Экспериментальное обоснование применения клеточных технологий в лечении цирроза печени и острой печеночной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Кожевников, Юрий Анатольевич

• Кожевников, Юрий Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кожевников, Юрий Анатольевич

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Аспекты острой печеночной недостаточности.

1.1.1. Определение, классификация.

1.1.2. Вопросы этиологии, патогенеза и синдромы ОПН.

1.1.3. Проблемы лечения ОПН.

1.1.4. Применение клеточных биотехнологий в коррекции ОПН.

1.2. Аспекты цирроза печени.

1.2.1. Определение, классификация.

1.2.2. Вопросы этиологии и патогенеза, роль иммунной системы.

1.2.3. Проблемы лечения ЦП.

1.2.4. Трансплантация стволовых клеток в стимуляции регенерации печени при ЦП.

1.3. Моделирование ЦП и ОПН на лабораторных животных.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика экспериментального материала.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Моделирование острой печеночной недостаточности.

2.2.2. Моделирование цирроза печени.

2.2.3. Приготовление клеточных трансплантатов.

2.2.4. Методы биохимического контроля.

2.2.5. Методы морфологического исследования.

2.2.6. Иммунологические методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава III. Исследование приживления аллогенных фетальных клеток печени в различных органах взрослых мышей.

3.1. ПНР - анализ приживления трансплантата.

3.2. Распределение в органах флуоресцентно-окрашенных клеток фетальной печени.

3.4. Гистологический и флуоресцентный анализ приживления клеток фетальной печени в органах.

Глава IV. Трансплантация стволовых клеток при ОПН

4.1. Ход эксперимента.

4.2. Летальность в экспериментальных группах.

4.3. Исследование биохимических показателей крови при ОПН после проведения клеточной трансплантации.

4.3.1. Изменение уровеня общего белка и альбумина в сыворотке крови.

4.3.2. Изменение показателей индикаторных ферментов.

4.3.3. Изменение уровеня общего холестерина в сыворотке крови.

4.3.4. Изменение уровеня мочевины и креатинина в сыворотке крови.

4.4. Определение массы печени и селезенки.

4.5. Структурная оценка изменений при клеточной трансплантации.

4.5.1. Макроскопическая характеристика изменений печени и селезенки

4.5.2. Морфологические изменения печени после трансплантации.

Глава V. Трансплантация КФП и ККМ при циррозе печени

5.1. Ход эксперимента.

5.2. Летальность в экспериментальных группах.

5.3. Исследование биохимических показателей крови при ЦП после проведения клеточной трансплантации.

5.3.1. Изменение уровеня общего белка и альбумина в сыворотке крови.

5.3.2. Изменение показателей индикаторных ферментов.

5.3.3. Изменение уровеня общего холестерина в сыворотке крови.

5.3.4. Изменение уровеня мочевины и креатинина в сыворотке крови.

5.4. Изменения показателей массы печени и селезенки.

5.5. Иммуномодулирующая активность трансплантированных клеток.

5.6. Структурная оценка изменений печени после клеточной трансплантации.

5.6.1. Макроскопическая характеристика печени и селезенки.

5.6.2. Морфологические изменения печени после трансплантации.

Глава VI. Обсуждение собственных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения клеточных технологий в лечении цирроза печени и острой печеночной недостаточности»

Актуальность проблемы.

Количество больных с острой печеночной недостаточностью во всем мире достигает нескольких миллионов человек в год, при этом эффективность предложенных методов консервативного и оперативного лечения ОПН невелика и поэтому летальность при возникновении тяжелых форм достигает 70-90% [8, 147] .Острая печеночная недостаточность является тяжелым осложнением заболеваний печени. Эта проблема всегда находилась в центре внимания медицинских дисциплин.

Цирроз печени - наиболее тяжелое заболевание печени. Усугубляется положение большой распространенностью ЦП среди населения [36, 73]. В последнее десятилетие наблюдается рост числа пациентов, страдающих этим заболеванием [9, 60, 77]. В мире ежегодно умирают 40 миллионов человек от ЦП вирусной этиологии и гепатоцеллюлярной карциномы [73, 37]. При компенсированном ЦП десятилетняя выживаемость составляет 47%, а при декомпенсированном пятилетняя выживаемость - 16% [29]. Несмотря на широкий спектр фармакологических средств, у большинства больных не удается достигнуть стабилизации процесса и болезнь продолжает прогрессировать. Одной из причин этого является отсутствие эффективных препаратов, стимулирующих регенераторную способность печени. Одним из действенных методов стимуляции регенерации печени при ее повреждении является пересадка стволовых клеток [34, 41]. Методы лечения с использованием трансплантации стволовых клеток при циррозе печени и острой печеночной недостаточности на протяжении последнего десятилетия рассматриваются в качестве перспективного подхода коррекции [146, 200, 222, 230], который предшествует ортотопической трансплантации печени [242] или даже составляет альтернативу хирургической процедуре в силу технической доступности, обратимости, возможности использования клеток одного донора для многих реципиентов [187]. До сих пор продолжается разработка технологии выделения стволовых клеток и предшественников гепатоцитов [159, 212, 227], поиск оптимальных способов трансплантации [41, 100, 219, 262]. Нуждаются в дальнейшем исследовании морфо-функциональные аспекты регенерации печени при трансплантационной коррекции цирроза печени и острого токсического повреждения печени.

Значимость этих проблем, нерешенные вопросы теоретического и прикладного характера предопределили содержание настоящего исследования.

Цель исследования.

Оценить влияние разных типов стволовых клеток и способов их введения на морфо-функциональное восстановление поврежденной печени в эксперименте.

Задачи исследования.

1. Изучить возможность долговременного приживления фетальных клеток печени в различные органы и ткани.

2. Изучить регенераторные способности печени на примере острой печеночной недостаточности и цирроза печени при трансплантации сингенных клеток интактного костного мозга.

3. Изучить регенераторные способности печени на примере острой печеночной недостаточности и цирроза печени при трансплантации аллогенных фетальных печеночных клеток.

4. Определить наиболее оптимальный путь введения клеточного трансплантата при острой печеночной недостаточности и циррозе печени.

5. На основе полученных данных определить варианты клеточной трансплантации, эффективные в лечении острой печеночной недостаточности и цирроза печени.

Научная новизна.

1. Доказана возможность долговременного приживления клеток фетальной печени в различные органы и ткани тремя методиками.

2. Определены регенераторные способности печени в эксперименте при циррозе печени и острой печеночной недостаточности после трансплантации сингенных клеток костного мозга и аллогенных клеток фетальной печени.

3. На основании морфо-функциональной оценки проведена сравнительная характеристика эффективности коррекции цирроза печени и острой печеночной недостаточности в зависимости от типа вводимых клеток.

4. Экспериментально обоснованы оптимальные пути клеточной трансплантации в лечении цирроза печени и острой печеночной недостаточности.

5. Определены эффективные методы клеточной коррекции цирроза печени и острой печёночной недостаточности в эксперименте.

Практическая значимость.

1. Предложен оптимальный путь клеточной трансплантации при острой печеночной недостаточности и циррозе печени.

2. На основании полученных данных, предложены эффективные методы клеточной коррекции острой печеночной недостаточности и цирроза печени, которые позволили оптимизировать в эксперименте способы хирургической коррекции цирроза печени и острой печеночной недостаточности с использованием хирургических путей клеточной трансплантации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Трансплантированные аллогенные стволовые клетки способны мигрировать в разные органы и ткани реципиента и их потомки могут выживать в условиях несовместимого по антигенам гистосовместимости микроокуружения в течение длительного времени.

2. Аллогенные клетки фетальной печени, так же как и сингенные клетки костного мозга, способны стимулировать регенераторные процессы в печени.

3. Репаративная эффективность трансплантированных клеток зависит от пути введения их в организм.

4. Трансплантированные стволовые клетки обладают иммуномодулирующим действием.

