Экспериментальное обоснование применения для костной пластики пористого минералонаполненного композита полилактида, подвергнутого воздействию сверхкритической среды СО#32#1. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Семикозов, Олег Витальевич

• Семикозов, Олег Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семикозов, Олег Витальевич

Введение.

ГЛАВА 1. БИОРЕЗОРБИРУЕМЫЕ ПОЛИМЕРЫ, ИХ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Применение искусственных материалов для костной пластики.

1.2. Типы биорезорбируемых полимеров.

1.3. Полилактид и его свойства.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Технология получения однородно наполненных гидроксиапатитом полилактидных и полилактогликолидных композитов методом литьевого прессования с последующей обработкой сверхкритическим диоксидом углерода.

2.2. Исследование физико-механических свойств исходных образцов.

2.3. Методика сканирующей электронной микроскопии образцов.

2.4. Метод патоморфологического исследования костной ткани.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Физико-механические свойства однородно наполненных гидроксиапатитом полилактидных и полилактогликолидных композитов, полученных методом литьевого прессования с последующей обработкой сверхкритическим диоксидом углерода.51 |

3.2. Исследование физико-механических свойств образцов после обработки ск-С02.

3.3. Структура образцов из полилактида и полилактогликолида содержащих ГАП и подвергнутых воздействию ск-С02.

ГЛАВА 4. ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ВВЕДЕНИЕ ИМПЛАНТАТОВ ИЗ ПОЛИЛАКТИДА И ПОЛИЛАКТОГЛИКОЛИДА.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения для костной пластики пористого минералонаполненного композита полилактида, подвергнутого воздействию сверхкритической среды СО#32#1.»

Актуальность проблемы

Синтетические биорезорбируемые композиты с каждым годом все шире используются для создания эндопротезов и скрепляющих устройств в остеопластике для решения многих проблем в травматологии, ортопедии и челюстно-лицевой хирургии. Однако проблемы создания резорбируемых искусственных заменителей кости до настоящего времени окончательно не решены, несмотря на обилие публикаций по этому вопросу (М. Vert, 1989 и др). Одной из проблем медицины остается создание пористых биорезорбируемых композиционных материалов, которые бы обладали более высокой остеоинтегративной активностью, благодаря врастанию в свободные пространства вновь образованной костной ткани с сохранением высокой механической прочности.

Доказано, что введение в состав композитных материалов синтетического гидроксиапатита улучшает биологические и механические свойства имплантатов (Shikinami, М. Okuno, 2001; В.А. Бондаренко, А.П. Краснов и др. 2002; А.Р. Krasnov и др., 2003; Ю.И. Чергештов, 2002; А.И. Воложин, 1997-2003), что создает новые возможности получения биорезорбируемых композитов. Имеются данные об усилении остеоинтегративных свойств высокомолекулярного полилактида, наполненного синтетическим гидроксиапатитом. Однако дальнейшее улучшение биологических свойств полилактида может быть осуществлено путем создания пористости этого композита. Согласно данным литературы пористость является важной характеристикой остеопластического материала, причем оптимальным размером пор является 100-200 мкм, что создает оптимальные условия для контакта с костной тканью и врастанию вновь образованных трабекул в свободные пространства композита. Одним из эффективных методов создания пор в композиционных материалах является использование метода сверхкритической среды СО2 (В.К. Попов и др., 1998; 0.3. Топольницкий и др., 2000). Эти и другие работы касались применения этого метода к нерезорбируемым полимерам, таким как полиметилметакрилат. Нет данных относительно режимов применения метода СКС С02 для полилактида, принимая во внимание его термолабильность, подверженность гидролизу и другие физико-механические свойства. Неясно, как будет формироваться пористость композита полилактид — гидроксиапатит в зависимости от режимов применения СКС ССЬ включающих температуру, давление в камере, продолжительности воздействия газовой среды. От этих параметров, по-видимому, зависит не только пористость, но и скорость резорбции при введении в костную ткань и интеграция с вновь образованными костными структурами. Для решения этой актуальной медицинской проблемы необходимо проведение комплексного исследования, включающего лабораторные физико-химические, механические и экспериментальные исследования на биологических объектах, прежде чем рекомендовать новый остеоопластический материал для клинической практики.

