Экспериментальное обоснование использования гистидинсодержащих дипептидов в кристаллоидном кардиоплегическом растворе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.44, кандидат медицинских наук Алиханов, Сардар Амурханович

• Алиханов, Сардар Амурханович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алиханов, Сардар Амурханович

Введение.5

Глава 1. Обзор литературы.11

1.1. Основы кардиоплегии.

1.2. История кардиоплегии. 11

1.3. Хирургическая ишемия миокарда.14

1.4. Метаболизм в миокарде при хирургической ишемии.16

1.5. Кровяная кардиоплегия и аэробный тип метаболизма.18

1.6. Фармакохолодовая кардиоплегия. 21

1.7. Основные контролируемые параметры ФХКП. 22

1.8. Основные компоненты КПР и их роль.27

Глава 2. Материал и методы исследования. 36

2.1. Характеристика эксперимента. 36

2.2. Методика выполнения экспериментов. 38

2.3. Формулы расчёта буферной ёмкости для КПР.

2.4. Схема установки для перфузии изолированного сердца. 41

2.5. Оценка параметров сердечной деятельности. 43

2.6. Оценка эффективности защиты миокарда. . 46

2.7. Статистические методы.

Глава 3. Результаты исследования. 48

3.1. Расчёт буферной ёмкости КПР. 48

3.2. Результаты защиты миокарда при использовании раствора №3 НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (I группа).50

3.3. Результаты защиты миокарда при использовании раствора «Кустодиол» (II группа). 55

3.4. Результаты защиты миокарда при использовании кардиоплегического раствора «АСН» (III группа). 60

3.5. Результаты гистохимического исследования.64

Глава 4. Обсуяадение результатов.72

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование использования гистидинсодержащих дипептидов в кристаллоидном кардиоплегическом растворе»

С момента выполнения операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения, сохранение жизнеспособности миокарда является одной из главных проблем хирургии сердца. Были предложены различные методы остановки сердца: фармакохолодовая и кровяная кардиоплегии, электрические и др. Сравнение эффективности защиты миокарда с помощью тех или иных методов являются основными темами большинства работ, посвящённых кардиоплегии.

Адекватная защита миокарда является существенным условием успеха операций на открытом сердце с искусственным кровообращением. Существуют классификации кардиоплегических растворов (КПР), наиболее полно учитывающие их патофизиологические и методические особенности: по механизму воздействия на миокард, способу применения раствора для кардиоплегии, основному составу раствора для кардиоплегии, месту введения кардиоплегического раствора, температурному режиму и т.д.

До сих пор, вопросы состава кардиоплегических растворов, коллоидно-осмотического давления и осмолярности, наличия биологически активных веществ, экспозиции и кратности введения, способов их доставки, давления при нагнетании, температурных режимов и т.д. остаются открытыми.

Оптимальным методом кардиоплегической защиты явилась бы ситуация, при которой ишемические повреждения миокарда, имеющие место до операции, подвергались бы обратному развитию в ходе выполнения защиты миокарда.

Таким образом, одной из основных задач кардиоплегии, с целью предупреждения ишемических повреждений, является повышение буферной ёмкости кардиоплегического раствора, по возможности, естественными буферными субстратами. Основным недостатком кристаллоидных КПР по сравнению с растворами на основе крови является отсутствие естественных буферных систем, для нейтрализации кислых продуктов метаболизма, образующихся при ишемии миокарда. Из имеющихся на сегодняшний день в арсенале кардиохирургии кристаллоидных кардиоплегических растворов, только «НТК - раствор» (Custodiol*) обладает высокой буферной ёмкостью. В качестве буферного субстрата в «НТК-растворе» используется гетероциклическая аминокислота - гистидин, которая является основным компонентом белкового буфера. Как известно, белковые буферы предпочтительнее для стабилизации внутриклеточного рН, метаболизма и лучше способствуют восстановлению сократительной способности миокарда, по сравнению с бикарбонатным буфером, который используется в кристаллоидных растворах внеклеточного типа.

