Экспериментальные препараты на основе рекомбинантных ДНК и белков для лечения и профилактики инфекционных заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, доктор медицинских наук Лебедев, Леонид Рудольфович

• Лебедев, Леонид Рудольфович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Лебедев, Леонид Рудольфович

Часть I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Цели и задачи исследования

Научная новизна и практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Часть II ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.Получение рекомбинантных белков для создания медицинских 12 препаратов

2.Способы создания вакцинных препаратов и молекулярных 44 конструкций для использования в медицинской практике

Часть III МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Часть IV РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 1. Создание препаратов рекомбпнантных белков медицинского назначения

1.1.Изучение стабильности штаммов-продуцентов 119 рекомбинантных белков и разработка способов повышения их продуктивности

1.2. Получение рекомбинантных белков, предназначенных для 130 использования в качестве противовирусных препаратов, иммуномодуляторов и адъювантов

1.2.1. Получение препаратов интерферона-гамма и его 130 антагонистов, разработка технологий их очистки

1.2.2. Получение препаратов факторов некроза опухолей и их 142 антагонистов, разработка технологий их очистки

1.3.Полученне рекомбинантных белков - антигенов для создания 157 вакцинных препаратов против вируса иммунодефицита (ВИЧ)

1.3.1. Получение белка-антигена TBI (кандидата в вакцины 157 против ВИЧ-1)

1.3.2.Получение искусственного антигена ВИЧ-1 — полиэпитопного белка TCI

Глава 2. Создание молекулярных конструкций вирусоподобных нанобиочастиц для получения на их основе лечебных и профилактических препаратов

2.1. Выбор и исследование полинуклеотидного комплекса для создания молекулярных конструкций вирусоподобных нанобиочастиц

- 2.2. Повышение иммуногеииости коротких пептидов с помощью 184 вирусоподобных нанобиочастиц

2.3. Создание самособирающихся вирусоподобных 187 нанобиочастиц - вакцинных препаратов на основе принципов аффинного взаимодействия компонентов

2.4. Создание вирусоподобных нанобиочастиц - вакцинных 203 препаратов, содержащих белки, ковалентно связанные с матрицей

2.5. Подходы к разработке вирусоподобных нанобиочастиц для 210 доставки генов в клетки с целыо создания ДНК-вакцин и терапевтических препаратов

2.6. Конструирование искусственных иммуногенов — 231 вирусоподобных нанобиочастиц - кандидатов в ДНК-белковые вакцины

2.7. Создание комбинированных искусственных иммуногенов - 242 кандидатов в вакцины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальные препараты на основе рекомбинантных ДНК и белков для лечения и профилактики инфекционных заболеваний»

Актуальность проблемы

Инфекционные болезни остаются в современном мире одной из главных причин смертности, на их долю приходится до 30% регистрируемых летальных исходов на планете, что составляет 14—17 млн. случаев в год [414,415]. В России ежегодно регистрируется до 35 млн. случаев инфекционных заболеваний, а прямые и косвенные потери от них составляют более 18 млрд. руб. [111,136-138,155]. Увеличение числа иммунодефицитных состояний и возникновение резистентности у патогенов к лекарственным препаратам делают актуальной разработку новых эффективных средств, как для лечения, так и для профилактики инфекционных заболеваний.

В настоящее время в медицинской практике начинают активно использоваться лекарственные препараты, полученные на основе технологии рекомбинантных ДНК. Созданы иммунобиологические препараты генно-инженерных белков: интерферона-а, интерлейкина-1|3, интерлейкина-2, колониестимулирующих факторов и ряда других. Системный научный подход в сочетании с разработкой более совершенных технологий позволяют получать более эффективные и безопасные продукты. Сегодня на основе технологий рекомбинантных ДНК производится и разрабатывается ряд лекарственных средств, в том числе - цитокины. Цитокины относятся к сигнальным и эффекторным молекулам иммунной системы и обладают широким спектром биологической активности. Они определяют адекватный уровень иммунореактивности, с их участием осуществляется взаимодействие главных систем организма: иммунной, нервной, эндокринной. Они нашли применение при лечении таких социально значимых заболеваний как гепатиты, злокачественные новообразования, туберкулез. Поэтому разработка технологий получения этих препаратов в достаточных количествах является актуальной задачей. По подсчётам специалистов, ежегодный объём мирового рынка лекарственных средств на основе белков, созданных генно-инженерным путём, увеличивается на 15% и в 2010 году составит более 18 миллиардов долларов. Продукты биологического синтеза очень широко представлены в экономически развитых странах мира — США, Японии, Швейцарии, Германии. Это обеспечивает население защитой от инфекций, повышает уровень здоровья нации и способствует биологической безопасности государств.

Технологии рекомбинантных ДНК активно используются и при - создании-профилактических препаратов, в частности вакцин. Вакцинация является решающим фактором снижения детской смертности, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни всех возрастных групп населения. По данным ВОЗ, вакцины ежегодно спасают жизнь 3 млн. детей. В настоящее время на разных стадиях экспериментальной разработки и клинических испытаний находятся вакцины, направленные на профилактику более 60-ти видов заболеваний. Современная вакцинология стремится к созданию более совершенных вакцин, которые должны быть эффективны, безопасны и не иметь побочных свойств [90,91,138]. Повышение требований к безвредности и чистоте препаратов стимулировало не только совершенствование традиционной вакцинологии, но и создание нового поколения искусственных вакцин: субъединичных, рекомбинантных, антиидиотипических, ДНК-вакцин, пероральных вакцин и др. [138]. Необходимость разработки новых вакцин связана также с решением проблемы борьбы с еще не побежденными инфекциями. Среди них особую тревогу вызывают СПИД, гепатит, туберкулез. На сегодняшний день они входят в число наиболее социально значимых инфекционных заболеваний. Для получения таких вакцин необходимо, с одной стороны, генерировать новые идеи их создания, а с другой - решать технологические задачи, возникающие на каждом этапе продвижения препарата к потребительской форме.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является получение иммунобиологических препаратов на основе рекомбинантных белков и ДНК для лечения и профилактики заболеваний человека.

В связи с целью исследования необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методы повышения эффективности биосинтеза рекомбинантных цитокинов бактериальными продуцентами (на примере ФНО-ос, ФНО-Р, Г-КСФ и ГМ-КСФ).

2. Получить рекомбинантные белки для создания на их основе средств терапии и профилактики инфекционных и неинфекционных заболеваний, разработать технологии их выделения и очистки:

• препараты рекомбинантного человеческого интерферона-у и его антагонистов;

• препараты рекомбинантных цитокинов - факторов некроза опухолей и их антагонистов;

• рекомбинантные антигены вируса иммунодефицита человека для создания вакцинных препаратов против ВИЧ/СПИД.

3. Создать молекулярные конструкции вирусоподобных нанобиочастиц в качестве вакцинных препаратов и получить их экспериментальные образцы на основе:

• двуспиральной РНК и пептидов,

• двуспиральной РНК и рекомбинантных белков,

•рекомбинантных ДНК

• рекомбинантных ДНК и рекомбинантных белков.

4. Оценить иммунный ответ при иммунизации лабораторных животных созданными молекулярными конструкциями.

5. Исследовать влияние созданных препаратов цитокинов на иммунный ответ при их добавлении в состав разработанных экспериментальных вакцин.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые разработаны и внедрены методы повышения продуктивности рекомбинантных штаммов с плазмидами, содержащими в качестве генетического маркера ген Ыа, продуцирующих целевые белки-цитокины (патенты РФ № 2122580, № 2158303).

Разработаны технологии получения особо чистых препаратов рекомбинантных белков — цитокинов (патенты РФ № 2048521, № 2132389,-№ 2326944) и белков-антигенов, для создания на их основе вакцины против ВИЧ/СПИД. На разработки оформлена научно-техническая документация по производству и контролю качества и проекты фармакопейных статей. Предложены методы очистки антагонистов интерферона и факторов некроза опухолей (патент РФ № 2376375).

Впервые предложены молекулярные конструкции, предназначенные для создания вакцинных композиций на основе искусственных вирусоподобных частиц с полинуклеотидным комплексом (ДНК или дсРНК) в центре и белками - на поверхности (патент РФ № 2217162).

Впервые показано, что полианионная оболочка плазмидной ДНК, состоящая из конъюгата полиглюкин-спермидин, способствует пролонгации циркуляции вводимого генетического материала в организме и проникновению его в клетки (патент РФ № 2190018).

Созданы экспериментальные вакцины против таких инфекций как ВИЧ/СПИД («ТВ1-ВПЧ» и «КомбиВИЧвак») (патент РФ №2317107) и туберкулез («Миковакс») (патент РФ № 2242245).

Впервые показано, что презентация иммунной системе искусственного антигена ВИЧ - белка ТВ1 в составе нанобиочастиц способствует пролонгации иммунного ответа на этот белок и вызывает адъювантный эффект, сравнимый с эффектом, вызываемым введением полного адъюванта Фрейнда.

Впервые показано, что молекулярная конструкция позволяет экспонировать на поверхности частиц антигенные детерминанты белков одного вируса и доставлять плазмиды с генами, кодирующими синтез белков-антигенов другого вируса, в антиген-презентирующие клетки. С использованием предложенного подхода созданы конструкции комбинированных искусственных иммуногенов, способные вызвать индукцию специфических антител против ВИЧ-1 и вируса клещевого энцефалита. Исследована интенсивность и продолжительность гуморального и клеточного иммунных ответов на эти иммуногены.

В итоге предложено новое направление в создании вакцинных и терапевтических препаратов на основе рекомбинантных молекул белков и ДНК в виде вирусоподобных нанобиочастиц.

Продемонстрировано, что интерферон-у в составе вакцинного препарата против туберкулеза способствует усилению клеточного иммунного ответа на вакцину.

Доклинические испытания экспериментальных серий вакцин против ВИЧ/СПИД показали, что они индуцируют специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ. На кандидатные вакцины ТВ1-ВПЧ и КомбиВИЧвак оформлена научно-техническая документация на производство и контроль качества вакцин. Вакцина КомбиВИЧвак прошла предварительную регистрацию в Министерстве здравоохранения и социального развития РФ. В настоящее время получено разрешение от Комитета медицинских иммунобиологических препаратов (протокол №6 от 24 декабря 2009г.) на проведение 1 фазы клинических испытаний.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный комплекс методов позволяет повысить содержание цитокинов в биомассах штаммов-продуцентов рекомбинантных белков, содержащих в плазмиде ген Ыа.

