Экспериментальное ремоделирование негативно трансформированного фенотипа нейтрофильных гранулоцитов при хронических герпес-вирусных инфекциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Нгуен Тхи Зеу Лен

• Нгуен Тхи Зеу Лен
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Тхи Зеу Лен

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика структурно-функциональных свойств нейтрофильных гранулоцитов

1.2. Характеристика функционально значимых рецепторов нейтрофильных гранулоцитов

1.3. Субпопуляции нейтрофильных гранулоцитов при вирусных и бактериальных

инфекциях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика использованных биологических материалов

2.2. Методы иммунологического исследования

2.3. Создание экспериментальных моделей в системе in vitro

2.3.1. Экспериментальная модель бактериальной инфекции в системе in vitro

2.3.2. Экспериментальная модель вирусной инфекции в системе in vitro

2.4. Исследование влияний иммунорегуляторных пептидов и рекомбинантного интерферона альфа2Ь на нетрансформированный и экспериметально трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr

2.4.1. Влияние иммунорегуляторных пептидов и рекомбинантного интерферона альфа2Ь на нетрансформированный и трансформированный в модели бактериальной инфекции фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr

2.4.2. Влияние иммунорегуляторных пептидов и рекомбинантного интерферона альфа2Ь на нетрансформированный и трансформированный в модели вирусной инфекции фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr

2.5.Статистическая обработка материала

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕИИЕ

ГЛАВА 3. МОДЕЛЬ БАКТЕРИАЛЬШЙ ИHФЕКЦИИ

3.1. Особенности трансформированного фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели бактериальной инфекции в системе in vitro

3.1.1. Трансформированный фенотип субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+HT в модели бактериальной инфекции в системе in vitro

3.1.2. Трансформированный фенотип субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+Hr в модели бактериальной инфекции в системе in vitro

3.1.3. Трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели бактериальной инфекции в системе in vitro

3.2. Влияние иммунорегуляторных пептидов и рекомбинантного ИФНа2Ь на нетрансформированный и трансформированный in vitro фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+LFNyR+TLR4+Hr в модели бактериальной инфекции в системе in vitro

3.2.1. Влияние гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11Ь+НГ в модели бактериальной инфекции

3.2.2. Особенности регуляторных влияний глюкозаминилмурамилдипептида на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+Hr в модели бактериальной инфекции

3.2.3. Особенности влияний рекомбинантного ИФНа2Ь на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+Hr в модели бактериальной инфекции

3.2.4. Особенности регуляторных влияний гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина в модели бактериальной инфекции на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+HT

3.2.5. Особенности регуляторных влияний глюкозаминилмурамилдипептида на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+Hr в модели бактериальной инфекции

3.2.6. Особенности влияний рекомбинантного ИФНа2Ь в модели бактериальной инфекции на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+HT

3.2.7. Влияние гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели бактериальной инфекции

3.2.8. Влияние глюкозаминилмурамилдипептида на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели бактериальной инфекции

3.2.9. Влияние рекомбинантного ИФНа2Ь на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в

модели бактериальной инфекции

ГЛАВА 4. МОДЕЛЬ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

4.1. Особенности трансформированного фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT, IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели вирусной инфекции в системе in vitro

4.1.1. Трансформированный фенотип субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+Hr в модели вирусной инфекции

4.1.2. Фенотипические особенности субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+Hr в модели вирусной инфекции

4.1.3. Трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели вирусной инфекции

4.2. влияние иммунорегуляторных пептидов и рекомбинантного ИФНа2Ь НА нетрансформированный и трансформированный in vitro фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+HT,

IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели вирусной инфекции в системе in vitro

4.2.1. Влияние гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина фенотипческую характеристику субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+HT в модели вирусной инфекции

4.2.2. Особенности регуляторных влияний глюкозаминилмурамилдипептида на трансформацию фенотипа субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+Hr в модели вирусной инфекции

4.2.3. Особенности влияний рекомбинантного ИФНа2Ь на трансформацию фенотипа субпопуляции CD64+CD32+CD16+CD11b+HT в модели вирусной инфекции

4.2.4. Особенности регуляторных влияний гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина в модели вирусной инфекции на трансформацию фенотипа субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+Hr

4.2.5. Особенности влияний глюкозаминилмурамилдипептида на трансформацию фенотипа субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+Hr в модели вирусной инфекции

4.2.6. Особенности влияний рекомбинантного ИФНа2Ь в модели вирусной инфекции на нетрансформированный и трансформированный фенотип субпопуляции CD62L+CD63+CD66d+HT

4.2.7. Влияние гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/ßR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели вирусной инфекции

4.2.8. Влияние глюкозаминилмурамилдипептида на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/ßR1+IFNyR+TLR4+Hr в модели вирусной инфекции

4.2.9. Влияние рекомбинантного ИФНа2Ь на нетрансформированный и трансформированный в модели вирусной инфекции фенотип субпопуляции

IFNa/ßR1+IFNyR+TLR4+HT

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ТРАНСФОРМИРОВАННОГО ФЕНОТИПА СУБПОПУЛЯЦИИ IFNa/ßR1 +IFNyR+TLR4+НГ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕРПЕС-ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ И ЕГО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ IN VITRO

5.1. Трансформация фенотипа субпопуляции IFNa/ßR1+IFNyR+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях

5.2. Особенности регуляторных влияний гексапептида аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина на трансформированный фенотип субпопуляции

IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях

5.3. Особенности регуляторных влияний глюкозаминилмурамилдипептида на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях

5.4. Особенности регуляторных влияний рекомбинантного ИФНа2Ь на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR1+IFNyR+TLR4+НГ при

хронических герпес-вирусных инфекциях

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ более 95% взрослого населения Земного шара заражено моно- или микст герпес-вирусными инфекциями. Несмотря на то, что однажды попав в организм человека вирусы полностью не элиминируются, а остаются в нем навсегда, большинство инфицированных людей редко болеет хроническими герпес-вирусными инфекциями (ХГВИ) [8, 56]. Нарушения функционирования противовирусных защитных механизмов иммунной системы - особая проблема для здоровья человека, инфицированного герпес-вирусами. Многочисленными исследованиями ранее показано, что наиболее часто при хронических моно- или микст- герпес- вирусных инфекциях, вызываемых ВЭБ, ЦМВ, ВЧГ6, ВПГ1, ВПГ2, ВОЛ, имеют место нарушения противовирусной иммунной защиты и дефектная работа системы интерферонов [7, 24, 37, 56, 171, 182].

В последние годы многие исследователи относят НГ к ключевым регуляторным клеткам иммунной системы, способным регулировать работу врожденного и адаптивного иммунитета [6; 23; 82; 111; 149]. Убедительно доказана роль НГ в противовирусной защите, особенно при ранних контактах НГ с вирусами: фагоцитоз, формирование экзосом, реализация

антителозависимой цитотоксичности, позитивная и негативная регуляция активности Т- и В-лимфоцитов, экспрессия рецепторов и т.д. Функциональная активность НГ зависит от уровня экспрессии различных рецепторов [23; 27]. Показано, что существуют многочисленные субпопуляции НГ, характеризующиеся различным фенотипом и обладающие разными свойствами. Субпопуляции НГ обладают определенной пластичностью, которая позволяет НГ менять свой фенотип и свойства, что напрямую зависит от влияния микроокружения (хемокины, цитокины, ростовые факторы, бактерии, вирусы и т.д) [6; 20-23; 30; 60; 77; 82; 133; 135; 144].

В тоже время многими авторами показано, что с одной стороны НГ способны

осуществлять мощную противовирусную защиту, с другой стороны - многие

вирусы способны негативно влиять на функции НГ, трансформировать фенотип

их субпопуляций, усиливать апоптоз, что приводит к нейтропении, депрессии их

7

функции, блокаде противобактериальной фагоцитарной активности и т.д. [34; 78; 82; 100]. При вирусных инфекциях происходит негативная трансформация фенотипа НГ, нарушения их фагоцитарной и регуляторной функций [17; 23; 34; 79; 100; 103; 128; 125].

В тоже время исследований, посвященных изменениям фенотипа различных функционально значимых субпопуляций НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях до настоящего времени не проводилось. Малоизученными остаются вопросы, как негативной трансформации фенотипа различных субпопуляций НГ при герпес-вирусных инфекциях, так и вопросы, связанные с разработкой новых подходов к экспериментальному ремоделированию негативно трансформированного фенотипа различных субпопуляций НГ при герпес-вирусных инфекциях.

В связи с изложенным весьма актуальной проблемой является изучение особенностей негативно трансформированного фенотипа функционально значимых субпопуляций НГ, играющих важнейшую роль в реализации противовирусной защиты, а также поиск иммунотропных субстанций, регулирующих и ремодулирующих негативно трансформированный фенотип этих субпопуляций НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ являлась разработка методов ремоделирования негативно трансформированного фенотипа функционально значимых субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов при хронических герпес-вирусных инфекциях в эксперименте in vitro.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Создать экспериментальные модели бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro для оценки трансформирования фенотипа субпопуляций НГ.

2. Уточнить варианты трансформации фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ периферической крови условно-здоровых взрослых субъектов в

экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro.

3. Определить существующие варианты трансформации фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+Hr, IFNa/pR+IFNy+TLR4+Hr периферической крови взрослых субъектов при хронических герпес-вирусных инфекциях.

4. Оценить особенности влияния в системе in vitro гексапептида (ГП) -аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (а^ту1-а^а^ра11у1-lysyl-valyl-thyrosyl-argininum) на негативно трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+Hr, IFNa/pR+IFNyR+TLR4+HT в экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции, и при хронических герпес-вирусных инфекциях.

5. Выявить особенности влияния в системе in vitro глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) на негативно трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+HT, CD62L+CD63+CD66d+Hr, IFNa/pR+IFNy+TLR4+Hr в экспериментальных моделях вирусной и бактериальной инфекции, и при хронических герпес-вирусных инфекциях.

6. Изучить в системе in vitro влияние рекомбинантного интерферона альфа 2b (рекИФНа2Ь) на негативно трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+Hr, IFNa/pR+IFNy+TLR4+Hr в экспериментальных моделях вирусной и бактериальной инфекции, и при хронических герпес-вирусных инфекциях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показаны фенотипические характеристики субпопуляций НГ

+ + ++ ++ + ++ +

CD64 CD32 CD16 CD11b НГ, CD62L CD63 CD66d НГ, IFNa/pR IFNy TLR4 НГ периферической крови условно-здоровых взрослых субъектов.

Созданы модели бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro для оценки трансформирования фенотипа субпопуляций

CD64+CD32+CD 16+CD 11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+Нr НГ.

Изучена трансформация фенотипа субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при различных хронических герпес-вирусных инфекциях.

Впервые показаны варианты трансформации фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ периферической крови условно-здоровых взрослых субъектов в экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro.

Впервые показаны варианты трансформации фенотипа субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ периферической крови условно-здоровых взрослых субъектов при хронических герпес-вирусных инфекциях в системе in vitro.

Установлены новые особенности влияния ГП на трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+OT, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ в моделях бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro.

Получены новые данные о влиянии в системе in vitro ГП на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR+IFNyR+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях в системе in vitro.

Впервые в системе in vitro изучено влияние ГМДП на трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+OT, IFNa/pR+IFNyR+TLR4+НГ в экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro.

Установлены новые особенности иммуномодулирующего эффекта ГМДП на трансформированный фенотип субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях в системе in vitro.

Получены новые данные о влиянии рекомбинантного ИФНа2Ь на трансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+^, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ в экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции.

Впервые в системе in vitro изучены особенности регуляции рекомбинантного

ИФНа2Ь на трансформированный фенотип субпопуляции

10

IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях в системе in vitro.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Теоретическая значимость работы состоит в следующем:

В созданной в системе in vitro экспериментальных моделях бактериальной и вирусной инфекции продемонстрирована трансформация фенотипа субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ.

Установлена трансформация фенотипа субпопуляции

IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях в системе in vitro, что обуславливает хронизацию вирусного инфекционно-воспалительного процесса.