Исходя из этого, было бы разумно использовать в кардиоплегических растворах белковые буферы, обладающие сродством с белковыми системами миокарда. Оптимальным кардиоплегическим раствором может считаться раствор, в котором используются несколько буферных субстратов. Из известных дипептидов, обладающих высокой буферной активностью, целесообразно использование карнозина, состоящего из Р-аланина L-гистидина, его ацетилированного производного - N-ацетилкарнозина, и L-гистидина. Их сочетанное использование в растворе позволило бы повысить буферную ёмкость раствора с поддержанием в физиологических пределах рН и осмолярности. А также поддержать внутриклеточную кислотность за счёт различной степени диссоциации имидазольных групп гистидинсодержащих дипептидов и, следовательно, более эффективно сохранить уровень АТФ.

Исходя из этого, были определены цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Теоретически обосновать и экспериментально апробировать новый состав кардиоплегического раствора на основе естественных дипептидов.

Задачи исследования:

1. Провести теоретическое обоснование использования дипептидов в составе кардиоплегического раствора.

2. Разработать модель для проведения экспериментального обоснования и апробации нового раствора.

3. Провести комплексную оценку эффективности нового кардиоплегического раствора с использованием мониторинга сердечной деятельности, а также методов биохимического и морфологического исследования.

4. Провестр! сравнительную оценку эффективности различных кардиоплегических растворов на одной экспериментальной модели.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено теоретическое обоснование использования природных дипептидов в составе кардиоплегического раствора внеклеточного типа.

В результате теоретического обоснования предложен новый состав кардиоплегического раствора на основе естественных дипетидов.

Впервые определена эффективность сочетанного использования трёх дипептидов: карнозина, его ацетилированного производного и гистидина в кардиоплегическом растворе.

Практическая ценность

В лаборатории кардиоплегии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, спустя 20 лет после последних исследований кардиоплегических растворов на изолированной модели сердца крысы, вновь создана модифицированная модель изолированного сердца животного. Особенностью установки является проведение перфузии изолированного сердца двумя способами: по методу Langendorf и по методу Neely. Новая модифицированная модель изолированного сердца крысы снабжена полиграфом для электрофизиологических исследований, модулем для ЭКГ, датчиком растворённого кислорода в крови (растворе), датчиком давления, позволяющими с максимальной точностью изучить параметры работы изолированного сердца. Модульная организация позволяет настраивать систему для решения различных задач при каждом эксперименте. Появилась возможность экспериментально обосновать применение различных добавок в растворах для перфузии, с изучением их влияния на электрофизиологию сердца, с возможным последующим применением полученных результатов в клинической практике Центра.

Разработан новый кардиоплегический раствор с использованием природных дипептидов, буферная емкость которого превышает многие существующие аналоги. Экспериментальное обоснование кардиопротекторных свойств карнозина, ацетилкарнозина, гистидина в гиперкалиевом кардиоплегическом растворе с пониженной концентрацией ионов кальция, в условиях длительной ишемии и гипотермии, позволяет начать клиническое испытание нового гиперкалиевого кардиоплегического раствора.

Основные положения, выносимые на защиту.

Использование гистидинсодержащих дипептидов в гиперкалиевом кардиоплегическом растворе, с пониженной концентрацией кальция, способствуют более эффективной защите миокарда по сравнению с раствором №3 НЦ ССХ и раствором «Кустодиол», на модифицированной модели изолированного сердца крысы, в условиях длительной ишемии (480 минут), при гипотермии +12*С - +14*С.

Комплексное экспериментальное исследование работы изолированного сердца животного, включающее компьютерный мониторинг сердечной деятельности, определение биохимических и морфологических маркёров, позволяет оценить структуру и функцию сердца на этапах реперфузии.

Реализация результатов исследования

Теоретическое обоснование, а так же результаты экспериментального исследования, позволили приступить к клинической апробации предложенного кардиоплегического раствора. Оформлена заявка на изобретение. Разработанная и созданная модель изолированного сердца, может с успехом использоваться в других научных исследованиях.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены и обсуждены:

- на XI Ежегодной научной сессии Научного Центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых (2007г.)

- на XIII Всероссийском Съезде сердечно-сосудистых хирургов (2007г.)

- на XII Ежегодной научной сессии Научного Центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых (2008г.)

- на V Конференции молодых ученых России с международным участием: "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (2008г.)

Материалы исследования были доложены и обсуждены на Ученом Совете центра в 2008 году.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, принята заявка на изобретение.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Алиханов, Сардар Амурханович

106 выводы

Теоретически обосновано использование естественных дипептидов в составе кардиоплегического раствора. Расчетная буферная емкость предложенного раствора составляет 33 — 35 мэкв/л-ед.рН., что в 1,5 раза превосходит буферную емкость крови.