2. Созданные технологии выделения и очистки позволяют получать высокоочищенные препараты рекомбинантных белков медико-биологического назначения: интерферона-у, факторов некроза опухолей, а так же препараты их антагонистов (рецепторов).

3. Технологии выделения и очистки искусственных рекомбинантных полиэпитопных белков-антигенов вируса иммунодефицита человека (TBI и TCI) позволяют получать высокоочищенные препараты для создания и исследования кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД.

4. Созданная модель молекулярной конструкции нанобиочастиц эффективна для конструирования вакцинных композиций на основе искусственных вирусоподобных частиц содержащих полинуклеотидный комплекс (ДНК или дсРНК) в центре и белки-антигены — на поверхности.

5. Искусственные вирусоподобные частицы, полученные на основе самосборки за счет ионных и аффинных взаимодействий компонентов, содержащие дсРНК, конъюгат (декстран с субстратом фермента и спермидином) и гибридные белки, состоящие из фермента и антигена, обладают высокой иммуногенностью, обеспечивают пролонгированное образование антител.

6. Искусственные вирусоподобные частицы с дсРНК в центре, содержащие белки, ковалентно связанные с матрицей (конъюгат из декстрана с спермидином и белками), могут экспонировать на своей поверхности полный репертуар белков патогена и обладают высокой иммуногенностью.

7. Полианионная оболочка для плазмид, предназначенных для иммунизации, состоящая из конъюгата полиглюкин-спермидин, способствует пролонгации циркуляции ДНК плазмид в организме и проникновению ее в клетки.

8. На основе модели вирусоподобных частиц можно создавать конструкции, экспонирующие на поверхности антигенные детерминанты белков одного вируса и доставляющие плазмиды с генами, кодирующими синтез белков-антигенов другого вируса, в антиген-презентирующие клетки.

Апробация работы

Материалы исследований по теме диссертации были представлены на российских и международных конференциях: VII Intern. Conf.Comparative and applied virology "(Montreal,Quebec, Canada, 1994); «II Intern.congress of immunoreabilitation» (Antalia, Turkey, 1996); First Jeint Meeting of the"ICS and ISICR" (Geneva, Switzerland, 1996); «Современная вакцинология» (Пермь, 1998); международные конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" (Санкт-Петербург, 1999-2002г.); «Молекулярная медицина» (Пущино, 2001); "DNA vaccines" (Edinburg, UK, 2002); "International Congress of Virology" 1996, 2002; «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2004); "Вакцинология 2006", Москва; «International symp. on HIV and emerging infectious diseases» (Toulon, Franse, 2008); «Междунар. конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации» (Тель-Авив, Израиль, 2009) и на других конференциях.

Работа выполнена во ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора в рамках научных тем организации и по грантам государственных научно-технических программ "Новейшие методы биоинженерии", "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники, подраздел: «Защита от патогенов», по Федеральной Государственной программе "Вакцины нового поколения и диагностические системы будущего", гранту РФФИ № 00-04-49508 «Теоретическое и экспериментальное моделирование искусственных иммуногенов кандидатов в вакцины», грантам МНТЦ № 1465, 1685, 2464, 2547, 2641, 2914.

По теме диссертации опубликовано 83 научных статьи, в том числе 69 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации, 90 тезисов докладов Получено 11 патентов Российской Федерации на изобретения, три из них удостоены дипломов в номинации «100 лучших изобретений России».

Структура и объем работы

Диссертация состоит из 7 разделов: "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы", "Результаты и обсуждение", "Заключение", "Выводы" и "Список литературы". Работа изложена на 312 страницах машинописного текста, содержит 66 рисунков, 28 таблиц. Библиография представлена 429 источниками отечественных и зарубежных авторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Лебедев, Леонид Рудольфович, 2011 год

1. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков. М.-Мир,-1983.-263с.

2. Аликин Ю.С. Стимуляторы неспецифической резистентности на основе РНК для ветеринарной медицины: Дисс. докт. биол. наук,- 1998. С.340.4. "Антитела". Методы. Под.ред.Д.Кетти.-Москва.-"Мир".-1991.-288С.

3. Баев A.A. Общие представления о генетической инженерии.//ВИНИТИ. Серия Молекулярная биология.-М.-1979.Т. 12.-Часть 1.-е.6-35.

4. Баев A.A. Генетическая инженерия основные понятия.//В кн. Биотехнология.-М.-1984.-е. 155-159.

5. Баннер Д., Лесслойер В., Летшер X. и др. Мутеины фактора некроза опухоли.//Заявка на изобретение N 94009852 RU от 24.03.94. Б.и. N.20 от 20.07.96.

6. Бектимиров Т.А., Баринский И.Ф. "Международная конференция "Вакцины и иммунизация'У/Вопросы вирусологии.-1999.-№.2.-С.95-96.

7. Бельков В.В. Нестабильность рекомбинантных молекул// Генетика, 1983, т. 19, №10, с. 1575-1581.

8. Белявская В.А., Игнатьев, Г.М., Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В. Адъювантные свойства рекомбинантного пробиотика субалина, продуцирующего интерферон. // ЖМЭИ.-2001 .-N6.-С. 77-82.

9. Беседкова H.H. Спектр и некоторые механизмы действия иммуномодуляторов природного происхождения. // Тез. докл. в сб. «Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии». Москва. - 1988. - С. 17.

10. Блатун J1.A., Светухин A.M., ПальцинА.А., Ляпунов H.A., Агафонов В.А. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиотиленгликолевой основе при лечении гнойных ран.//Антибиотики и химиотерапия.- 1999.- N7.- с. 25-31.

11. Блохин Б.М., Дубровина Е.С., Щербина А.Ю. и др.//Гематол. и трансфузиол.-1995,-Т.40.-№ 5.-С.34-35.

12. Брондз Б.Д., Рохлин О.В. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания,- М.: 1978. 335 с.

13. Вайсман И., Худ Л., Вуд У. Введение в иммунологию. М.: "Высшая школа". 1983. - 160 с.

14. Вакцинопрофилактика: Справочник для врачей / Таточенко В.Н., Озерцковский H.A., Соколова А.Ф. и др. /Под ред. В .К. Таточенко, H.A. Озерцковского. — М.,1994.

15. Вельков В.В. Конструирование рекомбинантных ДНК.//В кн. Биотехнология.-М.-1984.-с.168-173.

16. Вершигора А.Е. Общая иммунология: Учебное пособие. — Киев: "ВЫЩА школа". 1990.- 736 с.

17. Визель A.A., Гурылева М.Э. Туберкулез. М.:ТЭОТАР Медицина". 1999. - 208с.

18. Виноград H.A., Сайиткулов A.M., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И., Шаткин A.A. Применение индуктора интерферона лафарина при экспериментальной нелетальной хламидийной инфекции мышей. // Интерферон-89: Сб. научных трудов. 1989. - С. 129-132.

19. Воробьев A.A., Васильев Н.И. Адъюванты (неспецифические стимуляторы иммуногенеза). М.: "Медицина". 1969. - 207 с.

20. Воробьев A.A., Лапина Г.Ф. Стабильность плазмидных векторов в рекомбинантных микроорганизмах.//Биотехнология.-1988.-Т.4.-К.4.-с.433-441.

21. Воробьев A.A. Кривошеин Ю.С. Широбоков В.П. Медицинская и санитарная микробиология.- «Академия». -2008. -480с.

22. Воробьев A.A., Медуницин Н.В. Новые принципы и методы создания иммунобиологических препаратов.//Вестник РАМН.-1999.-№10.-С. 16-17.

23. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: "РИЦ МКД". 2000. - 488 с.

24. Гилева И.П., Рязанкин И.А., Непомнящих Т.С. и др. Экспрессия генов TNF-связывающих белков ортопоксвирусов в клетках насекомых и изучение свойств рекомбинантных белков.//Молекуляр. Биология.-2005.- 39.-С.245-254.

25. Дебабов В.Г. ДНК-вакцинация и генная терапия основанные на транзиторной экспрессии нуклеиновых кислот в соматических клетках человека и животных.// Молекуляр. биология.- 1997.-31.-С. 269-275.

26. Дебасов В. Г., Лифшиц В. А. Современные методы создания промышленных штаммов микроорганизмов : Учебное пособие. М. 1988. - 208 с.

27. Денисов A.A., Николаева О.Г. Препарат с иммуностимулирующей активностью.//Заявка на патент N 94042882 AI от 06.12.94. Б.и. N.28 от 10.10.96. Патент № 2091077, Б.и. 27 от 27.09.1997г.

28. Денисов A.A., Борзенков В.М., Любимов А.И. и др. Результаты доклинического изучения отечественного рекомбинантного лимфогоксина человека.//Биотехнология,- 1996.-N.3.-C. 19-25.

29. Денисов A.A., Пинегин Б.В., Еремин О.Ф., Кулаков В.В. и др. Изучение иммунорегуляторных свойств рекомбинантного лимфотоксипа человека. // Иммунология. 1996. - Т.1 - С. 34-39.

30. Денисов A.A., Торский С.П., Николаева О.Г. и др. Рекомбинантный лимфотоксин человека: синтез в клетках Escherichia coli, очистка и некоторые свойства.//Биохимия.-1995.-Т.60.-Вып.9.-С.1403-1414.

31. Добрынин В.Н., Беркова Н.П., Болдырева Е.Ф. и др. Экспрессия в Escherichia coli ДНК, кодирующей фактор некроза опухолей человека.// Биоорган.химия.-1988.-Т.14.-N.11.-с.1530-1537.

32. Донченко A.C., Донченко В.Н. Повышение протективных свойств вакцины БЦЖ. // Вестник РАСХН. 1995. - Т.5 - С. 58-61.

33. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высш.шк,-1979.-455с.

34. Ерошкин A.M., Жилкин П.А., Шамин В.В. Конструирование четырехспиралыюго белка возможной вакцины против вируса иммунодифицита человека (HIV-1).//Мол.биол.-1993.-Т.27.-Ш,- с.538-551.

35. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия). // Вопросы вирусологии. 1998.-С. 247-252.

36. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии, М., Мир, 1996.

37. Ершов Ф.И., Сайиткулов A.M. Микрометод для изучения индукторов интерферона in vitro // Вопросы вирусологии. 1984. - Т.29 - С. 756-757.

38. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б.//Вестн. Российск. акд. медиц. наук.-1999.-№ 4.-С.52-53.