На основании вышесказанного были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель работы: изучить физико-химические, механические и остеоинтегративные свойства полимера полилактида, наполненного гидроксиапатитом и подвергнутого воздействию сверхкритической среды СОг для создания пористости и предназначенного для остеопластики.

Задачи исследования

1. Отработать технологию получения композитов на основе полилактида и полилактогликолида, наполненных синтетическим гидроксиапатитом, определить оптимальный режим ск-С02 воздействия для получения контролируемой объемной пористости материала.

2. Применить метод литьевого прессования для получения наполненных ГАП биорезорбируемых полилактидных и полилактогликолидных композитов. Использовать методы гравиметрии, оптической и сканирующей электронной микроскопии для исследования свойств этих композитов после воздействия ск-С02.

3. Изучить физико-механические свойства образцов чистых и наполненных ГАП-наполненных полилактидов и полилактогликолидов полученных методом литьевого прессования до и после их обработки в ск-С02. влияние введения ГАП в состав полилактида и полилактогликолида на поверхность и внутреннюю структуру композитов полилактида и полилактогликолида.

5. Определить результат воздействия с к-С О? на поверхность и внутреннюю структуру полимеров полилактида и полилактогликолида, наполненных ГАП.

6. Использовать следующие критерии для оценки реакций костной ткани на введение композиционных материалов в эксперименте: характер и интенсивность воспалительной реакции вокруг имплантатов; выраженность процессов посттравматической реакции костной ткани в виде ее резорбции; скорость и выраженность новообразования и вторичной перестройки костного вещества вокруг имплантатов.

7. Определить особенности влияния «чистых» и ГАП-наполненных полимерных материалов на. динамику репаративной регенерации костной раны, образование и перестройку вновь образованной костной ткани.

8. Оценить влияние обработки в сверхкритической среде диоксида углерода полилактида и полилактогликолида на их поведение имплантатов в костной ране и процессы репаративной регенерации костной ткани.

Положения, выносимые на защиту

1. Технология получения композитов на основе полилактида и полилактогликолида, наполненных синтетическим гидроксиапатитом, определение оптимального режима ск-С02: временные и температурные параметры этого воздействия для получения контролируемой объемной пористости материала - от 2 до 150%.

2. Отработка технологии получения однородно наполненных ГАП биорезорбируемых полилактидных и полилактогликолидных композитов методом литьевого прессования, исследование взаимодействия биорезорбируемых полимерных материалов и композитов на их основе с газообразным, жидким и ск-ССЬ.

3. Изучение поверхности и внутренней структуры образцов композитов на основе полилактида и полилактогликолида, модифицированные введением ГАП и подвергнутые воздействию ск-С02.

4. Исследование процессов биодеструкции и фрагментации композитных материалов в динамике после их введения в костную рану в эксперименте.

5. Влияние введения ГАП в композитные материалы и их обработки в сверхкритической среде диоксида углерода на процессы формирования костной ткани и ее последующей перестройки.

Научная новизна

Впервые предложена технология получения композитов на основе полилактида и полилактогликолида, наполненных синтетическим гидроксиапатитом, а также определен оптимальный режим ск-С02, что позволило получать контролируемую объемную пористость материала - от 2 до 150%. Научной новизной отличаются данные, полученные методами гравиметрии, оптической и сканирующей электронной микроскопии, по механизму взаимодействия биорезорбируемых полимерных материалов и композитов на их основе с газообразным, жидким и ск-С02. Новыми являются данные о том, что введение минерального наполнителя (ГАП) существенно снижает интенсивность вспенивания полимерных образцов в процессе взаимодействия с ск-С02, способствуя сохранению их размеров и формы при формировании заданной пористой структуры. Впервые установлено, что воздействие ск-С02 приводит к образованию на поверхности полимеров многочисленных округлых отверстий диаметром от 60 до 200 мкм, связанных с сообщающимися внутренними полостями разного размера. Научной новизной отличаются данные о том, что обработка как «чистых» так и ГАП-наполненных полилактида и полилактогликолида в сверхкритической среде диоксида углерода ускоряет фрагментацию имплантатов в костной ране, способствует образованию костного вещества, которое подвергается перестройке с образованием зрелой костной ткани.

Практическое значение

1. Показана принципиальная возможность создания имплантационных материалов на основе резорбируемых минералнаполненных полимеров — полилактида и полилактогликолида с порами, объем которых можно регулировать путем изменения режимов сверхкритической среды диоксида углерода.