Разработана модифицированная модель изолированного сердца, которая позволила наиболее адекватно провести сравнительное исследование по изучению кардиопротекторых свойств исследуемых кардиоплегических растворов, результаты которых подтвердились морфологическими и биохимическими исследованиями.

В сравнительном аспекте раствор «АСН», содержащий карнозин, ацетилкарнозин и гистидин, после длительной ишемии (480 минут) и гипотермии (12-14*С), способствует более эффективному восстановлению сердечной деятельности и повышению сократимости миокарда с минимальными нарушениями ритма и проводимости, по сравнению с растворами КЗ НЦ ССХ и «Кустодиол».

При использовании КПР «АСН» в постишемическом периоде отмечалось преобладание аэробного окисления, кислородная задолженность и уровень лаката были минимальными (/ш(0.05±0.02)</п(0.15±0.03)</i(0.25±0.03).

Гистохимическое исследование миокарда при различных способах защиты показало, что использование гиперкалиевого кардиоплегического раствора «АСН» с пониженной концентрацией кальция способствует снижению контрактурных изменений в миокарде, а гистидинсодержащие дипептиды препятствуют образованию в очагах ишемии жировой дистрофии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При изучении эффективности защиты миокарда, после кардиоплегии, исследуемого нового кристаллоидного кардиоплегического раствора рекомендуется проводить сравнительную его оценку с наиболее известными растворами внеклеточного типа «Госпиталя Св.Томаса» и внутриклеточного типа «Кустодиола».

2. Для создания дополнительного противоишемического эффекта КПР рекомендуется добавление природных дипептидов в концентрациях: ацетилкарнозина 40 ммоль/л, карнозина 100 ммоль/л, гистидина 5 ммоль/л с поддержанием рН раствора в диапазоне от 7.2 до 7.6, осмолярности на уровне 320-340 мосм/л и буферной ёмкости свыше 20 мэкв/л*ед.рН.

3. В связи, с химической особенностью дипептидов, изменять рН кардиоплегического раствора в зависимости от температуры, как в кислую, так и в щелочную сторону, рекомендовано соблюдать температуру хранения кардиоплегического раствора от +8*С до +15*С.

4. Для снижения интенсивности метаболизма сердечной мышцы и предупреждения холодовой ишемической констрикции сосудов сердца рекомендуется введение кардиоплегического раствора при температуре 12-14*С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алиханов, Сардар Амурханович, 2009 год

1. Алексеева Л. М. Контрактильные, саркоплазматические белки и катехоламины миокарда при хирургической травме миокарда. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1967.

2. Антони X., Шмидт Р., Тевс Г. Функция сердца. // Под ред. Алипова Н.Н. с соавт. (пер. с англ.). М.: «Мир». 2007. - т.2. - С. 454-497.

3. Агаджанова Л. П. Газообмен миокарда при различных методах коронарной перфузии в период протезирования клапанов сердца. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 1974.

4. Алабовский В. В., Болдырев А. А., Винокуров А. А., Галлант С., Чесноков Д.Н. Сравнение защитного действия карнозина и ацетилкарнозина в процессе кардиоплегии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - №3. - С. 290-294.

5. Алабовский В. В., Болдырев А. А., Винокуров А. А., Шаврацкий В. X. Действие гистидинсодержащих дипептидов в условиях ишемии и реперфузии изолированного сердца. // Биохимия. 1997. - №1. - С. 91102.

6. Альбазаров А. Б. Сравнительная оценка методов защиты миокарда в хирургическом лечении аневризм сердца. // Дисс. канд. мед. наук. — М., 2006.

7. Баканов А. Ю. Интраоперационная оценка адекватности температурных режимов искусственного кровообращения при операциях на клапанах сердца. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 2004.

8. Барабанов С. В., Евлахов И. В., Пуговкин А. П. и др. Регуляция деятельности сердца. // В кн. Физиология сердца. Под ред. Б. И. Ткаченко, 2-е изд. Спб. - «СпецЛит». - 2001. - С. 85-99.

9. Бледжанц Г. А. Биоэлектрическая импедансметрия, как метод интраоперационной защиты миокарда. // Дисс. канд. мед. наук. М.,2007.