5. Клеточная трансплантация является безопасным и эффективным методом лечения заболеваний печени.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на: научной конференции «Клинические и фундаментальные проблемы клеточных биотехнологий» (г. Новосибирск, 2005); региональной научно-практической конференции «Современные технологии в ортопедии, травматологии и хирургии», посвященной 40-летию кафедры травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии СибГМУ (г.Томск, 2005); II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии с международным участием (г. Москва); на кафедральном совещании кафедры травматологии, ортопедии и медицины катастроф Новосибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г.Новосибирск, 2005-2006); семинаре лаборатории клеточных биотехнологий Института клинической иммунопатологии (г. Новосибирск, 2005-2006).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры «травматологии, ортопедии и медицины катастроф» НГМУ Росздрава и в клиническую практику Муниципального учреждения здравоохранения Городской клинической больницы №2 (г. Новосибирска).

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 35 рисунками. Состоит из введения, VI глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 93 работ отечественных и 172 работ иностранных авторов. Личное участие автора.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором в полном объеме. Автор принимал непосредственное участие в трансплантации стволовых клеток в 100% случаев.

11

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Кожевников, Юрий Анатольевич

117 ВЫВОДЫ

1. Определено долговременное приживление клеток фетальной печени в различные органы и ткани тремя методиками (ПЦР-анализом, цитометрическим анализом и флуоресцентно-оптической микроскопией), которые позволили установить, что пересаженные клетки определялись в органах и тканях даже через 70 дней. Приживление аллогенных клеток фетальной печени в различных органах реципиента происходит без морфологических признаков развития донор-специфичных иммунных реакций. Наибольшая популяция пересаженных клеток наблюдалось в печени реципиента (на 15-й день - 66% мышей, на 30-й день - 50% и на 60-й день-50% реципиентных мышей).

2. На примере экспериментальных моделей острой печеночной недостаточности и цирроза печени показано, что введение сингенных клеток интактного костного мозга приводит к усилению регенераторных способностей печени в виде усиления альбуминсинтезирующей функции печени при острой печеночной недостаточности на 12,5% и при циррозе печени на 12,2%, появления очагов регенерации в виде скоплений многоядерных гепатоцитов при внутривенном и внутрипеченочном введении во всех случаях наблюдения.

3. Трансплантация аллогенных КФП при острой печеночной недостаточности и циррозе печени приводит к усилению регенераторных способностей печени в виде повышения альбумининтезирующей функции печени при острой печеночной недостаточности на 14% и при циррозе печени на 12,7%, появления очагов регенерации в виде скоплений многоядерных гепатоцитов при внутривенном и внутрипеченочном введении во всех случаях наблюдения.

4. При острой печеночной недостаточности оптимальным путем введения является внутривенный: (ИГА при введении КФП - 8 баллов, при ККМ - 9 баллов). При циррозе печени - внутрипеченочный путь введения (ИГА при введении КФП - 10 баллов, при ККМ - 12 баллов).

5. Эффективным способом клеточной коррекции при острой печеночной недостаточности является внутривенное введение аллогенных КФП (снижение уровня AJIT в 1,6 раза, ACT в 2,2 раза, снижение ИГА до 8 баллов, уменьшение летальности в 4 раза) и сингенных ККМ (снижение уровня AJIT в 1,3 раза, ACT в 1,6 раза, снижение ИГА до 9 баллов, уменьшение летальности в 4 раза). При циррозе печени эффективным методом клеточной коррекции является внутрипеченочная трансплантация аллогенных КФП (снижение уровня AJIT в 2,5 раза, ACT в 2 раза, снижение ИГА до 10 баллов) и сингенных ККМ (снижение уровня AJIT в 1,6 раза, ACT в 1,8 раза, снижение ИГА до 12 баллов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод внутривенного введения КФП и ККМ может быть использован в клеточной коррекции состояния печени при острой печеночной недостаточности в специализированных центрах и научно-исследовательских институтах.

2. Методы внутрипеченочного и внутривенного введения КФП и ККМ могут быть использованы в клеточной коррекции состояния печени при циррозе печени в специализированных центрах и научно-исследовательских институтах.

3. Методы внутрипеченочного и внутривенного введения КФП и ККМ могут быть использованы в дальнейших экспериментальных работах по клеточной коррекции других патологических состояний печени.

119

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кожевников, Юрий Анатольевич, 2006 год

1. Алиев М.А., Островерхов изолированных Г.Е., Бруслик В.Г. и др. при Способ трансплантации клеток печени печеночной недостаточности//Здравоохр. Казахстана.- 1984.- 12.- 15-19.

2. Андрейма Л.А. Пути повышения эффективности сорбционных методов при лечении печеночной недостаточности: Автореф. дисс. д-ра мед. наук.-М., 1988.-42с.

3. Балуда В.П.,Баркаган З.С.,Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза Под ред. Е.Д.Гольдберга.-Томск, 1980.-313 с.

4. Белоусов А.С.,ВоДОлагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней пищеварения. М.: Медицина, 2002. 274 411. 5. диализ Берелавичус В.Ю., Бруслик В.Г., Малюгин Э.Ф. и др. Перитонеальный взвесью печеночных клеток в лечении основы гепатоцеллюлярнои лечения печеночной недостаточности Экспериментальные недостаточности.- М.,1975. 134-139.

5. Блохин Б.М.,Берестов А.И.,Бруслик В.Г. и др. Лечение острой гепатоцеребральной недостаточности при инфекционных токсикозах у детей Педиатрия.-1985.-№ 9.- 41-42.

6. Блюгер А.Ф., Крупникова Э.З. Принципы лечения болезней печени Основы гепатологии.- Рига, 1975.- 191-224.

7. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. 452 с.

8. Борисов А.Е. Современные методы хирургической коррекции Практическая гепатология.Рига,1984.- асцитического синдрома при циррозе печени А.Е. Борисов, Г.Н. Андреев, В.П. Земляной и др. СПб.: Политехника, 2000. 222.: ил.

9. Боровиков В.П.,Боровиков И.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows .-М.:Информационно-издательский дом "Филинъ", 1997.-608 с.

10. Бруслик В.Г., Гаспарян А. Экспериментальные основы лечения печеночной недостаточности. М., 1975. —С. 129-133.

11. Бруслик В.Г., Логинов А.С., Сперанский М.Д. и др. Способы применения изолированных гепатоцитов для лечения острой печеночной недостаточности Вестн. РАМН. -1994.-N5. 8-14.

12. Буеверов А.О. Адеметионин биологические функции и терапевтические эффекты //Клинические перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. 3 С 16-20.

13. Веронский Г.И. Анатомо-физиологические аспекты резекции печени. Новосибирск: Наука, 1983. 184 с.

14. Вишневская Е.К. Клетки синусоидных сосудов печени//Морфология.1993. Т. 104, №3-4. 135-147.

15. Вредные вещества в промышленности Под ред. Н.В. Лазарева Н.Э. Левиной. Л Химия, 1976. Ч. I. 456 с.

16. Гальперин Э.И., Семендяева М.И.,Неклюдова Е.А. печени.-М., 1970.-241с.

17. Гальперин Э.И., Караполян С Р Методы лечения острой печеночной недостаточности Трансплантация органов и тканей: Сб. обзоров.- М.,1984.Т.11.-С.5-70.(Итоги науки и техники. Сер. Морфология человека и животных, антропология).

18. Говалло В.Н. Трансплантация тканей в клинике. -М.,1979.- 288 с.

19. Горбаков В.В., Каршиева А.В., Тордия Н.Л. Комбинированная терапия интерфероном и рибавирином больных хроническим гепатитом С, не Недостаточность ответивших на стандартную монотерапию интерфероном (нон-респондеров) Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 2001. Т. 11. 1. 9 13.

20. Готье С В Родственная трансплантация печени //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 1998. Т. 8. 6. 28 36.

21. Готье С В Трансплантация печени в России //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 2001. Т. 11. 4. С 79 80.

22. Готье СВ., Цирульникова О.М., Филин А.В. и соавт. Анатомическая резекция печени: от лечебной процедуры к операции у родственного донора //Анналы РНЦХ РАМН. 2001. выпуск 10. С 38 44.

23. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для студентов медицинских вузов, врачей и курсантов учреждений последипломного образования. М.: Медицинское информационное агентство, 2 0 0 1 С 56; 296-302.

24. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. //2-е изд. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2003. 173 -186; 188 206; 228 237.

25. Давидик Г.С., Дзизинский А.А. Экстракты эмбриональной печени в комплексной терапии хронических гепатитов и циррозов печени //Вопросы патогенеза и терапии органосклерозов.- Новосибирск, 1967.- 373-378.

26. Давидик Г.С,Проскурякова И.С, Якобсон Г.С О влиянии экстракта эмбриональной цирроза печени гомологичной ткани печени на течение экспериментального Вопросы патогенеза и терапии органосклерозов.- Новосибирск, 1967.- СЗ79-382.

27. Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина, 1994. С 272 288.

28. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей /Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО Издат. дом "М Вести", 2002. 133; 354.

29. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 2002. Т. 12. 1. 4 9.

30. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С И и др.; Под ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С И Краткое руководство по гастроэнтерологии. М.: ООО "Издат. дом "М-Вести", 2001. С 181 204.

31. Ивашкин В.Т., Фесенко О.В. //Рос. журн. гастроэнтерол. 1994. Т. 3. 2. 91 102.

32. Искусственные органы Под ред. В.И. Шумакова.- М.: Медицина, 1990.272 с.

33. Козлов В.А. Стволовые клетки: действительность, проблемы, перспективы В.А. Козлов, В.А. Труфакин, Р.С. Карпов Вестник РАМН. 2004. №9. 32-40.

34. Колосов Н.Г. Лечение больных циррозами печени путем трансплантации стволовых клеток Н.Г. Колосов, А.Я. Величко, О.В. Повещенко, Л.Р. Сиянова Вопросы реконструктивной и пластической хирургии: тез. докл. научнопрактической конференции. Томск, 2004. 52-53.

35. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней /Руководство для врачей. В 3-х томах. Под общей редакцией Ф.И. Комарова. Т.

36. Болезни органов пищеварения и системы крови /Ф.И. Комаров, А.И. Хазанов, А.В.

37. Комаров Ф.И. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей. В 4 томах /Под общей редакцией Ф.И. Комарова. Изд. 3-е, обновленное и дополненное. Т.

38. Болезни органов пищеварения /Под ред. А.И. Хазанова. М.: Медицина, 2003. 281 306.

39. Константинов Б.А., А.К. Ерамишанцев, Г.В. Манукьян, Г.Т. Сухих. Трансплантация фетальных клеток в лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией //Анналы РНЦХ РАМН, 2004. 13. 84 92.

40. Корухов Н.Ю., Полоцкий М.А., Писаревский А.А. Первый клинический опыт применения аппарата «вспомогательная печень» Трансплантация и исскуственные органы. М., 1986. 193-197.

41. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Ерин А.Н. Некоторые этические проблемы имплантации фетальных тканей человека. В кн.: Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. /Под ред. Сухих Г.Т., Ерина А.Н.- М., 1996.-С. 10-14.

42. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Молнар Е.М. Трансплантация фетальных тканей человека: анализ состояния проблемы и перспективы развития Трансплантация фетальных тканей и клеток человека.- М., 1996.- 5-9.

43. Курбатова Г.Р. Трансплантация фетальных тканей при лечении хронического гепатита и цирроза печени //Вестник новых медицинских технологий. 2002. Т. 9. 4. 39 41.

44. Леонов В.П., Ижевский П.В. Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и специальностям. Бюлл. ВАК 1997.- Вып.З.- 56-61.

45. Лечение печеночной недостаточности методами трансплантации и экстракорпорального подключения печени и других тканей: (биологические и клинические аспекты Под общ. ред. В.И. Шумакова, Н.А. Онищенко.М.,1994.-142с.

46. Львова Л.В. Эпоха трансплантологии. Фонд медицинских технологий. М.: Наука, 2003.

47. Малюгин Э.Ф., Бруслик В.Г. эксперименте Острая Способ детоксикации организма недостаточность в клинике в и биологическим печеночная эксперименте.- Рига,1977.-С. 94-101.

48. Маргулис М.С., Ерухимов Е.А., Андрейман Л.А. и др. Применение гемоперфузии через взвесь криоконсервированных гепатоцитов при острой печеночной недостаточности //Вестн. хир.- 1992.- №1.- 83-88.

49. Мартынов А.И. Внутренние болезни: Учебник: В 2 т. /Под. ред. А.И. Мартынова, Н.А. Мухина, B.C. Моисеева, А.С. Галявича (отв. ред.) М.: ГЭОТАР МЕД, 2001. Т. 2.

50. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. Новосибирск: Наука, 1992.

51. Михеева А.П., Зинчук Л.И. Синдромная диагностика в клинике внутренних болезней. Учебное пособие для студентов 6 курса лечебного факультета. Кемерово, 2004 13 6 141.

52. Мосунов А.И., Поздняков А.В., Мосунов В.А. Хронические диффузные заболевания печени и их осложнения. //Новосибирск, 1997. 7 25; 43 98; 126-142. 52. Мур Ф. История пересадки органов /Пер. с англ.- М.,1973.- 263 с.

53. Мусселиус Г., Васина Н.В., Гладких Л.В. лиофилизированных гепатиоцитов в лечении Применение ксеногенных острых и хронических заболеваний печени Анестезиология и реаниматология 1998. №6. 4953.

54. Нахаев В.И., Базиева Ф.Х., Онищенко Н.А. Использование эфферентных и гибридных перфузионных систем в комплексном лечении острой печеночной недостаточности при вирусном гепатите В Трансплантология и исскуственные органы. 1997. №3. 79-84.

55. Островерхов Г.Е., Бруслик В.Г., Малюгин Э.Ф. Использование перитонеального диализа в лечении печеночной недостаточности Бюлл. экспер. биол. И мед.- 1978.- N3.-C.281-283.

56. Островерхов Г.Е., Бруслик В.Г., Малюгин Э.Ф. Сравнительная оценка использования клеточной взвеси аллогенной т ксеногенной печени в терапии печеночной недостаточности Вести. АМН СССр. 1978.- N9.-P.56-61.

57. Островерхов Г.Е., Берелавичус В.Ю., Бруслик В.Г. и др. Перитонеальный диализ взвесью аллогенных клеток печени в лечении печеночной недостаточности// Хирургия.- 1979.-N3.- 41-46. 5

58. Островерхов Г.Е., Бруслик В.Г., Чечельницкая СМ. и др. Трансплантация органов и тканей. Тбилиси, 1982.

59. Хирургия.- 1979.N3.-С. 41-46.

60. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Пат. анатомия. Учебник. В 2-х Т. Т. 2, Ч. I. М.: Медицина, 2001. 622 633; 654 670.

61. Пальцев М.А., Аничков Н.М., Рыбакова М.Г. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. 645 649.

62. Пальцев М.А., Пономарев А.Б., Берестова А.В. Атлас по патологической анатомии. М.: Медицина, 2003. 284 286.

63. Пациора М.Д. Хирургия портальной гипертензии. 2-е изд., доп. Ташкент: Медицина, 1984. 319.

64. Пациора М.Д., Цацаниди К.Н., Лебедев В.М. Лимфовенозный анастомоз у больных с портальной гипертензией //Хирургия. 1985. №8. 8 0 8 3

65. Петровский Б.В. Цирроз печени //БМЭ /Гл. ред. Б.В. Петровский. 3-е изд. Т. 27. М.: Сов. энцикл., 1986. 213 225.

66. Подымова Д. Болезни печени. //2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993.-С. 294-341.

67. Подымова Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина 1998. 27 142; 179 180; 185 188; 404 453.

68. Проскурякова И.С. Морфофункциональные аспекты регенерации печени при экспериментальной коррекции токсического гепатита биол. и мед. 1995. №6. 656-659.