39. Ершов Ф.Н., Жданов В.М. Индукторы интерферона. // Сб. науч. тр. АМН СССР, Ин-т вирусологии им. Д. И. Ивановского Москва. Институт Вирусологии. - 1982. -201 с.

40. Земсков В.М., Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокоррекции. // Иммунология. 1996. - Т.З - С.4-6.

41. Земсков М.В., Земсков A.M. Диалектика некоторых форм современной иммунопатологии. // Иммунология. 1984. - Т.1 - С. 5-10.

42. Иванисенко В.А., Ерошкин A.M. Поиск сайтов, содержащих функционально важные замены в наборах родственных или мутантных белков.// Молекул, биол.-1997.-31.-С.880-887.

43. Иванов БЛ., Петров А.Б. Повышение иммуногенности пептидных вакцин: Актуальные проблемы создания и применения иммунобиологических препаратов для диагностики и профилактики инфекционных болезней. — Пермь, 1993. — Т.1. — С. 35-53.

44. Иванов В. Т., Вольпина О. М., Андронова Т. М. Пептидные антигены и адъюванты в синтетических вакцинах.//ЖВХО.-1988,- 33(5).-С. 523-530.

45. Иммунологические методы. Под ред. Г.Фримеля.- М. "Медицина",-1987.

46. Инструкция по применению набора реагентов для определения активности лактатдегидрогеназы «ЛДГ-УФ-НОВО», ЗАО «Вектор- Бест», п. Кольцово Новосибирской обл.

47. Кабанов В.А., Петров Р.В., Хаитов P.M. Итоги науки и техники. // Сер. Иммунология. 1984. - Т.13 - С. 6-53.

48. Карамов Э.В., Павлова Т.В., Корнилаева Г.В. и др. // Аллергия, астма и клин, иммунология. 2003. № 9. С. 151-158.

49. Карпова И.М. Экспортный контроль и патентно-лицензионная политика ведущих капиталистических стран. — М., 1991.

50. Кауров O.A., Прусаков А.Н., Колобов A.A. и др. Разработка подходов по поиску пептидных последовательностей для конструирования вакцины против ВИЧ.//Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы,-1997.-Т. 1.-N. 1.-е.38-43.

51. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A.// Эндогенные иммуномодуляторы.-СПб.-"Гиппократ".-1992.-256с.

52. Клонирование ДНК. Методы. Под ред.Д.М.Гловера.-М.-Мир.-1988.-538с.

53. Козлов А.П. Состояние и перспективы работ по созданию вакцины против ВИЧ.//Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы.-1998.-Т.2.-ЖЗ.-С.5-14.

54. Коляков Я.Е. Ветеринарная иммунология. М.: "Агропромиздат". 1986. - 270 с.

55. Конопаткина A.A. Эпизоотология и инфекционные болезни сельскохозяйственных животных. М.: "Колос". 1984. - 537с.

56. Корепанова A.B., Ерошкин A.M., Иванисенко В.А. и др. Получение мутантного фактора некроза опухолей человека с повышенной устойчивостью к протеазам.//Мол.биол.-1994.-Т.28.-Вып.1 .-с.143-149.

57. Коробко В.Г., Давыдов И.В., Добрынин В.Н. и др. Получение и бактериальная экспрессия мутантного лимфотоксина человека. // Биоорган. химия.-1993.-19.-с.414-419.

58. Косяков П.Н. Общая и частная вирусология. М.: "Медицина". 1982. - 345 с.

59. Кравченко В.В., Гилева И.П., Шамин В.В. и др. Конструирование и свойства искусственных полицистронов на основе укороченных генов триптофанового оперона E.coli и белка оболочки фага М13.//Биоорган, химия.-1987.-T.13.-N.9.-с.1176-1185.

60. Красильников И.В. Перспективы развития рынка рекомбинантных препаратов // Фармацевтический вестник. 2005. - №16 (375). С.26.

61. Лабораторные методы исследования в клинике/под ред. Меньшикова В.В.-М.-1987.

62. Лакин Г.Ф.//Биометрия.М.Д968.

63. Лангини Д., Паренти Ф. Антибиотики. М.: Мир. 1985.-272с.

64. Ларионова Н.И., Дюшен Д., Кувре П., Греф Р. Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств.// Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева),- 2008,- Т. LII.- № 1.- С.48-56.

65. Лебедев Л.Р., Гилева И.П., Карпенко Л.И., Ерошкин A.M. Конструирование оригинальных искусственных иммуногенов кандидатов в вакцины против HIV-I // Молекулярная генетика. - 2000. -№3. - С. 36-40.

66. Лихолетов С.М. Современные аспекты разработки вакцин, адъювантов и иммуностимяляторов. // Успехи совр. биологии. 1988. - Т.105 - С. 83-99.

67. Лунин В.Г., Гольдберг Е.З., Григорьев В.Т. и др. Клонирование и экспрессия гена, кодирующего поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) в Escherichia соИ.//ДАН СССР.-1983.-268.-С.496-498.

68. Луста К.А., Фихте Б.А. // Методы определения жизнеспособности микроорганизмов.Пущино.:ОНТИ НЦБИ СССР. 1990,- С.186.

69. Луценко С.В., Гуревич А.И., Каневский В.Ю. и др. Выделение рекомбинантного интерлейкина-3, продуцируемого в Е.соН.//Биоорган. химия.-1991.-Т. 17.-N.12.-с.1649-1654.

70. Мамиофа И.З. Правовая охрана изобретений в капиталистических и развивающихся странах. — М., 1986.

71. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж.//Молекулярное клонирование.- М.-1984.-480с.

72. Мартсон Ф.А.О. Выделение эукариотических полипептидов, продуцируемых в клетках Е. Coli.//B кн: Новое в клонировании ДНК.-М.-"Мир".-1989.-с.95-137.

73. Марютин П.В., Левченко Л.Б., Учваткин В.Г. и др. Кровопотеря гиповолемия, подходы к инфузионно-трансфузионной коррекции.//Анестезиол. и реаниматол.-1998.-З.-С. 35-41.

74. Масычева В.И., Сысоева Г.М., Даниленко Е.Д. Индукторы интерферона -потенциальные средства для лечения гриппа и Орви.//Сборник научных трудов сотрудников НИКТИ БАВ ГНЦ ВБ «Вектор» / Отв.ред.Масычева В.И. Бердск.-1996,- С.166-172.

75. Масычева В.И., Фадина В.А., Даниленко Е.Д. Активация фагоцитоза рекомбинангным человеческим фактором некроза опухоли бета.// Антибиотики и химиотерапия.-2000.-Т.45,- №6.- С.21-24.

76. Масычева В.И., Фадина В.А., Сысоева Г.М. и др. Изучение иммуномодулируюгцей активности рекомбинантного человеческого фактора некроза опухоли-бета (ФНО-Р). // Сб. научных трудов сотрудников НИКТИ БАВ Бердск. 1996. - 103 с.

77. Масычева В.И., Хомов В.В., Сизов А.А., Фадина В.А., Барановская Г.А., Сизова Л.Ю. Иммуностимулирующие и адаптогенные свойства препарата "фагостим". // Сб. научных тр. сотрудников НИКТИ БАВ. Бердск. 1996. - С. 185-189.

78. Матвиенко Н.И. Банки генов.//ВИПИТИ. Серия Общие проблемы биологии.- М.-1982.-Т.1 .-с.3-36.

79. Медуницин Н.В. Вакцинология. — М.,1999. — 272с.

80. Медуницин Н.В. Вакцинология. — М.-2004. — 448с.

81. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезнейГЭОТАР-Медиа.- 2005.- 528с.

82. Методические рекомендации по использованию мышиных перитонеальных макрофагов в качестве модели для изучения клеток мононуклеарнойфагоцитирующей системы организма и их изменений под влиянием биологически активных веществ-Л.-1976.

83. Методические рекомендации по проведению патентных исследований. — М., 1986.

84. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен). Учеб. пособие/под ред. М.И. Прохоровой. Л.:Изд-во Ленингр. ун-та, 1982.-272 с.

85. Мирошник O.A. 1ЖЦинтернет ресурс) http://www.biomedservice.ru/publish/pub48recombinantpreparates2005.htm

86. Митрофанова Е.Э, Бахвалова В.Н., Добрикова Е.Ю., Pap В.А., Морозова О.В. Генная иммунизация против вируса клещевого энцефалита.//Молекуляр. биология.-1997.-31.-С. 403-406.

87. Михеев М.В., Фещенко М.В., Щелкунов С.Н. Филогенетический анализ гена хемокинсвязывающего белка ортопоксвирусов. Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 2004. N 1. С.29-36.

88. Морозова О.В., Попова Р.В., Максимова Т.Г., Митрофанова Е.Э., Бахвалова В.Н. Сравнение иммунного ответа индуцированного ДНК или инактивированной вакциной против клещевого энцефалита.//Журн. микробиол. эпидемиол. иммунол.-2000,- № 2.-С. 54-57.

89. МУК 4.1./4.2.588-96 Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям: М.: Минздрав России.-1996.

90. Недоспасов С. А., Турецкая Р. Л., Шахов А.Н. и др. Факторы некроза опухолей.//ВИНИТИ. Серия Иммунология.-1988.-Т.22.-с.91-125.

91. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Атауллаханов Р. И. и др. Производные поли-1,4-этиленпиперазина. обладающие иммуномодулирующими, антивирусными и антимикроб ными свойствами. Пат. № 2073031 РФ. Приоритет изобре тения: август, 1990.

92. Непомнящих Т.С., Антонец Д.В., Гилева И.П., Щелкунов С.Н. 2007. Болезни,обусловленные нарушением продукции TNF и IFN ; , и современные подходы к их терапии. Успехи соврем, биологии. 127, 576-587.

93. Непомнящих Т.С., Антонец Д.В., Гилева И.П., Щелкунов С.Н. Болезни,обусловленные нарушением продукции TNF и IFN J , и современные подходы к их терапии J/Успехи соврем, биологии.-2007.-127.-С. 576-587.

94. Непомнящих Т.С., Виноградов И.В. Сравнительное изучение свойств иммуномодуляторных белков ортопоксвирусов. Российский иммунологический журнал.- 2007.-10.-С. 11-18.

95. Непомнящих Т.С., Гилева И.П., Гражданцева A.A. и др. Сравнительное изучениесвойств TNF-связывающих ортопоксвирусных белков и их химер с фрагментом тяжелой цепи IgG./ТМолекуляр. медицина.-2008.-2.-С.48-55.

