Экспериментальное обоснование фармакологической коррекции отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Любишин, Михаил Михайлович

• Любишин, Михаил Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Любишин, Михаил Михайлович

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................................3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................10

1.1. Острое отравление этиленгликолем, клиника, патогенез.....................................10

1.2. Лечение острого отравления этиленгликолем.....................................................20

1.3. Иммунотоксичность короткоцепочечных спиртов..............................................23

1.4. Отдаленные последствия повреждающих воздействий........................................32

1.5. Иммунотропные препараты в экспериментальной терапии острых интоксикаций спиртами.......................................................................................................................36

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................39

ГЛАВА 3. ФОРМИРОВАНИЕ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ..............................................................................49

3.1. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у интактных до затравки животных.....................................................................................49

3.2. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у отравленных животных, получавших стандартную и экспериментальную антидотную терапию .....................................................................................................................................62

3.3. Формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у отравленных животных с предварительной хронической нагрузкой этанолом.......................77

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПОДХОДОВ К ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ..............................................................................88

4.1. Оценка эффективности препаратов, повышающих устойчивость организма к гипоксии, стимулирующих аэробный метаболизм и восстанавливающих структуру и функции клеточных мембран........................................................................................................88

4.2. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии.....................................97

4.3. Оценка эффективности комбинированной терапии на формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем.............................................................108

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................................114

ВЫВОДЫ..........................................................................................................127

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................130

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................132

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование фармакологической коррекции отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Употребление спиртов, в связи с их широким применением и легкой доступностью [Школьников В.М., 1989; Шефтель В.О., 1991], остается одной из главных причин острых отравлений в Российской Федерации. Так, по данным отчетов токсикологических центров, в 2009 году в РФ отравления алкоголем и другими спиртами, включая метанол, различные растворители, содержащие этиленгликоль и хлорированные углеводороды, составили 44 % от общего количества острых отравлений (209371) [Остапенко Ю.Н. и соавт., 2010]. Отравления суррогатами алкоголя, преимущественно метанолом и этиленгликолем, занимают незначительную их часть - не более 2-3 %, однако, периодически носят характер групповых или массовых событий.

Что касается частоты отравлений этанолом и другими короткоцепочечными спиртами в мире, то по данным токсикологических центров Северной Америки в 2009 году число зарегистрированных острых отравлений этанолом составило 85656 случаев, изопропанолом - 20820 случаев, гликолями - почти 10000 случаев [Bronstein A.C. et al., 2010].

Летальность при острых отравлениях суррогатами алкоголя в РФ, в случае своевременного применения методов детоксикации, составляет около 15% [Остапенко Ю.Н. и соавт., 2009]. Однако выписка перенесших острое отравление людей производится, как правило, уже через несколько дней после поступления в токсикологические центры и, в дальнейшем, данный контингент не подлежит диспансерному наблюдению. Таким образом, полностью отсутствуют данные о состоянии здоровья пострадавших в отдаленные периоды после перенесенной интоксикации. В то же время хорошо известно, что в результате острого химического поражения у пострадавших могут развиваться отдаленные последствия в виде различной соматической патологии, требующей длительного лечения, и нередко приводящей к инвалидизации. При этом, антидотная терапия,

эффективная при остром отравлении, не всегда предотвращает формирование подобной патологии.

Вышеизложенное определяет актуальность изучения механизмов развития и течения отдаленных последствий острого воздействия этиленгликолем с целью разработки средств патогенетически обоснованной профилактики и фармакологической коррекции.

Степень разработанности темы

В доступной литературе работы по исследованию механизмов формирования отдаленных последствий химических острых воздействий встречаются крайне редко. Что касается отдаленных последствий острого воздействия спиртами, в том числе этиленгликолем, то такие исследования отсутствуют. Механизмам токсического действия короткоцепочечных спиртов и средствам патогенетической терапии острых отравлений ими в настоящее время уделяется большое внимание, однако, сроки наблюдения в доступной литературе ограничиваются лишь ранним постинтоксикационным периодом. Нет экспериментальных исследований, посвещенных влиянию предварительной хронической нагрузки этанолом на течение интоксикации этиленгликолем. Отсутствуют данные о влиянии антидотной терапии на формирование отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем. Отсутствуют экспериментальные работы по изучению патогенетически обоснованных подходов к сохранению функциональной полноценности органов и систем-мишеней токсического действия этиленгликоля в отдаленный период после острого отравления.

Цели и задачи

Цель исследования: на основе экспериментального исследования патогенеза отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем обосновать рациональные пути их фармакологической профилактики и коррекции.

В связи с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. В эксперименте установить наличие отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем, определить оптимальный объем оцениваемых показателей и сроки наблюдения.

2. Провести сравнительную оценку эффективности стандартной и экспериментальной антидотной терапии в отношении формирования отдаленных последствий.

3. Изучить влияние предварительной хронической нагрузки этанолом на течение острого отравления этиленгликолем.

4. Оценить эффективность препаратов метаболического типа действия и иммуномодуляторов, примененных в составе стандартной антидотной терапии, на выраженность отдаленных последствий.

5. На основании полученных результатов разработать схему экспериментальной комбинированной терапии и оценить ее эффективность в отношении формирования отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка течения постинтоксикационного периода острого отравления этиленгликолем в динамике (на протяжении 3-х месяцев) с мониторингом у выживших животных биомаркеров гипоксии и ацидоза, функционального состояния мочевыделительной системы и показателей иммунного статуса. Впервые установлено, что у выживших после острого отравления этиленгликолем животных формируются отдаленные последствия, выражающиеся в прогрессирующей токсической нефропатии и комбинированном иммунодефицитном состоянии. Впервые установлено, что антидотная терапия, как стандартным антидотом - этанолом, так и экспериментальным антидотом -амидом изовалериановой кислоты, не предотвращает формирования отдаленных последствий интоксикации этиленгликолем. Впервые показано, что предварительная хроническая нагрузка этанолом утяжеляет течение острого отравления этиленгликолем в ранний постинтоксикационный период.

Впервые показано, что применение в составе стандартной антидотной терапии метаболических корректоров предотвращает формирование отставленной нефропатии, но не оказывает достаточного протекторного действия в отношении постинтоксикационного иммунодефицита. Впервые установлено, что применение в составе стандартной антидотной терапии иммунотропных препаратов обеспечивает выраженное протективное действие в отношении иммунодефицитного состояния у выживших животных, и, в некоторой степени, предотвращает развитие нарушений функциональной активности почек. Впервые показано, что реализация комплексного подхода к лечению острого отравления этиленгликолем, включающего, помимо антидотной терапии, комбинированное применение метаболических протекторов и иммуномодуляторов, обеспечивает выраженный протективный эффект в отношении всех звеньев патогенеза интоксикации и, в значительной степени, предотвращает формирование отдаленных последствий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в раскрытии патогенетических механизмов формирования отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем. Выявленные особенности формирования отдаленных последствий позволили обосновать необходимые подходы к профилактике и фармакологической коррекции острого отравления этиленгликолем.