Выявлены функционально значимые рецепторы в каждой из исследованных субпопуляций, установлены варианты их трансформации.

Продемонстрирована пластичность субпопуляций

CD64+CD32+CD16+CD11 b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ и возможность ремодулирования их трансформированного фенотипа в моделях бактериальной и вирусной инфекции под влиянием ГП, ГМДП.

Показаны особенности неоднозначных влияний рекИФНа2Ь на фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ в моделях бактериальной и вирусной инфекции.

Продемонстрированы особенности иммуномодулирующих эффектов ГП, ГМДП и рекИФНа2Ь на фенотип субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при хронических герпес-вирусных инфекциях.

Практическая значимость данного исследования состоит в следующем:

Созданные модели бактериальной и вирусной инфекции в системе in vitro могут быть использованы для оценки вариантов трансформации фенотипа других субпопуляций НГ, изучения функциональной активности НГ, особенностей формирования NET, изучения влияния на НГ различных иммунотропных субстанций.

Полученные параметры, характеризующие фенотип функционально значимых субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+OT, IFNa/pR+IFNy+TLR4+Нr НГ условно-здоровых добровольцев могут быть использованы для оценки вариантов трансформации фенотипа этих и других субпопуляций НГ при различных патологических состояниях.

Новые данные об иммуномодулирующих влияниях ГП, ГМДП и их возможностях ремодулировать трансформированный в модели бактериальной и вирусной инфекции фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+^, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ важны для разработки новых терапевтических подходов к таргетному иммуномодулированию дефектно функционирующих НГ при нетипично протекающих инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Полученные данные об возможностях ГП, ГМДП, рекИФНа2Ь ремодулировать трансформированный при хронических герпес-вирусных инфекциях фенотип субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+Нr имеют важную значимость для разработки новых терапевтических подходов к таргетному иммуномодулированию дефектно функционирующих НГ при вирусных инфекционных заболеваниях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В созданной в системе in vitro экспериментальной «модели бактериальной инфекции» получена различная трансформация фенотипов 3-х субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11Ь+НГ, CD62L+CD63+CD66d+НГ, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ, в то время как в экспериментальной «модели вирусной инфекции» получена трансформация фенотипа только одной субпопуляции - IFNa/pR+IFNy+TLR4+Нr.

Иммунорегуляторные пептиды ГП, ГМДП и рекИФНа2Ь не влияют на

нетрансформированный фенотип субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ,

CD62L+CD63+CD66d+НГ. При этом ГП, ГМДП и рекИФНа2Ь оказывают

различные модулирующие влияния на трансформированный фенотип всех 3-х

изучаемых субпопуляций НГ в «модели бактериальной инфекции» и модулируют

фенотип только субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ в «модели вирусной

12

инфекции».

При хронических герпес-вирусных инфекциях (ХГВИ) имеет место негативная трансформация фенотипа субпопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ ГП, ГМДП и рекИФНа2Ь позитивно модулируют трансформированный при ХГВИ фенотип супопуляции IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПОЛУЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Автор участвовала в создании in vitro экспериментальных моделей бактериальной и вирусной инфекции, самостоятельно проводила все экспериментальные исследования in vitro по изучению влияния ГП, ГМДП, рекИФНа2Ь на нетрансформированный и трансформированный в моделях бактериальной и вирусной инфекции, на трансформированный при ХГВИ фенотип 3-х субпопуляций CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ,

CD62L+CD63+CD66d+KF, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ, освоила метод проточной цитометрии и самостоятельно оценивала результаты экспериментальных данных, полученных при проведении цитометрии, самостоятельно проводила статобработку материала и описывала полученные в экспериментах результаты.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Модель бактериальной инфекции и модель вирусной инфекции используется в работе отдела клинико-экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии ЦНИЛ Кубанского государственного медицинского университета.

Новые данные полученные автором при проведении настоящего исследования об особенностях трансформации фенотипа 3-х субпопуляций НГ -CD64+CD32+CD16+CD11b+НГ, CD62L+CD63+CD66d+nF, IFNa/pR+IFNy+TLR4+НГ при ХГВИ внедрены в учебный процесс на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики Кубанского государственного медицинского университета, г. Краснодар.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное ремоделирование негативно трансформированного фенотипа нейтрофильных гранулоцитов при хронических герпес-вирусных инфекциях»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационного исследования доложены: на Congress EAACI-июнь 2017, на I Международной олимпиаде по аллергологии и иммунологии для студентов и молодых ученых, проводимой Всемирной организацией по

13

иммунопатологии (WIPO), октябрь 2018г.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 научных статей, из них 8 статей в журналах ВАК, 2 статьи в Scopus, 2 статьи в WоS, 2 тезисов в Allergy и 4 тезиса в журналах ВАК. Количество печатных страниц - 18.

ОБЪЕМ И СТРУКЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 164 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав экспериментальной части (материалы и методы, результаты и обсуждение), заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 184 источников, в том числе 31 отечественных и 153 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 32 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика структурно-функциональных свойств нейтрофильных

гранулоцитов

Нейтрофильные гранулоциты (НГ) представляют собой преобладающую в циркуляции лейкоцитарную популяцию, составляющую 50 - 70% от общего числа лейкоцитов периферической крови [109, 142, 144, 150, 175]. Количество НГ динамично изменяется при различных заболеваниях. При вирусных инфекциях часто наблюдается нейтропения, в то время как при бактериальных инфекциях -нейтрофилез - повышение количества НГ- количество НГ может достигать 80% и выше [150]. Показано, что при респираторно-синцитиальной инфекции у детей также может наблюдаться нейтрофилия, однако, по-видимому, это связано с присоединением бактериальной инфекции [73, 74, 82, 122]. В норме дифференцировка НГ из миелобластов происходит в костном мозге в течение почти 14 дней [150] (--> нейтрофильные промиелоциты --> нейтрофильные миелоциты --> нейтрофильные метамиелоциты --> палочкоядерные нейтрофилы --> сегментоядерные нейтрофилы - зрелые НГ [20, 150]), после чего зрелые (сегментоядерные) НГ покидают костный мозг через плотные поры (фенестры) синусоидального эндотелия и попадают в кровеносное русло, составляя циркулирующий пул НГ, где длительность их циркуляции колеблется от 12 до 24 часов [150]. При воспалении возникает целый ряд сложных комплексных иммунных влияний, в том числе провоспалительных и регуляторных цитокинов, хемокинов, гормонов и т.д., которые способствуют увеличению продолжительности жизни НГ [149]. Pillay J. и соавторы (2010) показали, что при определенных условиях продолжительность жизни НГ может быть продлиться до 5,4 дней [134]. Время жизни НГ могут модулируют гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF), Fas лиганд (CD95L) и цитокины [22, 123, 150, 167].

НГ относятся к первой линии защиты организма от вторжения патогенов. Они представляют собой ключевые эффекторные и регуляторные клетки как

15

врожденного, так и адаптивного иммунитета [20, 22, 27, 30, 82, 149, 187]. Особую роль НГ играют при инфекционно-воспалительных заболеваниях, включая бактериальные и вирусные инфекции, при аутоиммуннных и опухолевых процессах [5, 15, 20, 21, 43, 60, 77-79, 82, 91, 111, 132, 144, 149]. Показано, что НГ медиируют альтернативный путь системной анафилаксии, являются участниками аллергических реакций при бронхиальной астме и поражениях кожи и т.д. [118]. НГ регулируют иммунные реакции путем ингибирования образования и высвобождения АФК, выделения ИЛ-10 [15, 131, 135, 184]. Кроме того, НГ при определенных условиях могут проявлять иммунодепрессивные свойства, что может оказывать негативное влияние на течение воспалительного процесса, приводить к неадекватным ответам НГ при сепсисе или опухолевых процессах, к активации латентных вирусов [135, 149].

При контакте с бактериями, грибами, вирусами и/или другими патогенными факторами, НГ активируются. На первых этапах борьбы с патогенами, НГ активируют процесс фагоцитоза, образуют активные формы кислорода, высвобождают содержимое гранул, формируют нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), повышают синтез и секрецию цитокинов, дефенсинов, интерферонов [1, 5, 15, 19, 38, 60, 82, 99, 115, 129, 144], увеличивают экспрессию на поверхности клеток Toll- подобных рецепторов, распознающих патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), такие как РНК/ДНК бактерий и вирусов и т.д. [2, 3, 9, 10, 12, 13, 50, 112, 160, 163]. Эти функциональные свойства обеспечивают роль НГ в защите от инвазивных патогенов, но при определенных ситуациях НГ могут также вызывать повреждение тканей, что наблюдается при некоторых аутоиммунных процессах, метастазировании опухолей, септическом шоке и т.д. [59, 60, 82, 152]. НГ могут и ухудшать клиническое течение этих заболеваний [60].

В настоящее время НГ признаны антигенпрезентирующими клетками (АПК),

способными к дифференцировке и активации ядра - реструктуризации хроматина,

экспрессии многочисленных генов, синтезу и секреции цитокинов, хемокинов,

ростовых факторов и различных пептидов [16, 20, 26, 111, 183]. В локусах

16

воспаления НГ двунаправленно взаимодействуют с макрофагами, ЕКК, дендритными и мезенхимальными стволовыми клетками, В- и Т-лимфоцитами, тромбоцитами [15, 22, 26, 82, 109, 149]. Взаимное общение по типу «перекрестных разговоров» (cross-talk) между НГ и клетками иммунной системы играет важную роль в реализиции защитной функций от агрессивной инвазии микроорганизмов и способствует переключению врожденного иммунного ответа на адаптивный иммунный ответ. Cross-talk между НГ и дендритными клетками (ДК) регулируется либо контакт-зависимыми механизмами, либо путем высвобождения продуктов, таких как цитокины, медиаторы воспаления, внеклеточные везикулы [111]. ДК могут модулировать функционирования НГ. ДК под влиянием NETs способствуют ингибированию (супрессии) пролиферации Т-клеток и дифференцировке Т-клеток в направлении Th2; МПО, высвобождаемая НГ, опосредованно активирует и регулирует функции ДК [127]. НГ могут позитивно модулировать продукцию цитокинов и микробицидную активность: или ингибировать активность макрофагов эффероцитоз-зависимым механизмом, или путем образования и экстрацеллюлярного высвобождения внеклеточных везикул [153]. Цитокины GM-CSF, IFNy, TNFa и др., секретируемые ЕКК, влияют на активность, экспрессию рецепторов, фагоцитоз, образование АФК, апоптоз НГ [61, 111]; НГ модулируют длительность жизни, пролиферацию, цитотоксическую активность ЕКК и продуцирование ими IFNy контакт-зависимым механизмом или путем генерации простагландинов, АФК, дегрануляции, высвобождения внеклеточных везикул [61, 111]. НГ способны регулировать секрецию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов ЕКК. С одной стороны показано, что в присутствии Candida albicans ЕКК медиируют усиление противогрибковой активности НГ, однако, одновременно с этим, НГ способны опосредованно ингибировать активацию ЕКК [170]. НГ способствуют регуляции, пролиферации, дифференцировке В-клеток путем секреции цитокинов BAFF и APRIL [148] и влиянию на маргинальную зону, в которой локализованы В-клетки [20, 149, 169]. Т лимфоциты, секретируя такие цитокины, как IFNy, GM-CSF и TNFa, могут способствовать возникновению гипереактивности НГ [40]. В тоже

17

время с одной стороны НГ могут позитивно регулировать активность Т лимфоцитов, а с другой стороны при определенных условиях проявлять супрессирующую активность относительно Т-клеток, секретируя АФК, цитокины, формируя NETs или через активацию ДК [1, 15, 69, 111, 118, 136, 140]. Такие разнонаправленные влияния НГ способствуют дифференцировке Т клеток в разных направлениях [21].