2. Методом литьевого прессования, возможно, получить внутрикостные имплантаты с заданными физико-механическими свойствами и объемом пор из полилактида и полилактогликолида, наполненных ГАП и подвергнутых действию сверхкритической среды диоксида углерода.

3. Введение ГАП в состав полилактида и полилактогликолида с последующей обработкой в сверхкритической среде диоксида углерода усиливает остеогенный потенциал имплантата и оптимизирует заживление костной раны.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, в том числе 32 российских автора и 89 иностранных. В диссертации представлено 10 таблиц и 58 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Семикозов, Олег Витальевич

ВЫВОДЫ

1. Отработана технология получения новых минерал-полимерных композитов на основе полилактида и полилактогликолида, наполненных синтетическим гидроксиапатитом, а также определен оптимальный режим их обработки ск-С02, обеспечивающий получение контролируемой объемной пористости материала в диапазоне от 2 до 150%.

2. В результате лабораторных экспериментов отработана технология получения однородно наполненных ГАП биорезорбируемых полилактидных и полилактогликолидных композитов методом литьевого прессования. Методами гравиметрии, оптической и сканирующей электронной микроскопии проведено исследование взаимодействия биорезорбируемых полимерных материалов и композитов на их основе с газообразным, жидким и ск-С02.

3. Изучены физико-механические свойства образцов чистых и однородно наполненных ГАП-полилактидов и полилактогликолидов, полученных методом литьевого прессования до и после их обработки в ск-С02. Введение минерального наполнителя (ГАП) существенно снижает интенсивность вспенивания полимерных образцов в процессе взаимодействия с ск-С02, способствуя сохранению их размеров и формы при формировании заданной пористой структуры.

4. В результате введения ГАП в состав полилактида и полилактогликолида во внутренней структуре композитов образуются многочисленные часто соединяющиеся скопления минеральных частиц в виде зернистых участков диаметром до 400 мкм и часто соединяющие их трещины шириной около 8 мкм. Минералы образованы гранулами диаметром 0,2-0,3 мкм, объединенные в конгломераты размером до 3-5 мкм.

5. Воздействие ск-С02 приводит к образованию на поверхности полимеров ПЛ и ПЛГ многочисленных пор диаметром от 60 до 200 мкм, связанных с сообщающимися внутренними полостями разного размера.Полости разделены перегородками, содержащие отверстия диаметром до 100 мкм. При воздействии ск-С02 на полимеры, содержащие ГАП, к описанной картине добавляется наличие трещин различной ширины и протяженности. Характерно формирование системы сообщающихся полостей, размером от 5-7 до 100 мкм и более, достигая 400 мкм. Участки с ГАП образованы гранулами диаметром 0,2 — 0,3 мкм, объединяющиеся в конгломераты размером до 3-5 мкм и, как правило, покрытые слоем полимера.

6. Общей характеристикой исследованных полимерных материалов после их введения в костную рану является их прогрессирующая биодеструкция и фрагментация. Со стороны костного ложа в образующиеся пространства врастает соединительная ткань, которая со временем уплотняется и постепенно замещается остеоидной тканью, минерализующейся к 60-му - 90-му дню опыта. Введение в композиционный материал кристаллического ГАП усиливает процессы формирования костной ткани и ее последующей перестройки.

7. Обработка как чистых, так и ГАП-наполненных полимеров (полилактида и полилактогликолида) в сверхкритическом диоксиде углерода в еще большей степени ускоряет фрагментацию имплантатов в костной ране, но одновременно способствует более быстрому образованию костного вещества, которое подвергается перестройке с образованием зрелой костной ткани. Процессы остеоинтеграции выражены в несколько большей степени при введении в костную рану ГАП-наполненного полилактида по сравнению с композитом на основе полтилактогликолида.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В состав биорезорбируемых полилактидных и полилактогликолидных композитов рекомендуется введение ГАП в количестве 30% (по весу), что приводит к равномерному повышению показателя твёрдости, образованию более жесткой структуры, определяющей снижение пластичности материала.

2. Метод литьевого прессования однородно наполненных ГАП биорезорбируемых полилактидных и полилактогликолидных композитов может быть рекомендован для изготовления имплантатов для замещения дефектов костной ткани.