96. Непомнящих Т.С., Лебедев Л.Р., Рязанкин И.А., et al. Сравнительное изучение рекомбинантных интерферон-К-связывающих белков вирусов натуральной оспы и оспы обезьян.// Молекуляр. биология,- 2005 — 39.-е. 1055-1062.

97. Новое в клонировании ДНК. Методы. Под ред.Д.М.Гловера -М.-"Мир".-1989.-368с.

98. Носик H.H., Ершов Ф.И. Клиническое использование интерферона и его индукторов.//Антибиотики. 1980. - Т.9 - С. 695-710.

99. Онищенко Г.Г. Контроль и ликвидация инфекционных заболеваний -стратегическое направление здравоохранеия// Журн. микробиол. 2002 - №4 — с.3016.

100. Осидзе Д.Ф. Ветеринарные препараты. Справочник. — М.: "Колос". 1981. 448 с.

101. Остерман Л.А. Методы исследований белков и нуклеиновых кислот: электрофорез и ультрацентрифугирование (практическое пособие). М., "Наука", 1981.

102. Патент RU 2225197 (13) С2. Способы и устройства для модуляции иммунного ответа. Авторы Сирэми Э.; Сирэми К.; Джелбер К.; Дав Д. 2004г.

103. Патент РФ 2182155 Получение очищенных поли)пептидов. Роджеро М., Коррадин Д., Реймон К., Фазель Н. (2002).

104. Петров Р. В., Кабанов В. А., Хаитов Р. М. Искусственные антигены и вакцины. ЖВХО. 1988. 33(5): 502-522.

105. Петров Р.В. Иммунология. М.: "Медицина". 1982. - 367 с.

106. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: "Медицина". 1988.-288 с.

107. Петров Р.В., Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Проблема клинической иммунологии на современном этапе. // Иммунология. 1984. - Т.6 - С. 9-11.

108. Печуркин Н.С, Брильков A.B., Марченкова Т.В. Популяционные аспекты биотехнологии. Новосибирск:Наука, 1990, с. 1-172.

109. Писарев В.В. Есть ли шанс у России внедрить современные достижения биотехнологии в медицинскую промышленность? //Интернет ресурс "Новости медицинской биотехнологии": http://www.bionews.ru/news/Bio.htm

110. Попов Е. М., Ахмедов Н. А., Махмудова Т. А. Подход к изучению природных пептидов от структуры к функции.//Биоорг. химия.- 1992.- 18(12).-С. 1454-1463.

111. Прозоровский В.Б., Прозоровская Н.П., Демченков В.И.// Фармакол. и токсикол,-1978.-№ 4.-С.497-501.

112. Пустошилова Н.М., Пу-шнцева Н.И., Лебебев Л.Р. Фактор некроза опухолей-бета (лимфотоксин): современное состояние и перспективы использования.//ГНИИЭМП. Мин. экономики РФ. Химико-фармацевтическое производство. Обзорная информация. М.-1997.-Вып.4.-11с.

113. Пустошилова Н.М.; Лебедев Л.Р.; Гилева И.П.; Коробко В.Г.; Давыдов И.В.; Петренко В.А. Способ получения полипептида со свойствами лимфотоксина человека. Патент РФ №2048521.

114. Разработка ДНК-вакцин. Интернет ресурс http://gen-inj.narod.ru/622.htm

115. Райпулис Е.П. Основы генетической и клеточной инженерии.//В кн. Биотехнология.-М.-1990.-с.66-95.

116. Римкавичене Ю.Й., Вилутис К.Л., Бумялис В-А.В. и др. Способ получения человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2 рекомбинантными бактериями Pseudomonas species.//A.c. 1712416 AI. Б.и. N.6. от 15.02.92.

117. Ройт А. В кн: Основы иммунологии. М. Мир. 1991. С. 203.

118. Рубцов П.М., Скрябин К.Г. Синтез белковых и пептидных гормонов на основе методов генетической инженерии.//В кн.Биотехнология.-М.- 1984.-е. 193-197.

119. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.-М.,2005.-398с.

120. Рыбальский Н.Г. Идентификационные модели биологических объектов и разработка эффективных подходов к защите биотехнологических изобретений: Дис д-ра биол. наук. — М., 1990.

121. Рыбальский Н.Т., Шевелев Н.П. Объекты биологии и биотехнологии. Методические рекомендации по правовой охране. — М., 1990.

122. Сандахчиев Л.С., Мерзликин Н.В., Пустошилова Н.М. и др. Некоторые биологические свойства мутантного фактора некроза опухолей-альфа человека.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1998.-Т.125.-с.89-92.

123. Семенов Б.Ф. Концепция отложенной смерти при гриппе и тактика вакцинопрофилактики инфарктов, инсультов и летальных исходов при этой инфекции. Интернет-ресурс http://www.rmj.ru/articles802.htm

124. Семенов Б.Ф., Зверев В.В. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов. Интернет ресурс . http://www.bio.ru/lib38.htm

125. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов P.M. Вакцинопрофилактика в XXI веке: настоящее и будущее.//Иммунология.-2009.-Т.30.-№6.-С.324-335.

126. Серегин C.B., Рябинин В.А., Синяков А.Н., Данилюк Н.К., Поздняков С.Г. Реконструкция искусственного гена человеческого интерлейкина-2. // Биоорган, химия,- 1990.-. Т. 1 б. № 6. - С.759-764.

127. Симбирцев A.C. Цитокины медиаторы защитных реакций организма (Доклад на Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет", Санкт-Петербург, 23-26 июня, 2002) // Цитокины и воспаление. 2002. -Т.1, №2. - С.38-39.

128. Смирнова О. Ю., Татьков С. И., Петренко В. А. и др.//Докл. АН,—1994.- Т. 337.-№ 3 С. 405-406.

129. Супотницкий М.В. Эффективное патентование средств специфической профилактики инфекционных заболеваний. интернет ресурс URL http://www.supotnitskiy.ru/stat/stat24.hlm

130. Татьков С.И., Смирнова О.Ю., Цивковский Р.Ю. и др. Мутантные гамма-интерфероны с измененным С-концом и их свойства.//Мол.биол.-1995.-Т.29.-Вып.5.-с.1095-1101.

131. Тимофеев A.B., Кондратьева Я.Ю., Карганова Г.Г., Стефенсон Дж. Протективная активность бактериальной плазмиды, несущей ген неструктурного белка NS 1 вируса клещевого энцефалита.//Вопросы вирусол.- 2001.- № 1,- С. 22-24,

132. Тихонов П.В., Якимов С.А., Коробко В.Г. и др. Эффективный метод очистки альфа-фактора некроза опухолей человека. // Биоорган.химия,- 1996.-T.22.-N.3.-с.163-167.

133. Фельдман Г.Я., Умбрашко Ю.Б., Буйкис А.Х. Физико- химические и биологические свойства двуспиральной РНК индуктор интерферона. // Вопросы вирусологии. - 1984. - Т.4 - С. 463-468.

134. Фомина А.Н., Григорян С.С. Биологическая активность нового отечественного природного индуктора двунитевой РНК. // Антибиотики. - 1980. - Т.1 - С. 28-32.

135. ФС 42-42-0197076901. //Ридостин для инъекций.

136. Хаитов Р. М. Синтетические антигены в иммунодиагностике и иммунопрофилактике,//Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Иммунология,- 1988,- 21.-С.3-170.

137. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. "Современные представления о защите организма от инфекции" , Иммунология, 2000, № 1, с. 61- 64.

138. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах. // Иммунология. 1996. - Т.6 - С. 4-9.

139. Хоробых В.В., Пронин А.В., Киркин А.Ф., Санин А.В. Методы постановки реакции бласттрансформации в микромодификации. // Иммунология. — 1983. N3. — С.76-79.

140. Швалье А. Ф. Синтез и исследование иммуномодулируюъщих пептидов и их конъюгатов. Дис. канд. хим. наук. -1992. — Кольцово.

141. Шевченко Ю.Л. Роль современных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Значение нациоанльного здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней// Журн. микробиол. 2000 - №6 - с.3-8.

142. Шестопалов A.M., Рассадкин Ю.Н., Устинова Е.Н., Даниленко Е.Д., Белкина А.О., Пустошилова Н.М., Масычева В.И. Влияние фактора некроза опухоли альфа на эффективность вакцинации против бешенства.//Вопр. вирусол,- 2002.- Т.47.- N.3.-С.37-40.

143. Шингарова Л.Н., Сагайдак Л.Н., Турецкая Р.Л. и др. Мутанты фактора некроза опухолей человека: получение и некоторые свойства. // Биоорган.химия.-1996.-Т.22,-N.4.-с.243-251.

144. Шмелев В.А., Бунина З.Ф., Кудрявцева Т.Ю. и др. Получение группы гибридных белков, состоящих из фактора некроза опухолей и тимозина.//Молек.генет.,микробиол. и вирусол.-1995.-N. 1.-е.9-14.

145. Щелкунов С. II. "Клонирование генов".-Новосибирск.-"Наука", Сибирское отделение.-1986.-230с.

146. Щелкунов С.Н. Конструирование гибридных молекул ДНК. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1987, 168 с.

147. Щелкунов С.Н. //Генетическая инженерия.-Новосибирск: Сибирское университетское изд-во.- 2008.- 514 с.

148. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. 1997 г. - Т. 5- С. 7-14.

149. Aberle J. Н., Aberle S. W., Allison S.L. et al. A DNA Immunization Model Study with Constructs Expressing the Tick-Borne Encephalitis Virus Envelope Protein E in Different Physical Forms//J. Immunol.-1999,- V.163.-P.6756-6761.

150. Abrams P.G., McClamrock E. and Foon K.A. Evening administration of alpha interferon. //N. Engl. J. Med. 1985. - V.312 - p.443-444.

151. Ada G. Towards phase III trials for candidate vaccines.//Nature.-1993.-364.-p.489-496.

152. Adams SE, Burns NR. Lavton GT, Kingsman AJ. Hybrid Ту virus-like particles. Int Rev Immunol. 1994.-11(2).-P.133-41.

153. Aggarwal B.B., Henzel W.J., Moffat В., Kohr WJ. and Harkins R.N. Primary structure of human lymphotoxin derived from 1788 lymphoblastoid cell line. // J. Biol. Chem.1985.- V.260 p.2334-2344.

154. Aggarwal B.B., Moffat B., Harkins R.N. Human lymphotoxin-production by lymphoblastoid cell line, purification and initial characterization.//J.Biol.Chem.-1984.-V.259.-p.686-691.