Нормально функционирующие нейтрофилы при контакте с патогеном

реализуют ранний стереотипный адекватный ответ, выражающийся в повышении

фагоцитарной активности и активности микробицидных компонентов гранул,

активации рецепторного аппарата, что приводит к экспрессии различных

рецепторов [1, 15, 19]. Нейтрофильные рецепторы определяют особенности

активации и эффекторной функции этих клеток. Экспрессируемые на НГ

рецепторы проводят сигналы, запускающие внутриклеточные каскадные реакции,

в ходе которых активируются продукция активных радикалов, процессы

фагоцитоза, адгезии, продукция цитокинов, образование NETs и т.д. [1, 15, 17,

18]. На мембране НГ экспрессируется комплекс адгезионных молекул, рецепторов

к различным лигандам: цитокинам, иммуноглобулинам, мембранным молекулам

других клеток и т.д. НГ экспрессируют различные антигенные детерминанты:

МНС I; селектины и их рецепторы - CD62L, CD162 (PSGL-1); интегрины и их

рецепторы - CD18 (р2-интегрин), CD11a (LFA-1), CD11b (CR3), CD11c (CR4),

CD11d, рецепторы ICAM для р2-интегринов - ICAM-1(CD50), ICAM-3 (CD54);

рецепторы для хемоаттрактантов - рецепторы PFPR и FPLR для fMLP, рецепторы

для хемокинов (CXCR1, CXCR2, CCR1); FcR - рецепторы CD16 (FcyRIII), CD32

(FcyRII), CD64 (FcyRI), CD89 (FcaRI), FcsR; рецепторы для компонентов

комплемента - CR1 (CD35), CR3 (CD11b), CR4 (CD11c), С5аЯ, С3аЯ, C5L2; CD14

- рецептор к ЛПС и эндотоксинам; CD15 - рецептор клеточной адгезии; CD17 -

связывание бактерий, участие в ангиогенезе и апоптозе; CD24 - клеточная

пролиферация и дифференцировка; паттернраспознающие рецепторы (PRR) -

TLR 1, 2, 4-10; NOD - рецепторы; CD28 - костимулирующий рецептор для В-

лимфоцитов; CD95 - рецептор активации/индукции апоптоза; CD25 - рецептор к

18

IL-2, активационный маркер НГ; CD40, CD80, CD86, МНС II определяют способности НГ выступать в роли АПК. НГ имеют многочисленные рецепторы к цитокинам (IL-8, TNFa, IL-1, 2, 15, 17, IFNa, IFNy, G-CSF, GM-CSF и др.), гормонам, нейропептидам, гистамину, киназам. Выявленная недавно экспрессия TCR-like (TCRL, TCRaP) на мембране НГ, представленная в течение всей жизни человека и снижающаяся в старости, открывает новые, ранее неизвестные иммунные механизмы функционирования НГ [165]. НГ оснащены рецепторами, распознающими эндогенные молекулы опасности - алармины или DAMPs (danger-associated molecular patterns): внеклеточный АТФ, фрагменты внеклеточного матрикса, белки теплового шока, нуклеиновые кислоты (фрагменты ДНК и РНК собственных клеток), ядерный белок HMGB-1 и др.), через которые происходит активация клетки и включение ее в реакцию воспаления [173]. Установлено, что рецепторным путем под влиянием ФНОа, лиганда sTRAIL и ИЛ-4 идет инициация апоптоза НГ у клинически здоровых лиц [77]. Недавно были описаны новые пути проведения сигнала активации НГ через ITAM/Syk - CARD9 при взаимодействии Р-гликанов с дектином-1, в результате которого запускается синтез цитокина IL-23, индуцирующего образование Th17-клеток [114]. Сохранение пула рецепторов происходит внутриклеточно в гранулярном аппарате НГ, т.е. на мембране секреторных везикул, желатиназных и специфических гранул, а под воздействием активаторов рецепторы транслоцируются на поверхностную мембрану [53]. Таким образом, мембранная экспрессия НГ не только отражает процессы, происходящие в течение жизненного цикла клетки, но и позволяет оценить по реорганизации поверхностной цитоплазматической мембраны НГ их функциональное праймирование [20, 22].

Гранулы нейтрофилов - внутриклеточные гранулы, формирующиеся в процессе созревания нейтрофилов. Нейтрофилы имеют достаточно большое количество гранул, содержащих почти 300 типов различных пептидов [107, 109] c антимикробным и цитотоксическим свойствами [1, 14, 42, 63]. Наибольшее своеобразие свойственно гранулам нейтрофилов представляющим разновидность

19

лизосом [44, 58, 105]. Различают несколько разновидностей лизосомальных гранул, из которых основными являются азурофильные (первичные), содержат миелопероксидазу), специфические (вторичные), содержат лактоферрин), и третичные (желатиназные) гранулы, содержат желатиназу). Кроме того, структуры, называемые секреторные везикулы также считаются четвертым типом гранул [1, 14, 20, 22, 109, 150].

Азурофильные гранулы являются самыми крупными гранулами размерами до 0,3 мкм и формируются на первом этапе созревания нейтрофилов [105]. Первичные гранулы содержат широкий набор гидролаз и других ферментов, активных при кислых значениях рН: миелопероксидазу (катализирует образование хлорноватистой кислоты из Н202, токсичной для бактерий и клеток); эластазу (разрушает эластин); дефенсины (встраиваются в микробную оболочку с нарушением ее целостности, также они могут разрушать ДНК бактерий); лизоцим (разрушает пептидогликаны клеточной стенки бактерий); Р-глюкуронидазу (расщепляет гликозаминогликаны); азурацидин (антибактериальный белок), белок ВР1 (связывает витамин В12, необходимый для пролиферации бактерий), катепсин G, протеиназу 3 и другие ферменты. Маркерами азурофильных гранул служат фермент миелопероксидаза и мембранная молекула CD63 [20, 31, 36, 65, 105, 109].

Специфические гранулы являются маленькими гранулами (диаметра 0,1

мкм), формирующиеся в процессе созревания нейтрофилов в костном мозге после

аузофильных, в их состав входят ферменты, проявляющие свою активность при

нейтральных и слабощелочных значениях рН. Вторичные гранулы не содержат

МПО, а характеризуются присутствием гликопротеина лактоферина, который

лишает пролиферирующие бактерии железа и железосодержащих факторов роста.

Эти гранулы содержат широкий спектр антимикробных соединений, таких как

лизоцим (разрушает пептидогликаны клеточной стенки бактерий) NGAL, ^ЬСАР-

18. Кроме того, в мембране специфических гранулах содержится до 95%

цитохрома Ь558, основного компонента фермента НАДФН-оксидазы,

катализирующего «кислородный взрыв» и участвующего в образовании активных

20

форм кислорода - главных факторов бактерицидности фагоцитов; в них также содержатся коллагеназа (расщепляет коллаген) и др. Маркерами этой разновидности гранул служат лактоферрин и мембранная молекула CD66 [20, 31, 36, 105, 109, 150].

Желатиназные гранулы имеют размер меньше, чем специфические гранулы и не содержат МПО. Эти гранулы содержат мало антибактериальных субстанций, но они служат местом хранения для ряда металлопротеаз, таких как желатиназа и лейколизин. Эти гранулы в процессе созревания нейтрофилов образуются последними [105].

Четвертая структура - секреторные везикулы также считаются частью нейтрофильного гранулярного семейства. В отличие от гранул, они не отпочковываются от аппарата Гольджи, а образуются путем эндоцитоза в конце стадии созревания нейтрофилов. Поэтому в их составе входят плазматические белки, такие как альбумины, щелочная фосфатаза. На мембране секреторных везикул локализует ряд важных мембраносвязанных молекул CD11b/CD18, необходимых для осуществления нейтрофильной миграции и адгезии [1, 109].

Продукты гранул НГ с цитотоксическим действием способы регулировать функционирование как самих НГ, так и других клеток по паракринным и аутокринным механизмам [20].

В таблице 1.1 представлено содержимое гранул гранулярного аппарата НГ.

Таблица 1.1. Содержимое гранул нейтрофильных гранулоцитов [14, 20, 31, 36, 105, 109, 150].

ГРАНУЛЫ На мембране Содержимое гранул

Азурофильные CD63, CD68, пресенилины Миелопероксидаза, эластаза, катепсин G, протеиназа 3, дефенсины, BPI, лизоцим, сиалидаза, азуроцидин, ß-глюкуронидаза

Специфические CD11b/CD18, CD66, CD67, gp91 phox/p 11 phox, рецепторы ФНО, SNAP-23, VAMP-2, стоматин Коллагеназа, желатиназа, урокиназа, активатор плазминогена, hCAP-18, NGAL, лизоцим, лактоферрин, гаптоглобин, пентрасин 3, продефенсин, SLPI, оросомукоид, гепариназа, ß2-микроглобин, CRISP 3, В12-связывающий белок,

Желатиназные CD11b/CD18, CD67, gp91phox/p11phox, MMP25, рецепторы ФНО, SNAP-23, VAMP-2, стоматин, Nramp 1 Желатиназа, аргиназа 1, лизоцим, ß2-микроглобин, CRISP 3

Секреторные везикулы CD11b/CD18, CD67, gp91phox/p11phox, MMP25, CD35, CD16, рецепторыC1q, CD14, рецепторы fMLP, SNAP-23, VAMP-2, Nramp 1, алкалина, щелочная фосфатаза, DAP, CD10, CD13, Трансмембранный регулятор муковисцидоза Протеины плазмы

Секреция цитокинов нейтрофильными гранулоцитами при активации.

НГ при активации секретируют большой ряд цитокинов и хемокинов, которые способствуют формированию «цитокиновой сети» [19, 124]. Активированные НГ секретируют различные провоспалительные, противовоспалительные, иммуноморегуляторные цитокины, а также широкий спектр других цитокинов и хемокинов [20, 22, 178]. Кроме того, НГ экспрессируют МНС II, что необходимо для презентации антигенов Т-клеткам

[31].

Хроматин ядер НГ способен к реструктуризации под влиянием различных индуцирующих стимулов, что сопряжено с экспрессией многочисленных генов, в том числе и генов про- и противовоспалительных цитокинов [20]. Провоспалительные цитокины индуцируют увеличение длительности жизни НГ, а противовоспалительные цитокины - ускоряют апоптоз НГ, т.е. сокращают длительность жизненного цикла НГ.

Показано, что небольшое количество НГ экспрессируют Т-клеточный рецептор-ассоциированный иммунорецептор, olfactomedin 4, нейтрофильный антиген В1 (NB1/CD177), или CD49d, а у стареющих нейтрофилов экспрессируются повышенные уровни CXCR4. НГ, которые осуществляют обратную трансэндотелиальную миграцию, двигаясь обратно из тканей в кровеносное русло, а далее в костный мозг, экспрессируют повышенные уровни молекул межклеточной адгезии-1 (1САМ-1), а также низкий уровень CXCR1 [149].

Гибель НГ

В настоящее время описано несколько вариантов гибели НГ: некроз, апоптоз, нетоз, некроптоз.

Некроз - смерть клеток, вызванная под влиянием воспалительных факторов [180]. При некрозе НГ происходит лизис цитоплазматической мембраны, выход содержимого НГ в окружающие ткани, что приводит к чрезмерной продукции цитокинов, привлечению других иммунокомпетентных клеток и нередко к гиперактивации ИС с развитием локальной или системной воспалительной

23

реакции с повреждением органов и тканей (гнойно-септические заболевания, аутоиммунная патология, аллергопатология) [20, 121, 180].

Апоптоз НГ - это физиологическая смерть клеток. Этот процесс заключается в модулировании, как количества, так и функции НГ[20, 67]. Апоптоз играет важную роль в нейтрофильном гомеостазе и разрешении воспаления, он не вызывает повреждающие действия на окружающие ткани. Гибель НГ может провоцироваться воспалительным экстрацеллюлярным микроокружением (провоспалительные цитокины, клеточная адгезия, фагоцитоз, эритроциты, тромбоциты). Это приводит к нейтропении, которая осложняет течение сепсиса и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Апоптоз НГ может лимитировать повреждающее действие воспаления при сепсисе и респираторном дистресс синдром. У пациентов с сепсисом апоптоз НГ обратно пропорционален тяжести сепсиса и может служить маркером тяжести септического процесса. При апоптозе хроматин конденсируется и происходит его фрагментация без нарушения целостности ядерной оболочки [20]. Апоптотические НГ подвергаются эффероцитозу: поглощаются макрофагами и, таким образом, полностью удаляются из организма [23, 52, 67]. CD95 (мембранный рецептор Fas-лиганда из семейства рецепторов фактора некроза опухолей) характеризуется как центральный физиологический регулятор апоптоза [1, 20]. Диспропорциональные изменения апоптотического процесса ухудшают регулирование количества НГ, как в крови, так и в тканях, что может приводить к увеличению или уменьшению их количества. Потенциально, любые нарушения апоптического процесса способны усугубить течение патологического процесса в пораженной ткани [67, 147].