3. Изменяя режимы воздействия ск-С02 на полилактидные и полилактогликолидные композиты, возможно получать имплантационные материалы ПГЛ с контролируемой объемной пористостью (от 2 до 150%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семикозов, Олег Витальевич, 2008 год

1. Абдуллаев Ш.Ю., Архипова М.Х. Использование новых биологически совместимых материалов при восстановлении дефектов челюсти // Стоматология. -1999. №3. - С. 37-38.

2. Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Шехтер А.Б., Рубенко Т.Г., Истранова Е.В., Антипас Д.Б., Курдюмов С.Г. Гапкол новый остеопластический материал // Стоматология. -1996. - №5. - С. 23-25.

3. Воложин А.И., Докторов А.А., Немерюк Д. А., Агапов B.C. Краснов

4. Воложин А.И., Немерюк Д.А., Докторов А.А., Матвейчук И.В., Попов

5. Воложин А.И., Шехтер А.Б., Караков К.Г., Суханов Ю.П., Гаврильчак А.В., Попов В.К., Антонов Е.Н., Каррот М. Тканевая реакция на акриловые пластмассы, модифицированные сверхкритической экстракцией двуокиси углерода // Стоматология, 1998, №4. — С.4-8.

6. Григорьян А.С., Воложин А.И., Краснов А.П., Бирюкбаев Т.Т., Холодов С.В., Чергештов Ю.И. Эволюция тканевых структур нижней челюсти при имплантации пластин из полиметилметакрилата и его композиций с гидроксиапатитом. // Стоматология, №2, 2003, с. 10-14.

7. Гумаргалиева К.З., Заиков Г.Н., Моисеев Ю.В. Макрокинетические аспекты биосовместимости и биодеградируемости полимеров. // Успехи химии, 63 (10), 1994

8. Кислых Ф.И. Клинико-экспериментальное обоснование пластики дефектов нижней челюсти // Автореф. дис. доктора, мед. наук. М. -1996. - 48 с.

9. Ключников Н.Г. Неорганический синтез. М, 1971, с. 184

10. Ломницкий И .Я., Ли Л.Н. Применение деминерализованной аллокости с заданными свойствами для заполнения дефектов челюстей // Стоматология. -1991. №2. -С. 54-57.

11. Назаренко М.Ю., Воложин А.И., Дьякова С.В., Ульянов С.А., Топольницкий О.З. Применение аллотрансплантатов для замещения дефектов нижней челюсти у детей. Методические рекомендации. М., 1990.

12. Папикян А.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения костноматричных имплантатов при лечении воспалительных и деструктивных заболеваний челюстей // Автореф. дис. канд. мед. наук. -Ереван. -1999. 20 с.

13. Платэ Н.А., Валуев Л.И. Журн. Всесоюз. Хим. о-ва им. Д.И. Менделеева, 1985, №30, С 402.

14. Плотников Н.А. Костная пластика нижней челюсти. М.: Медицина, 1979.-С. 271.

15. Подрушняк Е. П., Лизун О. Н.// Вестн. АМН СССР. 1990. № 1. С. 37.

16. Сенфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия//М.: Практика. 1996. - С. 79, 83-85,100,126,161,166,177,183.

17. Сумароков Д.Д., Гуткин Д.В., Швырков М.Б. Зависимость остеоиндуктивной активности костного матрикса от массы и площади трансплантата//Стоматология. -1991. -№2. С. 9-11.

18. Тер-Асатуров Г.П. Пластика опорных тканей лица форманилизированными аллотрансплантатами (экспериментально-клиническое исследование) // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. -1981. -34с.

19. Химическая энциклопедия, под ред. И.Л. Кнунянца, Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1992.

20. Чергештов Ю.И. Клинико-иммунологические основы лечения больных с переломами нижней челюсти, их воспалительными осложнениями и при восстановительных операциях с использованием трансплантатов // Автореф. дисс. докт. мед. наук М.: 2000 . - 32 с.

21. Чергештов Ю.И., Сажина Т.Г., Воложин А.И. Иммунный статус больных, перенесших реконструктивные операции на челюсти сиспользованием разных типов трансплантатов // Стоматология. -1995. -№1. -С. 46-47.

22. Энциклопедия полимеров, Издательство «Советская энциклопедия», 1974.

23. Энциклопедия полимеров. Москва, 1977.