69. Пышкин А., Димов П.Г., Пирогова И.Ю., Батанов А.Н. Стимуляция регенерации в лечении хронических гепатитов и циррозов печени //Анналы хирургической гепатологии. 2004. Т. 9. 1. 60 -68.

70. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. //М., Российская академия медицинских наук: БЭБиМ, 1998. 86 183.

71. Репин B.C. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998.- Т.

72. Приложение 1. Сб. науч. тр.: Трансплантация фетальных тканей и клеток /Под ред. В.И. Кулакова, Г.Т. Сухих. 134 137.

73. Репин B.C. Медицинская клеточная биология: новые фундаментальные и прикладные исследования Трансплантация фетальных тканей и клеток человека.- М., 1996.- 19-

75. Рябинин В.Е. Использование методов клеточной и эфферентной терапии при лечении печеночной недостаточности. искусственных органов 2002; 1: 42-49.

76. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения //Русский медицинский журнал, приложение. 2003. Т. 5. 2 С 3 8 4 2

77. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний Вестник трансплантологии и печени. М.: Медицина, 1989. 336 с.

78. Серов В.В., Пальцев М.А. Патологическая анатомия. Курс лекций. Учебное пособие /Под. ред. Серова В.В., Пальцева М.А. М.: Медицина, 1998. 446 449.

79. Серов В.В., Пальцев М.А., Ганзен Т.Н. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М Медицина. 1997. С 4 1 0 4 1 3

80. Соринсон Н. Вирусные гепатиты. //Санкт-Петербург, 1998. 331.

81. Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных клеток в медицине: настоящее и будущее. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. Т. 126, Приложение 1. Сб. науч. тр.: Трансплантация фетальных тканей и клеток. /Под ред. Кулакова В.И., Сухих Г.Т. 3 13.

82. Сухих Г.Т., Штиль А.А. Трансплантация эмбриональных гепатоцитов: экспериментальное обоснование нового подхода к лечению недостаточности печени //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002. Т. 134. 12.-С. 604-609.

83. Уманский B.C., Зимина Л.Н. Перспективы применения клеточного гемодиализа в клинике Трансплантация органов и тканей. -Тбилиси, 1982.С.204-206.

84. Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени. Будапешт, 1961.- 230 с.

85. Харченко Н.В., Анохина Г.А., Опанасюк Н.Д., Родонежская Е.В., Черненко В.В. Клиническая гастроэнтерология. К.: Здоровье, 2000. 230 252.

86. Хлыстова З.С. Закономерности превращения тканей в условиях их трансплантации Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1994.-N.4.- 341-348.

87. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А. Патологическая анатомия. СОТИС, 1996.-С. 260-261.

88. Черкасов В.А. Редукция селезеночного артериального кровотока у больных с эзофагогастральными кровотечениями //Тр. Всерос. науч. практ. конференции хирургов "Актуальные Волгоград, 1993.-С. 93. вопросы современной хирургии".

89. Черкасов В.А. Эндоваскулярные методы лечения осложнений портальной гипертензии Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 1998. Т. 8. 6. 18-23.

90. Черных Е.Р. Роль стволовых клеток в регенерации печени новые подходы к лечению цирроза печени Е.Р. Черных, А.И. Пальцев, Н.М. Старостина, О.Ю. Леплина, Е.Я. Шевела, А.А. Останин, В.А. Козлов Клинические и фундаментальные проблемы клеточных биотехнологий: тез. докл. научнопрактической конференции. Новосибирск, 2005. 1 1 1 2

91. Чикотеев СП., Плеханов А.Н., Корнилов Н.Г. Современные взгляды на регенерацию печени //Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2001. 6. 59 62.

92. Чистова Л.В., Солах М., Молнар Е.М. и др. Опыт применения фетальных тканей человека при лечении детей с хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени Трансплантация фетальных тканей и клеток человека.М.,1996.- 84-87.

93. Шиманко И.И., Мисселиус Г. Острая печеночно-почечная недостаточность. М.: Медицина, 1993. 288с.

94. Шумаков В.И., Арзуманов B.C., Онищенко Н.А. Лечение тяжелой печеночной недостаточностиперфузией крови больного через взвесь криоконсервированных гепатоцитов Хирургия. 1990. №2. 113-116.

95. Шумаков В.И., Гальперин Э.И., Неклюдова Е.А. Трансплантация печени.М.:Медицина,1981.- 196 с.

96. Экспериментальная патология печени Под ред. И.Д. Мансуровой Душанбе, 1973.- Вып.1.- 228 с.

97. Alison M.R., Poulson R. Hepatocytes from nonhepatic adult stem cells. Nature. 2000 Jul 20; 406 (6793): 257.

98. Alison M.R., Vig P. Hepatic stem cells: from inside and outside the liver? Cell Prolif. 2004 Feb; 37: 1-21.

99. Almeida-Porada G., Chamberlain J. Formation of human hepatocytes by human hepatopoietic stem cells in sheep. Blood. 2004 Jet 15; 104: 2582-

101. Ambrosino G., Varotto S., Strom S.C. Isolated hepatocyte transplantation for Crigler-Najjar syndrome type I. Cell Transpplant. 2005; 14 (2-3): 151-7.

102. Aoki Т., Jin Z. Intrasplenic transplantion of encapsulated hepatocytes decreases mortality and improves liver mnctions infulminant hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats. Transplantation. 2005 Apr 15; 79: 783-90.

103. Arias M, et al. Adenoviral expression of a transforming growth factor-betal antisense mRNA is effective in preventing liver fibrosis in bile-duct ligated rats. BMC Gastroenterol 2003; 3; 1: 29

104. Arkadopoulos N., Lilja H., Suh K.S. et al. Intrasplenic transplantation of allogeneic hepatocytes prolongs survival in anhepatic rats Hepatology. 1998. Vol.28,№5.-P.1365-1370.

105. Bahadur P., Crema E. Transplantation of allogenic hepatocytes without immunosuppression long-term survival. Surgery. 1995 Feb; 117(2): 189-94.

106. Bauer G., Lengyel G., Thung S.N. et al. Human fetal hepatocytes respond to inflammatory mediators and excrete bile Hepatology.- 1991.- Vol.13.- P. 11311141.

107. Baumgartner D., LaPlante-ONeill P., Sutherland D. et al. Effects of intrasplenic injection of hepatocytes, hepatocyte fragments and hepatocyte culture supernatants on D-galactosamine induced liver failure in rats Europ. surg. Res.1983.-Vol.5.-P. 129-135.

108. Benedetti E., Kirby allotransplantation in J.P., Asolati dogs M. et al. Intrasplenic hepatocyte with and without cyclosporine dalmation immunosuppression Transplantation.- 1997.- Vol. 63, №9.- P. 1206-1209.

109. Benoist S., Sarkis R. Survival and functions of encapsulated porcine hepatocytes after allotransplantation orxenotransplantation without immunosuppression.Surgery. 2001 May; 129(5): 606-16.

110. Bosnian D.K.,de Haan J.G.,Smit J. et al. Metabolic activity of microcarrier attached liver cells after intraperitoneal transplantation during severe liver insufficiency in the rat J. Hepatol.- 1989.- Vol.9.- P.49-58.

111. Bustos M., Sangro B. Liver damage using sicide genes. A model for oval cellactivation. Am J Pathol. 2000 Aug; 157(2): 549-59.

112. Butler W.H. Experimental liver injury Pathology of the liver New York.,1979.- P. 55-67. 109. Cai Z.,Shi Z., Sherman M.,Sun A.M. Development and evaluation of a system of microencapsulation of primary rat hepatocytes Hepatology.- 1989.-Vol.10.- P. 855-860.

113. Camargo F.D., Finegold M. Hematopoietic myelomonocytic cells are the major source of hepatocyte fusion partners. J Clin Invest.2004 May; 113(9): 1266-70.

114. Chang T.M. Artifical Cells. Springfield: C.C. Thomas Publisher. 1972.

115. Crosby „H.A., Hubscher S.G. Immunolocalization of OV-6, a putative progenitor cell marker in human fetal and diseased pediatric liver. Hepatology. 1998 Jet; 28(4): 980-5.