Нетоз (NETosis) отличается от некроза и апоптоза деконденсацией хроматина и дезинтеграцией ядерной оболочки, исчезновением цитоплазматических гранул и смешиванием ядерного содержимого с материалом цитоплазмы [5, 67]. Нетоз представляет собой формирование нейтрофильных экстрацеллюлярных ловушек (сетей) (NETs), в составе которых входят молекулы ДНК, хроматин, гистоны, ферменты (МПО, эластаза и др.) [1, 38, 47, 48, 67, 82, 116, 149] и антимикробные

24

гранулярные белки (протеины) и пептиды, которые эффективно улавливают и убивают грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также грибы [5, 14, 47, 71, 77, 97]. Наиболее распространенный компонент представляет

собой гистоны (примерно 70%) [68], которые более эффективны против бактерий, чем против грибов [159]. Молекула ДНК высвобождается из клетки без фрагментации ее эндонуклеазами. Внеклеточное образование NETs является еще одним интригующим и эффективным средством НГ, при помощи которого контролируется проникновение и происходит ликвидация внеклеточных инфекционных патогенов. При этом процессе происходит усиление антимикробного действия за счет повышение концентрации антимикробных материалов вне клетки и их синергетического эффекта. Формирование нейтрофилами КЕ^ является важным механизмом врожденного иммунного ответа, посредством которых НГ уничтожают или ограничивают распространение патогена [1, 17]. Зрелые НГ способны высвобождать МЕ^ после активации с помощью растворимого агента, такого как ЛПС, ИЛ-8 или форболовый эфир (РМА) [47, 70, 147] через активацию Fc-рецепторов, а также рецепторов хемокинов и цитокинов, То11-подобных рецепторов [75]. Образование КЕТэ провоцируют и тромбоциты за счет индуцированной тромбоцитарной активации [166]. Было показано, что формирование NETs не зависит от активности каспазы [81]. Генерация АФК - важнейший фактор формирования и высвобождения КЕТэ [57, 84]. Кислородзависимое формирование связано с процессом смерти НГ, который отличается от апоптоза и некроза [84]. NETs может увеличить локальную концентрацию противомикробных молекул, которые эффективно уничтожают микробы. В случаях вирусной инфекции, формирование может

ингибироваться различными вирусами [75]. Недавние исследования показали, что НГ распознают ВИЧ-1 с помощью TLR-7 и TLR-8. Связывание с TLR7 и TLR-8 индуцирует образование АФК, которые вызывают формирование которые

улавливают ВИЧ-1 и уничтожают его с помощью миелопероксидазы и альфа-дефенсинов [129]. Тем не менее, ВИЧ-1-индуцирует производство и секрецию ИЛ-10 - регуляторного противовоспалительного цитокина НГ, который подавляет

25

образование АФК и, следовательно, препятствует образованию кислородзависимого формирования NETs [129]. NETs могут быть источником медиаторов, участвующих во взаимной регуляции НГ и некоторых субпопуляций ДК, что сопряжено с развитием таких патологических процессов, как системная красная волчанка, псориаз у человека или диабет типа 1, аутоиммунный васкулит у мышей [149]. С одной стороны стало известно, что образование АФК, необходимое для формирования NETs, зависит от НАДФН-оксидазы. С другой стороны, описан хемокиновый рецептор, соединенный с G-белком (CXCR2), который опосредует образование NETs, не зависящее от НАДФН-оксидазы, но требуюет участия Srs-киназ. Повышенное формирование NETs ассоциируется с хроническим воспалением [95]. Многочисленными авторами показано, что формирование NETs играет негативную иммунопатогенетическую роль при аутоиммунных заболеваниях: диабете I типа, [64, 149], атеросклерозе [118], системной красной волчанке [78, 98, 145], псориазе [145, 151, 152], аутоиммунном васкулите [81, 111], а также при формировании тромбов [118]. Разнообразные патогены (бактерии, вирусы, простые паразиты, грибы) могут провоцировать образование NETs, но в результате, при этом могут быть убиты вновь образованной NETs [20]. Противоопухолевые НГ способствуют образованию NETs [116].

Сформированные NETs могут подвергаться нейтрализации различными

негативными факторами. Так, блокада СХСК2-рецептора молекулами

антагонистов приводит к подавлению образования NETs. Факторы вирулентности

бактерий могут нейтрализовать активность NETs, например, ДНКазы бактерий

вызывают деградацию ДНК NETs. Показано, что Streptococcus pneumonia

использует нуклеазы для того, чтобы атаковать ДНК компоненты NETs, что

нейтрализует бактерицидную активность NETs. Кроме FeLV, ВИЧ и гриппа А,

существует еще несколько доказательств возможности образования NETs, после

индуцирующего воздействия вирусов. NETs - индуцированное повреждение

отмечено при астме, респираторном дистресс - синдроме у взрослых, кистозном

фиброзе легких. Побочный эффект NETs - способность к гиперактивации

26

системы коагуляции, приводит к развитию атеросклероза и тромбоза. Описаны врожденные дефекты формирования NETs при хронической гранулематозной болезни: мутации генов, кодирующих НАДФН-оксидазы нарушают формирование [70, 75, 76]. У новорожденных с дефектом формирования

может развиваться тяжелая гнойно-септическая патология. Разрабатываются новые терапевтические подходы для лечения NET-опосредованных заболеваний: ДНКаза, антипротеаза, ингибитор МПО и антигистоновых антител и т.д. [20, 76, 172].

Некроптоз - гибель клеток, возникающая в ответе на микробные инфекции. Некроптоз характеризуется разрывом плазматической мембраны и высвобождением провоспалительных молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениям (DAMPs) [121]. Экспрессии TLR3, TLR4 и рецепторов смерти суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей индуцируют некроптоз. Некроптоз играет важную роль в противовирусной защите [80, 121]. Центральный адаптер некроптоза - обладает антивирусной способностью независимыми от гибели клеток механизмами, такими как стимулирование экспрессии генов для цитокинов [121]. Герпес-вирусы -представители большего семейства ДНК-вирусов, используют путь некроптоза. ВПГ ингибируют некроптоз через большую субъединицу рибонуклеотидредуктаза: ВПГ-1 использует 1СР-6, ВПГ-2 через 1СР-10 [68, 121]. Ген М45, кодируемый цитомегаловирусом, ингибирует некроптоз [49, 121]. Латентный мембранный протеин 1 (ЬМР1) от ВЭБ в контакте с RIPK1 и ЫРК3 инибирует некроптоз [106, 121].

1.2. Характеристика функционально значимых рецепторов нейтрофильных

гранулоцитов

Свои весьма широкие функциональные возможности НГ реализуют благодаря мощному рецепторному аппарату, обеспечивающему взаимосвязь как непосредственно в системе НГ, так и опосредующему связь НГ с клетками эндотелия, эпителия, иммунной системы и различными тканями [20].

Полноценная реализация фагоцитарной и микробицидной активности НГ тесно связана с определенной группой поверхностных мембранных белков CD64, CD32, CD16, CD11b, формирующих определенный фенотип НГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Тхи Зеу Лен, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумова Т.В. Фенотип нейтрофилов периферической крови на начальной стадии рака тела матки / Т.В.Абакумова, И.И. Антонеева, Т.П. Генинг, Д.Р. Долгова, С.О. Генинг // Цитология. - 2016. - T. 58 (1). - C. 23-29.

2. Байке Е.Е. Современные представления о роли toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний / Е.Е. Байке, Е.С. Богодухова // Инфекционные болезни, иммунология, иммунотерапия. - 2015. -P.38-43.

3. Быкова В.П. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении: Клиническая лекция / В.П. Быкова // Рос. оторинол. - 2009. - № 1. - С. 40-42.

4. Гусакова Н.В. Функциональная активность нейтрофилов при хронической рецидивирующей герпетической инфекции / H.B. Гусакова, И.А. Новикова // Мед. Иммунология. - 2013. - Т.15(№2). - С.169-176.

5. Долгушин И.И. Влияние прогестерона на фагоцитарную, кислородзависимую бактерицидную функции нейтрофилов и их способность образовывать внеклеточные ловушки / И. И. Долгушин, Т. Г. Смирнова, А. Ю. Савочкина, Ю. С. Шишкова, В. Ф. Долгушина, И. В. Курносенко // Иммунология. - 2012. - №5. -С.243-246.

6. Долгушин И.И. Функциональная активность hейтрофилов и процессы формирования ими сетей внеклеточной днк при встрече с опухолевыми клетками карциномы молочной железы / И.И. Долгушин, А.Б. Семенова, Ю.С. Шишкова, Е.Л. Казачков, А.Ю. Шаманова, А.В. Важенин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т.9(№ 5). - C.132-135.

7. Дюдюн А.Д. Герпесвирусная инфекция. Клинико-иммунологические особенности. Клиническая лекция / А.Д. Дюдюн, Н.Н. Полион, А.Е. Нагорный // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2015. - T.3-4. - С.119-142.

8. Исакова В.А. Герпесвирусные инфекции человека / В.А. Исаков, Д.В. Исаков, Е.И. Архипова. - Руководство для врачей. СПб., 2015 - 677c.

9. Киселева Е.П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете / Е.П. Киселева // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1. - № 1. - C. 9-14.

10. Коровкина Е.С. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе воспалительных заболеваний бронхолегочной системы / Е.С. Коровкина, С.В. Кажарова // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6(№ 2). - С. 109-116. Doi: 10.15789/22207619-2016-2-109-116.

11. Крутецкая З.И. Структурно-функциональная организация сигнальных систем в клетках / З.И. Крутецкая, О.Е. Лебедев // Цитология. - 2000. - №9. - С.844-874.

12. Кубанов А.А. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (толл-подобные рецепторы) в патогенезе заболеваний кожи / А.А. Кубанов, Т.В. Абрамова // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т.14. - № 1. - С.11-17.

13. Лебедев К.А. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология) / К.А. Лебедев. - М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2009. - 256 с.

14. Матосова Е.В. Морфофункциональная характеристика защитных механизмов нейтрофилов при бактериальных инфекциях и их вклад в патогенез провоспалительных реакций / Е.В. Матосова, Б.Г. Андрюков // Гематология и трансфузиология. - 2017. - T.62(4). - C.223-229. DOI: 10.18821/0234-5730-201762-4-223-229.

15. Нейтрофильные гранулоциты: отражение в зеркале современных представлений/ Под ред. И.В. Нестеровой и Г.А. Чудиловой. - Москва, 2018. -338с.

16. Нестерова И.В. Нейтрофильные гранулоциты - ключевые клетки иммунной системы / И.В. Нестерова, Н.В. Олесникова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, А.А. Евглевский // Аллергология и иммунология. - 2008. - V.9(4). - P. 432-435.

17. Нестерова И.В. Варианты трансформации фенотипа нейтрофильных гранулоцитов CD64+CD32+CD11b+ у новорожденных с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Е.И. Клещенко, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, Т.В. Смерчинская, О.И. Сапун, С.В. Сторожук // Цитокины и воспаление. - 2011. - T.10(4). - C. 61-65.

18. Нестерова И.В. Особенности трансформации фенотипа субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов CD64(-) CD32(+) CD16(+) CD11b(+) и CDb64(+) CD32(+) CD16(+) CD11b(+) пациентов с колоректальным раком под влиянием Г-КСФ, ИФН (альфа) и ИФН (гамма) в системе in vitro / И.В. Нестерова, С.В. Ковалева, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, Е.А. Коков, С.В. Сторожук // Аллергология и иммунология. - 2011. - T.12 (3). - C.256-268.