24. Attention operating surgeon of LACTOSORBt. Distributor. Jacsonvile, FL: Walter Lorenz Surgical, Inc.

25. Bergsma J.E., Bruijin de W.C., Rozema F.R., Bos R.R.M., Boering G. Late degradation tissue response to poly(L-lactide) bone plates and screws. Biomaterials 1995; Vol.16, P.25-31.

26. Bessho K., Iizuka Т., Murakami K. A bioabsorbable poly-L-lactide miniplate and screw system for osteosynthesis in oral and maxillofacial surgery. J Oral Maxillofac Surg 1997; Vol.55, P. 41-45.

27. Block M.S., Kent J.N. Placement of endosseus implants into tooth extractions sites // J. Oral. Maxillofac. Surg. 1991. - P. 1269 - 1276.

28. Boeree N.R., Dove J. "Development of a degradable composite for orthopaedic use: Mechanical evalution of an ." biomaterials, 1993, Vol. 14, p.793-796.

29. Bradley J.S., Hastings G.W. "Carbon fiber reinforced epoxy as a high stregth, low modulus material for internal fixation plates", Biomaterials, 1980, Vol.1, P.38-40.

30. Brunetti V.A., Trepol M.J., Jules K.T. "Fixation of the Austin osteotomy with bioresorbable pins", J. Food Surg., 1991, Vol. 30, P. 56-65.

31. Chu C.C. "Degradation phenomena of two polyester fibers used in medicine and surgery", Polymer, 1985, Vol.26, P.591-594.

32. Daniels A.U. et al. 1990 J Appl Biomat., Vol. 1, P. 57-78.

33. Fraza E.J., Schmitt E.F. "A new absorbable suture", J.Biomed.Mater.Res., 1971, Vol. 1,P. 43-58.

34. Fundamental aspects of biocompatability. (Ed. D.F. Williams). CRS Press, Boca Raton, FL, 1981.

35. Gerhart T.N., Hayes W.C. "In vivo histologic and biomechanical characterization of a biodegradable particulate composite bone cement", J.Biomed.Mater.Res., 1987, Vol.21, P. 643-655.

36. Gohi C. "Concetration dependent biocompability of biodegradable PLLA as copolymerized in bone".

37. Habal M.B. editor. The journal of craniofacial surgery. Pennsylvania USA: Lippincott-Raven Publishers, 1997.

38. Hankiss J., Renner A., Hardy G. end Egri L. Vascularized bone grafting in j reconstructive surgery // Handchir Mikrochir Plast. Chir. 1997. Vol. 29. - №5. P. 256-260.

39. Hatton R., Stimpel M. and Chambers T. J. Angiotensin II is generated from, angiotensin I by bone cells and stimulates osteoclastic bone resorption in vitro //J. Endocrinol. 1997. Vol.152. - №1. P. 5-10.

40. Hemmerle J., Leize M. "Long-term behavior of a HA/collagenglycosaminoglycan biomaterial used for oral surgery: a case report", J.Mater.Sci.:Mat.Med., 1995. Vol.6, P. 360-366.

41. Holland S.J., Tighe B.J. "Polymer for biodegradable medical devices", J.Contr.Rel., 1986, Vol.4, P. 155-164.

42. Hollinger J.O. "Preliminary report on the osteogenic potential of polylactide and PGA", J.Biomed.Mat.Res., 1983, V.17,pp. 871-882.

43. Hollinger J.O., Brekke J. "Role of bone substitutes", Clinical Ortopaedics and Related Research, 1996, № 324, P. 55-56.

44. Huang S. "Biodegradable polymers", In "Encyclopedia of polymer science and engineering" (ed. F.H.Mark), New York; John Wiley & Sons, 1985, Vol.2, P. 220-243.

45. Hutmacher D., Markus M.S., Hurzeler В., Schliphake H. "A review of material properties of biodegradable and bioresorbable polymers and devices for GTR and GBR applications", Intern. J. Oral and Maxillofacial Implants, Vol. 11, P. 667-678.

46. Ingber D.E., Folkman J. "Mechanochemical switching between growth and differentiation during fibroblast growth factor-stimuleted ." J.Cell Biol, 1989, Vol.109, P. 317-330.

47. Jansen J.A., Ruijter J.E. "Histological evaluation of a biodegradable polyactive/HA membrane", Biomaterials, 1995,Vol.l6, P. 819-827.