155. Allison A.C. and Byars N.E. Immunological adjuvants: desirable properties and side-effects. // Mol. Immunol. 1991. - V.28 - p.279-284.

156. Amara R.R., Villinger F., Altman J.D. et al. Control of a mucosal challenge and prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine.//Science.- 2001,- Apr 6;292(5514).- P.69-74.

157. Ando S., Putnam D., Pack D.W., Langcr R. PLGA microspheres containing plasmid DNA: preservation of supercoiled DNA via cryopreparation and carbohydrate stabilization. //J. Pharm. Sci. 1999. - V.88 - p.126-130.

158. Andre S., Seed B., Eberle J., Schraut W., Bultmann A., Haas L. 1998. Increased immune response elicited by DNA vaccination with a synthetic gpl20 sequence with optimized codon usage.//J. Virol.- 72.-P.1497-1503.

159. Arnon R., Sela M. Antibodies to unique region in lysozyme provoked by a synthetic antigen conjugate.//Proc. Natl. Acad. Sci. Usa.- 1969,- 62.-P.163-171.

160. Arnon R., Shapira M., Jacob C. O. Synthetic vaccines.//! Immunol. Meth.- 1983.- 61.-P 261-273.

161. Aronsson G., Martensson L.-G., Carlson U. et al. Folding and stability of N-terminus of human carbonic anhydrasa II.//Biochemistry.- 1995.-34.-p.2153-2162.

162. Asakura Y. Mohri H., Okuda K. Perinatal transmission of HIV-1. // JAMA. -1996- V. 23-30,276(16)-P. 1300 1301.

163. Atkinson Y.H., Marasco W.A., Lopez A.F. et al. Recombinant human tumor necrosis factor-a: Regulation of N-formylmethionylalanine receptor affinity and function on human neutrophils.//J.Clin.Invest.-1988.-V.8l.-p.759- 765.

164. Atkinson Y.H., Murray A.W., Krilis S. et al. Human tumor necrosis factor-alpha directly stimulates arachidonic acid release in human neutrophils. //Immunology.-1990.-V.70.-p.82-87.

165. Azuma I. Synthetic immunoadjuvants: application to non-specific host stimulation and potentiation of vaccine immunogenicity. // Vaccine. 1992. - V.10 - p. 1000-1006.

166. Backman, K. and Ptashne, M., Maximizing Gene Expession on a Plasmid Using Recombination in Vitro,//Cell,- 1978.-13 -p.65-71.

167. Baisch H. Relationship between cell kinetics and apoptotic effects in TNF-alpha and IFN-gamma-treated human tumour cell lines.//Eur. Cytokine Netw.- 2001- 12(4).- P.604-613.

168. Balkwill F.R., Lee A., Aldam G., Moodie E., Thomas J.A., Tavernier J. and Fiers W. Human tumor xenografts treated with recombinant human tumor necrosis factor alone or in combination with interferons. // Cancer Res. 1986. - V.46 - p.3990-3993.

169. Barouch D.H, Pau M.G, Custers J.H, et al. Immunogenicity of recombinant adenovirus serotype 35 vaccine in the presence of pre-existing anti-Ad5 immunity.// J Immunol.-2004,- May 15;172(10).-P.6290-6297.

170. Barouch D.H, Santra S, Schmitz J.E, Kuroda M.J, Fu T.M, Wagner W et al. Control of viremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys by cytokine-augmented DNA vaccination.//Science.- 2000.- Oct 20;290(5491).-P. 486-492.

171. Barthel F, Remy JS, Loeffler JP, Behr JP. Gene transfer optimization with lipospermine-coated DNA. DNA Cell Biol. 1993 Jul-Aug;12(6):553-560.

172. Benoit M.A., Baras B., Gillard J. Preparation and characterization of protein-loaded poly(epsilon-caprolactone) microparticles for oral vaccine delivery. // International Journal of Pharmaceutics. 1999. - V. 184 - p.73-84.

173. Betts M.R., Yusim K, Koup R.A. Optimal Antigens for HIV Vaccines Based on CD8+ T Response, Protein Length, and Sequence Variability .//DNA Cell Biol.- 2002.- Sep;21(9).P.665-670.

174. Beutler B., Cerami A. Cachectin and tumour necrosis factor as two sides of the same biological coin. //Nature. 1986. - V.320 - p.584-588.

175. Beutler B., Greenwald D„ Hulmes J.D., Chang M., Pan Y.C., Mathison J., Ulevitch R. and Cerami A. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. //Nature. 1985a. - V.316 - p.552-554.

176. Beutler B., Milsark I.W., Cerami A.C. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects Mise from lethal effect of endotoxin.// Science.-1985.-V.229.-p.869-871.

177. Bhatnagar P.K., Papas S., Blum M.E. et al. Immune response to synthetic peptide analogues of hepatitis B surface antigen specific for the a determinant.//Proc.Natl. Acad. Sci.USA.-l 982.-79.-p.4400-4404.

178. Bloomfield et al., 1996 Bloomfield V. A. DNA condensation.//Curr. Opin. Struct. Biol. -1996.-V.6(3).- P.334-341.

179. Borras-Cuesta F, Petit-Camurdan A. Fedon Y. Engineering of immunogenic peptides by co-linear synthesis of determinants rccognized by B and T cells.//Eur J Immunol. 1987 Aug;17(8):1213-5.

180. Braczkowski R., Zubelewicz B., Romanowski W., Lissoni P., Brivio F. Possible biological indicators of the response to recombinant tumour necrosis factor alpha in patients with advanced neoplasms.//J. Exp. Clin. Cancer Res.- 1998,- 17(3).- P. 349-354.

181. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2.//Cancer.- 1997.- 80:- P.l 198-1220.

182. Calarota S. Bratt G. Nordlund S. Hinkula J. Leandersson A.C. Sandstrom E. Wahren B. Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV-1-infected patients. // Lancet. -1998- V. 2,351(9112) P. 1320-1325.

183. Calarota S.A., Leandersson A.C., Brutt G. Immune responses in asymptomatic HIV-1-infected patients after DNA-immunization followed by highly active antiretroviral treatment. J. Immunol.- 1999,- 163.-P. 2330-2338.

184. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N.,Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1975. V.72 - p.3666-3670.

185. Cha Y., Pitt C.G. The biodegradability of polyester blends. // Biomaterials. 1990. - V.l 1 - p.108-112.

186. Chang T.W., Kato I., McKinney S et al. Detection of Antibodies to Human T-Cell Lymphotropic Virus-Ill (HTLV-III) with an Immunoassay Employing a Recombinant Escherichia coli-Derived Viral Antigenic Peptide.//Biotechnology.-1985.-Vol.3.-P.905-909.

187. Collins T., Lapierre L.A., Fiers W. et al. Recombinant human factor increases mRNA levels and surface expression of IILA-A,B antigens in vascular endothelial cells and dermal fibroblasts in vitro. // Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-1986.-V.83.-p.446-450.

188. Creighton T.E. Electrophoretic analisis of the unfolding of proteins by urea.//J.Mol.Biol.-1979.-V.129.-N.2.-p.235-264.

189. Davies G.E., Stark G.R. Use of dimethyl suberimidate, a cross-linking reagent, in studying the subunit structure of oligomeric proteins.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1970.-V.66.- p.651-656.

190. Davis A.R., Nayak D.P., Heda M.J. et al. Expression of antigenic determinants of the hemagglutinin gene of a human influenza in Escherichia coli.//Proc.Natl.Acad.Sci.US A.-1981.-78.-p.5376-5380.

191. De Rose R, Chea S, Dale CJ, et al.,Subtype AE HIV-1 DNA and recombinant Fowlpoxvirus vaccines encoding five shared HIV-1 genes: safety and T cell immunogenicity in macaques //Vaccine.- 2005,- Mar 14;23(16).-P.1949-1956.

192. Doel T. R., Gale C., DoAmaral C. M., Mulcahy G., Dimarchi R. Heterotypic protection induced by synthetic peptides corresponding to three serotypes of FMDV.//J. Virology.-1990,- 64(5).-P. 2260-2264.

193. Donnelly J.J., Liu M.A., Ulmer J.B. Antigen presentation and DNA vaccines. // Am. J.Respir. Crit Care Med. 2000. - V.162 - p. 190-193.

194. Donnelly JJ, Ulmer JB, Shiver JW, Liu MA. DNA vaccines.//Annu Rev Immunol.-1997.-15,- P.617-648. Review.

195. Donnelly JJ, Wahren B. Liu MA. DNA vaccines: progress and challenges.// J Immunol.-2005,-Jul 15; 175(2).-P.633-639.

196. D'Souza S., Rosseeis V., Denis O., Tanghe A., De Smet N., Jurion F., Paliliet K., Castiglioni N., Vanonckelen A., Wheeler C., Huygen K. Improved tuberculosis DNA vaccines by formulation in cationic lipids. // Infect. Immun. 2002. - V.70 - p.3681-3688.

197. Dunlap D.D., Maggi A., Soria M.R., Monaco L. Nanoscopic structure of DNA condensed for gene delivery. //Nucl. Acids. Res.-1997.- v. 25-P. 3095-3101.

198. Eck M.J., Sprang S.R. The structure of tumor necrosis factor-alpha at 2,6 A resolution. The structure of tumor necrosis factor-a at 2,6 A resolution.//J.Biol.Chem.-1989.-V.264,-p. 17595-17606.

199. Edman J.C., Hallewell R.A., Valenzuela P. et al. Synthesis of hepatitis B surface and core antigens in E. coli.//Natura.- 1981.-291.-p.503-506.

200. Eroshkin A.M., Karginova E.A,, Gileva I.P., Lomakin A.S., Lebedev L.R., Kamyinina T.P., Pereboev A.V., Ignat'ev G.M. Design of four-helix bundle protein as a candidate for HIV vaccine. // Protein Eng. 1995. - V. 8(2). - P. 167-173.

201. Eroshkin A.M., Zhilkin P.A., Shamin V.V., Korolev S., Fedorov B.B. Artificial protein vaccines with predetermined tertiary structure: application to anti-HIV-l vaccine design. // Protein Eng. -1993-V. 6(8)-P. 997-1001.

202. Esser D., Amanuma H., Yoshiki A., Kusakabe M., Rudolph R., Böhm G. A hyperthermostable bacterial histone-like protein as an efficient mediator for transfection of eukaryotic cells. //Nat. Biotechnol. 2000. - V.l8 - p. 1211-1213.