Практическая значимость работы заключается в разработке и экспериментальном обосновании схемы совершенствования антидотной терапии в отношении профилактики отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем. Экспериментальная схема включает применение в составе стандартной антидотной терапии метаболических корректоров в токсикогенную и раннюю соматогенную фазы, а также применение иммуномодулирующей терапии, включающей последовательное введение препаратов, активирующих в ранний постинтоксикационный период ТЫ иммунный ответ, а в более поздний срок - ТЬ2 иммунный ответ.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в моделировании отдаленных последствий острого отравления этиленгликолем у крыс, формирование которых оценивали по функциональному состоянию иммунной (фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов, реакция торможения миграции лейкоцитов, уровень циркулирующих иммунных комплексов, сывороточная концентрация цитокинов -ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-у, мочевыделительной (сывороточная концентрация креатинина, мочевины, объем суточного диуреза, клиренс креатинина, выраженность протеин-, лейкоцит-, оксалатурии) систем, а также выраженности метаболических нарушений (концентрация глюкозы, лактата, 3-гидроксимасляной кислоты, активность лактатдегидрогеназы). На основании указанных показателей оценивали эффективность метаболической и иммунотропной терапии, применененной в комплексе с антидотами, в отношении формирования отдаленных последствий. Исследования выполнены в соответствии с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту:

I. Острое отравление этиленгликолем в эксперименте, в том числе при применении антидотной терапии, приводит к формированию отдаленных последствий, выражающихся в прогрессирующей нефропатии, характеризующейся почечным ацидозом с гипероксалурией, и вторичном иммунодефиците, заключающимся в недостаточности фагоцитарной активности, снижении активности Т-клеточного звена иммунитета и развитии системного иммунного воспаления.

II. Применение в составе антидотной терапии метаболических корректоров антигипоксического типа действия, обеспечивает протективный эффект в отношении формирования токсической нефропатии, а иммунотропных препаратов - в отношении основных звеньев патогенеза иммунодефицита. Комбинированный подход, включающий метаболические корректоры и

иммуномодуляторы, обеспечивает увеличение эффективности экспериментальной терапии в отношении основных звеньев патогенеза интоксикации, возникающих последовательно (метаболический ацидоз, гипоксия и энергодефицит), обеспечивает сохранение функциональной активности мочевыделительной и иммунной систем и предотвращает формирование отдаленных последствий.

Степень достоверности исследования

Степень достоверности определяется необходимым количеством экспериментальных животных, использованных в исследовании, рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, достаточными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Апробация результатов исследования

Результаты и основные положения исследований доложены и обсуждены на Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2011), юбилейной научной конференции, посвященной 40-летию ФГУП НИИГТП ФМБА России «Химическая безопасность России: медицинские и эколого-гигиенические аспекты» (Волгоград, 2011), научно-практической конференции Уральского федерального округа по клинической токсикологии с международным участием «Роль токсикологических центров в обеспечении химической безопасности на региональном уровне» (Екатеринбург, 2011), VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы радиационной медицины и промышленной токсикологии» (Красноярск, 2012), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России (Москва, 2012), IV Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в

норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2013), IV Съезде токсикологов России (Москва, 2013).

Личное участие автора

Автором проведен сбор и анализ научной литературы, сформулированы цель и задачи исследования, определены объекты и объем работы, проведен поиск методов и их обоснование для решения поставленных задач. Выполнен необходимый объем экспериментальных исследований, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных данных, подготовка публикаций по теме диссертации. Личный вклад автора составляет 90-95%.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК при минобрнауки России.

Объем и структура работы

Работа изложена на 155 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, который включает 103 отечественных и 122 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 48 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острое отравление этиленгликолем, клиника, патогенез

Этиленгликоль (ЭГ) - двухатомный спирт, представляющий собой бесцветную или слабоокрашенную в желтый цвет нелетучую сиропообразную жидкость без запаха. ЭГ был синтезирован химиком А. Вюрцем в 1856 году [Соловьев Ю.И., 1983]. Широко используется в качестве основы охлаждающих низкозамерзающих жидкостей - антифризов, как компонент тормозных жидкостей, в производстве различных полимеров (целлофана, полиуретанов) [Школьников В.М., 1989; Шефтель В.О., 1991]. Первые случаи отравления ЭГ были зафиксированы в 1942-43 г.г., когда технический персонал, обслуживающий боевую технику, использовал антифриз и тормозную жидкость или «бешеное шампанское» и «шасси-коньяк» или «ликер Шасси» в качестве заменителя этилового алкоголя. В дальнейшем, учитывая условия, в которых обычно происходят такого рода отравления суррогатами алкоголя, на территории нашей страны подобные случаи были зарегистрированы неоднократно, особенно, при сельскохозяйственных работах и носили, как правило, групповой или массовый характер [Нужный В.П. и соавт., 1996; Лужников Е.А. и соавт., 2000; Нужный В.П., 2001; Бонитенко Ю.Ю., Куценко С.А., 2004; Лужников Е.А. и соавт., 2008].

Было установлено, что смертельная доза ЭГ для человека при пероральном употреблении составляет от 50 до 500 мл [Маркова И.В. и соавт., 1998; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Маркизова Н.Ф. и соавт., 2004; Kruse J.А., 2012], а летальный уровень ЭГ в крови - 2,0 г/л [Фридман Л.С. и соавт., 1998].

Клиническая картина острого отравления ЭГ характеризуется проявлениями патологии со стороны центральной нервной системы (ЦНС): опьянение с возбуждением, выраженность которых зависит от дозы принятого яда, агрессивность, тошнота, сонливость, атаксия и миоклонус; сердечно-легочной

системы: тахикардия, тахипное, гипертеизия, застойная сердечная недостаточность, отек легких, шок; мочевыделительной системы: поражение почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности. Данные клинические проявления могут развиваться последовательно: фаза неврологических нарушений - 0,5-12 часов, сердечно-легочная фаза - 12-24 часа, нефрологическая фаза - 24-72 часа; могут перекрываться во времени или преобладать в зависимости от дозы [Parry M.F. et al., 1974; Jacobsen D. et al., 1986; Saladino R. et al., 1991; Porter W.H., 2012].

Картина танатогенеза при остром отравлении ЭГ зависит от фазы клинического течения интоксикации. Так, у людей, погибших в фазу неврологических и сердечно-легочных проявлений, на вскрытии регистрировали отек мозга и легких, кровоизлияния в мозге, легких, плевре, перикарде, сердце. Такая картина связана с накоплением ЭГ, обладающего высокой осмотической активностью, в тканях мозга, легких, сердца и осмотическим лизисом клеток. [Hagemann P.O. et al., 1948; Friedman E.A. et al., 1962; Parry M.F. et al., 1974; Бонитенко Е.Ю. и соавт., 2003; Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2005; Лужников Е.А., 2008]. Если гибель наступает в фазу почечных нарушений, то на вскрытии регистрируют кортикальный некроз почек [Бонитенко Е.Ю. и соавт., 2003].

