells. - 1994. - V. 12. - №. 5. - P. 456-465.

296. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells //Molecular biology of the cell. - 2002. - V. 13. - №. 12. - P. 4279-4295.

297. Zvaifler N.J., Marinova-Mutafchieva L., Adams G., Edwards C.J., Moss J., Burger J.A., Maini R.N. Mesenchymal precursor cells in the blood of normal individuals //Arthritis research. - 2000. - V. 2. - №. 6. - P. 477-488.