10. Бледжянц Г. А., Муратов Р. М., Мовсесян Р. Р., Бокерия JI. А. Биоэлектрическая импедансметрия миокарда в оценке эффективности кардиоплегической защиты миокарда. // Грудная и серд.-сосуд. хир. -2006.-№5.-С. 16-20.

11. Бокерия Л. А., Вольгушев В. Е., Крюченков Н. Б., Мовсесян Р. Р. Первый опыт реваскуляризации миокарда в условиях нормотермии с помощью нормотермического кардиоплегического раствора. // Грудная и серд.-сосуд. хир. 2005. - №5. - С. 4-7.

12. Бокерия Л. А., Вольгушев В. Е., Мовсесян Р. Р., Айбазов Р. У. Использование нормотермического кардиоплегического раствора при операциях реваскуляризации миокарда. // Грудная и серд.-сосуд. хир. -2006.-№3. С. 4-8.

13. Бокерия Л. А., Мовсесян Р. Р., Мусина Р. А. Актуальные вопросы интраоперационной защиты миокарда (кардиоплегия). // Грудная и серд.-сосуд. хир. 1998. - №5. - С. 63-70.

14. Бокерия Л. А., Муратов Р. М., Мовсесян Р. Р., Положий Д. Н. Ретроградная кардиоплегия. (анатомо-гемодинамическое обоснование метода и наш первый опыт). // Грудная и серд.-сосуд. хир. 2003. - №5. -С. 11-17.

15. Бокерия Л. А., Нисневич Э. Д., Мовсесян Р. Р., Бекназарян Д. Ю. Сравнительная характеристика эффективности защиты миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования. // Грудная и серд.-сосуд. хир. 2007. -№3.- С. 19-23.

16. Бокерия Л. А., Шебаев Г. А., Мовсесян Р. Р., Нисневич Э. Д. и др. Защитамиокарда с использованием НТК-раствора при операциях на открытомсердце у детей первого года жизни. // Детские болезни сердца и сосудов. -2004,-№4.-С. 52-58.

17. Болдырев А. А. Гистидин-содержащие дипептиды возбудимых тканей. // Монография. М., Биоинформсервис. 2001. - С. 24-66.

18. Болдырев А. А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. // Под ред. Т. М. Турпаева. М.: Изд-во МГУ. -1998.-С. 176-180.

19. Бураковский В. И. Операции при некоторых врождённых пороках сердца на выключенном из кровообращения сердца в условиях гипотермии. // Дисс. .д-ра мед. наук. М., 1961.

20. Бураковский В. И., Бокерия Л. А. Сердечно сосудистая хирургия:

21. Руководство. // Под ред. В. И. Бураковского, Л. А. Бокерия. М., Медицина, 1996.

22. Гартнер Л. П. с соавт. Сердце. // В кн. Атлас по гистологии. Под ред. Сапрыкина В. П. (пер. с англ.). М.: «Логосфера». 2008. - С. 180-182.

23. Гебхард М. М., Бретшнайдер X. Ю., Прюссе К. Ю. Принципы и проблемы кардиоплегии. // В кн. Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н. Сперелакиса (пер. с англ.) М.: Медицина. - 1990. - С. 292-307.

24. Гринстейн Б., Гринстейн А. рН и буферная ёмкость раствора. // В кн. Наглядная биохимия, (пер. с англ) ГэотарМед. М.: 2004. - С. 62-66.

25. Камбаров С. Ю. Сравнительный анализ влияния антеградной и ретроградной кардиоплегии и реперфузии на гемодинамику и сократительную способность миокарда у больных с множественными поражениями коронарных артерий. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1991.

26. Камкин А. Г. Влияние температуры на автоматизм сердца. // В кн. Большой практикум по физиологии. М.: «Академия». 2007. - С. 252254.

27. Керцман В.П. Острая сердечная недостаточность после операции в условиях искусственного кровообращения. // Дисс.д-ра мед. наук. — М., 1989.

28. Конколь К. Ю. Клиническое значение особенностей обмена магния при ишемической болезни сердца. // Материалы международной научной конференции, посвящённый 35-летию Гродненского медицинского института. 1993. ч. 1. С. 81-82.

29. Кузнецов С. JL, Мушкамбаров Н. Н. Сердечно-сосудистые заболевания. // В кн. Гистология, цитология и эмбриология. М.: «МИА». 2007. - С. 280308.