116. Darby H.,Gupta S., Johnstone R. et al. Observation on rat spleen reticulum during the development of syngeneic hepatocellular implants Brit.J. exp. Pathol.1986.-Vol. 67.-P.329-339.

117. Demetriou A.A., Levenson S.M., Novikoff P.M. et al. Survival, organization and function of microcarrier-attached hepatocytes transplanted in rats Proc. nat. Acad. Sci. USA.- 1986.- Vol.83.- P. 7475-7479.

118. Demetriou A.A., Whiting J.F.,Feldman D. et al. Replacement of liver function in rat by transplantation of microcarrier-attached hepatocytes //Science.-1986.- Vol. 233.-P. 1190-1192.

119. Demetriou A., Reisher A., Sanchez J. et al. Transplantation of microcarrierattached hepatocytes into 90% partially hepatectomized rats Hepatology.- 1988.Vol.8.- P. 1006-1009. 117. Di Campli C Piscaglia A.S. A human umbilical cord stem cell rescue therapy in a murine model of toxic liver injury. Dig Liver Dis. 2004 Sep; 36(9): 603-13.

120. Dixit V., Darvasi R., Arthuer M. et al. Cryopreserved microencapsulated hepatocytes transplantation studies in Gunn rats Transplantation.- 1993.- Vol.55.P.616-622.

121. Dhawan A., Mitry R.R. Hepatocyte transplantation for inherited factor VII deficiency. Transplantation. 2004 Dec 27; 78(12): 1812-4.

122. Esch J.S., Knoefel W.T. Portal application of autologous CD 133+ bone morrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration. Stem cells. 2005 Apr; 23(4): 463-70.

123. Fang В., Shi M. et al. Systemic infusion of FLK1(+) mesenchymal stem cells ameliorate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice. Transplantation. 2004 Jul 15; 78(1): 83-8.

124. Fausto N., Campbell J.S. The role of hepatocytes and oval cell in liver regeneration and repopulation. Mech Dev 2003; 120: 117-130.

125. Fausto N. Liver regeneration from laboratory to clinic. Liver Transpl. 2001 Oct; 7(10): 835-44.

126. Fausto N., Webber E.M. Liver regeneration. //The Liver Biology and Pathobiology.- 3 r d ed. Ed. I.M. Arias, J.L. Boyer, N. Fausto, W.B. et al. 3 r d ed .New York: Raven Press, Ltd, 1994. P. 1059-1084.

127. Fisher L.M., Porter K.A., Andres G. Experience in the treatment of hepatic failure by intermittent liver hemo-perfusions. Surg Gynecol Obstet. 1973; 137: 741752.

128. Flendrig L.M., Chamuleau R.A., Maas M.A. et al. Evaluation of a novel bioartificial liver in rats with complete liver ischemia: treatment efficacy and speciesspecific alpha-GST detection to monitor hepatocyte viability J. Hepatol. 1999. Vol. 30, №2. P 311-320.

129. Forbes S.J., Poulsom R. Hepatic and renal differentiation from blood-borne stem cells. Gene Ther. 2002 May; 9(10): 625-30. 128. Fox I.J., Chowdhury Y.R., Kaufman S.S. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation. N Engl J Med. 1998; 338: 1422142.

130. Fremond В., Joly A., Desille M. et al. Cell-based therapy of acute liver failure: the extracorporeal bioartificial liver Cell Biol. Toxicol. 1996. Vol. 12, №4-6.-P. 325-329.

131. Fujii H., Hirose Т., Oe S. Contribution of bone morrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice. J Hepatol. 2002; 36: 653-659.

132. Gandhi C.R., Kuddus R., Subbotin V.M. et al. A fresh look at augmenter of liver regeneration in rats Hepatology. 1999. Vol. 29, №5. P. 1435-1445.

133. Genin В., Andereggen E., Rubbia Brandt L. et al. Improvement of the effect of hepatocyte isograft in the Gunn rat by cotransplantation of islets of Langerhans J. pediatr. Surg.- 1999.- Vol. 34, №2.- P. 321-324.

134. Gerlach J., Stall P., Schnoy N., Bucherl E.S.B. Membranes as substrates for hepatocyte adhesion in liver support bioreactors. Int J Artif Organs. 1990; 13; 7: 78893.

135. Gerlach J.C. Long-term liver cell cultures in bioreactors and possible application for liver support. Cell Biol. Toxicol. 1997; 13: 349-355.

136. Gordon G.J., Coleman W.B. Liver regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response. Am J Pathol. 2000 Feb; 156(2): 607-19.

137. Gunsalus J.R., Brady D.A., Coulter S.M. et al. Reduction of serum cholesterol in Wanatabe rabbits by xenogeneic hepatocellular transplantation Nat.Med.-1997.- Vol.3,№1.- P.48-53.

138. Gupta S., Johnstone R., Selden A.C. et al. Retention and distribution of isolated hepatocytes following transplantation to lungs and spleen IRCS Med. Sci. 1985.-Vol. 13.- P. 1056-1057.

139. Gupta S., Johnstone R., Darby H. et al. Transplanted isolating hepatocytes: effect of partial hepatectomy on proliferation of long-term syngeneic implants in rat spleen//Pathology.- 1987.- Vol. 19.- P. 28-30.

140. Gupta S., Roy Chowdhury R., Jagtiani R. et al. A novel system for transplantation of isolated hepatocytes utilizing HbsAg producing transgenic donor cells// Transplantation.- 1990.-Vol. 50.-P.472-475.

141. Gupta S. Hepatic growth factors: progress and perspectives. Gitnick G.L., Current Hepatology.- Chicago: Year Book Medical Publishers, 1992.- P. 75-130.

142. Gupta S.5 Kim S., Vemuru R.P. et al. Hepatocyte transplantation: an alternative system for evaluating cell survival and immunoisolation Int. J. artif. Organs.- 1993.- Vol.16.- P. 71-79.

143. Gupta S.,Yemeni P., Vemuru R.P. et al. Studies on the safety of intrasplenic hepatocyte transplantation: relevance to ex-vivo gene therapy and liver repopulation in acute hepatic failure Hum. Gene. Ther.- 1993.- Vol. 4. P. 249-257.

144. Gupta S., Aragona E., Vemuru V.P. et al. Permanent engraftment and function of hepatocytes delivered to the liver implication for gene therapy and liver repopulation Hepatology. 1994.- Vol.14.- P. 258-265.

145. Gupta S.5 Chowdhury J.R. Hepatocyte transplantation The Liver: Biology and Pathobiology.- 3 r d ed. Ed. I.M. Arias, J.L. Boyer, N. Fausto, W.B. et al. 3 r d ed .-New York: Raven Press, Ltd, 1994. P. 1519-1536.

146. Gupta S., Lee C.-D., Vemuru R.P. et al. I l l Indium-labeling of hepatocytes for analyzing biodistribution of transplanted cells Hepatology.- 1994.- Vol.14.- P. 175-176.

147. Gupta S., Rajvanshi P., Sokhi R. et al. Entry and integration of transplanted hepatocytes in rat liver plates occur by disruption of hepatic sinusoidal endothelium Hepatology.- 1999.- Vol. 29, N2.- P. 509-519.

148. Habibullah C M Hepatocyte transplantation need for liver cell bank Trop.Gastroenterol.- 1992.-Vol.13.-P. 129-131.

149. Hagihara M., Shimura Т., Takebe К et al. Effects of iso and xeno fetal liver fragments transplantation on acute and chronic liver failure in rats Cell Transplant. 1994. Vol. 3, №4. P. 283-290.

150. Harris C.C., Trump B.F., Stoner G.D. Normal human tissue and cell culture Methods in Cell Biology.- 1980.- Vol.21.- P. 14-19.

151. Ikegami Т., Nishizaki Т., Uchiyama H. et al. Deletion variant of hepatocyte growth factor prolongs allograft survival after liver transplantation in rats Surgery. -1999. -Vol. 125, №6. P 602-607.