Наркотическое действие ЭГ является характерным для всех спиртов. В его основе лежит способность взаимодействовать с липидами клеточных мембран, а также с гидрофобными участками белковых компонентов последних, что изменяет их физико-химические свойства и текучесть, проницаемость для электролитов и характеризуется нарушением передачи возбуждения в синапсах ЦНС и развитием угнетения сознания вплоть до состояния наркоза [Overton Е., 1896; Meyer H.H., 1899; Westerman P.W. et al., 1988; Куценко С.А., 2004]. Токсические эффекты ЭГ на сердечно-сосудистую систему также связаны с его способностью изменять свойства возбудимых мембран за счет неэлектролитного действия.

В первой половине XX столетия доминировала точка зрения о том, что в основе токсичности спиртов лежит их способность связываться с липидами

клеточной мембраны [Overton Е., 1901; Seeman P. et al., 1971; 1972; Pringle M.J. et al., 1981]. Было установлено, что их наркотическая активность, как и других неэлектролитов, прямо пропорциональна величине коэффициента распределения в среде масло/вода (правило Овертона-Мейера). Первоначально преобладающей точкой зрения было то, что взаимодействие спиртов с липидным бислоем биологической мембраны изменяет ее физические свойства и, таким образом, косвенно влияет на функцию мембранных белков. [Seeman Р., 1972; Eckenhoff R.G., 2001].

Позже была выдвинута альтернативная гипотеза, предполагающая, что непосредственной мишенью для действия спиртов могут являться мембранные белки. Данное предположение получило подтверждение, когда in vitro было показано, что короткоцепочечные спирты связываются с люциферазой в отсутствие липидов [Franks N.P. et al., 1984, 1985]: они конкурируют с люциферином и ингибируют энзиматическую активность с различной эффективностью в зависимости от длины их углеродной цепи. Данные исследования подтвердили существование гидрофобных карманов в мембранных белках для связывания молекул спиртов. В последующих исследованиях при помощи рентгеноструктурного анализа были установлены специфические сайты связывания короткоцепочечных спиртов с некоторыми протеинами (odorant binding protein - LUSH) [Kruse S.W. et al., 2003; Desy О. et al., 2012]. Таким образом, короткоцепочечные спирты могут непосредственно взаимодействовать с белками из самых различных функциональных групп, а главным условием для такого взаимодействия является наличие в структуре белка гидрофобных карманов [Desy О. et al., 2012]. Кроме того, было установлено в опытах in vitro, что спирты в высоких концентрациях (500 ммоль/л) могут непосредственно взаимодействовать с протеинами и нарушать третичную структуру белка [Dwyer D.S. et al., 2000].

Структура гидрофобных карманов для спиртов может быть выведена из структурных особенностей молекулы последних: так гидроксильная группа сообщает спиртам слабые кислотные свойства, а также позволяет образовывать

водородные связи; углеродная же цепь обусловливает гидрофобные свойства [Ballinder et al., 1960; Dwyer D.S. et al., 2000]. Согласно этой точке зрения, для нахождения сайтов связывания спиртов с белковыми молекулами следует искать их в структуре: 1) сайт для связывания водорода гидроксильной группы, 2) локализованный положительный заряд для взаимодействия с электроотрицательным атомом кислорода, 3) гидрофобные канавки, образующиеся в результате упаковки а-спиралей. Молекулы спиртов могут вытеснять молекулы воды из гидрофобных карманов и взаимодействовать с молекулами белков посредством водородных связей, стабилизированных Ван-дер-Ваальсовыми силами [Klemm W.R., 1998]. Такие местные взаимодействия могут, в конечном счете, привести к изменению функциональной активности белка [Desy О., 2012]. Рентгеноструктурный анализ комплексов протеинов со спиртами подтвердил, что odorant binding protein - LUSH имеет гидрофобный карман, который способен связать одну молекулу этанола, н-пропанола, н-бутанола, при концентрации последних 30-50 ммоль/л [Kruse S.W. et al., 2003].

______С'7 C'y

Было показано, что молекула спирта образует водородные связи с Thr , Ser [Thode A.B. et al., 2008]. Наконец, структура алкогольсвязывающего участка АДГ хорошо изучена: фермент имеет гидрофобный карман для связывания спиртов, подобный таковым у других белков. Однако это единственный фермент, имеющий атом цинка для связывания с гидроксильной группой спирта. Эта особенность обусловливает гораздо более высокое сродство алкогольсвязывающего участка АДГ к спиртам, чем у других белковых молекул [Ramaswamy S. et al., 1994; Desy О. et al., 2012]. Было показано также, что спирты способны влиять на проницаемость ионных каналов [Arevalo Е. et al., 2008; Harris R.A. et al., 2008; Aryal P. et al., 2009].

Специфической же мишенью токсического воздействия ЭГ, характеризующегося развитием декомпенсированного метаболического ацидоза (нарушение кислотно-основного равновесия и увеличение дефицита оснований), являются почки [Лужников Е.А., 2000; Бонитенко Е.Ю., 2003; Маркизова Н.Ф. и

соавт., 2004; Моп1роу С.А. е! а1., 2010; Ноуёа К.Е. е! а1., 2011; Ьер1к К.1 е! а1., 2011; ЬеутеМ., 2012].

Наряду с ацидозом, свой вклад в патогенез интоксикации вносит и нарушение баланса жидкости в организме, что связано с осмотической активностью ЭГ и его метаболитов, которые, накапливаясь в органах (почки, печень), вызывают их гидропическую дистрофию. Указанные патологические изменения усугубляются расстройствами микроциркуляции с повреждением артериол и капилляров, что регистрируется во многих органах и тканях [Бонитенко Е.Ю., 2003; Куценко С.А., 2004].

Течение интоксикации ЭГ осложняется гипоксией. Метаболиты ЭГ, разобщая окисление и фосфорилирование, и, таким образом, снижая производство макрооэргических фосфатов, приводят к развитию энергодефицита и метаболической гипоксии, которая усугубляет течение интоксикации и, в значительной степени, определяет ее исход [Кип Е., 1952; ВасЬтапп Е. е! а1., 1971; ЬатоШе С. е! а1, 1971]. Гипоксия, в свою очередь, вызывает активацию процессов липопероксидации [Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2005], а нарушение окислительно-восстановительных реакций в условиях гипоксии, как известно, приводит к усугублению метаболического ацидоза [Ленинджер А., 1999].