30. Левицкий Д. О. Кальций и биологические мембраны. // Сер. Биохимия мембран. — М., Высшая школа. 1990.

31. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Под ред. Д. М. Аронова (пер. с англ.). М.: Бином. 2007. - С. 164-183.

32. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. // Под ред. В. В. Португалова. М.: Мир. 1969. - С. 421-456.

33. Литвицкий П. Ф. Патология сердечно-сосудистой системы. // В кн. Патофизиология. М.: «ГэотарМед». 4 изд-е. - 2008. - С. 342-361.

34. Локшин Л. С., Лурье Г. О., Дементьева И. И. Искусственное и вспомогательное кровообращение в сердечно-сосудистой хирургии. //М., 1998.

35. Луценко В. К. Кальциевая перегрузка. // В кн. Молекулярная патофизиология. М.: «Наука/Интерпериодика». 2004. — С. 162-189.

36. Лушкин А. В. Результаты использования кардиоплегического раствора «Custodiol» у больных шиемической болезнью сердца. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 2000.

37. ЛубЖ0 А' А- Протавоишемическая защита миокардакардшплегическими растворами.//Дисс. канд. биол. наук.-М., 1986.

38. Мазур Н. А. Патологическая физиология кровообращения. // В кн Патологическая физиология. Под ред. А. Д. Адо. М, «ТриаДа-Х» -2000. - С. 398-407.

39. Малашенков А. И. Кардиоплегия (история, теория, разновидности). // Вкн. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. Под ред. Л. А. Бокерия. В2.х т. Т.1. м„ Издательство НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН 2001 -С. 185-202.

40. Малашенков А. И. Коронарная перфузия при протезировании аортального клапана. // Дисс. канд. мед. наук. М„ 1971.

41. Малащенков А. И., Сравнительная оценка методов защиты миокарда при операциях „а открытом сердце. // Дисс. докт. мед. наук. М„ !982.

42. Маршал В. Д. Углеводный обмен. Липидный обмен. Ишемия. Ферменты.

43. В кн. Клиническая биохимия. Под ред. Н. И. Новикова, (пер. с англ). -СпБ.: Бином. -2002.

44. Мовсесян Р. Р. Защита миокарда при операциях на открытом сердце (кардиоплегия). // В кн. Лекции по сердечно-еоеудиетой хирургии. Подред. JI. А. Бокерия. В 2-х т. Т.1. М., Издательство НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2001. - С. 203-217.

45. Муратов Р. М. Дополнительная противоишемическая защита миокарда при фармакохолодовой кардиоплегии. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1989.

46. Муратов Р. М., Каштелян JI. С., Могилевский Г. М. и соавт. Сравнительная оценка вариантов калиевой кристаллоидной кардиоплегии. // Грудная и серд.-сосуд. хир. 1993. №5. - С. 57-63.

47. Пасет Б. В. Ацетилирование по атому азота. (N-ацетилирование). // В кн. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ. М.: «ГэотарМед». - 2002. - С. 341-355.

48. Положий Д. Н. Сравнительная оценка эффективности защиты миокарда с применением раствора Бретшнайдера и кровяной кардиоплегии при хирургической коррекции клапанной патологии и ИБС. // Дисс. канд. мед. наук. М., 2003.

49. Попов Ю. В. Экспериментальное обоснование принципов метаболической кардиоплегической защиты миокарда. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 1986.

50. Северин Е. С. Энергетический обмен. Обмен углеводов, липидов, нуклеотидов, аминокислот. // В кн. Биохимия. М.: «ГэотарМед». 2008. -С. 262-532.

51. Теряева Н. Б. Биохимическая оценка метаболического ответа организма и его роли в повреждении миокарда после закрытого кардиохирургического вмешательства. //Дисс. канд. мед. наук. -М„ 2003.

52. Ткачук В. А. Ферменты. Лактатдегидрогеназа. Триглицериды. // В кн. Клиническая биохимия. М.: «ГэотарМед». 2008. - С. 111-142.

53. Флория В. Г., Мареев В. Ю. Анаэробный порог: сущностьфизиологическое значение и методы определения. //Кардиология 1993 -№5.-С. 40-46.