48. Jhon R. Dorgan, Hans Lehermeier, Michael Mang. Thermal and rheological properties of commercial-grade poly(lactic acid)s. Journal of Polymers and the Environment, 2000, Vol. №1, p. 887-886.

49. Klinge В., Alberius P., Isaksson S., Jonsson J. Osseous response to implanted natural bone mineral and synthetic hydroxyapatite ceramic in the repair of experimental skull bone defects // J. Oral Maxillofac. Surg. — 1992. Vol. 50, No 3. - P. 241 - 249.

50. Knowles J.C. "Piezoelectric characteristics of a polyhydroxybutyrate based composite", Clin.Materials, 1991, Vol.8, P. 155-158.

51. Kokubo Т., Ito S., Huang Z.T., Hayashi Т., Sakka S., Kitsuji Т., Amamuro Т., Ca, P-rich layer formed on high-stength bioactive glass-ceramic A-W. J Biomed Mater Res 1990; Vol.24, P. 331 343.

52. Koleske J.L. "Blends containing poly-e-caprolactone and related polymers", In"Polymer blends" (ed. R.S.Paul, S.Newman), New York, Academic Press, 1978, Vol.2, P. 369-389.

53. Kusumoto К., Bessho К., Fujimura К. Et al. Comparison of ectopic osteoinduction in vitro by recombinant human BMP-2 end recombinant xenopus BMP-4/7 heterodimer. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 239. -№2.-P. 575-579.

54. Laurenchin C.T., Norman M.E., Elgendy H.M. "Use of polyphosphazenes for scetal tissue regeneration", J.Biomater.Res., 1993, Vol.27, P. 963-973.

55. Lauri Handolin, Timo Pohjonen, Esa K. Partio, etc. The effects of low-intensity pulsed ultrasound on bioabsorbable self-reinforced poly-L-lactide screws. Biomaterials, Vol.23, 2002, P. 2733-2736.

56. Lefaux R. In Chimie et toxicology des matieres plastigues. (Ed. Y.Champetier). Compegnie frang deditions, Paris, 1964, P.57.

57. Linden L.A., Rabek J.F., Adamchak E., Morge S., Kachmarek H., a.Wrzyschzynski. Polimer networks in dentistry,Macromol. Simp. 1995, Vol.93, P. 337-350.

58. Liu Q., De J.R. "Surface modification of HA to introduce intencificial bonding with polyactive 70/30 in a biodegradable composite", J.Mater.Sci.:Mat.Med., 1996, Vol.7, P. 551-557.

59. Mainil-Varlet P., Curtis R., Gogolewski S. Effect of in vivo and in vitro degradation on molecular and mechanical properties of various low-molecular-weight polylactides. J Biomed Mater Res, 1997, Vol.36, P. 360 -380.

60. Matsuda N., Kaji F. Form control of crystals and aggregation of hydroxy apatites. In: Kokubo T, Nakamura T, Miyaji F, editors. Bioceramics, Vol. 9. Tokyo: Elsevier, 1996, P. 213 216.

61. Matsusue Y., Nakamura Т., Iizuka H., Shimizu K. A longterm clinical study on drawn poly-L-lactide implants in orthopaedic surgery. J Long-Term Ejects Medical Implants 1997, Vol.7, P. 119 137.

62. Matsusue Y., Yamamuro Т., Yoshii S., Oka M., Ikada Y., Hyon S.-H., Shikinami Y. Biodegradable screw .fixation of rabbit tibia proximal osteotomies. J Appl Biomater 1991;Vol. 2, P. 1 12.

63. McCormick S.U., Me Carthy J.G., Grayson B.N. et al. Effect of mandibular distraction on the temporomandibular joint: Part 2, clynical study // J. Craniofac. Surg. 1995. Vol. 6. - №5. - P. 364-367.

64. McCormick S.U., Me Carthy J.G., Grayson B.N. et al. Effect of mandibular distraction on the temporomandibular joint: Part 1, canine study // J. Craniofac. Surg. 1995. Vol. 6. - №5. - P. 358-363.

65. Narase Т., Takaoka K., Masuhara K. Et al. Interleukin-la enhances bone morfbgenetic protein-2-induced alkaline phosphatase activity in MC3T3-E1 osteoblastic cells // JPN. Bone. 1997. Vol. 21. - №1. - P. 17-21.