Взаимосвязь гипоксии и ацидоза изучена в ряде экспериментальных работ. Так, показано, что у крыс, перенесших 5-минутную клиническую смерть в результате кровопотери, после 30 минутной рециркуляции и реоксигенации, на протяжении 1,5 часов в мозге отмечается снижение уровня АТФ, креатинфосфата, увеличение содержания свободных жирных кислот и, как следствие, первичных и вторичных продуктов ПОЛ. Вышеперечисленные изменения были ассоциированы с метаболическим ацидозом, достигающим максимальных значений через 15 мин после оживления животных: рН был снижен до 7,02 (в контроле 7,40), уровень лактата возрастал до 7,85 ммоль/л (в контроле 2,40 ммоль/л) [Долгих В.Т., 2002]. При экспериментальной острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией также было отмечено ассоциированное усугубление ацидоза и гипоксии: в результате 40 минутного нахождения крыс в гермообъеме рН крови снижалось до 6,66 (в

контроле 7,24), парциальное напряжение кислорода в артериальной крови снижалось до 40,3 мм. рт. ст. (в контроле 49,6 мм. рт. ст.) [Стасюк О.Н., 2012].

В условиях гипоксии усугубляется недостаточность реакций окисления жирных кислот и аминокислот [Ленинджер А., 1999], происходит модификация клеточных, митохондриальных, лизосомальных мембран. Последнее лежит в основе нарушения их функций: барьерной, рецепторной, каталитической. Основными причинами этого явления служат энергодефицит, снижение эффективной антирадикальной защиты и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. ПОЛ стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения энергозависимого синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др. [Khaijuria А., 1997; Hogg N. et al., 1999]. При гипоксии, из-за энергодефицита, происходит блокада энергозависимых насосов,

что приводит к накоплению ионов кальция в цитоплазме, что, в свою очередь

2+

активирует Са - зависимые фосфолипазы [Kristian T. et al., 1998]. Митохондрии, пытаясь предотвратить накопление Са2+ в цитоплазме, захватывают его, что обусловливает повышение их метаболической активности, направленной на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, и ведет к увеличению расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки [Чеснокова Н.П. и соавт., 2006; Оковитый C.B. и соавт., 2009].

Таким образом, гипоксия и ацидоз тесно связаны по принципу «порочного круга», что является важным механизмом повреждения органов и систем в условиях интоксикации. Гипоксия приводит к развитию ацидоза за счет

накопления недоокисленных продуктов обмена (лактат, кетоновые тела). Но и ацидоз может быть причиной тканевой гипоксии.

Обсуждая патогенез острого отравления ЭГ, нельзя не отметить особенности его токсикокинетики, так как в основе отравления, вызванного ЭГ, лежит не столько действие собственно молекулы яда, сколько действие продуктов его биотрансформации [Parry M.F. et al., 1974; Jacobsen D. et al., 1988; Woolf A.D. et al., 1992; Маркова И.В., 1998; Бонитенко Е.Ю., 2003; McMartin K.E., 2009].

Коэн одним из первых показал, что алкогольдегидрогеназа служит пусковым ферментом метаболизма ЭГ [Coen G. et al., 1966], который осуществляется преимущественно в печени и почках. Продуктом реакции является гликолевый альдегид, который быстро окисляется альдегидоксидазой в гликолевую кислоту, превращающейся под действием лактатдегидрогеназы и оксидазы гидроксикислот в глиоксиловую кислоту. Гликолевая кислота является главным метаболитом, представленным в сыворотке, и, по мнению большинства авторов, основным носителем токсичности ЭГ. Известно, что именно сывороточная концентрация гликолевой кислоты коррелирует с выраженностью клинических проявлений отравления [Parry M.F. et al., 1974; Jacobsen D. et al., 1984; Gabow P. et al., 1986; Hewlett T.P. et al., 1986; Jacobsen D. et al., 1986; Aarstad K. et al., 1993; Fraser A.P. et al., 1993; Porter W.H. et al., 2001; Leth P.M. et al., 2005]. Для собственно ЭГ такой корреляции обнаружено не было [Porter W.H. et al., 2001; Rosano T.G. et al., 2009; Porter W.H., 2012]. Установлено также, что между концентрациями ЭГ в крови и гликолевой кислоты существует очень низкая корреляционная зависимость [Moreau C.L. et al., 1998; Porter W.H., 2001; Rosano. G. et al., 2009]. Вместе с тем, показано, что существует прямая связь между концентрацией гликолевой кислоты и увеличением анионной разницы, свидетельствующей о развитии метаболического ацидоза. Так, в обширном исследовании 41 случая отравления ЭГ коэффициент корреляции между концентрацией гликолевой кислоты и увеличением анионной разницы составил 0,879 [Porter W.H. at al., 2001]. Кроме того, уровень гликолевой кислоты соответствовал уровню дефицита оснований [Porter W.H., 2012]. Тем не менее, в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Любишин, Михаил Михайлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асташенкова, К.Ю., Биохимическое исследование, подтвердающее гипоксическое состояние почек /К.Ю. Асташенкова, Л. П. Шведова // Лабораторное дело. - 1980. - № 9. - С. 527-529.

2. Безбородова, O.A., Оценка детоксицирующего действия препарата «ремаксол» на экспериментальной модели токсикоза, индуцированного цисплатином / O.A. Безбородова, Е.Р. Немцова, Л.Н. Александрова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 3. - С. 26-31.

3. Березов, Т.Т. Биологическая химия: Учебник. 3-е изд., перераб и доп. / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

4. Бонитенко, Е.Ю. Отравления этиленгликолем и его эфирами / Е.Ю. Бонитенко, Бабаханян Р.В., Бородавко В.К. [и др.] // Medline.ru. - 2003. - Т. 4, ст. 124. - С. 292-429.

5. Бонитенко, Ю.Ю. Современные направления фармакотерапии острой алкогольной интоксикации / Ю.Ю. Бонитенко, С.А. Куценко // Токсикологический вестник. - 2004. - № 4. - С. 2-11.

6. Бонитенко, Ю.Ю. Острые отравления этанолом и его суррогатами / Ю.Ю. Бонитенко, Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко, М.Л. Калмансон, А.И. Губанов; под общ. ред. Ю.Ю. Бонитенко. - СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2005. - 225 с.

7. Бонитенко, Е.Ю. Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы на токсичность этиленгликоля и его эфиров (целлозольвов) / Е.Ю. Бонитенко, Ю.Ю. Бонитенко // Medline.ru. - 2009. - Т. 10, ст. 18. - С. 442-453.

8. Бонитенко, Е.Ю. Применение этанола и ингибитора алкогольдегидрогеназы при отравлениях эфирами этиленгликоля / Е.Ю. Бонитенко, Ю.Ю. Бонитенко // Medline.ru. - 2009. - Т. 10, ст. 19. - С. 454-467.

9. Бонитенко, Е.Ю. Влияние совместного применения этанола и ингибитора алкогольдегидрогеназы на токсичность этиленгликоля / Е.Ю. Бонитенко, Ю.Ю.

Бонитенко // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009.-№ 4.-С. 42-47. Ю.Бычкова, О.Н. Влияние NMDA на образование свободных радикалов в лимфоцитах человека. / О.Н. Бычкова // Материалы науч. конф. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии». - Крым: 2005. - С. 260-262.

П.Бэлк, Р. Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Р. Бэлк; под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск: Тромсе, 1995. - С. 140-145. 12.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. -459 с.