54. Шебаев Г. А. Защита миокарда при коррекции врождённых пороков сердца у детей первого года жизни. // Дисс. канд. мед. наук. М„ 2004.

55. Яковлев В. Н. Регуляция кислотно-основного состояния. // В кн. Нормальная физиология. М.: «Академия». 2006. - т.2. - С. 145-154.

56. Arslan A., Sezgin A., Gultekin В., Ozkan S„ Akay Т., Uguz E„ Tasdelen A., Aslamaci S. Low-dose histidine-ttyptophan-ketoglutarate solution for myocardial protection. // Transplant. Proc. 2005. - Vol. 37(7). - P. 3219-22.

57. Aoki M„ Nomura F„ Mayer J.E. Jr. Interactions between preischemic hypothermia and cardioplegic solutions in the neonatal lamb heart. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994. - Vol. 107(3). -P. 822-8.

58. Bastiaanse J., Slaaf D. W„ oude Egbrink M. G„ Anderson G. L„ Vink H„ van der Heijden В. E„ Коп M. Effect of hypothermia and НТК on the microcirculation in the rat muscle after ischaemia. // Clin. Sci. (Lend). 2005 -Vol. 109(1).-p. 117-23.

59. Begum G., Cunliffe A., Leveritt M. Physiological role of carnosine in contracting muscle. // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2005. - Vol. 15(5). P. 493-514.

60. Berkelhammer C., Bear R. A. A clinical approach to common electrolyte problems: 4. Hypomagnesemia. // Can. Med. Assoc. J. 1985. - Vol. 15. - P. 132(4):360-8.

61. Bessho R., Chambers D. J. Myocardial protection with oxygenated esmolol cardioplegia during prolonged normothermic ischemia in the rat. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 124. - P. 340-351.

62. Bolotin G, Raman J, Williams U, Bacha E, Kocherginsky M, Jeevanandam V. Glutamine improves myocardial function following ischemia-reperfusion injury. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. 2007. - Vol. 15(6). - P. 463-7.

63. Bretschneider H. J. Myocardial protection. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1980-Vol. 28.-P. 295-302.

64. Broner C. W., Stidham G. L., Westenkirchner D. F., Tolley E. A. Hypermagnesemia and hypocalcemia as predictors of high mortality in critically ill pediatric patients. // Crit. Care Med. 1990. - Vol. 18(9). - P. 9218.

65. Brown P. S., Holland F. W., Parenteau G. L., Clark R. E. Magnesium ion is beneficial in hypothermic crystalloid cardioplegia. // Ann Thorac Surg. 1991. -Vol. 51(3).-P. 359-66.

66. Buckberg G.D. A proposed 'solution' to the cardioplegic controversy. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1979. - Vol. 77. - C. 809-815.

67. Buckberg G.D. Myocardial protection: an overview // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993. - Vol. 5. -P. 98-106.

68. Careaga G., Salsazar D., Tellez S. et al. Clinical impact of histidine -ketoglutarat tryptophan (НТК) cardioplegic solution on the perioperative period in open heart surgery patients. // Arch. Med. Res. - 2001. - Vol. 32. - P. 296-299.

69. Caspi J., Rudis E., Bar I., Safadi Т., Saute M. Effects of Magnesium on Myocardial Function After Coronary Artery Bypass Grafting. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 942-947.

70. Castella M., Buckberg G. D., Saleh S., Tan Z., Ignarro L. J. A new role for cardioplegic buffering: should acidosis or calcium accumulation be counteracted to salvage jeopardized hearts? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2003. Vol. 126. P. 1442 - 1448.

71. Chen R. H. The Scientific Basis for Hypocalcemic Cardioplegia and Reperfusion in Cardiac Surgery. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 910-914.

72. Crittenden M. D. Intraoperative metabolic monitoring of the heart: Clinical assessment of coronary sinus metabolites. // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72.-P. 2220-2226.

73. Dunphy G., Richter H. W., Masoud Azodi, Weigand J., Sadri F., Sellke F., Ely

74. D. The effects of mannitol, albumin, and cardioplegia enhancers on 24-h ratheart preservation. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - Vol. 276 -P. H1591-H1598.

75. Edwin W., McCleskey. Calcium Channel Permeation: A Field in Flux. // J. Gen. Physiol. 1999. - Vol. 113 (6). - P. 765-772.