203. Evans D.J., McKeating J., Meredith J.M. et al. An engineered poliovirus chimaera eticits broadly reactive HIV-I neutralizing antibodies.//Nature.-1989.- V.339.-p.385-388.

204. Farmer W.R, Liao J.C: Improving lycopene production in Escherichia coli byengineering metabolic control.//Nature Biotechnology.- 2000,- 18(5)- P.533-537.

205. Ferguson M„ Evans D. M. A., Magrath D. I., Minor P. D., Almond J. W„ Schild G. C. A construction of a new poliovirus vaccines.//Virology.- 1985.- 143.-P. 505-510.

206. Fransen L., Van der Heyden J.,Ruysschaert R. et al. Recombinant tumor necrosis factor: Its effect and its synergism with interferon-y on a variety of normal and transformed human cell lines.//Eur J.Cancer. Clin.Oncol.-1986.- V.22.-p.419-426.

207. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy.// J Clin Oncol.- 1995.13:- P.688-696.

208. Fynan E.F., Webster R.G., Fuller D.H., Haynes J.R., Santoro J.C., Robinson H.L. DNA vaccines: protective immunizations by parenteral, mucosal, and gene-gun inoculations. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1993. - V.90 - p.l 1478-11482.

209. Garba S.A., Terry R.J., Adegboye D.S., Lamorde A.G., Abalaka J.A. The choice of adjuvants in Mycoplasma vaccines. // Microbios. 1989. - V.57 - p. 15-19.

210. Gase K., Korobko V.G., Wisniewski H.G. et al. Critical role of the C-terminus in the biological activities of human tumour necrosis factor-alpha.//Immunology.-1990.-71.-p.368-371.

211. Gileva I.P., Nepomnyashchikh T.S., Antonets D.V. et al. Properties of the recombinant TNF-binding proteins from variola, monkeypox, and cowpox viruses are different,//Biochim. Biophys. Acta.-2006.-1764.-P.1710-1718.

212. Girard M. P., Osmanov S. K., Kieny M. P. A review of vaccine research and development: The human immunodeficiency virus (HIV).//Vaccine.- 2006.- May 8;24( 19).-P. :4062-4081.

213. Goeddel D.V., Kleid P.G., Bolivar F. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin.//Proc.Natl.Acad.Sci. USA.-1979.-76.-p. 106-112.

214. Gold P.J., Thomson J.A., Markowitz D.R. et al. Metastatic renal cell carcinoma: long-term survival after therapy with high-dose continuous-infusion interleukin-2.// Cancer J Sei Am.-1997.- 3.-: P.85-91.

215. Goldstein A.L., Naylor P.H.,Gibbs C.J. et al. //AIDS Res.Hum. Retroviruses.- 1990.-V.5.-39-40.

216. Guo D., Shen B., Dong X. Et al. Creation of a high cytotoxic active human TNF having the trucated and more basic aminotenninus. // Biochem.Biophys. Res. Commun.-1995.-V.207.-N.3.-p.927-932.

217. Gurunathan S., Klinman D.M., Seder R.A. DNA vaccines: immunology, application, and optimization. //Annu. Rev. Immunol. 2000. - V.18 - p.927-974.

218. Gurunathan S., Prussin C., Sacks D.L., Seder R.A. Vaccine requirements for sustained cellular immunity to an intracellular parasitic infection. // Nat. Med. 1998. - V.4 - p.1409-1415.

219. Hains G.M., Aggarwal B.B. Characterization of recombinant human lymphotoxin (tumor necrosis factor-ß) produced by mamma-lian cell line.//Arch.Biochem.Biophys.-1989.-274.-p.417-425.

220. Haranaka K., Carswell E.A., Williamson B.D., Prendergast J.S., Satomi N., Old L.J. Purification, characterization, and antitumor activity of nonrecombinant mouse tumor necrosis factor.// Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1986. - V.83 - p.3949-3953.

221. Hassett, D.E., Whitton , J.T. DNA immunization // Trends Mikrobiol. —- 1996. — V.4 — №9,- P. 307-312.

222. Hawley D.R., McClure W.R. Compilation and analysis of Escherichia coli promoter DNA sequences.//Nucl.Acids Res.-1983.-V.l l.-N.8.-p.2237-2255.

223. Hedley M.L., Curley J. and Urban R. Microspheres containing plasmid-encoded antigens elicit cytotoxic T-cell responses. //Nat. Med. 1998. - V.4 - p.365-368.

224. Helling RB, Kinney T, Adams J. The maintenance of Plasmid-containing organisms in populations of Escherichia coli. J Gen Microbiol. 1981 Mar;123(l):129-141.

225. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo FI., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. // Nature. 2000. - V.408 - p.740-74.

226. Herberman R.B., Ortaldo J.R., Timonen T., Reynolds C.W., Djeu J.Y., Pestka S., Stanton J. Interferon and natural killer (NK) cells. // Tex. Rep. Biol. Med. 1981. - V.41 - p.590-595.

227. Hewer R, Meyer D. Peptide immunogens based on the envelope region of HIV-1 are recognized by HIV/AIDS patient polyclonal antibodies and induce strong humoral immune responses in mice and rabbits.// Mol Immunol. 2003 Oct;40(6):327-35.

228. Hsu Y.-R., Arakawa T. Structural studies on acid unfolding of recombinant human interferon y.//Biochemistry.-1985.-24.-p.7959-7963.

229. Hu SL, Abrams K, Barber GN, Moran P, Zarling JM, Langlois AJ, Kuller L, Morton WR, Benveniste RE. Protection of macaques against SIV infection by subunit vaccines of SIV envelope glycoprotein gpl60.//Science.- 1992,- Jan 24;255(5043).-P.456-459.

230. Ijzermans J.N., Bouwman E., Bijma A., Jeekel J., van der Meide P.H., Marquet R.L. Immunomodulation by recombinant rat interferon-gamma in vivo. // J. Interferon Res. -1990. V.lO-p.203-211.

231. Jacob C. O., Pines M., Arnon R. Vaccines: progress and resent trends.//EMBO J.-1984.-3.-P. 2889-2892.

232. Jones A.L., Selby P. Tumor necrosis factor: Clinical rclevance.//Cancer Surveys.-1989.-V.8.-p.817-836.

233. Jouanguy E., Doffmger R., Dupuis S., Pallier A., Altare F., Casanova J.L. IL-12 and IFN-gamma in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men. // Curr. Opin. Immunol. 1999. -V. 11 -p.346-351.

234. Kamath A.T., Feng C.G., Macdonald M., Briscoc H., Britton W.J. Differential protective efficacy of DNA vaccines expressing secreted proteins of Mycobacterium tuberculosis. // Infect. Imraun. 1999. - V.67 - p. 1702-1707.

235. Kawasaki H., Moriyama M., Ohtani Y., Naitoh M., Tanaka A. and Nariuchi H. Analysis of endotoxin fever in rabbits by using a monoclonal antibody to tumor necrosis factor (cachectin).Infect Immun. 1989 October; 57(10): 3131-3135.

236. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M.et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor.//J.Immunol.-1986.-V.136.-p.4220-4225.I

237. Kleid D.G., Yansura D., Small B. et al. Cloned viral protein vaccine for foot-and-month disease: responses in cattle and swine.//Science.-1981.- 214.-p. 1125-1129.

238. Kokkotou E .G., Sankale J .L., Mani I., Gueye-Ndiaye A., Schwartz D ., Essex M .E., Mboup S., Kanki P.J. In vitro correlates of HIV-2 mediated HIV-1 protection.//Proc Natl Acad Sci USA 2000 -V.97-P.6797-6802.

239. Kotik M., Radfold S.E., Dobson C.M. Comparison of the refolding of hen lysozyme from dymethyl sulfoxide and guanidinium chloride.//Biochemistry.-1995.- 34.-p. 1714-1724.

240. Krauzewicz N., Stokrova J., Jenkins C„ Elliott M., Higgins C.F., Griffin B.E. Virus-like gene transfer into cells mediated by polyoma virus pseudocapsids. // Gene Ther. 2000. -V.7 - p.2122-2131.

241. Laemmly W.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of the bacteriophage T4.//Nature.-1970.-V.227.-N.5259.-p.680-685.

242. Lai C.-Y., Dharm E., Fujii Y. Purification and structural characterization of recombinant Rat y-interferon from Escherichia coli.//Analytical Biochemistry.-1989.- 176.-p.326-329.

243. Lalvani A., Brookes R., Wilkinson R.J. et al. Human cytolytic and interferon y-secreting CD8+ T lymphocytes specific for Mycobacterium tuberculosis// Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1998, Vol.95, p.270-272.

244. Lans T. E., de Wilt J. H., van Geel A. N., Eggermont A. M. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for nonresectable Stewart-Treves lymphangiosarcoma.//Ann. Surg. Oncol.- 2002,- 9(10).- P. 1004-1009.

245. Lemer R. A. Taping the immunological repertoire to produce antibodies of predetermined specificity .//Nature.- 1982.-299.-P. 593-596.

246. Lev-Chelouche D., Abu-Abeid S., Merimsky O., Isakov J., Kollander Y., Meller I., Klausner J. M., Gutman M. Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor alpha and melphalan for Kaposi sarcoma.//Arch. Surg.- 1999.- 134 (2).- P. 177-180.

247. Lieberman J., Frankel F.R., Engineered Listeria monocytogenes as an AIDS vaccine.//Vaccine.- 2002,- May 6;20(15).-P.2007-2010.

248. Lienard D., Ewalenko P., Delmotte J.-J. et al. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma.//! Clin.Oncol.-l 992.-V.10.-P.52-60.

249. Livingston B.D., Newman M., Crimi C., McKinney D., Chesnut R., Sette A. Optimization of epitope processing enhances immunogenicity of multiepitope DNA vaccines.//Vaccine.- 2001.-19.-P. 4652-4660.

250. Luo W., Fine J., Garg M. et.al. Interleukin 10 enhances immune res-ponses to pneumococcal polysaccharides and sheep erytrocytcs in young and aged mice //Cell Immunol.-1999.-Vol.195.-P. 1-100.

251. Luong J.H.T., Male K.B. et al.//Biotechnol. and Bioeng.-1988.- V.31.-P.516-520.

252. MacGregor R.K., Boyer J.D., Ugen K.E. et al.,First human trial of a DNA-based vaccine for treatment of human immunodeficiency virus type 1 infection: safety and host response. -J. Inf. Dis.- 1998,- 178.-P. 92-100.