1 З.Голиков, С.Н. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / С.Н.

Голиков. - М.: Медицина, 1972. - 472 с. Н.Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. - Л.: Медицина, 1986. - 279 с.

15.Груздь, О.В. Сравнительное изучение влияния эфиров этиленгликоля на морфологический состав и функциональное состояние клеток периферической крови белых крыс / О.В. Груздь // Фармакол. и Токсикол. - 1988. - № 23. - С. 110-115.

16.Гун Л.К. Действие канцерогенных углеводородов на клетки / Л.К. Гун - М.: Медицина, 1971. - 168 с.

17.Гуцол, Л.О. Гепатопротекторный эффект арабиногалактана при интоксикации этиленгликолем / Л.О. Гуцол, Т.Д. Четверикова, Л.С. Васильева // Современные проблемы науки и образования. - 2006. - № 6. - С. 32.

18.Долгих, В.Т. Механизмы метаболических нарушений мозга при острой смертельной кровопотере / В.Т. Долгих // Бюллетень сибирской медицины. -2002.-№4.-С. 13-23.

19.Епифанцев, A.B. Диоксиновая болезнь / A.B. Епифанцев, B.C. Румак, Г.А. Софронов // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности: тезисы докл. науч. конф. - СПб.: 2001. - С. 203.

20.Ермоленко, В.Е. Острая почечная недостаточность / В.Е. Ермоленко, А.Ю. Николаев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

21.Ершов, Ф.И. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей / Ф.И. Ершов, A.J1. Коваленко, М.Г. Романцов, С.Ю. Голубев. - М.: СПб., 2004. - 109 с.

22.3абродский П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств / П.Ф. Забродский. - Саратов: СГМУ, 1998. - 213 с.

23.3абродский, П.Ф. Влияние тимогена на постинтоксикационное иммунодефицитное состояние, вызыванное острым отравлением ацетонитрилом / П.Ф. Забродский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, № 3. - С. 48-49.

24. Забродский, П.Ф. Фармакологическая коррекция нарушений иммунного гомеостаза при острой интоксикации дихлорэтаном / П.Ф. Забродский, A.B. Грызунов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, № 3. - С. 35-37.

25.Забродский, П.Ф. Иммунотоксические эффекты при остром отравлении этиленгликолем / П.Ф. Забродский, В.Г Германчук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129. - С. 415-417.

26.Забродский, П.Ф. Оценка роли кортикостерона в реализации иммуносупрессивных эффектов при остром отравлении токсичными химическими веществами / П.Ф. Забродский, В.Г. Германчук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129 - С. 552-555.

27.Забродский, Влияние этанола на изменение иммунотоксичности метанола / П.Ф. Забродский, В.Г Германчук // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, № 5. - С. 40-42.

28.Забродский, П.Ф. Сравнительная оценка влияния этиленгликоля, метанола, этанола и их метаболитов на активность естественных клеток киллеров /П.Ф. Забродский, В.Г Германчук // Токсикологический вестник. - 2004. - № 4. - С. 10-13.

29.3абродский, П.Ф. Влияние этанола и 4-метилпиразола на изменение иммунотоксичности этиленгликоля / П.Ф. Забродский, В.Г Германчук., В.Г. Лим // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - № 1. - С. 5355.

30.Забродский, П.Ф. Сочетанное действие хлорированных углеводородов в условиях высокой температуры воздуха на систему иммунитета и перекисное окисление липидов / П.Ф. Забродский, В.Г. Германчук, В.Г. Мандыч, Д.Ю. Иванов // Токсикологический вестник. - 2007. - № 1. - С. 14-17.

31.Забродский, П.Ф. Иммунотоксикология ксенобиотиков / П.Ф. Забродский, В.Г. Мандыч. - Саратов: СВИБХБ, 2007. - 420 с.

32.Забродский, П.Ф. Характеристика редукции функции субпопуляций Т-лимфоцитов и продукции ими цитокинов при подостром отравлении разными токсикантами / П.Ф. Забродский, В.Г. Германчук, В.Г. Мандыч // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - № 8. - С. 200-203.

33.Забродский, П.Ф. Фармакологическая коррекция активности Thl- и Th2-лимфоцитов и цитокинового профиля при интоксикации этанолом / П.Ф. Забродский, A.B. Кузьмин, A.A. Свистунов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - № 11. - С. 19-21.

34. Забродский, П.Ф. Механизмы нарушения иммунного статуса при хронической интоксикации этанолом / П.Ф. Забродский, В.Г. Лим, В.А. Гришин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - № 7. - С. 97100.

35.Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. Часть I. Основы общей физиологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов - СПб.: ЭЛБИ, 1999. - 624 с.

36.Иванова, В.Н., Первушин Ю.В. Методы исследования мочи и клинико-диагностическое значение показателей состава и свойств мочи: методические рекомендации / В.Н. Иванова, Ю.В. Первушин. - Ставрополь, 2005. - 49 с.

37.Каган, Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов / Ю.С. Каган - М.: Медицина, 1977.-298 с.

38.Каркищенко, H.H., Грачева C.B. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / H.H. Каркищенко, C.B. Грачева. - М.: Профиль-2С, 2010. - 358 с.

39.Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии, Т. 2 / А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 2002. - 600 с.

40.Карякина, Е.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом / Е.В. Карякина, C.B. Белова // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 1. - С. 5-12.

41.Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев - М.: Фолиант, 2008. - 552 с.

42.Киричук, В.Ф. Действие спиртов и их метаболитов на антителобразующую функцию Т- и B-лимфоцитов in vitro / В.Ф. Киричук, П.Ф. Забродский, О.В. Осипов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - №3. -С.301-303.

43.Киричук, В.Ф. Снижение активности естественных клеток-киллеров после острой интоксикации спиртами и холинотропными препаратами и ее восстановление Т-активином / В.Ф. Киричук, П.Ф. Забродский, А.О. Молотков, В.Г. Германчук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2003. -№ 1.-С. 71-74.

44.Киричук, В.Ф. Влияние Т-активина на активность естественных клеток киллеров после острой интоксикации токсичными химическими веществами / В.Ф. Киричук, П.Ф. Забродский, А.О. Молотков [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. -Т. 66, № 3. - С. 47-49.

45. Коваленко, А. Л. Ремаксол — препарат для восстановления системы антиоксидантной защиты при поражении печени циклофосфаном в эксперименте / А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, Д.С. Суханов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 1. - С. 3235.

46.Кожемякин, 7I.A. Этиопатогенез отравлений компонентами технических жидкостей / J1.A. Кожемякин, Ю.Ю. Бонитенко, Л.И. Иванова // Воен.-мед. журн. - 1991. -№ 9. - С. 36-39.

47.Колбасеева, О.В. Периферический лимфопоэз и структура селезенки при отравлении этиленгликолем и коррекции арабиногалактаном / О.В. Колбасеева, Л.С. Васильева // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 5. -С. 37-39.