66. Noguchi M., Kondou S., Matsuo K., Shigeta H. The use of bioabsorbable poly (L-lactide) mini-plates and screws for repairing craniofacial disorders in infants. Japanese J Plastic Reconstructive Surg., 1998; Vol.41, P. 39 -46 (in Japanese).

67. Nyman S, Karring T, Lindhe J. Et al. Healing following implantation of periodontitis affected roots into gingival connective tissue // J. Clin periodontal., 1980. -№97-P.394.

68. Oremuno S., Lecovic V., Konney E.V., Carranza E.A., Takei H.H., B.Prokic. Comparative clinical study of porous hydroxyapatite and decalcified freeze-dried bone in human periodontal defects. // J. Periodontol. 1990. - Vol. 61, No 7. - P. 399 - 404.

69. Pettis G.Y., Kaban L.B., Glowaski S. Tissue response to composite ceramic hydroxyapatite / demineralized bone implants // J. Oral. Maxillofac. Surg. 1990. - Vol. 48, No 10. - P. 1068 - 1074.

70. Pinholt I.M., Bang G., Haanaes H.R. Alveolar ridge in rats by combined hydroxyapatite and osteoinductive material. // Scand. J. Dent. Res. 1991. -Vol. 99,No l.-P. 64-74.

71. Pisarek R. "PLLA with enhanced mechanical properties for internal fixation devices:Poly(L/DL-lactide)75/25%"

72. Pitt C.G. "Pole-e-caprolactone and its copolymers", In "Biodegradable polymers in drug delivery systems" (ed. M.Chasin, R.Langer), New York, Marcel Dekker, 1990, P. 71-120.

73. Pitt C.G., Chasalov F.I., Hibionada Y.M., Klimas D.M., Schindler A. "Aliphatic polyesters. 1. Degradation of pole-e-caprolactone in vivo",J.Appl.Pol.Sci., 1981, Vol.26, P.3779-3787.

74. Pitt C.G., Hendren R.W., Schindler A., Woodward S.C. "The enzymatic surface erosion of aliphatic polyester", J.Control Rel., 1984, Vol.1, P. 314.

75. Pkhakadze G., Grigorieva M., Gladir I., Momot V. Biodegradable polyurethanes, J.Mater. Sci.: Mater.Medicine, 1996, Vol.7, P.265-367.

76. Pohjonen Т., Helevirta P., Tormala P., Koskikare K., Patiala H., Rokkanen P. Strength retention of self-reinforced poly-L-lactide screws. A comparison of compression moulded and machine cut screws. J Mater Sci Mater Med 1997; Vol.8, P. 311 320.

77. Polymeric Biomaterials.(Eds.S.E. Piscin, A.S.Hoffman). Martinus Nijhoff Publ., 1986.

78. Ray A.J., Doddi N., Regula D., Williams J.A., Melreger A. "Polydioxanone (PDS): a novel monofilament synthetic absorbable suture", Surg. Gunecol. Obstet., 1981, Vol.153, P.497-507.

79. Rokkanen P.U. Absorbable materials in orthopaedic surgery. Arm Med 1991; Vol. 23, P. 109-115.

80. Salthose T.N., Matlaga B.F. J.Surg. Res; 1975, Vol.19, P. 127.

81. Salthous T.N. J. Biomed. Mater. Res., 1976, Vol.10, P. 197.

82. Schakenraad J.M., Hardonk M.J., Feijen J., Molenaar I., Nieuwenhuis P. Enzymatic activity toward poly(L-lactic acid) implants. J Biomed Mater Res., 1990; Vol.24, P. 529 545.

83. Schindler A., Harper D. Polylactide. II. Viscosity-molecular weight rerationships and unperturbed chain dimensions. J Polym Sci, 1979; Vol. 17, P. 2593-2599.

84. Schmitt E.F., Palestina R.A., US Patent, 1967,№ 3, P.369 371.

85. Shikinami Y., Hata K., Okuno M. Ultra-high strength resorbable implants made from bioactive ceramic particles/polylactide composites. In: Kokubo T, Nakamura T, Miyaji F, editors. Bioceramics, Vol. 9. Tokyo: Elsevier Science, 1996, P. 391-394.