253. MacGregor R.R, Ginsberg R, Ugen K.E, Baine Y, Kang C.U, Ти XM, Higgins T, Weiner D.B, Boyer J.D. T-cell responses induced in normal volunteers immunized with a DNA-based vaccine containing HIV-1 env and rev.//AIDS.-2002.- Nov 8;16(16).-P.2137-2143.

254. Maloy K.J., Donachie A.M., O'Hagan D.T., Mowat A.M. Induction of mucosal and systemic immune responses by immunization with ovalbumin entrapped in poly(lactide-co-glycolide) microparticles. // Immunology. 1994. - V.81 - p.661-667.

255. Martson, F.A.O., The purification of eukaryotic polypeptide synthesized in Escherichia coli//Biochem, J.-1986- 240-P.1-12.

256. McFadden G., Schreiber M., Sedger L. Myxoma T2 protein as a model for poxvirus TNF receptor homologs//J. ofNeuroimmunology.-1997.-V.72.-Pl 19-126.

257. McMichael A.J., Hanke T. Is an HIV vaccine possible? // Nat Med. 1999. - V. 5(6). -P. 612-616.

258. Meager A; Leung H; Woolley J Assays for tumour necrosis factor and related cytokines.//Journal of immunological methods -1989.-116(1).-P.1-17.

259. Mee-Jung Han. Sang Sun Yoon. and Sang Yup Lee. Proteome Analysis of Metabolically Engineered Escherichia coli Producing Poly(3-Hydroxybutyrate)//Journal of Bacteriology.-2001.-183.-P.301-308.

260. Merli S., Corti A., Cassani G. Production of Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor Type I in Escherichia coli: Optimization of the Refolding Yields by a Microtiter Dilution Assav/ZAnalytical Biochemistry.-1995.-V.230.-P.85-91.

261. Meyer H, Sutter G, Mayr A. Mapping of deletions in the genome of the highly attenuated vaccinia virus MVA and their influence on virulence.//J Gen Virol.- 1991,- May;72 ( Pt 5):-P.1031-1038.

262. Milligan M.E., Brosius J.,McClure W.R. Characterisation in vivi of the effect in spacer length on the activity of Escherichia coli RNA polymerases at the TAC promoter .//J.Biol.Chem.-l 985.-V.260.-N.6.-p.3529-3538.

263. Minenkova O.O., Ilyichev A.A., Kiscenko G.P., Petrenko V.A. Design of specific immunogens using filamentous phage as the carrier.//Gene.- 1993.- 128.-P. 85-88.

264. Möhler K.M., Sleath P.R., Fitzner J.N. et al. Protection against a letal dose of endotoxin by an inhibitor of tumor necrosis factor processing.//Nature. -1994.-V.370.-p.218-220.

265. Mor G., Singla M., Steinberg A.D., Hoffman S.L., Okuda K„ Klinman D.M. Do DNA vaccines induce autoimmune disease? // Hum Gene Ther. -1997- V. 10;8(3)-P. 293-300.

266. Mossman T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and cytotoxicity assays//J. Immunol. Methods.-1983.-Vol.65.-P.55-63.

267. Muller S. Immunization with peptides. In: Synthetic polypeptides as antigens. / Ed. Burdon R. H., Van Knippenberg P. H. Elsevier Science Publishers B. V., North-Holland. Amsterdam. 1990. 19: 131-144.

268. Muller S. Peptide-carrier conjugation. In: Synthetic peptides as antigens. Ed. Burdon R. H., Van Knippenberg P. H. Elsevier Science Publishers B. V., North-Holland. Amsterdam. 1990. 19: 95-127.

269. Nagai K., Perutz M.F., Poyart C. Oxygen binding properties of human mutant hemoglobins synthesized in Escherichia coli.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1985.-82.-7252-7254.

270. Nash A.D., Lofthouse S.A., Barcham G.J. et.al. Recombinant cytokines as immunological adjuvants//Immunol.Cell Biol.-1993.-Vol.71, Pt.5.-P.367-379.

271. Netea ML, Killberg B.J., Van der Meer J.W.M.//Proinlammatory Cytocines in the Treatment of Bacterial and Fungal Infections//Biodrugs 2004 - Vol. 18, P. 9-22.

272. Niazi Surfaraz K. Biogeneric therapeutic protein. Published in 2006 by CRC Press Taylor&Francis Group (Roca Raton* I .ondon * New York*Singapure).-554c.

273. Nobuhara M., Kanamori T., Nagase Y. et al. The expression of human tumor necrosis factor in E.coli.//Nucl.Acids Res.-1986.-N.17.-p. 131-134.

274. Nossal N.G. Procariotic DNA replication system.//Ann.Rev.Biochem.-1983.-V.53.-p.581-615.

275. Nunberg J.H., Doyle M.V., York S.M. et.al. Interleukin 2 acts as adjuvant to increase the potency of inactivated rabies virus vaccine //Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1989.-Vol.86.-P.4240-4243.

276. Oberdorster G., Maynard A., Donaldson K. et al. Principles for characterizing the potential human health effects from exposure to nanomaterials: elements of a screening strategy .//Part. Fibre Toxicol.-2005.-V.2.-P.8.

277. Offensperger W., Wahl S., Neurath A.R. et al. Expression in Escherichia coli of a cloned DNA sequence encoding the preS-2 region of hepatitis B virus.//Proc.Natl.Acad. Sci.USA.-1985.-82.-p.7540-7546.

278. O'Hagan D.T., Rahman D., McGee J.P., Jeffery H., Davies M.C., Williams P., Davis S.S., Challacombe S.J. Biodegradable microparticles as controlled release antigen delivery systems.// Immunology. 1991. - V.73 - p.239-242.

279. Palese P., Zavala F., Muster T., et al. Development of novel influenza virus vaccines and vectors.//J Infect Dis -1997.-176.-P.S45-S49.

280. Parant M. Effects of TNF in bacterial infections. // Ann. Inst. Pasteur Immunol. 1988. -V.139 - p.301-304.

281. Park T.G., Jeong J.H., Kim S.W. Current status of polymeric gene delivery systems. //Adv. Drug Deliv. Rev. 2006. - V.58 - p.467-486.

282. Peiperl L. Progress toward an AIDS vaccine: Prospects for protective immunity. AIDScience Vol. 1, No. 13, October 2001.

283. Perrin P., Joffrey M.L., Leclerc C. et al. Interleukin 2 increases protection against experimental rabies // Immunobiology. 1988.- Vol.177.- P. 199-209.

284. Pharmacia Biotech "BioDirectory"-1996.

285. Points to consider on plasmid DNA vaccine for preventive infectious Disease indications. FDA, Center for Biologies Evaluation and Research Office of Vaccine Research and Review.-1996.

286. Postfai G., Kiss A. et al. Overproduction of the Bacillus sphaericus R modification methylase in Escherichia coli and its purification to homogeneity.//Gene.-1986.-50.-p.63-67.

287. Prince A.M., Ikram H., Hopp T.P. Hepatitis B virus vaccine: Identification of HBsAg/a and HBsAg/d but not HBsAg/y subtype antigenic determinants on a synthetic immunogenic peptide.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1982.-79.-p.579-582.

288. Pujol-Borrell R„ Todd I. Doshi M. et al. HLA class II induction in human islet cells by interferon-gamma plus tumor necrosis factor or lymphotoxin.//Nature.-1987.-V.326.-p.304-306.

289. Pumpens P., Grens E. HBV Core Particles as a Carrier for B Cell/T Cell Epitopes.//Intervirology.- 2001.- 44.-P.98-114.145.

290. Pumpens P., Grens E. HBV Core Particles as a Carrier for B Cell/T Cell Epitopes.//Intervirology.- 2001,- 44.- P.98-114.

291. Rappuoli R., Guidice G. Del. From Concept to Clinic. In: Vaccine. CRC Press LLC, Boca Raton, Boston, London, New York, Washington DC. 1999., 5-17.

292. Renukaradhya GJ, Mitra-Kaushik S, Sinnathamby G, Rajasekhar M, Shaila MS: Mapping of B-cell epitopes of hemagglutinin protein of rinderpest virus.//Virology -2002.-298(2).-P 214-223.

293. Robinson H. L., paper presented at AIDS Vaccines 2001, Foundation for AIDS Vaccine Research and Development, Philadelphia, PA, 5-8 September 2001, Abstract 44.

294. Rollman E.„ Hinkula J., Arteaga J., Zuber B., Kjerrstrom A., Liu M., Wahren B., Ljungberg K. Multi-subtype gplöO DNA immunization induces broadly neutralizing anti-HIV antibodies. // Gene Ther. -2004- V. 11(14) P. 1146-1154.

295. Rothel J.S., Scow H.F., Lightwiers M.W. et al. The use of recombinant ovine IL-lß and TNF-a as natural adjuvants and their physiological effects in vivo // Immunol. Cell Biol.-1998.-Vol.76,- P. 167-172.

296. Ruddle N.H., Schmid D.S. The role of lymphotoxin in T-cell-mediated cytotoxicity. //Ann.Inst.Pasteur.Immunol.-l 987.-138.-N.2.-p.314-320.

297. Sahoo S.K. and Labhasetwar V . Nanotech approaches to drug delivery and imaging // Drug Discov. Today.- 2003.-Vol. 8, No. 24.

298. Sandstrom E., Wahren B. Therapeutic immunisation with recombinant gpl60 in HIV-1 infection: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Nordic VAC-04 Study Group.//Lancet. -1999-V. 353(9166)-P. 1735-1742.

299. Saporito-Irwin S.M., Geist R.T., Gutmann D.H. Ammonium acetate protocol for the preparation of plasmid DNA suitable for mammalian cell transfections J/Biotechniques. -1997.-V. 23(3).-P. 424-427.

300. Saravanan P., Shrivastava S., Kumar S. Synthesis of Highly Immunogenic Multiple Antigenic Peptides for Epitopes of Viral Antigen to Use in ELISA.// International Journal of Peptide Research and Therapeutics.- 2009 -V. 15.-N. 4.- P. 313-321.

301. Sato Y., Roman M., Tighe FI., Lee D., Corr M., Nguyen M.D., Silverman G.J., Lötz M., Carson D.A., Raz E. Immunostimulatory DNA sequences necessary for effective intradermal gene immunization. // Science. 1996. - V.273 - p.352-354.

302. Scheerlinck J.Y. Genetic adjuvants for DNA vaccines. // Vaccine. 2001. - V.19 -p.2647-2656.

303. Schwendeman S.P., Costantino H.R., Gupta R.K., Tobio M., Chang A.C., Alonso M.J., Siber G.R., Langer R. Strategies for stabilising tetanus toxoid towards the development of a single-dose tetanus vaccine. // Dev. Biol. Stand. 1996. - V.87 - p.293-306.