48.Колмен, Р.У. Нарушения реакций образования тромбина / М. Сильверберг, А. Шмайер, М. Шапира; под общ. ред. Р.У. Колмена. - М.: Медицина, 1988. - 245 с.

49.Копытова, Т.В. Молекулы средней массы как субстрат эндогенной интоксикации при тяжелых дерматозах / Т.В. Копытова // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 9. - С. 7-10.

50.Костанян, И.А. Взаимодействие L-глутаминовой кислоты с Т-лимфоцитами человека / И.А. Костанян, Е.В. Наволоцкая, Р.И. Нуриева, В.П. Завьялов, В.М. Липкин // Биоорг. хим. - 1997. - Т. 23. - С. 805-808.

51.Краевский, В.Я. Атлас микроскопии осадков мочи / В.Я. Краевский. - М.: Медицина, 1976. - 168 с.

52.Кратнов, А.Е. Внутриклеточный метаболизм нейтрофилов при различных формах ишемической болезни сердца / А.Е. Кратнов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 12. - С. 10-12.

53.Курашов, О.В. Интенсивная терапия острых отравлений / О.В. Курашов. -Киев: НМУ, 1998. - 145 с.

54.Курляндский, Б.А. О канцерогенном действии токсических факторов малой интенсивности / Б.А. Курляндский, А.Г. Медведовский // Гиг. и сан. - 1972. -№ 10.-С. 83-85.

55.Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. -720 с.

56.Лениджер, А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки / А. Лениджер. - М.:Мир, 1999. - 956 с.

57.Лим, В.Г. Нарушения неспецифической резистентности организма и иммунного статуса при острых отравлениях спиртами и хлорированными углеводородами и их коррекция: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.20 / Лим Владимир Генадьевич. - Саратов, 2006. - 350 с.

58.Лужников, Е.А. Острые отравления. Руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. - М.: Медицина, 2000. - 304 с.

59.Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова. -М.:МИА, 2008.-576 с.

60.Лужников, Е.А., Неотложные состояния при острых отравлениях / Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. - М.:Медпрактика-м, 2001. -220 с.

61.Маркизова, Н.Ф. Спирты / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк, В.А. Башарин -СПб.: Фолиант, 2004. - 112 с.

62.Маркова, И.В. Клиническая токсикология детей и подростков, Т.1. / И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин. - СПб.: Интермедика, 1998. - 303 с.

63.Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования (обзор) / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Остроухова Л.А.// Химия растительного сырья. - 2003. - № 1. - С. 27-37.

64.Морозова, Е.А. Отдаленные последствия перинатальной патологии мозга / Е.А. Морозова // Детская больница. - 2011. - № 3 - С. 43-49.

65.Москалев, Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений / Ю.И. Москалев. - М.: Медицина, 1991 - 464 с.

66.Мотина, Н.В. Морфологическая характеристика третьей недели оксалатного нефролитиаза / Н.В. Мотина, , A.B. Лепилов, C.B. Талалаев, Ю.Г. Мотин // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. - № 4. - С. 639-641.

67.Мотина, Н.В. Структурные изменения почек в условиях развития экспериментального оксалатного нефролитиаза: автореф. дис. ... канд. мед.

наук: 14.03.02, 03.03.04 / Мотина Наталья Владимировна- Новосибирск, 2011. -19 с.

68.MP 12.11-13 Оценка лечебной эффективности новых лекарственных средств на экспериментальных моделях алкогольных гепатитов различной степени тяжести // М.: ФМБА России, 2013 - 27 с.

69.Нужный, В.П. Новый взгляд на проблему токсичности алкогольных напитков /

B.П. Нужный, JI.M. Прихожан // Токсикологический вестник. -1996. - № 5. -

C. 9-16.

70.Нужный, В.П. Снижение токсичности алкогольных напитков - перспективное направление в современной наркологии и биотехнологии / В.П. Нужный // Токсикологический вестник. - 2001. - № 2. - С. 6-13.

71.Остапенко, Ю.Н. Концепция снижения смертности населения Российской Федерации при острых отравлениях химической этиологии / Ю.Н. Остапенко, H.H. Литвинов, П.Г. Рожков [и др.] // Проблемы окружающей среды и природных ресурсов. - М: ВИНИТИ, 2009.- № 7.- С. 3-62. 72.Остапенко, Ю.Н. Отравление алкоголем и суррогатами: диагностика и неотложная медицинская помощь на догоспитальном этапе (лекция) / Ю.Н. Остапенко, И.С. Элькис // Терапевтический архив. - 2010. - № 1. - С. 18-24. 73.0ковитый, C.B., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология: избранные лекции / C.B. Оковитый, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, С.Н. Шуленин. - М.: Гэотар-Медиа, 2009. - 608 с.

74.Петров, Р.В. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы / Р.В. Петров // Иммунология. - 1995. - № 2. - С. 4-5.

75.Петров, Р.В.Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Б.В. Черноусов // Иммунология. -1994,-№6.-С. 6-9.

76. Полетаев, А.Б. Регуляторная метасистема - иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. - М.: Медицина, 2002. - 168 с.

77.Пушкин, A.C. Иммуноморфологические аспекты изучения отставленной нейротоксичности, вызываемой фосфорорганическими соединениями / A.C. Пушкин, С.И. Дворецкая, Е.И. Малочкина, Н.В. Образцов [и др.] // Химическая и биологическая безопасность. - 2003. - № 7-8. - С. 10-19.

78.Пушкин A.C. Цитопатология лимфоцитов - ранний диагностический критерий отставленной нейроэндокринной токсичности фосфорорганических отравляющих веществ / A.C. Пушкин // Материалы III научно-практической конференции «Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия». - М.: 2006. -С. 193-195.

79.Раевский, К.С. Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы / К.С. Раевский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 5.- С. 484-490.

80.Рудакова, Е.В. Биохимическая модель на мышах для оценки нейропатического потенциала фосфорорганических соединений / Е.В. Рудакова, О.Г. Серебрякова, Н.П. Болтнева, Т.Г. Галенко, Г.Ф. Махаева // Токсикологический вестник - 2012. - №6. - С.20-25.

81.Румак, B.C. Тропцентр-98. Медицинская экотоксикология и экологическая химия диоксинсодержащих экотоксикантов / B.C. Румак, С.П. Поздняков, Н.В. Умнова [и др.]. - Москва-Ханой: 1997. - С. 11-39.

82.Румянцев, Ю.Р. Применение биорегуляторов у людей с отдаленными последствиями воздействия диоксинсодержащих фитотоксикантов / Ю.Р. Румянцев, Г.А. Софронов, В.Х. Хавинсон [и др.] // Проблемы реабилитации. -2002.-№ 1.-С. 33-41.

83.Румянцев, Ю.Р. Коррекция пептидными биорегуляторами отдаленных последствий воздействия диоксинсодержащих фитотоксикантов у лиц пожилого возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.53 / Румянцев Юрий Русланович. - СПб., 2003. - 23 с.

84.Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. -582 с.