19. Нестерова И.В. Ремоделирование фенотипа нейтрофильных гранулоцитов пациентов с колоректальным раком под влиянием рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, С.В. Ковалева // Цитокины и воспаление. - 2012. - T. 11(3). -C. 21-26.

20. Нестерова И.В. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, А.А. Евглевский // Иммунология. -2015. - Т.36(№4). - С. 257-265.

21. Нестерова И.В. Дифференцированность вариантов субпопуляций трансформированного фенотипа CD16+CD11b+ нейтрофильных гранулоцитов при острой вирусной и острой бактериальной инфекциях / И.В. Нестерова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, Н.В. Колесникова, М.Г. Авдеева, Т.В. Русинова // Ж. Иммунологии. - 2016. - Т.37(4). - С. 199-204. Doi: 10.18821/02064952-2016-37-4-199-204.

22. Нестерова И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 1 / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, А.А. Евглевский, Т.З.Л. Нгуен // Инфекция и иммунитет. - 2017. - Т.7(№3). - С.219-230. doi: 10.15789/2220-76192017-3-219-230.

23. Нестерова И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 2 / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова, Л.В. Ломтатидзе, С.В. Ковалева, А.А. Евглевский, Т.З.Л. Нгуен //

Инфекция и иммунитет. - 2018. - T.8(№1). - С.7-18. doi: 10.15789/2220-76192018-1-7-18.

24. Нестерова И.В. Алгоритм клинико-иммунологической и лабораторной диагностики атипичной хронической активной Эпштейн-Барр герпесвирусной инфекции / И.В. Нестерова, Е.О. Халтурина // Российский иммунологический журнал. - 2018. - Т.12(№2(21)). - С.170-177.

25. Нестерова И.В. Моно и микст герпесвирусные инфекции: ассоциированность с клиническими синдромами иммунодефицита / И.В. Нестерова, Е.О. Халтурина // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2018. - Т.22(№ 2). - С.226-234.

26. Реструктуризация хроматина нейтрофильных гранулоцитов в норме и патологии/ Под ред. И.В. Нестеровой и А.А. Евглевского. - Москва, 2017. - 356с.

27. Сепиашвили Р.И. Физиология иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. -М.:Медицина - Здоровье, 2015. - 328 с.

28. Справочник по иммунотерапии для практического врача/ Под ред. А.С. Симбирцева (коррек. М.В. Воронцовы).- Санкт-Петербург: Издательство «Диалог», 2012. - 450с.

29. Стокле Ж.К. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.К. Стокле // Биохимия. - 1998. - Т.63(№7). - С. 976-983.

30. Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

31. Ярилин А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752c.

32. Acorci-Vale'rio M.J. Role of TLR2 and TLR4 in human neutrophil functions against Paracoccidioides brasiliensis / M.J. Acorci-Vale'rio, A.P. Bordon-Graciani, L.A. Dias-Melicio, M.A. Golim, E.N. Takahagi, A.M.V de Campos Soares // Scandinavian Journal of Immunology. - 2010. - V.71. - P.99-108. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02351.x.

33. Adib M. Evaluation of CD11b expression on peripheral blood neutrophils for early detection of neonatal sepsis / M. Adib, V. Ostadi, F. Navaei, F.F. Saheb, F. Oreizi, R.

Shokouhi, Z. Bakhshiani // Iran J Allergy Asthma Immunol. - 2007. - V.6(2). - P.93-96.

34. Allen K. C. Flavones induce neutrophil apoptosis by down-regulation of Mcl-1 via a proteasomal-dependent pathway / K.C. Allen, D. A. Dorward, L. J. Hoodless, L. A. Melrose, J.A. Marwick, C.S. Tucker, C. Haslett, R. Duffin, A.G. Rossi // FASEB J. -2013. - V.27. - P.1084-1094.

35. Almishri W. TNFa augments cytokine-induced NK cell IFNy production through TNFR2 / W. Almishri, T. Santodomingo-Garzon, T. Le, D. Stack, C.H. Mody, M.G. Swain // J Innate Immun. - 2016. - V.8(6). - P.617-629. doi: 10.1159/000448077.

36. Amulic B. Neutrophil function: from mechanisms to disease / B. Amulic // Immunol. - 2012. - V.30. - P. 459-489.

37. Arai A. Chronic active Epstein-Barr virus infection: a bi-faceted disease with inflammatory and neoplastic elements / A. Arai // Immunol Med. - 2018. - V.41(4). -P.162-169. doi: 10.1080/25785826.2018.1556030.

38. Bai F. A paradoxical role for neutrophils in the pathogenesis of west nile virus / F.A. Bai, K.-F. Kong, J. Dai, F. Qian, L. Zhang, C. Brown, E. Fikrig, R. Montgomery // J. Infect. Dis. - 2010. - V.202. - P.1804-1812.

39. Baldus S. Myeloperoxidase enhances nitric oxide catabolism during myocardial ischemia and reperfusion / S. Baldus // Free Radic. Biol. Med. - 2004. -V.37(6).- P. 902-911.

40. Berton G. Modulation of neutrophil functions by y-interferon / G. Berton, M.A. Cassatella // Immunol Ser. - 1992. - V.57. - P.437-456.

41. Bishai W.R. Clinical significance of pneumococcal resistance and factors influencing outcomes / W.R. Bishai // Treat. Respir. Med. - 2005. - V.4. - P. 19-23.

42. Borregaard N. Neutrophil granules: a library of innate immunity proteins / N. Borregaard, O. E. Sorensen, K. Theilgaard-Monch // Trends Immunol. - 2007. - V.28.

- P.340-345.

43. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes / N. Borregaard // Immunity.

- 2010. - V.33. P. 657-670.

44. Bosch X. Granulocytes: neutrophils, basophils, eosinophils / X. Bosch, M. Ramos-Casals // Chapter 14 In book: The Autoimmune Diseases (Fifth Edition, 2014. - 1304p). - P.201-215.

45. Boyle J.P. Insights into the molecular basis of the NOD2 signalling pathway / J.P. Boyle, R. Parkhouse, T.P. Monie // Open Biol. - 2014. - V.4(12). - P.140-178. Doi:10.1098/rsob. 140178.

46. Bredius R.G. Role of neutrophil Fc-yRIIa (CD32) and Fc-yRIIIb (CD16) polymorphic forms in phagocytosis of human IgGl- and IgG3-opsonized bacteria and erythrocytes / R.G. Bredius, C.A. Fijen, M.D. Haas, E.J. Kuijper, R.S. Weening, J.G. Van de Winkel, T.A. Out // Immunology. - 1994. - V.83. - P.624-630.

47. Brinkmann V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann, B. Fauler, Y. Uhlemann, D.S. Weiss, Y. Weinrauch, A. Zychlinsky // Science. - 2004. - V.303(5663). - P.1532-1535.

48. Brinkmann V. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? / V. Brinkmann, A. Zychlinsky // J Cell Biol. - 2012. - V.198(5). - P.773-783.

49. Brune W. A ribonucleotide reductase homolog of cytomegalovirus and endothelial cell tropism / W. Brune, C. Menard, J. Heesemann, U.H. Koszinowski // Science. - 2001. - V.291. - P.303-305.

50. Buddelmeijer N. The molecular mechanism of bacterial lipoprotein modification -how, when and why? / N. Buddelmeijer // FEMS Microbiol. Rev. - 2015. - V.39(2). -P. 246-261. Doi: 10.1093/femsre/fuu006.

51. Camp J.V. Role for Neutrophils in Viral Respiratory Disease / J.V. Camp, C.B. Jonsson. A // Front Immunol. - 2017. - V.8(550). - P.1-17. doi: 10.3389/fimmu.2017.00550.

52. Cassatella M.A: Neutrophil-derived proteins: selling cytokines by the pound / M.A. Cassatella // Adv Immunol. - 1999. - V.73. - P.369-509.

53. Cassatella M.A. On the production of TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL/Apo-2L) by human neutrophils / M.A. Cassatella // J.Leukoc. Biol. - 2006. -V.79. - P. 1140-1149.

54. Chandrasekaran A. Temporal gradients limit the accumulation of neutrophils toward sources of chemoattractant / A. Chandrasekaran, F. Ellett, J. Jorgensen, D. Irimia // Microsystems & Nanoengineering. - 2017. - V.3(16067). - P.1-17.

55. Chen L.W. Mechanisms and modulation of formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine

2+

(fMLP)-induced Ca mobilization in human neutrophils / L.W. Chen, C.R. Jan // Int Immunopharmacol. - 2001. - V.1(7). - P.1341-1349.

56. Chijioke O. Innate immune responses against Epstein Barr virus infection / O. Chijioke, T. Azzi, D. Nadal, C.J. Münz // Leukoc Biol. - 2013. - V.94(6). - P.1185-1190. doi: 10.1189/jlb.0313173.

57. Clark S. TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood / S. Clark, A. Ma, S. Tavener, B. McDonald, Z. Goodarzi, M. Kelly, K. Patel, S. Chakrabarti, E. McAvoy, G. Sinclair, E. Keys, E. Allen-Vercor, R. Devinney, C. Doig, F. Green, P. Kubes // Platelet Nature Medicine. - 2007. - V. 13. - P.463-469.

58. Colotta F. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products / F. Colotta, F. Re, N. Polentarutti, S. Sozzani, A. Mantovani // Blood. - 1992. - V. 80. - P.2012-2020.

59. Cortjens B. Neutrophil extracellular traps cause airway obstruction during respiratory syncytial virus disease / B. Cortjens, O.J. de Boer, R. de Jong, A.F. Antonis, Y.S. Sabogal Pineros, R. Lutter, J.B. van Woensel, R.A. Bem // J. Pathol. - 2016. -V.238. - P.401-411.

60. Cortjens B. Neutrophil subset responses in infants with severe viral respiratory infection / B. Cortjens, S.A. Ingelse, J.C. Calis, A.P. Vlaar, L. Koenderman, R. A. Bem, J. B. van Woensel // Clinical Immunology. - 2017. - V.176. - P. 100-106.

61. Costantini C. The defensive alliance between neutrophils and NK cells as a novel arm of innate immunity / C. Costantini, M.A. Cassatella // J Leukoc Biol. - 2011. -V.89(2). - P.221-233.

62. Craig A. Neutrophil Recruitment to the Lungs during Bacterial Pneumonia / A. Craig, J. Mai, S. Cai, S. Jeyaseelan // Infection and immunity. - 2009. - V. 77(2). - P. 568-575. Doi: 10.1128/IAI.00832-08.

63. Dallegri F. Tumor cell lysis by activated human neutrophils: analysis of neutrophil-delivered oxidative attack and role of leukocyte function-associated antigen 1 / F. Dallegri, L. Ottonello, A. Ballestrero, P. Dapino, F. Ferrando, F. Patrone, C. Sacchetti // Inflammation. - 1991. - V.15. - P.15-30.

64. Diana J. Crosstalk between neutrophils, B-1a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes / J. Diana, Y. Simoni, L. Furio, L. Beaudoin, B. Agerberth, F. Barrat, A. Lehuen // Nat Med. - 2013. - V.19(1). - P.65-73.

65. Deleo F.R. Granulocytic phagocytes / F.R. Deleo, W.M. Nauseef // Chapter 8 in book: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (Edited by: J.E. Bennett, R. Dolin and M.J. Blaser, 2015. - 8th Edition. - 3904p.) -2015. - V.1. - P.78-92.

66. Dransfield I. Neutrophil apoptosis is associated with a reduction in CD16 (Fc gamma RIII) expression / I. Dransfield, A.M. Buckle, J.S. Savill, A. Dowall, C. Haslett, N. Hogg // J Immunol. - 1994. - V.153(3). - P.1254-1263.

67. Drescher B. Neutrophil in Viral Infections: Friend or Foe? / B. Drescher, F. Bai // Virus Res. - 2013. - V.171(1). - P.1-15.