152. Ishikawa F. Transplanted human cord blood cells give rise to hepatocytes in engrafted mice. Ann N Y Acad Sci 2003; 996: 174-185.

153. Jaffe V., Darby H., Hodgson H J The effect of portal perfusion on intrasplenic hepatocytes Scand. J. Gastroenterol.- 1992.- Vol. 27.- P. 837-841.

154. Jang Y.Y. Sharkis SJ. Metamorphosis from bone marrow derived primitive stem cells to functional liver cells. Cell Cycle. 2004 Aug; 3(8): 980-

156. Jansen P.L., Chamuleau R.A., van Leeuwen D.J. et al. Liver regeneration and restoration of liver function after partial hepatectomy in patients with liver tumors. Scand J. Gastroenterol., 1990; 25 (2): 112 118.

157. Jauregui H.O., Mullon C.J., Trenkler D. et al. In vivo evaluation of a hollow fiber liver assist device Hepatology.- 1995.- Vol.21, №2.- P. 460-469.

158. Jirtle R.L.,Michalopoulos G. Effect of partial hepatectomy on transplanted hepatocytes Cancer Res.- 1982,- Vol. 42.- P. 3000-3004.

159. Kaido Т., Yamaoka S., Seto S. et al. Continuous hepatocyte growth factor supply prevents lipopolysaccharide-induced liver injury in rats FEBS Lett. 1997. Vol. 411, №2-3.-P. 378-382.

160. Kakinuma S., Tanaka Y. Human umbilical cord blood as a source of transplantable hepatic progenitor cells. Stem cells 2003; 21; 2: 217-227.

161. Kasai S. Hepatocyte transplantation Hokkaido Igaku Zasshi.- 1995.- Vol. 70,№2.- P.227-232.

162. Kato K., Kasai S., Onodera K. et al. Effect of hepatocyte growth factor on the proliferation of transplanted hepatocytes in the spleen Transplant. Proc- 1997.Vol.29, №4.-P. 2029-2031.

163. Kawamura A., Meguro J., Kukita K. et al. The development of a new hybrid hepatic support system using frozen liver pieces. Artif Organs. 1987; 11: 311. 162. Kim S.S., Kaihara S., Benvenuto M.S. et al. Small intestinal submucosa as a small-caliber venous graft: a novel model for hepatocyte transplantation on synthetic biodegradable polymer scaffolds with direct access to the portal venous system J. pediatr. Surg.- 1999.-Vol. 34,№1.-P. 124-128.

164. Kimura К., Gunderman К.J., Lie T.S. Hemoperfusion Over Small Liver Support. Artif Organs. 1980; 4: 297-301.

165. Khan A.A., Habeeb A. Peritoneal transplantation of human fetal hepatocytes for the treatment of acute fatty liver of pregnancy: a case report. Trop gastroenterol. 2004 Jul-Sep; 25(3): 141-3.

166. Kokudo N., Horimoto H., Ishida K. et al. Allogeneic hepatocyte and fetal liver transplantation and xenogeneic hepatocyte transplantation for Nagases analbuminemic rats Cell Transplant. 1996. Vol. 5 (Suppl 1). P. S21-22.

167. Kruglov E.A., Jain D. Isolation of primary rat liver fibroblasts. J Investig Med. 2002 May; 50(3): 179-84.

168. Kupcsulik P. Alternatives to liver transplantation Orv.Hetil.-1996.-Vol.137, №42.-P. 2381-2387.

169. Kusano M.,Mito M. Observations on the fine structure of long survived isolated hepatocytes inoculated into rat spleen Gastroenterology.- 1982.-Vol. 82.P. 616-628.

170. Kyriakou DS, et al. Hemopoietic progenitor cells and bone marrow stromal cells in patients with autoimmune hepatitis type 1 and primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39; 5: 679-685

171. Lagasse E., Connors H. et al. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat. Med. 2000; 6: 1229-1234.

172. Lamers W.H., Been W., Charles R., Moorman A.F.M. Hepatocytes explanted in the spleen preferentially express carbamylphosphate syntetase rather then glutamine syntetase //Hepatology.- 1990.- Vol. 12.- P. 701-709. 172. Lee G., Medline A., Finkelstein S. et al. Transplantation of hepatocytes from normal and preneoplastic livers into spleens of syngeneic host rats Transplantation.- 1983.- Vol. 36. P. 218-221.

173. Lemberg A., Bengochea L., Pierangeli N. Comparative study of hemostatic Acta Gastroenterol. changes in acute viral hepatitis and terminal cirrhosis Latinoam. 1982. -Vol.12, №4. P 371-375. 174. Le Veen H.H., Wapnick S., Diqz K. et al. Ascites: its correction by peritoneovenous shunting //Curr. Probl. Surg., 1979. -Vol. 16. —P. 3 61.

174. Maganto P., Cienfiegos J.A., Santamaria L. et al. Effect of cyclosporine on allogeneic hepatocyte transplantation a morphological study Europ. surg. Res.1988.-Vol.20.-P. 248-253.

175. Maganto P.,Traber P.G., Rusnell C. et al. Long-term maitenance of the adult pattern of liver-specific expression for P-450b, P-450e, albumin and L-fetoprotein genes in intrasplenically transplanted hepatocytes Hepatology.-1990. Vol. 11.- P. 585-592.

176. Makowka L.,Rotstein L.E., Falk R.E. et al. Reversal of toxic and anoxic induced hepatic failure by syneneic, allogeneic and xenogeneic hepatocyte transplantation Surgery.- 1980.- Vol. 88.- P. 2243-2253.

177. Makowka L., Rotstein L.E., Falk R.E. et al. Studies into the mechanism of reversal of experimental acute hepatic failure by hepatocyte transplantation Canad. J. Surg.- 1981.-Vol.24.-P.-39-43.

178. Makowka L.,Lee G.,Cobourn C.S. et al. Allogeneic hepatocyte transplantation in the rat spleen under cyclosporine immunosuppresion Transplantation.- 1986.Vol.42.-P. 537-541.

179. Mammen E.F. Coagulation abnormalities in liver disease Hematol. Oncol. Clin. N. Amer. 1992. -Vol. 6, №6. P 1247-1257.

180. Margulis M.S., Erukhimov E.A., Andreiman L.A., Viksna L.M. Temporary organ substitution by hemopersusion trough suspension of active donor hepatocytes in a total complex of intensive therapy in patients with acute hepatic insufficirncy. Resuscitation. 1989; 18: 85-94.

181. Matas A.J., Sutherland D.E.R., Steffes M.W. et al. Hepatocellular transplantation for metabolic deficiencies: decrease of plasma bilirubin in Gunn rats Science. 1976. Vol. 192. P. 892-894.

182. Matsuno Y, et al. Hepatocyte growth factor gene transfer into the liver via the portal vein using electroporation attenuates rat liver cirrhosis. Gene Ther 2003; 10; 18: 1559-1566. 184. McKenzie R., Fried M.W., Sallie R. et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis В//N.Engl. J. Med.- 1995.-Vol. 333, №17.-P. 1099-1105.

183. Mendenhall C.L. A study of oral nutritional support with oxandrolone in malnourished patients with alcoholic hepatitis //Hepatology. 1993. N 17. P. 564-576. 186. Me Laughlin B.E., Tosone СМ., Custer L.M., Mutton C. Overview of Extracorporeal Liver Support System and Clinical Results. Annals of NY Academy of Sciences. 1999; 875: 310-326.

184. Miki C Mayer A.D., Buckels J.A. et al. Serum hepatocyte growth factor as an index of extensive catabolism of patients awaiting liver transplantation Gut. 1999. -Vol. 44, №6. P. 862-686.

185. Miller C. Living donor liver transplantation overview after 178 cases //Transpl. Proceed., 2003, v. 35, 3, p. 964 965.

186. Miyazaaki S., Takasaky K., Yamamoto M., Tsugita M., Otsubo T. //Liver regeneration and restoration of liver function after partial hepatectomy: the relation of fibrosis of the liver parenhima //Hepato Gastroenterology. 1999. Sep. Oct., 49 (29); 129-140.