85.Саватеев, A.B. Апоптоз - универсальный механизм клеточной гибели и выживания при ишемии и реперфузии. Пути фармакологического контроля / A.B. Саватеев, Т.Н. Саватеева-Любимова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - № 12. - С. 44-49.

86.Саватеев, Н.В. Влияние токсических и лекарственных веществ на функцию холинэргических структур: Труды Военно-медицинской ордена Ленина краснознаменной академии имени С.М. Кирова / Н.В. Саватеев. - 1970. -Т.190.- 164 с.

87.Саидов, М.З. Клинико-иммунологическая оценка состояния иммунной системы у рабочих химических производств / М.З. Саидов, И.В. Орадевская, А.И. Мартынов [и др.] // Иммунология. - 1990. - № 5. - С. 38-40.

88.Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. - М.: Прогресс, 1979 - 123 с.

89.Серов, В.В. Супрессия иммунных реакций, связанных с функцией В-клеток, Thl- и Th2- лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов, и фармакологическая коррекция этих нарушений при остром отравлении метанолом / В.В. Серов, В.Ф. Киричук, П.Ф. Забродский, В.Г. Мандыч [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 5. - С. 3032.

90.Серов, В.В. Особенности нарушения функции Thl- и Th2-лимфоцитов при остром отравлении различными химическими веществами / В.В. Серов, В.Ф. Киричук, П.Ф. Забродский, A.M. Кадушкин [и др.] // Токсикологический вестник. - 2007. - № 6. - С. 16-19.

91.Сивак, К.В. Детоксикационные свойства ремаксола при полиорганной недостаточности на фоне тяжелого отравления этанолом / К.В. Сивак, Т.Н.Саватеева-Любимова, А.Ю. Петров, А.Л. Коваленко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 12. - С. 39-43.

92.Сидоренко, Г.И. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции / Г.И. Сидоренко, М.Г. Захарченко, В.Г. Морозов. - М.: Промедек, 1992. - 102 с.

93.Смирнов, B.C. Иммунодефицитные состояния / B.C. Смирнов, C.B. Петленко, А.Е. Сосюкин; под ред. B.C. Смирнова. - СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

94.Смирнов, B.C. Клиническая фармакология Тимогена // В.Г. Долгов, C.B. Куликов, В.И. Легеза, B.C. Смирнов [и др.]; под ред. B.C. Смирнова. - СПб., 2004. - 106 с.

95.Соловьев Ю.И. История химии: Развитие химии с древнейших времен до конца XIX в. Пособие для учителей / Ю.И. Соловьев. - М.: Просвещение, 1983. - 240 с.

96.Стасюк, О.Н. Влияние веществ ноотропного типа действия на кислотно-основное состояние у крыс при дефиците кислорода / Стасюк, О.Н. // Ученые заметки ЗабГГПУ. - 2012. - № 1. - С. 122-126.

97.Тунева, Е.О. Эффект NMDA на продукцию активных форм кислорода лимфоцитами человека / Е.О. Тунева, О.Н. Бычкова, A.A. Болдырев // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2003. - Т. 136, № 2. - С. 159-166.

98.Филатов Б.Н. Значение отдаленных последствий острых интоксикаций зарином и зоманом в реабилитации профессиональных больных и решении медико-социальных вопросов / Б.Н. Филатов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы общей и военной гигиены». - СПб.: 2011. - С. 142.

99.Фридман, Л.С. Наркология / Л.С. Фридман, Н.Ф. Флеминг, Д.Х. Роберте, С.Е. Хайман. - М.:БИНИМ, 1998. - 318 с.

100. Чарова, Т.А. Нейроэндокринные механизмы формирования патологии у лиц, перенесших острые отравления фосфорорганическими веществами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.04 /Чарова Татьяна Александровна. -Волгоград, 2012. - 48 с.

101. Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза / Н.П. Чеснокова,

Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии -2006. - № 7. - С. 32-40.

102. Шефтель, В.О. Вредные вещества в пластмассах / В.О. Шефтель. - М.: Химия, 1991.-С. 325-344.

103. Школьников, В.М. Топлива, смазочные материалы, технические жидкости. Ассортимент и применение / В.М. Школьников. - М.: Химия, 1989. - С. 432434.

104. Aarstad, К. A rapid gas chromatographic method for determination of ethylene glycol in serum and urine / K. Aarstad, O. Dale, O. Aakervik, S. Ovrebo, K. Zahlsen //J. Anal. Toxicol. - 1993. - Vol. 17. - P. 218-221.

105. Aldridge, N. Postscript to the symposium on organophosphorus compound induced delayed neuropathy / N. Aldridge // Chem.-Biol. Interact. - 1993. - Vol. 87. - P. 463-466.

106. Arevalo, E. An alcohol binding site on the neural cell adhesion molecule LI / E. Arevalo, S. Shanmugasundararaj, M.F. Wilkemeyer, X. Dou, S. Chen, M.E. Charness, K.W. Miller // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - P. 371375.

107. Aryal, P. A discrete alcohol pocket involved in GIRK channel activation / P. Aryal, H. Dvir, S. Choe, P.A. Slesinger // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 988-995.

108. Bachmann E. Reappraisal of the toxicology of ethylene glycol. 3. Mitochondrial effects / E. Bachmann, L. Golberg // Food Cosmet. Toxicol. - 1971. - Vol. 9. - P. 39-55.

109. Ballinger, P. Acid ionization constants of alcohols. II. Acidities of some substituted methanols and related compounds / Ballinger P., Long F.A. // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - Vol. 82. - P. 795-798.

110. Barceloux, D.G. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of ethylene glycol poisoning / D.G. Barceloux, E.P. Krenzelok, K. Olson, W. Watson // Clin. Toxicol. - 1999. - Vol. 37. - P. 537-560.

111. Biederman, J. Current concepts on the neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder / J. Biederman, S.V. Faraone // J. attention disorders. - 2002. -Vol. 6.-P. 7-16.

112. Boldyrev, A. Emerging evidence for a similar role of glutamate receptors in the nervous and immune systems / A. Boldyrev, D. Carpenter, P. Johnson // J. Neurochem. - 2005. - Vol. 95. - P. 913-918.

113. Boldyrev, A. Rodent lymphocytes express functionally active glutamate receptors / A. Boldyrev, V. Kazey, T. Leinsoo, A. Mashkina, O. Tyulina, P. Johnson, J. Tuneva, S. Chittur, D.Carpenter // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 2004. - Vol. 324.-P. 133-139.

114. Borden, T.A. Treatment of acute ethylene glycol poisoning in rats / T.A. Borden, C.D. Bidwell // Invest. Urol. - 1968. - Vol. 6. - P. 205-210.

115. Brent, J. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning / J. Brent, K. McMartin, S. Phillips, K.K. Burkhart, J.W. Donovan, M. Wells [et al.] // N. Eng J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 832-838.

116. Brent, J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning / J. Brent // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2216-2223.