76. Engelman R. M., Levitsky S. A textbook of clinical cardioplegia. II U.S.A., N.Y.C., «Futura publishing company». 1982.

77. Feng J., Li H., Rosenkranz E. R. K(ATP) channel opener protects neonatal rabbit heart better than St. Thomas' solution. // J. Surg. Res. 2003. - Vol 109(2).-P. 69-73.

78. Fuchs F., Messmer K., Kuppe H., Habazettl H. Initial reperfusion with magnesium after cardioplegic arrest attenuates myocardial reperfusion injury. // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 50(4). - P. 208-15.

79. Graffigna A. L., Nollo G., Rederzolli C. et al. Continuous monitoring of myocardial acid-base status during intermitted warm blood cardiopegia. // Eur. J. Cardio-thorac. Surg. 2002. - Vol. 21. -P. 995-1001.

80. Gries A., Bode C., Gross S., Peter K., Bohrer H., Martin E. The Effect of Intravenously Administered Magnesium on Platelet Function in Patients After Cardiac Surgery. // Anesth. Analg. 1999. - Vol. 88. - P. 1213.

81. Grubbs R. D., Maguire M. E. Magnesium as a regulatory cation: criteria and evaluation. //Magnesium. 1987. - Vol. 6(3). -P. 113-27.

82. Hearse D. J., Braimbridge M. V., Jynge P. Protection of the ischemic myocardium: cardioplegia. New York, 1981.

83. Hearse D. J., Stewart D. A., Braimbridge M. V. Myocardial protection during ischemic cardiac arrest. Possible deleterious effects of glucose and mannitol in coronary infiisates. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1978. - Vol. 76. - P. 1623.

84. Hebbar L., Houck W. V., Zellner J. L., Dorman В. H., Spinale F. G. Temporal Relation of ATP-Sensitive Potassium-Channel Activation and Contractility Before Cardioplegia. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65. - P. 1077-1082.

85. Hess P., Tsien R. W. Mechanism of ion permeation through calcium channels. // Nature. 1984 - Vol. 6. - P. 309-453.

86. Hughes B. A., Swaminathan A. Modulation of the Kir 7.1 potassium channel by extracellular and intracellular pH. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2008. -Vol. 294(2).-P. C423-31.

87. Kronon M. Т., Allen B. S., Halldorsson A. et al. Delivery of a nonpotassium modified maintenance solution to enhance myocardial protection in stressed neonatal hearts: A new approach // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001- Vol. 123.-P. 119-129.

88. Kronon M. Т., Allen B. S., Hernan J., Halldorsson A. O., Rahman S., Buckberg G. D., Wang Т., Ilbawi M. N. Superiority of magnesium cardioplegia in neonatal myocardial protection. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 2285-2291.

89. Kronon M., Boiling К. S., Bradley S., Allen B. S., Rahman Sh., Wang Т., Halldorsson A., Feinberg H. The relationship between calcium and magnesium in pediatric myocardial protection. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. -Vol. 114.-P. 1010-1019.

90. Lawton J. S., Jerry D., Sepic J. D., Allen С. Т., Peng-Wie Hsia, Ralph J., Damiano R. J. Myocardial Protection With Potassium-Channel Openers Is as Effective as St. Thomas' Solution in the Rabbit Heart. // Ann. Thorac. Surg. -1996.-Vol. 62.-P. 31-38.

91. Li S., Lin J., Lenehan E., Liu J., Long C., Liu J., Geng Y. J. Myocardial protection of warm cardioplegic induction on the isolated perfused rat heart model. //J. Extra. Corpor. Technol. 2004. - Vol. 36(1). - P. 58-65.

92. Malhotra S. P., Thelitz S., Riemer R. K., Reddy V. M., Suleman S., Hanley F. L. Fetal myocardial protection is markedly improved by reduced cardioplegic calcium content. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. 1937-1941.

93. MatsudaN., Tofukuji M., Morgan K. G., Sellke F. W. Coronary microvascular protection with Mg2+: effects on intracellular calcium regulation and vascular function. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. HI 124-H1130.

94. McCully J. D., Levitsky S. L. The mitochondrial KAtp channel and cardioprotection. Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. P. S667-S673.

95. Mei Y., Liu H., Long C., Cheng В., Gao S., Hu D. Effect of four crystalloid cardioplegias on immature rabbit hearts during global ischemia. // Asian. J. Surg. 2006. - Vol. 29(2). - P. 79-85.