187. Minato M., Houssin D., Denma I. et al. Transplantation of hepatocytes for treatment of surgically-induced acute hepatic failure in the rat Europ. surg. Res. 1984.-Vol.16.-P. 162-169.

188. Mitaka T. Hepatic stem cells: from bone marrow cells to hepatocytes. Biochem. Biophis. Res. Commun. 2001 Feb 16; 281(1): 1-5.

189. Mitry R.R., Dhawan A., Hughes R.D. One liver, three recipients segment IV from split-liver procedures as a source of hepatocytes for cell transplantation. Transplantation 2004; 77; 10: 1614-1616.

190. Muraca M., Gerunda G., Neri D. Hepatocyte transplantation as a treatment for glycogen storage disease type la. Lancet 2002; 359: 317-318.

191. Naik S., Trenkler D., Santangini H. et.al. Isolation and culture of porcine hepatocytes for artificial liver support Cell Transplant.-1996.-Vol.5, №1.-P. 15107.

192. Nagata H, et al. Treatment of cirrhosis and liver failure in rats by hepatocyte xenotransplantation. Gastroenterol 2003; 124; 2: 422-431

193. Nakamura J., Okamoto Т., Schumacher I.K. et al. induced acute liver failure Treatment of surgically immortalized by transplantation of conditionally hepatocytes Transplantation. 1997. -Vol. 63, №11. P. 1541-1547.

194. Newsome P.N. Human cord blood-derived cells can differentiate into hepatocytes in the mouse liverwith no evidence of cellular fusion. Gastroenterol 2003; 124; 7: 1891-1900.

195. Norman J.C., Saravis C.A., Brown M., McDermott. Immunochemacal observation in clinical heterologous liver perfusions. Surgery, 1966; 60: 179-190.

196. Opolon P., Rapin J.R. Hepatic failure coma treated by polyacrylonitrile membrane hemodialisis. Trans Am Soc Artif Intern Organs. 1976; 22: 701-710.

197. Oren R. Restoration of serum albumin levels in nagase analbuminemic rats by hepatocyte transplantation Hepatology. 1999. -Vol. 29, №1. P. 75-81. 201. Ota K.,Saito S., Hamasaki K. Transplantation of xenogeneic hepatocytes: three-dimensionally cultured hepatocyte (spheroid) transplantation into the spleen. Transplant. Proc-1996.- Vol.28, №3.- P. 1430-1432.

198. Overturf K. al-Dhalimy M. Ou CN. et al. Serial transplantation reveals the stem-cell-like regenerative potential of adult mouse hepatocytes Amer. J. Pathol. 1997.-Vol.151.-P.1273-1280.

199. Ozawa K.Y., Kamiyama Y. Clinical experience of postoperative hepatic failure treatment with pig or baboon liver cross-hemodialysis with an interposedmembrane. Artif Organs. 1982;6:433-446.

200. Papalois A., Arkadopoulos N., Kostopanagiotou G. et al. Experimental xenotransplantation of fresh isolated and cryopreserved pig hepatocytes: a biochemical and morphological study Transplant. Proa- 1997.- Vol. 29, №4.- P. 2096-2098.

201. Patel A.,Hardy M., Roy Chowdhury N. et al. Long-term correction of genetic defect of liver function in rat by transplantation of liver cells after ultraviolet irradiation //Mol. Biol. Med.-1989.- Vol.6.- P. 187-196.

202. Patzer J.F., Mazariegos G.V. Novel Bioarti-ficial Preclinical Evalution. 1999; 875: 340-353.

203. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D. et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells Science. 1999. Vol. 284, №5417. P. 1168-1170.

204. Piatt J.L. Xenotransplanting hepatocytes: the triumph of a cup half full liver support system. //Transplant. Proc. 1997.- Vol. 29, №3.- P. 1154-1157.

205. Plevris J.N., Schina M., Hayes P.C. Review article: the management of acute liver failure Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 12, №5. P. 405-418.

206. Rajvanshi P., Kerr A., Bhargava K.K. et al. Studies of liver repopulation using the dipeptidyl peptidase lV-deficient rat and other rodent recipients: cell size and structure relationships regulate capacity for increased transplanted hepatocyte mass in the liver lobule Hepatology.-1996.- Vol. 23, №3.- P. 482-496.

207. Raper S.E. Hepatocyte transplantation and gene therapy Clin. Transplant1995.- Vol.9,№3,pt 2.- P.249-254.

208. Recknagel R.O., Glende E.A. Effect of carbon tetrachloride on liver cell calcium homeostasis Calcium-Dependent Processes in the Liver: Proc. Falk Symp. 48 held during Gastroenterology Week, Titisee, Fed. Rep. Germ., June 13-15, 1987.

209. Calcium and Chemical Toxity. Titisee: MTP Press Limited, 1987. P. 229-236.

210. Recknagel R.O., Glende E.A., Dolak J.A., Waller R.L. Mechanisms of carbon tetrachloride toxity Pharmac. Ther. 1989. Vol. 43. P. 139-154.

211. Rela M., Muiesan P., Vilca Melendez H. et al. Auxiliary partial orthotopic liver transplantation for Crigler-Najjar syndrome type I Ann. Surg. 1999. Vol. 229, 4 P 565-569.

212. Ribero J., Nordlinger В., Ballet F. et al. Intrasplenic hepatocellular transplantation corrects hepatic encephalopathy in portacaval shunted Hepatology.- 1992.-Vol.15.-P. 12-18.

213. Ricordi C Lacy P.E., Callery M.P. et al. Trophic factors from pancreatic islets in combined hepatocyte-islet allografts enhance hepatocellular survival rats Surgery.- 1989.- Vol. 105.- P. 218-223.

214. Rivas-Vetencourt P.A., Aranda E.D., Sorio L. Xenotransplantation of isolated encapsulated porcine hepatocytes in the treatment of a highly fulminant hepatic failure model Transplant. Proc- 1997.- Vol.29,№l-2.- P.920-922.

215. Rozga G., Williams F., Ro M.S. et al. Development of bioartifical liver: properties and function of a hollow-fiber module inoculated with liver cells Hepatology.- 1993.- Vol.17.- P. 258-265.

216. Saito S., Sakagami K., Matsumoto T. et al. Long-term survival and proliferation of spheroidal aggregate cultured hepatocytes transplanted into rat spleen Transplant. Proc- 1992.- Vol. 24.- P. 1520-1521.

217. Sandbichler P., Then P., Vogel W. et al. Hepatocellular transplantation into the lung for temporary support of acute liver failure in the rat Gastroenterology.1992.-Vol. 102.-P. 605-609.

218. Sato Y., Araci H. Human mesenchimal stemm cells xenografted directly to ratliver differentiated into human hepatocytes without fusion. Blood. 2005 Apr 7.

219. Sato Y., Tsukada K., Hatakeyama K. Role of shear stress and immune responses in liver regeneration after a partial hepatectomy. Surg. Today, 1999; 29 (1): 1-9.

220. Schena F.P., Strippoli G.F., Wankelmuth P. Renal growth factors: past, present and future Amer. J. Nephrol. 1999. Vol. 19, №2. P. 308-312.

221. Schumacher I.K., Okamoto Т., Kim B.H. Transplantation of conditionally immortalized hepatocytes to treat hepatic encephalopathy Hepatology,- 1996.- Vol. 24, №2.-P. 337-343.

222. Selden A.C., Gupta S., Johnstone R.,Hodgson H.F. The pulmonary vascular bed as the site for implantation of isolated liver cells in inbred rats Transplantation.1984.-Vol. 38.-P. 81-83. 226. Seo M J., Suh S.Y., Bae Y.C. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitroand in vivo. Biochem. Biophis. Res. Commun. 2005 Mar 4; 328(1): 258-64.

223. Sigal S.H., Rajvanshi P., Gorla G.R. et al. Partial hepatectomy-induced polyploidy attenuates hepatocyte replication and activates cell aging events Amer. J. Physiol. 1999. -Vol. 276, №5, pt 1. Gl 260-1272.