68. Dufour F. The ribonucleotide reductase R1 subunits of herpes simplex virus types 1 and 2 protect cells against TNFalpha- and FasL-inducedapoptosis by interacting with caspase-8 / F. Dufour, A.M. Sasseville, S. Chabaud, B. Massie, R.M. Siegel, Y. Langelier // Apoptosis Int J Program Cell death. - 2011. - V.16. - P.256-271.

69. Dumitru C.A. Neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: immunophenotyping, cell biology and clinical relevance in human oncology / C.A. Dumitru, K. Moses, S. Trellakis, S. Lang, S. Brandau // Cancer Immunol Immunother. -2012. - V.61(8). - P. 1155-1167.

70. Elbim C. Neutrophil apoptosis during viral infections / C. Elbim, P. Katsikis, J. Estaquier // Open Virol. J. - 2009. - V.3. - P.52-59.

71. Elghetany M.T. Surface antigen changes during normal neutrophilic development: A critical review / M.T. Elghetany // Blood Cells, Mol. Dis. - 2002. - V. 28 (2). -P.260-274.

72. El-Raggal N.M. Neutrophil-surface antigens CD11b and CD64 expression: a potential predictor of early-onset neonatal sepsis / N.M El-Raggal, M. N El-Barbary, M. F Youssef, H. A El-Mansy // Egypt J Pediatr Allergy Immunol. - 2004. - V. 2(2). -P.90-100.

73. Everard M.L. The respiratory syncytial virus and its role in acute bronchiolitis / M.L. Everard, A.D. Milner // Eur J Pediatr. - 1992. - V.151. - P.638-651.

74. Everard M.L. Analysis of cells obtained by bronchial lavage of infants with respiratory syncytial virus infection / M.L. Everard, A. Swarbrick, M. Wrightham, J. McIntyre, C. Dunkley, P.D. James, H.F. Sewell, A.D. Milner // Arch Dis Child. - 1994. - V.71. - P.428-432.

75. Fuchs T.A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T.A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann, R. Hurwitz, I. Schulze, V. Wahn, Y. Weinrauch, V. Brinkmann, A. Zychlinsky // J Cell Biol. - 2007. - V.176(2). - P.231-241.

76. Fuchs T.A. The neutrophil recombinatorial TcR-like immune receptor is expressed across the entire human life span but repertoire diversity declines in old age / T.A. Fuchs, K. Püellmann, O. Scharfenstein, R. Eichner, E. Stobe, A. Becker, I. Pechlivanidou, J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, A. Ganser, M. Neumaier, A.W. Beham, W.E. Kaminski // Biochem. Biophys. Res.Commun. - 2012. - V.419(2). - P.309-315.

77. Galani I.E. Neutrophils in viral infections: current concepts and caveats / I.E. Galani, E. Andreakos // J. Leukoc. Biol. - 2015. - V.98. - P. 557-564.

78. Galdiero M.R. Tumor associated macrophages and neutrophils in cancer / M.R. Galdiero, E. Bonavita, I. Barajon, C.Garlanda, A. Mantovani, S. Jaillon // Immunobiology. - 2013. - V. 218. - P. 1402-1410.

79. Galli S.J. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils / S.J. Galli, N. Borregaard, T.A. Wynn // Nat. Immunol. - 2011. - V.12. - P. 1035-1044.

80. Galluzzi L. Necroptosis: mechanisms and relevance to disease / L. Galluzzi, O. Kepp, F.K. Chan, G. Kroemer // Annu Rev Pathol. - 2017. - V. 12. - P. 103-130.

81. Garcia-Romo G.S. Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus / G.S. Garcia-Romo, S. Caielli, B. Vega, J.

151

Connolly, F. Allantaz, Z. Xu, M. Punaro, J. Baisch, C. Guiducci, R.L. Coffman, F.J. Barrat, J. Banchereau, V. Pascual // Sci Transl Med. - 2011. - V.3(73). - P.1-20.

82. Geerdink R.J. Neutrophils in respiratory syncytial virus infection: A target for asthma prevention / R.J. Geerdink, J. Pillay, L. Meyaard, L. Bont // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - V.136(4). - P. 838-847.

83. Grist J.J. Neutrophils and viral-induced neurologic disease / J.J. Grist, B. Marro, T.E. Lane // Clin Immunol. - 2018. - V.189. - P.52-56. doi: 10.1016/j.clim.2016.05.009.

84. Guimaraes-Costa A.B. NETosis: a microbicidal mechanism beyond cell death / A.B. Guimaraes-Costa, M.T.C. Nascimento, A.B. Wardini, L.H. Pinto-da-Silva, E.M. Saraiva // Journal of Parasitology Research. - 2012. - V.2012. - P.1-11. Doi: 10.1155/2012/929743.

85. Halfhide C.P. Neutrophil TLR4 expression is reduced in the airways of infants with severe bronchiolitis / C.P. Halfhide, S.P. Brearey, B.F. Flanagan, J.A. Hunt, D. Howarth, J. Cummerson, S. Edwards, C.A. Hart, R.L. Smyth // Paediatric lung disease. - 2009. - V.64. - P 798-805. doi:10.1136/thx.2008.107821.

86. Harley J.B. Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity / J.B. Harley, X. Chen, M. Pujato, D. Miller, A. Maddox, C. Forney, A.F. Magnusen, A. Lynch, K. Chetal, M. Yukawa, A. Barski, N. Salomonis, K.M. Kaufman, L.C. Kottyan, M.T. Weirauch // Nature Genetics. - 2018. - V.50(5). -P.699-707. DOI: 10.1038/s41588-018-0102-3.

87. Henderson L.M. NADPH oxidase subunit gp91phox: a proton pathway / L.M. Henderson // Protoplasma. - 2001. - V.217(1-3). - P.37-42.

88. Hidalgo M.A. fMLP-Induced IL-8 Release Is Dependent on NADPH Oxidase in Human Neutrophils / M.A. Hidalgo, M.D. Carretta, S.E. Teuber, C. Zárate, L. Cárcamo, I.I. Concha, R.A. Burgos // Journal of Immunology Research Volume. - 2015. -V.2015. - P.1-14. Doi:10.1155/2015/120348.

89. Hoffmeyer F. The low affinity Fc gamma RIIa and Fc gamma RIIIb on polymorphonuclear neutrophils are differentially regulated by CD45 phosphatase / F.

Hoffmeyer, K.Witte, U. Gebhardt, R.E. Schmidt // J Immunol. - 1995. - V.155(8). -P.4016-4023.

90. Hoffmeyer F. The high-affinity FcyRI on PMN: regulation of expression and signal transduction / F. Hoffmeyer, K. Witte, R.E. Schmidt // Immunology. - 1997. -V.92. - P. 544-552.

91. Hung S.L. Effects of herpes simplex virus type 1 infection on immune functions of human neutrophils / S.L. Hung, H.H. Chiang, C.Y. Wu, M.J. Hsu, Y.T. Chen // J Periodontal Res. - 2012. - V.47(5). - P.635-644. doi: 10.1111/j.1600-0765.2012.01476.x.

92. Ishikawa H. Influenza virus infection causes neutrophil dysfunction through reduced G-CSF production and an increased risk of secondary bacteria infection in the lung / H. Ishikawa, T. Fukui, S. Ino, H. Sasaki, N. Awano, C. Kohda, K. Tanaka // Virology. - 2016. - V.499. - P.23-29.

93. Källquist L. The tetraspanin CD63 is involved in granule targeting of neutrophil elastase / L. Källquist, M. Hansson, A.M. Persson, H. Janssen, J. Calafat, H. Tapper, I. Olsson // Blood. - 2008. - V.112. - P.3444-3454. doi:10.1182/blood-2007-10-116285.

94. Kamp V.M. Human suppressive neutrophils CD16bright/CD62Ldim exhibit decreased adhesion / V.M. Kamp, J. Pillay, J.W. Lammers, P. Pickkers, L.H. Ulfman, L. Koenderman // J Leukoc Biol. - 2012. - V.92(5). - P.1011-1020. doi: 10.1189/jlb.0612273.

95. Kim J.K. Increased Neutrophil Extracellular Trap Formation in Uremia Is Associated with Chronic Inflammation and Prevalent Coronary Artery Disease / J.K. Kim, C.W. Hong, M.J. Park, Y.R. Song, H.J. Kim, S.G. Kim // J Immunol Res. - 2017. - V.2017. - P.1-10. doi: 10.1155/2017/8415179.

96. Kim S.K. Comparison of L-Selectin and CD11b on Neutrophils of Adults and Neonates during the First Month of Life / S.K Kim, S.E. Keeney, S.K. Alpard, F.C. Schmalstieg // Pediatric Research. - 2003. - V.53. - P. 132-136.

97. Kiseleva E.P. New ideas about anti-infective immunity / E.P. Kiseleva // Infektsiya i immunitet. - 2011. - V. 1(1). - P.9-14.

98. Kleijn S.D. IFN-y-stimulated neutrophils suppress lymphocyte proliferation through expression of PD-L1 / S.D. Kleijn, J.D. Langereis, J. Leentjens, M. Kox, M.G. Netea, L. Koenderman, G. Ferwerda, P. Pickkers, P.W. Hermans // PLoS One. - 2013. -V.8(8). - P.1-8. doi: 10.1371/journal.pone.0072249. eCollection 2013.

99. Kobayashi S.D. Neutrophils in the innate immune response / S.D. Kobayashi, J.M. Voyich, C. Burlak, F.R. DeLeo // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2005. - V.53(6). - P. 505-17.

100. Kobayashi S.D. Neutrophils and Bacterial Immune Evasion / S.D. Kobayashi, N. Malachowa, F.R. DeLeo // J Innate Immun. - 2018. - V.10(5-6). - P.432-441. doi: 10.1159/000487756.

101. Lande R. Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-DNA-peptide complexes in systemic lupus erythematosus / R. Lande, D Ganguly, V Facchinetti, L. Frasca, C. Conrad, J. Gregorio, S. Meller, G. Chamilos, R. Sebasigari, V. Riccieri, R. Bassett, H. Amuro, S. Fukuhara, T. Ito, Y.J. Liu, M. Gilliet // Sci Transl Med. - 2011. - V.3(73). - P. 1-20.

102. Lau D. Myeloperoxidase mediates neutrophil activation by association with cD11b/cD18 integrins / D. Lau, H. Mollnau, J.P. Eiserich, B.A. Freeman, A. Daiber, U.M. Gehling, J. Brümmer, V. Rudolph, T. Münzel, T. Heitzer, T. Meinertz, S. Baldus // Pric. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - V.102(2). - P.431-436.

103. Leliefeld P.H.C. Differential antibacterial control by neutrophil subsets / P.H.C. Leliefeld, J. Pillay, N. Vrisekoop, M. Heeres, T. Tak, M. Kox, S.H.M. Rooijakkers, T.W. Kuijpers, P. Pickkers, L.P.H. Leenen, L. Koenderman // Blood Adv. - 2018. -V.2(11). - P. 1344-1355. Doi: 10.1182/bloodadvances.2017015578.

104. Li S. Neutrophil CD64 expression as a biomarker in the early diagnosis of bacterial infection: a metaanalysis / S. Li, X. Huang, Z. Chen [et al] // International Journal of Infectious Diseases. - 2013. - V.17(1). - P. 12-23.

105. Lindemans C.A. Respiratory syncytial virus inhibits granulocyte apoptosis through a phosphatidylinositol 3-kinase and NF-kappaB-dependent mechanism / C.A. Lindemans, P.J. Coffer, I.M. Schellens, P.M. de Graaff, J.L. Kimpen, L. Koenderman // J Immunol. - 2006. - V.176(9). - P.5529-5537.

106. Liu X. Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein 1 suppresses necroptosis through targeting RIPK1/3 ubiquitination / X. Liu, Y. Li, S. Peng, X. Yu, W. Li, F. Shi, X. Luo, M. Tang, Z. Tan, A. M. Bode, Y. Cao // Cell Death Dis. - 2018. - V.9(2(53)). - P.1-14. DOI: 10.1038/s41419-017-0081-9.

107. Lominadze G. Proteomic analysis of human neutrophil granules / G. Lominadze, D.W. Powell, G.C. Luerman, A.J. Link, R.A. Ward, K.R. McLeish // Mol. Cell Proteomics. - 2005. - V.4. - P.1503-1521.