96. Menasche P., Pradier F., Grousset C., Peynet J., Mouas C., Bloch G., Piwnica A. Improved recovery of heart transplants with a specific kit of preservation solutions. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993. -Vol. 105. - C. 353-363.

97. Miller S., Crystal E., Garfmkle M., Lau C., Lashevsky I., Connolly S. J. Effects of magnesium on atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis. // Heart. 2005. - Vol. 91.-P. 618-623.

98. Nagai K., Niijima A., Yamano Т., Otani H., Okumra N., Tsuruoka N., Nakai M., Kiso Y. Possible role of L-carnosine in the regulation of blood glucose through controlling autonomic nerves. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2003. -Vol. 228(10).-P. 1138-45.

99. Pevni D., Frolkis I., Shapira I., Schwartz D., Schwartz I., Chernichovski Т., Nesher N., Uretzky G. Cardioplegic ischemia or reperfusion: Which is a main trigger for tumor necrosis factor production? // Int. J. Cardiol. 2007. - Vol. 8. -P. 7-17.

100. Piper H. M., Preusse C. J. Ischemia reperfusion in cardiac surgery. // Dusseldorf, «Kluwer academic publisher». - 1993.

101. Raman J. S., Bellomo R., Hayhoe M. Metabolic changes and myocardial injury during cardioplegic: a pilot study. // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - P. 1566-1571.

102. Rubtsov A. M. Molecular mechanisms of regulation of the activity of sarcoplasmic reticulum Ca-release channels (ryanodine receptors), muscle fatigue, and Severin's phenomenon. Biochemistry (Mosc). 2001. - Vol. 66(10).-P. 1132-43.

103. Ruigrok T. J., D de Moes, Borst C. Bretschneider's histidine-buffered cardioplegic solution and the calcium paradox. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg., -Jul 1983. Vol. 86. P. 412-417.

104. Saitoh Y., Hashimoto M., Ku K., Kin S., Nosaka S., Masumura S., Nakayama K. Heart preservation in НТК solution: role of coronary vasculature in recovery of cardiac function. // Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol. 69. P. 107 -112.

105. Sauerhofer S., Yuan G., Braun G. S., Deinzer M., Neumaier M., Gretz N., Floege J., Kriz W., van der Woude F., Moeller M. J. L-camosine, a substrate of camosinase-1, influences glucose metabolism. // Diabetes. 2007. - Vol. 56(10).-P. 2425-32.

106. Schroder C., Heintz A., Pexa A., Rauen U., Deussen A. Preclinical evaluation of coronary vascular function after cardioplegia with НТК and different antioxidant additives. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. Vol. 31. P. 821 -826.

107. Sunderdiek U., Feindt P., Gams E. Aortocoronary bypass grafting: a comparison of НТК-cardioplegia vs. intermittent aortic cross-clamping. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000. - Vol. 18. P. 393-399.

108. Vaughan-Jones R. D., Spitzer K. W., Swietach P. Spatial aspects of intracellular pH regulation in heart muscle. // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2006. -Vol. 90(1-3).-P. 207-24.

109. Xie J., Zeng Q., Wang L. The protective effect of L-carnitine on myocardial ischemia-reperfusion injury in rat heart. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2006. - Vol. 26(2). - P. 188-91.

110. Yamamoto F., Braimbridge M. V., Hearse D. J. Calcium and cardioplegia. The optimal calcium content for the St. Thomas' Hospital cardioplegic solution. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1984. - Vol. 87. - P. 908 - 912.

111. Zhang Z., Dong H., Xu P., Zhu L., Cao H. Effect of crystalloid cardioplegic solution at different calcium concentration on immature myocardium. // Chin. Med. J. (Engl). 1998. - Vol. 111(7). - P. 652-5.

112. Zhou R. H., Long C., Liu J., Liu B. Inhibition (Д the na(+)/h (+) exchanger protects the immature rabbit myocardium from ischemia and reperfusion injury. // Pediatr. Cardiol. 2008. - Vol. 29(1). - P. 113-20.

113. Zhu B, Min S, Long C, Ye T. Ischemic preconditioning in immature hearts: mechanism and compatibility with cardioplegia. // Chin. Med. J. (Engl). -2003. Vol. 116(2). - P. 253-7.