86. Shikinami Y., Okuno M. Biomaterials, 1999, Vol. 20, P. 859-877.

87. Shikinami Y., Okuno M. etc. Biodegradation behavior of ultra-high-strength hydroxyapatite/poly(L-lactide) composite rods for internal fixation of bone fractures. Biomaterials, 2000, Vol.21, P. 889-898.

88. Shirota Т., Schmelzeisen R., Ohno K. and Michi K.I. Experimental reconstruction of mandibular defects with vascularized iliac bone grafts // J. Oral Maxillofac. Surg. 1995. Vol. 53. - №5. - P. 566-571.

89. Springer M.A. "Resorbierbare stabe and shrauben zur fixiring von ." Unfallchirurg, 1998, Vol. 101, P. 337-381.

90. Stahelin A.C., Weiler A., Rufenacht H., Homann R., Geissmann A., Feinstein R. Clinical degradation and biocompatibility of different bioabsorbable interference screws: a report of six cases. J Arthroscopic Relat Surg., 1997; Vol.13, P. 238-244.

91. Suuronen R. Biodegradable fructure-.xation devices in maxillofacial surgery. J Oral Maxillofac Surg., 1993; Vol.22, P. 50-57.

92. Suuronen R., Pohjonen Т., Taurio R., Tormala P., Wessman L., Ronkko K., Vainionpaa S. Strength retention of self-reinforced poly-L-lactide screws and plates: an in vivo and in vitro study. J Mater Sci Mater Med., 1992; Vol.3, P. 426-431.

93. Tantbirojn D.; Douglus W.H.; Versluis A. Inhibitive effect of resin modified glass ionomer cement on remote enamel artificial caries. Caries Research, 1997, Vol.31, P.275-280.

94. TenHuisen K.S., Brown P.W. "The formation of HA-gelatin composites at 38°C". J.Biomed.Mater.Res., 1994, Vol.28, P.27-33.

95. Tschakaloff A, Losken HW, Lalikos J. Experimental studies of DL-polylactic acid biodegradable plates and screws in rabbits: computed tomography and molecular weight loss. J Craniofac Surg., 1993; Vol. 4, P. 223-227.

96. Tsuji H. In vitro hydrolysis of blends from enantiomeric poly(lactide)s. Part 4: well-homo-crystallized blend and nonblended films. Biomaterials 2003, Vol. 24, P. 537-547.

97. Urist M.R. "Bone: formation by autoinduction", Science, 1965, Vol.150, P. 893-899.

98. Van Natta F.J., Hill J.W., Garothers W.H. "Studies of polimerisation and ring formation. XXIII. E-caprolactone and its polymers", J.Am. Chem.Soc, 1934, Vol.56, P.455-457.

99. Vasconcelos M., Afonso A.,4Branco R., Cavalheiro J. Guided bone regeneration using osteopatiter granules and polytetrafluoroethylene membranes. J.Mater. Sci.: Mster Medicine, 1997,Vol.7, P.815-818.

100. Verheyen C.C.P.M., Wijn de J.R., Blitterswijk van C.A., Groot de K. Evaluation of hydroxylapatite/poly(L-lactide) composites: mechanical behavior. J Biomed Mater Res., 1992; Vol.26, P. 1277-1296.

101. Verheyen C.C.P.M., Wijn de J.R., Blitterswijk van C.A., Groot de K., Rozing P.M. Hydroxylapatite/poly(L-lactide) composites: an animal study on push-out strength and interface histology. J Biomed Mater Res., 1993; Vol.27, P. 433-444.

102. Vert M. "Bioresorbable polymers for temporary therapeutic applications", Angew.Macromol.Chem., 1989, Vol. 166/167, P. 155-168.

103. Ward P.A. In. Principles of pathobiology. (Eds M.F. Lavis, R.D.Hill). Oxford University Press, New York, 1971, P. 115.

104. Williams D.F. Enzymic hydrolysis of polylactic acid. Eng Med., 1981, Vol. 10,- P. 5-7.

105. Yamamuro T, Matsusue T, Uchida A, Shimada K, Shimozaki E, Kitaoka K. Bioabsorbable osteosynthetic implants of ultra high strength poly-L-lactide. Int Orthop (SICOT), 1994; Vol. 18, P. 332- 340.

106. Yukna R.A. Porous hydroxyapatite and decalcified freeze-dried bone in human periodontal defects (letter). // J. Periodontol. 1991. - Vol. 62, No 6.-P. 407.