108. Looney R.J. Structure and function of human and mouse Fc gamma RII / R.J. Looney // Blood Cells. - 1993. - V. 19(2). - P. 353-359.

109. Louis N.A. The Neutrophil / N.A. Louis, C. A. Parkos // Mucosal Immunology. -2015. - Chapter 45. - P.915-928.

110. Lunemann A. Innate Immune Recognition of EBV / A. Lunemann, M. Rowe, D. Nadal // Curr Top Microbiol Immunol. - 2015. - V.391. - P.265-87. doi: 10.1007/978-3-319-22834-1_9.

111. Mantovani A. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity / A. Mantovani, M.A. Cassatella, C. Costantini, S. Jaillon // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - V.11. - P.519-531.

112. Marinelli C. Ligand engagement of Toll-like receptors regulates their expression in cortical microglia and astrocytes / C. Marinelli, R. Di Liddo, L. Facci, T. Bertalot, M.T. Conconi, M. Zusso, S.D. Skaper, P. Giusti // J. Neuroinflam. - 2015. - V.12(244). -P.1-20. Doi: 10.1186/s12974-015-0458-6.

113. Masumoto J. NOD1 acts as an intracellular receptor to stimulate chemokine production and neutrophil recruitment in vivo / J. Masumoto, K. Yang, S. Varambally, M. Hasegawa, S. A. Tomlins, S. Qiu, Y. Fujimoto, A. Kawasaki, S.J. Foster, Y. Horie, T.W. Mak, G. Nunez, A.M. Chinnaiyan, K. Fukase, N. Inohara // J. Exp. Med. - 2006. -V. 203. - P.203-213.

114. Matzinger P. Friendly and dangerous signals: is the tissue control? / P. Matzinger // Nature Immunol. - 2007. - V. 8. - P.11-13.

115. Mayadas T.N. The multifaceted functions of neutrophils / T.N. Mayadas, X. Cullere, C.A. Lowell // Annu. Rev. Pathol. - 2014. - V.9. - P.181-218.

116. Millrud C.R. NET-producing CD16high CD62Ldim neutrophils migrate to tumor sites and predict improved survival in patients with HNSCC / C.R. Millrud, Ä. Kägedal, K. S. Georen, O. Winqvist, R. Uddman, R. Razavi, E. Munck-Wikland, L.O. Cardell // Int J Cancer. - 2017. - V.140(11). - P.2557-2567. doi: 10.1002/ijc.30671.

117. Mizgerd J.P. Lung infection: a public health priority / J.P.Mizgerd // PLoS Med. -2006. - V. 3(76). - P. 1-4.

118. Mocsai A. Diverse novel functions of neutrophils in immunity, inflammation, and beyond / A. Mocsai // J Exp Med. - 2013. - V.210(7). - P. 1283-1299.

119. Moulding D.A. Regulation of neutrophil FcgammaRIIIb (CD16) surface expression following delayed apoptosis in response to GM-CSF and sodium butyrate / D.A. Moulding, C.A. Hart, S.W. Edwards // J Leukoc Biol. - 1999. - V.65(6). - P.875-882.

120. Naegelen I. Regulation of neutrophil degranulation and cytokine secretion: a novel model approach based on linear fitting / I. Naegelen, N. Beaume, S. Planfon, V. Schenten, E.J. Tschirhart, S. Brechard // Journal of Immunology Research. - 2015. -V.2015. - P.1-15. Doi:10.1155/2015/817038.

121. Nailwal H. Necroptosis in anti-viral inflammation / H. Nailwal, F.K.-M. Chan // Cell Death & Differentiation. - 2019. - V.26. - P.4-13. doi: 10.1038/s41418-018-0172-x.

122. Namara P.S. Bronchoalveolar lavage cellularity in infants with severe respiratory syncytial virus bronchiolitis / P.S. Namara, P Ritson, A Selby, CA Hart, RL Smyth // Arch Dis Child. - 2003. - V.88. - P.922-6.

123. Navarini A.A. Innate immune-induced depletion of bone marrow neutrophils aggravates systemic bacterial infections / A. A. Navarini, K. S. Lang, A. Verschoor, M. Recher, A. S. Zinkernagel, V. Nizet, B. Odermatt, H. Hengartner, R. M. Zinkernagel // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - V.106(17). - P. 7107-7112. Doi:10.1073/pnas.0901162106.

124. Nesterova I.V. Remodeling of phenotype CD16+CD11b+ neutrophilic granulocytes in acute Epstein-Barr viral infection / I.V. Nesterova, G.A. Chudilova, L.V. Lomtatidze, S.V. Kovaleva, N.V. Kolesnikova, M.G. Avdeeva, T.D.L. Nguyen // Allergy, Asthma,

156

COPD, Immunophysiology & Immunorehabilitology: Innovative technologies. - 2017. - P.181-187.

125. Nesterova I.V. Remodeling of phenotype CD16+CD11b+ neutrophilic granulocytes in acute viral and acute baterial infection / I.V. Nesterova, G.A. Chudilova, S.V. Kovaleva, L.V. Lomtatidze, T.V. Rusinova // Chapter 4 in book: Neutrophil, Editor: Maitham Khajah. London, UK: IntechOpen, 2019. - P.43-60.

126. Nupponen I. Neutrophil CD11b expression and circulating interleukin-8 as diagnostic markers for early-onset neonatal sepsis / I. Nupponen, S. Andersson, A.L. Järvenpää, H. Kautiainen, H. Repo // Pediatrics. - 2001. - V.108(1). - P.1-6.

127. Odobasic D. Neutrophil myeloperoxidase regulates T-celldriven tissue inflammation in mice by inhibiting dendritic cell function / D. Odobasic, A.R. Kitching, Y. Yang, K.M. O'Sullivan, R.C. Muljadi, K.L. Edgtton, D.S. Tan, S.A. Summers, E.F. Morand, S.R. Holdsworth // Blood. - 2013. - V.121(20). - P. 4195-4204.

128. Pang G. Influenza virus inhibits lysozyme secretion by sputum neutrophils in subjects with chronic bronchial sepsis / G. Pang, R. Clancy, M. Cong, M. Ortega, R. Zhigang, G. Reeves // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - V.161. - P. 718-722.

129. Papayannopoulos V. NETs: a new strategy for using old weapons / V. Papayannopoulos, A. Zychlinsky // Trends Immunol. - 2009. - V.30(11). - P.513-21.

130. Parren P.W. On the Interaction of IgG Subclasses with the Low Affinity FcyRlla (CD32) on Human Monocytes, Neutrophils, and Platelets / P.A. Warmerdam, L.C. Boeije, J. Arts, N.A. Westerdaal, A. Vlug, P.J. Capel, L.A. Aarden, J.G. van de Winkel // J Clin Inves. - 1992. - V.90(4). - P.1537-1546.

131. Penaloza H.F. Interleukin 10 modulation of neutrophil subsets infiltrating lungs during Streptococcus pneumoniae infection / F.J. Salazar-Echegarai, S.M. Bueno // Biochemistry and Biophysics Reports. - 2018. - V.13. - P.12-16.

132. Piccard H. On the dual roles and polarized phenotypes of neutrophils in tumor development and progression / H. Piccard, R.J. Muschel, G. Opdenakker // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2012. - V.82. - P. 296-309.

133. Pillay J. Functional heterogeneity and differential priming of circulating neutrophils in human experimental endotoxemia / J. Pillay, B.P. Ramakers, V.M. Kamp,

157

A.L.T. Loi, S.W. Lam, F. Hietbrink, L.P. Leenen, A.T. Tool, P. Pickkers, L. Koenderman // Journal of Leukocyte Biology. - 2010. - V.88(1). - P.211-20. Doi: 10.1189/jlb.1209793.

134. Pillay J. In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days / J. Pillay, I.D. Braber, N. Vrisekoop, L.M. Kwast, R.J.D. Boer, J.A. Borghans, K. Tesselaar, L. Koenderman // Blood. - 2010. - V.116. - P. 625-627.

135. Pillay J. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1 / J. Pillay, V.M. Kamp, E. van Hoffen, T. Visser, T. Tak, J.W. Lammers, L.H. Ulfman, L.P. Leenen, P. Pickkers, L. Koenderman // J. Clin. Invest. -2012. - V.122. - P. 327-336. doi: 10.1172/JCI57990.

136. Pillay J. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences / J. Pillay, T. Tak, V.M. Kamp, L. Koenderman // Cell Mol Life Sci. - 2013. - V.70(20). - P.3813-3827.

137. Prince L.R. The role of TLRs in neutrophil activation / L.R. Prince, M.K. Whyte, I. Sabroe, L.C. Parker // Curr Opin Pharmacol. - 2011. - V.11(4). - P.397-403. doi: 10.1016/j.coph.2011.06.007.

138. Rocha B.C. Type I Interferon Transcriptional Signature in Neutrophils and Low-Density Granulocytes Are Associated with Tissue Damage in Malaria / B.C. Rocha, P.E. Marques, F.M.S. Leoratti, C. Junqueira, D.B. Pereira, L.R.D.V. Antonelli, G.B. Menezes, D.T. Golenbock, R.T. Gazzinelli // Cell Reports. - 2015. - V.13(12). -P.2829-2841. Doi:10.1016/j.celrep.2015.11.055.

139. Rollet-Labelle E. Modulation of human neutrophil responses to CD32 cross-linking by serine/threonine phosphatase inhibitors: cross-talk between serine/threonine and tyrosine phosphorylation / E. Rollet-Labelle, C. Gilbert, P.H. Naccache // J Immunol. - 2000. - V.164(2). - P.1020-1028.

140. Rotondo R. IL-8 induces exocytosis of arginase 1 by neutrophil polymorphonuclears in nonsmall cell lung cancer / R. Rotondo, G. Barisione, L. Mastracci, F. Grossi, A.M. Orengo, R. Costa, M. Truini, M. Fabbi, S. Ferrini, O.Barbieri // Int. J. Cancer. - 2009. - V.125. - P.887-893.

141. Sabroe I. Selective roles for Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in the regulation of neutrophil activation and life span / I. Sabroe, L.R. Prince, E.C. Jones, M.J. Horsburgh, S.J. Foster, S.N. Vogel, S.K. Dower, M.K. Whyte // J Immunol. - 2003. -V.170(10). - P.5268-5275. doi: 10.4049/jimmunol.170.10.5268.

142. Sabroe I. The Role of Toll-Like Receptors in the Regulation of Neutrophil Migration, Activation, and Apoptosis / I. Sabroe, S.K. Dower, M.K. Whyte // Clinical Infectious Diseases. - 2005. - V.41(7). - P.421-426. doi: 1058-4838/2005/4108S7-0006$15.00.

143. Sadik C.D. Neutrophils cascading their way to inflammation / C.D. Sadik, N.D. Kim, A.D. Luster // Trends Immunol. - 2011. - V.32. - P. 452-460.

144. Sagiv J.Y. Phenotypic Diversity and Plasticity in Circulating Neutrophil Subpopulations in Cancer / J.Y. Sagiv, J. Michael, S. Assi, I. Mishalian, H. Kisos, L. Levy, P. Damti, D. Lumbroso, L. Polyansky, R.V. Sionov, A. Ariel, A.H. Hovav, E. Henke, Z.G. Fridlender, Z. Granot // Cell Reports. - 2015. - V. 10(4). - P. 562-573.

145. Sangaletti S. Neutrophil extracellular traps mediate transfer of cytoplasmic neutrophil antigens to myeloid dendritic cells toward ANCA induction and associated autoimmunity / S. Sangaletti, C. Tripodo, C. Chiodoni, C. Guarnotta, B. Cappetti, P. Casalini, S. Piconese, M. Parenza, C. Guiducci, C. Vitali, M.P. Colombo // Blood. -2012. - V.120(15). - P. 3007-3018.

146. Sato T. Molecular Mechanisms of N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine-Induced Superoxide Generation and Degranulation in Mouse Neutrophils: Phospholipase D Is Dispensable / T. Sato, T. Hongu, M. Sakamoto, Y. Funakoshi, Y. Kanaho // Mol. Cell. Biol. - 2013. - V.33(1). - P.136-145. Doi:10.1128/MCB.00869-12.