224. Sojer T.,Lempinen M.,Eiseman B. Uses of isolated hepatocytes in the treatment of acute hepatic failure Ann. Surg. -1973.- Vol.l77,N4.- P. 393-401.

225. Sokal E.M., Smets F., Bourgois Otte J. Hepatocyte transplantation ina 4-yearold girl with peroxisomal biogenesis disease: technique, safety, and metabolic followup. Transplantation 2003; 76: 735-738.

226. Sommer B.G., Sutherland D.E., Matas A J et al Hepatocellular transplantation for treatment of D-galactosamine induced acute liver failure in rats Transplant. Proc- 1977.- Vol.11.- P.578-584.

227. Soriano H.E., Levis D., Legner M. et al. Use of Dil marked hepatocytes to demonstrate orthotopic, intrahepatic engraftment following hepatocellular transplantation Transplantation.- 1992.- Vol.54.- P. 717-723.

228. Sussman N.L., Kelly J.H. Extracorporeal liver support: cell-based therapy for the failing liver. Am J Kidney Diseases. 1997; 30: 66-71

229. Sutherland D.E.R., Numate M., Matas AJ et al. Hepatocellular transplantation in acute hepatic failure Surgery. 1977. Vol. 82. P. 124-132.

230. Sutherland D.E.R., Sommer B.G., Numate M. et al. Hepatocellular xenotransplantation in acute hepatic failure J. surg. Res.- 1987.- Vol.12.- P. 216221.

231. Takebe K., Shimura Т., Munkhbat B. et al. Xenogeneic (pig to rat) fetal liver fragment transplantation using macrocapsules for immunoisolation Cell Transplant- 1996.- Vol. 5, №5, Suppl. 1.- P. 31-33.

232. Takeda Y., Arii S., Kaido T. et al. Morphologic alteration of hepatocytes and sinusoidal endothelial cells in rat fatty liver during cold preservation and the protective effect of hepatocyte growth factor Transplantation. 1999. Vol. 67, 6 P 820-828.

233. Tanabe S., Taura Y., Furusawa S. et al. Flow cytometric analysis and immunohistochemistry of delayed-type hypersensitivity responses in mice immunized with rat hepatocytes //J. vet. med. Sci. 1995.- Vol.57, №2.- P. 245-249.

234. Tateno C. Heterogeneity of growth potential of adult rat hepatocytes in vitro. Hepatology. 2000 Jan; 31(1): 65-74.

235. Thasler W.E., Koebe H.G., Pahernik S.A. et al. An artificial liver on its way to clinical reality //Zbl. Chir.-1995.- Vol.120, №8.- P. 614-623.

236. Theise N.D., Badve S. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiation-induced myeloablation. Hepatology. 2000 Jan; 31(1): 235-40.

237. Theise N.D., Nimmakayalu M. Liver from bone morrow in humans. Hepatology. 2000 Jul; 32(1): 11-6.

238. Thomas P., de Sousa G., Nicolas F. et al. In vitro evaluation of donor liver preservation fluids on human hepatocyte function Transpl. Int.- 1995.- Vol. 8, №6.P. 426-433.

239. Thompson J.A., Handenschild С. Anderson K.D. et al. Heparin-binding growth factor 1 induced the formation of organoid neovascular structures in vivo Procnat Acad. Sci USA.- 1989.- Vol.86.- P.7928-7932.

240. Tsugita M.5 Valdivia L.A., Rao A.S. et al. Tacrolimus pretreatment attenuates preexisting xenospecific immunity and abrogates hyperacute rejection in a presensitized hamster to rat liver transplant model Transplantation.- 1996.- Vol. 61, №12.- P. 1730-1735.

241. Turrini P., Monego G. Humen hepatocytes in mice receiving pre-immune injection with human cord blood cells. Biochem. Biophis. Res. Cjmmun 2005; 326: 66-73.

242. Vogels B.A., Maas M.A., Bosma A., Chamuleau R.A. Significant improvement of survival by intrasplenic hepatocyte transplantation in totally hepatectomized rats Cell Transplant. 1996. Vol. 5, №3. P. 369-378.

243. Vroemen J.P., Buurman W.A., Heirweigh K. et al. Hepatocyte transplantation for enzyme deficiency disease in congeneic rats Transplantation.- 1986.- Vol.42.P.130-135.

244. Vroemen J.P.,Buurman V.A., Schutte B. et al. The cytokinetic behavior of donor hepatocytes after syngeneic hepatocyte transplantation into the spleen Transplantation. 1988.- Vol. 45.- P. 600-607.

245. Vroemen J.P.,Buurman V.A.,Van der Linden C.J. et al. Transplantation of isolated hepatocytes into the pancreas Europ. surg. Res.- 1988.- Vol.20.- P. 1-11.

246. Wang X., Ge s. Albumin-expressing hepatocyte-like cells develop in the livers of immune-deficient mice that received transplants of highly purified human htmatopoietic stem cells. Blood. 2003 May 15; 101(10): 4201-

248. Wang X., Willenbring H. Cell fusion is the principal source of bone-marrowderived hepatocytes. Nature. 2003 Apr 24; 422(6934): 897-901.

249. Weibel E.R.,Kistler G.S., Scherie W.R. Practical stereological methods for morphometric cytology J. Cell Biol.- 1966.- Vol.30.-P.23-28.

250. Weibel E.R. Stereological principles for morphometry in electron microscopi cytology Int. Rev. Cytol.-1969.- Vol.26.-P. 235-302. 254. Wen L., Calmus Y., Honiger J. et al. Encapsulated xenogeneic hepatocytes remain functional after peritoneal implantation despite immunization of the host J. Hepatol. 1998. -Vol.29, №6. P 960-968.

251. Wiederckehr J.C., Kondos G.T., Pollak R. Hepatocyte transplantation for lowdensity lipoprotein receptor-deficient state. A study in the Watanabe rabbit Transplantation.- 1990.- Vol.50.- P. 466-471.

252. Williams J.W. Hepatic transplantation //W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1990, 245 p.

253. Wolf C.F.W., Munkelt B.E. Temporary extracorporeal replacement using isolated hepatocytes //Trans.Amer.Soc. artif. intern. Organs. 1975.- Vol. 21.- P. 1627.

254. Wolf H.K., Michalopoulos G.K. Hepatocyte regeneration in acute fulminant and subfulminant hepatitis: a study of proliferating cell nuclear antigen expression Hepatology.- 1992.-Vol.15.-P. 707-713.

255. Woods R.J., Fuller В J., Attenburro V.D. et al. Functional assessment of hepatocytes after transplantation into rat spleen Transplantation. 1982. Vol. 33. P. 123-126.

256. Xiangdong W., ArRajab A., Ahren B. et al. Improved of the effects of intrasplenic transplantation of hepatocytes after 90 hepatectomy in the rat by cotransplantation with pancreatic islets Transplantation. 1991. Vol.52. P. 462466.

257. Yannaki E., Athanasiou E., Xagorari A. et al. G-CSF-primed hepatopoietic stem cells or G-CSF per se accelerate recovery and improve survival after liver injury, predominantly by promoting tndogenous repair programs. Exp. Hematol. 2005 Jan; 33(1): 108-19.

258. Yarmush M.L., Dunn J.C, Tompkins R.G. Assessment of artificial liver support technology Cell Transplant. 1992. Vol. 1, №5. P. 323-341.

259. Yavorkovsky L., Lai E. Participation of small intraportal stem cells in the restitutive response of the liver to periportal necrosis induced by allyl alcohol. Hepatology. 1995 Jun; 21(6): 1702-12.

260. Yazigi N.A., Carrick T.L., Bucuvalas J.C. et al. Expansion of transplanted hepatocytes during liver regeneration Transplantation. -1997. Vol. 64,№6.- P. 816-820.

261. Zhang Y.T, Bai X.F. et al. Differentiation of bone marrow stem cells in rat hepatic fibrogenesis environment. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2003; 11; 11: 673-675.