304. Sela M. Antigenicity: some molecular aspects.//Science.- 1969,- 166(3911).- P.1365-1374.

305. Seow H.-F., Goh C.R., Krishnan L. et al. Bacterial expression, facile purification and properties of recombinant human lymphotoxin (tumor necrosis factor beta).//Biotechnology.-1989.- V.7.-N.4.-p.363-368.

306. Shalita-Chesner M., Katz J., Shemer J., Werner H. Regulation of insulin-like growth factor-I receptor gene expression by tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma.//Mol. Cell. Endocrinol.- 2001.- 176(1-2).- P 1-12.

307. Shapira M., Jibson., Muller G., Arnon R. Immunity and protection against influenza virus by synthetic peptide corresponding to antigenic sites of hemagglutinin.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1984,- 81.-P. 2461-2467.

308. Shata M.T., Reitz M.S. Jr. DeVico A.L. Lewis G.K., Hone D.M. Mucosal and systemic HIV-1 Env-specific CD8(+) T-cells develop after intragastric vaccination with a Salmonella Env DNA vaccine vector. // Vaccine. 2001. - V.20(3-4).- P.623-629.

309. Shine J, Fettes I, Lan N.C, Roberts J.L, Baxter J.D. Expression of cloned b- endorphin gene sequences by E. coli.//Nature-1980.-285.-P/456-461.

310. Slodowski O. et al. Carboxy-terminal truncated rhu IFN-gamma with a substitution of Gin 133 or 132 to leucine leads to higher biological activity than in wild type.//Eur. J.Biochem.-1991 .-202,- N.3 ,-p. 1133-1140.

311. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomic structure, induction and production of TNF-cc. In: Aggarwal B.B., Vilcek J. (eds). Tumor necrosis factor : Structure, function and mechanism of action. New York: Mareel Dekker.-1992.- p.3-34.

312. Spriggs D.R., Sherman M.L., Frei III E. et al. In: Bonavida B., Granger G. (eds). Tumour Necrosis Factor: structure, mechanism of action, role in disease and therapy. Basel: Karger. 1990.-p.233-239.

313. Strieter R.M., Kunkel S.L., Showeil H.J. et al. Endothelial cell gene expression of a neutrophil chemotactic factor by TNF-a, LPS and IL-1.// Science.-1989.-V.243.-p.1467-1469.

314. Stuart-Harris C.H. Adjuvant influenza vaccines. // Bull. World Health Organ. 1969. -V.41 -p.617-621.

315. Sugarman B.J., Aggarwal B.B., Hass P.E. et al. Recombinant human tumor necrosis factor-a: Effects on proliferation of normal and transformed cells in vitro.//Science.-1985.-V.230.-p.943-945.

316. Sugimura K., Higashi N. A novel outer-membrane-associated rotease in Escherichia coli.//J.of Bacteriology.-1988.-V. 170.-N.8,- p.3650-3654.

317. Sverdlov E.D. Tsarev S.A. Krykbaev R.A. Chernov I.P. Rostapshov V.M. trp operon induction during the expression in E coli of two IFN-y sequences //FEBS Lett.- 1987,- v. 212.-n. 2,-P. 233-236.

318. Tabata Y., Ikada Y. Drug delivery systems for antitumor activation of macrophages. // Crit Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1990. - V.7 - p. 121-148.

319. Taguchi T., Sohmura Y. Clinical studies with TNF.//Biotherapy.-1991.-V.3.-p.l77-186.

320. Tascon R.E., Colston M.J., Ragno S., Stavropoulos E., Gregory D., Lowrie D.B. Vaccination against tuberculosis by DNA injection. //Nat. Med. 1996. - V.2 - p.888-892.

321. Team TAVEGP: Cellular and humoral immune responses to a canarypox vaccine containing human immunodeficiency virus type 1 Env, Gag, and Pro in combination with RGP120.//J Infect Dis.- 2001.-V. 18.-P.563-570.

322. Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: A pleiotropic citokine and therapeutic target.//Annu.Rev.Med.-1994.-V.45.-p.491 -503.

323. Tracey K.J.//In: Cytokine Handbook (Ed.Thompson).-1994.-P.289-304.

324. Trisler P., Gottesman S. Ion transcriptional regulation of genes necessary for capsular polysaccharide synthesis in Escherichia coli K-12.//J.Bacteriol.-1984.-V.160.-p.l84-191.

325. Tsuchiya H.M., Jeanes A., Bricer H.M., Wilham C.A. Dextran-degrading enzymes from molds. // J. Bacterid. 1952. - V.64 - p.513-519.

326. Tweeddale H., Notley-McRobb L., Ferenci T. Effect of Slow Growth on Metabolism of Escherichia coli, as Revealed by Global Metabolite Pool ("Metabolome")//Analysis Journal of Bacteriology.- 1998,- Vol. 180.-No. 19.-P. 5109-5116.

327. Ulmer J.B. Tuberculosis DNA vaccines. // Scand. J. Infect. Dis. 2001. - V.33 - p.246-248.

328. Van Ostade X., Vandenbeele P., Everaerdt B. et al. Human TNF mutants with selective activity on the p55 receptor.//Nature.-1993.-V.361.-p.266-269.

329. Van Regenmortel M. H.V., Briand J. P., Plaue S. Synthetic polypeptides as antigen. /Ed. Burdon R. FI., Van Knippenberg P. II. Elsevier Science Publishers B. V., North-Holland. Amsterdam. 1990.- 19: 217.

330. Van Regenmortel MH: Antigenicity and immunogenicity of synthetic peptides.//Biologicals 2001, 29(3^l):209-213.

331. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factor.//Annu.Rev. Immunol.-1992.-V.10.-p.411-452.

332. Vilcek J., Palombella V.J., Henriksen-DeStefano D. et al. Fibroblast growth-enhancing activity of tumor, necrosis factor and its relationship to other polypeptide growth factors.//J.Exp.Med.-1986.-V. 163 .-p.632-643.

333. Wallach D., Holtmann H., Engelmann H. Et al. Sensitization and desensitization to lethal effects of tumor necrosis factor and IL-I.//J.Immunol.- 1988.-V.140.-p.2994-2999.

334. Walter M.R., Windsor W.T., Nagabhushan T.L., Lundell D.J., Lunn C.A., Zauodny P.J., Narula S.K. Crystal structure of a complex between interferon-gamma and its soluble high-affinity receptor. //Nature. 1995. - V.376 - p.230-235.

335. Warren H.S., Vogel F.R., Chedid L.A. Current status of immunological adjuvants. // Annu. Rev. Immunol. 1986. - V.4 - p.369-388.

336. Wetzel R., Goeddel E. InA Peptides,Gross E. and Melenliofer J. (eds). Academic Press Inc., New York, V. 5.-P.1-9.

337. Whatmore AM, Cook N, Hall GA, Sharpe S, Rud EW, Cranage MP.Repair and evolution of nef in vivo modulates simian immunodeficiency virus virulence.//J Virol.- 1995.-Aug;69(8).-P. 5117-5123.

338. Wheelock E.F. Interferon-like virus-inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin. // Science. 1965. - V.149 - p.310-311.

339. Wierzbicki A, Kiszka I, Kaneko H, Kmieciak D, Wasik TJ, Gzyl J, Kaneko Y, Kozbor D. Immunization strategies to augment oral vaccination with DNA and viral vectors expressing HIV envelope glycoprotein.//Vaccine.- 2002.- Jan 31;20(9-10).-P.1295-1307.

340. Wilson A.G., Gordon C., di Giovinc F.S. Et al. A genetic association between systemic lupus erythematosus and tumor necrosis factor alpha.//EurJ.Immunol.-1994.-V.24.-p.l91-195.

341. Wise R., Andrews J.M., Bedford K.A. LY127935, a novel oxa-beta-lactam: an in vitro comparison with other beta-lactam antibiotics. // Antimicrob. Agents Chemother. 1979. -V.16 - p.341-345.

342. Wolff J.A., Ludtke J.J., Acsadi G., Williams P., Jani A. Long-term persistence of plasmid DNA and foreign gene expression in mouse muscle. // Hum. Mol. Genet. 1992. - V.l -p.363-369.

343. World health Report 1996: Fighting disease, fostering development. Geneva, 1996.

344. World health Report 2002: Reducing risks, promoting healthy life. Geneva, 2002.

345. Wustenberg P., Henneicke-von Zepelin H.H., Kohler G., Stammwitz U. Efficacy and mode of action of an immunomodulator herbal preparation containing Echinacea, wild indigo, and white cedar. // Adv. Ther. 1999. - V.16 - p.51-70.

346. Yarranton G.T., Wright E., Robinson M.K. et al. Dual-origin plasmid vectors whose origin of replication is controlled by the coliphage promoter Pl //Gene.-1984.- 28.-p. 12931299.

347. Yip Y.K., Pang R.H.I., Urban Vilcek J. Partial purification and characterization of human y (immune) interferon.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA -1981.-V.78.-P.1601-1605.

348. Young R.A., Davis R.W. Efficient isolation of genes by using antibody probes.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1983.-V.80.-p.l 194-1198.

349. Yousefi, S., Escobar, MR, Gouldin, CW A practical cytopathic effect/dye-uptake interferon assay for routine use in the clinical laboratory.// Am J Clin Pathol.-1985.-Jun;83(6).-P.735-740.

350. Zimmer D.P., Soupene E et al. Nitrogen regulatory protein C-controlled genes of Escherichia coli: scavenging as a defense against nitrogen limitation. //Proc Nat Acad Sci USA.- 2000,- 91.- P. 14674-14679.

351. Zur Megede J., Chen M.C., Doe В., Schaefer M., Greer C.E., Selby M., Often G.R., Barnett S.W. 2000. Increased expression and immunogenicity of sequence-modified human immunodeficiency virus type 1 gag gene.//J. Virol.- 74.-P.2628-2635.

352. URL (интернет ресурс) http://www.gmpnews.ru/2009/12/strategiya-razvitiya-biotexnologicheskoj-otrasli/

353. URL (интернет ресурс) http://pharmaclon.ru

354. URL (интернет ресурс) http://www.zadaxin.ru/information.htm

355. URL (интернет ресурс) http://library.mephi.ru/data/scientific-sessions/2002/Security Konf/1233 .html

356. URL (интернет ресурс) http://molbiol.edu.ru/protocol/03 02.html