147. Savill J. Macrophage phagocytosis of aging neutrophils in inflammation / J. Savill, A. Wyllie, J. Henson, M. Walport, P. Henson, C. Haslett // J. Clin. Invest. - 1989. -V.83. - P.865-875.

148. Scapini P. Regulation of B-cell-activating factor (BAFF)/B lymphocyte stimulator (BLyS) expression in human neutrophils / P. Scapini, F. Bazzoni, M.A. Cassatella // Immunol Lett. - 2008. - V.116(1). - P.1-6.

149. Scapini P. Social networking of human neutrophils within the immune system / P. Scapini, M. A. Cassatella // Blood. - 2014. - V.124. - P. 710-719.

150. Scher J.U. Neutrophils / J.U. Scher, S.B. Abramson, M.H. Pillinger // Kelley's Textbook of Rheumatology (Ninth Edition). Book chapter 11. - 2013. - V.I. - P. 152169.

151. Schymeinsky J. Neutrophil activation via beta2 integrins (CD11/CD18): molecular mechanisms and clinical implications / J. Schymeinsky, A. Mocsai, B. Walzog // Thromb Haemost. - 2007. - V.98(2). - P.262-273.

152. Segel G.B. The paradox of the neutrophil's role in tissue injury / G.B. Segel, M.W. Halterman, M.A. Lichtman // J. Leukoc. Biol. - 2011. - V.89. - P.359-372.

153. Silva M.T. Macrophage phagocytosis of neutrophils at inflammatory/infectious foci: a cooperative mechanism in the control of infection and infectious inflammation / MT Silva // J Leukoc Biol. - 2011. - V.89(5). - P.675-683.

154. Simon S.I. L-selectin (CD62L) cross-linking signals neutrophil adhesive functions via the Mac-1 (CD11b/CD18) beta 2-integrin / S.I. Simon, A.R. Burns, A.D. Taylor, P.K. Gopalan, E.B. Lynam, L.A. Sklar, C.W. Smith // J Immunol. - 1995. - V.155(3). -P.1502-1514.

155. Skrzeczynska-Moncznik J. Secretory leukocyte proteinase inhibitor-competent DNA deposits are potent stimulators of plasmacytoid dendritic cells: implication for psoriasis / J. Skrzeczynska-Moncznik, A. Wlodarczyk, K. Zabieglo, M. Kapinska-Mrowiecka, E. Marewicz, A. Dubin, J. Potempa, J. Cichy // J Immunol. - 2012. -V.189(4). - P.1611-1617.

156. Skrzeczynska-Moncznik J. DNA structures decorated with cathepsin G/secretory leukocyte proteinase inhibitor stimulate IFNI production by plasmacytoid dendritic cells / J. Skrzeczynska-Moncznik, A. Wlodarczyk, M. Banas, M. Kwitniewski' K. Zabieglo' M. Kapinska-Mrowiecka5 A. Dubin5 J. Cichy // Am J Clin Exp Immunol. - 2013. -V.2(2). - P.186-194.

157. Skubitz K.M. CD66a, CD66b, CD66c, and CD66d each independently stimulate neutrophils / K.M. Skubitz, K.D. Campbell, A.P. Skubitz // J Leukoc Biol. - 1996. -V.60(1). - P.106-117.

158. Skubitz K.M. Synthetic peptides of CD66a stimulate neutrophil adhesion to endothelial cells / K.M. Skubitz, K.D. Campbell, A.P.N. Skubitz // J Immunol. - 2000.

- V.164. - P.4257-4264. doi: 10.4049/jimmunol.164.8.4257.

159. Soehnlein O. Direct and alternative antimicrobial mechanisms of neutrophil-derive granule proteins / O. Soehnlein // Journal of Molecular Medicine. - 2009. - V.87. -P. 1157-1164.

160. Sun J. Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use / N. Li, K.S. Oh, B. Dutta, S.J. Vayttaden, B. Lin, T.S. Ebert, D. De Nardo, J. Davis, R. Bagirzadeh, N.W Lounsbury, C. Pasare, E. Latz, V. Hornung, I.D Fraser // Sci. Sign. - 2016. - V.9(409).

- P.1-38. Doi: 10.1126/scisignal.aab2191.

161. Tak T. Human CD62Ldim neutrophils identified as a separate subset by proteome profiling and in vivo pulse-chase labeling / T. Tak, P. Wijten, M. Heeres, P. Pickkers, A. Scholten, A.J.R. Heck, N. Vrisekoop, L.P. Leenen, J.A.M. Borghans, K. Tesselaar, L. Koenderman // Blood. - 2017. - V.129(26). - P.3476-3485. doi: 10.1182/blood-2016-07-727669.

162. Tang F.S.M. Differential neutrophil activation in viral infections: Enhanced TLR-7/8-mediated CXCL8 release in asthma / F.S.M. Tang, D.V. Ly, K. Spann, P.C. Reading, J.K. Burgess, D. Hartl, K.J. Baines, B.G. Oliver // Respirology. - 2016. -V.2016(21). - P.172-179.

163. Tomlinson G. TLR-mediated inf lammatory responses to Streptococcus pneumoniae are highly dependent on surface expression of bacterial lipoproteins / S. Chimalapati, T. Pollard, T. Lapp, J. Cohen, E. Camberlein, S. Stafford, J. Periselneris, C. Aldridge, W. Vollmer, C Picard, J.L. Casanova, M. Noursadeghi, J Brown // J. Immunol. - 2014. - V. 193(7). - P.3736-3745. Doi: 10.4049/jimmunol.1401413.

164. Unkeless J.C. Function of human Fc gamma RIIA and Fc gamma RIIIB / J.C. Unkeless, Z. Shen, C.W. Lin, E. DeBeus // Semin Immunol. - 1995. - V.7(1). - P.37-44.

165. Urban C.F. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms / C.F. Urban, U. Reichard, V. Brinkmann, A. Zychlinsky // Cell Microbiol. - 2006. - V. 8(4). - P.668-76.

166. Urban C.F. Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans / C.F. Urban, D. Ermert, M. Schmid, U. Abu-Adeb, C. Goosmann, W. Nacken, V. Brinkmann, P.Jungblut, A. Zychlinsky // PLoS Pathogens. - 2009. - V.5. - P.1-18.

167. Van den Steen P.E. Neutrophil gelatinase B potentiates interleukin-8 tenfold by aminoterminal processing, whereas it degrades CTAP-III, PF-4, and GRO-alpha and leaves RANTES and MCP-2 intact / P.E. Van den Steen, P. Proost, A. Wuyts, J.V. Damme, G. Opdenakker // Blood. - 2000. - V.96(8). - P.2673-2681.

168. van Spriel A.B. Mac-1 (CD11b/CD18) is essential for Fc receptor-mediated neutrophil cytotoxicity and immunologic synapse formation / A.B. van Spriel, J.H. Leusen, M. van Egmond, H.B. Dijkman, K.J. Assmann, T.N. Mayadas, J.G. van de Winkel // Blood. -2001. - V.97(8). - P.2478-2486.

169. Vasconcelos Z.F. T-lymphocyte function from peripheral blood stem-cell donors is inhibited by activated granulocytes / Z.F. Vasconcelos, B.M. Santos, E.S. Costa, M. Lima, D.G. Tabak, L.F. Bouzas, W.M. Azevedo, M.A. Barcinski, A. Bonomo // Cytotherapy. - 2003. - V.5(4). - P.336-345.

170. Voigt J. Human natural killer cells acting as phagocytes against Candida albicans and mounting an inflammatory response that modulates neutrophil antifungal activity / J Voigt, K Hunniger, M Bouzani, I.D. Jacobsen, D. Barz, B. Hube, J. Löffler, O. Kurzai // J Infect Dis. - 2014. - V.209(4). - P.616-626.

171. Wang J.P. Role of Specific Innate Immune Responses in Herpes Simplex Virus Infection of the Central Nervous System / J.P. Wang, G.N. Bowen, S. Zhou, A. Cerny, A. Zacharia, D.M. Knipe, R.W. Finberg, E.A. Kurt-Jones // J. Virol. - 2012. - V.86(4). - P.2273-2281.

172. Wardini A. Characterization of neutrophil extracellular traps in cats naturally infected with feline leukemia virus / A. Wardini, A. Guimaraes Costa, M. Nascimento,

N. Nadaes, M. Danelli, C. Mazur, C. Benjamin, E. Saraiva, L. Pinto-da-Silva // Journal of General Virology. - 2010. - V.91. - P.259-264.

173. Wartha F. Neutrophil extracellular traps: casting the NET over pathogenesis / F. Wartha, K. Beiter, S. Normark, B. Henriques-Normark // Curr Opin Microbiol. - 2007. - V.10(1). - P.52-56.

174. Weirich E. Neutrophil CD11b expression as a diagnostic marker for early-onset neonatal infection / E. Weirich, R.L. Rabin, Y. Maldonado, W. Benitz, S. Modler, L.A. Herzenberg // J Pediatr. - 1998. - V.132(3Pt 1). - P.445-451.

175. Welch D.R. Tumor-elicited polymorphonuclear cells, in contrast to "normal" circulating polymorphonuclear cells, stimulate invasive and metastatic potentials of rat mammary adenocarcinoma cells / D.R. Welch, D.J. Schissel, R.P. Howrey, P.A. Aeed // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - V.86. - P. 5859-5863.

176. Witter A. R. The Essential Role of Neutrophils During Infection with the Intracellular Bacterial Pathogen Listeria monocytogenes / A.R.. Witter, B.M. Okunnu, R.E. Berg // J Immunol. - 2016. - V.197(5). - P. 1557-1565. Doi: 10.4049/jimmunol.1600599.

177. Wittmann S. Characterization of the human fMLP receptor in neutrophils and in Xenopusoocytes / S. Wittmann, D. FroEhlich, S. Daniels // Br J Pharmacol. - 2002. -V.135(6). - P.1375-1382. Doi: 10.1038/sj.bjp.0704592.

178. Wright H.L. Neutrophil function in inflammation and inflammatory diseases / HL Wright // Rheumatology (Oxford). - 2010. - V.49(9). - P.1618-1631.

179. Yang S. The Shedding of CD62L (L-Selectin) Regulates the Acquisition of Lytic Activity in Human Tumor Reactive T Lymphocytes / S. Yang, F. Liu, Q.J. Wang, S.A. Rosenberg, R.A. Morgan // PLoS ONE. - 2011. - V.6(7). - P.1-10. Doi: 10.1371/journal.pone.0022560.

180. Yang Y. Programmed cell death and its role in inflammation / Y. Yang, G. Jiang, P. Zhang, J. Fan // Mil Med Res. - 2015. - V.2(12). - P.1-12. doi: 10.1186/s40779-015-0039-0. eCollection 2015.

181. Youinou P. Pathogenic effects of anti-Fc gamma receptor IlIb (CD16) on polymorphonuclear neutrophils in non-organ-specific autoimmune diseases / P.

163

Youinou, V. Durand, Y. Renaudineau, Y.L. Pennec, A. Saraux, C. Jamin // Autoimmun Rev. - 2002. - V.1(1-2). - P.13-19.

182. Zhang J. Immune response of T cells during herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection / J. Zhang, H. Liu, B. Wei // J. Zhejiang Univ Sci B. - 2017. - V.18(4). -P.277-288. doi:10.1631/jzus.B1600460.

183. Zhang X. Gene expiession in mature neutrophils: early responses to inflammatory stimuli / X. Zhang, Y. Kluger, Y. Nakayama, R. Poddar, C. Whitney, D.A. Tora, S.M. Weissman, P.E. Newburger // J. Leukoc. Biol. - 2004. - V. 75(2). - P. 358-372.

184. Zhang X. Coactivation of Syk kinase and MyD88 adaptor protein pathways by bacteria promotes regulatory properties of neutrophils / X. Zhang, L. Majlessi, E. Deriaud, C. Leclerc, R. LoMan // Immunity. - 2009. - V.31(5). - P. 761-771.