117. Bronstein, A.C. 2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 27th Annual Report / A.C. Bronstein, D.A. Spyker, Jr. L. R. Cantilena, J.L. Green [et al.] // Clin. Toxicol. -2010. - Vol. 48. - P. 979-1178.

118. Callis, A. Activity of citrulline malate on acid-base balance and blood ammonia and amino acid levels. Study in the animal and in man / A. Callis, B. Magnan de Bornier, J.J. Serrano [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1991. - Vol. 41(6). - P. 660663.

119. Cao, L.C. Oxalate-induced redistribution of phosphatidylserine in renal epithelial cells. Implications for kidney stone disease / L.C. Cao, J. Jonassen, T.W. Honeyman, C. Scheid // Am. J. Nephrol. - 2001. - Vol. 21. - P. 69-71.

120. Carignan, D. The dysregulation of the monocyte/macrophage effector function induced by isopropanol is mediated by the defective activation of distinct members

of the AP-1 family of transcription factors / D. Carignan, O. Desy, M. Caruso, P.O. de Campos-Lima //Toxicol. Sci. - 2012. - Vol. 125. - P. 144-156.

121. Chang, C.Y. Constitutive activation of the aromatic hydrocarbon receptor / C.Y. Chang, A. Puga // Mol. Cell. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 1. - P. 525-535.

122. Chou, S.Y. The effect of pyrasole in ethylene glycol toxicy and metabolism in the rat / S.Y. Chou, K.E. Richardson // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1978. - Vol. 43, № l.-P. 33-44.

123. Claman, H.N. Corticosteroids as immunomodulators / H.N. Claman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol. 685. - P. 288-292.

124. Coen, G. Oxidation of ethylene glycol to glycoaldehyde by mammalian tissues / G. Coen, B. Weiss // Enz. Biol. Clin. (Basal) - 1966. - Vol. 6. - P. 288-296.

125. Coles, J.A. Alteration of the immune response of the common marine mussel Mytilus edulis resulting from exposure to cadmium / J.A. Coles, S.R. Farley, R.K. Pipe // Disease of aquatic organisms. - 1995. - Vol. 22. - P. 59-65.

126. Consonni, D. Mortality in a population exposed to dioxin after the Seveso, Italy, accident in 1976: 25 years of follow-up / D. Consonni, A.C. Pesatori, C. Zocchetti [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 167. - P. 847-858.

127. Corley, R.A. Dosimetry considerations in the enhanced sensitivity of male wistar rats to chronic ethylene glycol induced nephrotoxicity / R.A. Corley, D.M. Wilson, G.C. Hard [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2008. - Vol. 228. - P. 165-178.

128. Cruzan, C. Subchronic toxicity of ethylene glycol in Wistar and F344 rats related to metabolism and clearance of metabolites / C. Cruzan, R.A. Corley, G.C. Hard, J.J.W.M. Mertens [et al.] // Toxicol. Sci. - 2004. - Vol. 81. - P. 502-511.

129. Dai, Q. Ethanol alters cellular activation and CD 14 partitioning in lipid rafts / Q. Dai, J. Zhang, S.B. Pruett // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 332. -P. 37-42.

130. Dai, Q. Ethanol suppresses LPS-induced Toll-like receptor 4 clustering, reorganization of the actin cytoskeleton, and associated OHO-alpha production / Q. Dai, S.B. Pruett // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2006. - Vol. 30. - P. 1436-1444.

131. Danpure, C.J. Primary hyperoxaluria: from gene defects to designer drugs / C.J. Danpure // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. -Vol. 20. - P. 1525-1529.

132. Davis, D.P. Ethylene glycol poisoning: case report of a record-high level and a review / D.P. Davis, K.J. Bramwell, R.S. Hamilton, S.R. Williams // J. Emerg. Med. - 1997.-Vol.15-P.653-667.

133. Denning, D.W. Detrimental effect of propylene glycol on natural killer cell and neutrophil function / D.W. Denning, A.D. Webster // J. Pharm. Pharmacol. - 1987. -Vol. 39, №3,-P. 236-238.

134. Desy, O. Immunosuppressive effect of isopropanol: down-regulation of cytokine production results from the alteration of discrete transcriptional pathways in activated lymphocytes / O. Desy, D. Carignan, M. Caruso, de Campos-Lima P.O. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 2348-2355.

135. Desy, O. Methanol induces a discrete transcriptional dysregulation that leads to cytokine overproduction in activated lymphocytes / O. Desy, D. Carignan, M. Caruso, P.O. de Campos-Lima // Toxicol. Sci. - 2010. - Vol. 117 - P. 303-313.

136. Desy, O. Short-term immunological effects of non-ethanolic short-chain alcohols / O. Desy, D. Carignan, P.O.de Campos-Lima // Toxicol. Lett. - 2012. - Vol. 210. -P. 44-52.

137. Dhabhar, F.S. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution. Role of adrenal steroid hormones / F.S. Dhabhar, A.H. Miller, B.S. McEwen, R.L. Spencer // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157, № 4. - P. 1638-1644.

138. Directive 2010/63/EU of the European parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes // Official Journal of the European Union. - 2010. - L. 276. - P. 33-79.

139. Dwyer, D.S. Chemical properties of alcohols and their protein binding sites / D.S. Dwyer, R.J. Bradley // Cell. Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 265-275.

140. Eckenhoff, R.G. Promiscuous ligands and attractive cavities: how do the inhaled anesthetics work? / Eckenhoff R.G. // Mol. Interv. - 2001. -Vol. 1. - P. 258-268.

141. Eder, A.F. Ethylene glycol poisoning: toxicokinetics and analytical factors affecting laboratory diagnosis / A.F. Eder, C.M. McGrath, Y.G. Dowdy [et al.] // Clin. Chem. - 1998. - Vol. 44. - P. 168-177.

142. Fadok V.A. Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages / V.A. Fadok, D.R. Voelker, P.A. Campbell, J.J. Cohen, D.L. Bratton, P.M. Henson // J. Immunol. - 1992. - Vol. 148. - P. 2207-2216.

143. Franks, N.P. Do general anaesthetics act by competitive binding to specific receptors? / N.P. Franks, W.R. Lieb // Nature. - 1984. - Vol. 310. - P. 599-601.

144. Franks, N.P. Mapping of general anaesthetic target sites provides a molecular basis for cutoff effects / N.P. Franks, W.R. Lieb // Nature - 1985. - Vol. 316. - P. 349-351.

145. Fraser, A.P. Colorimetric and gas chromatographic procedures for glycolic acid in serum: the major toxic metabolite of ethylene glycol / A.P. Fraser, W. MacNeil // Clin. Toxicol. - 1993. - Vol. 31. - P. 397-405.

146. Friedman, E.A. Consequences of ethylene glycol poisoning. Report of four cases and review of the literature / E.A. Friedman, J.B. Greenberg, J.P. Merrill, G.J. Dammin // Am. J. Med. - 1962. - Vol. 32. - P. 891-902.

147. Gaber, T. Pathophysiological hypoxia affects the redox state and IL-2 signalling of human CD4+ T cells and concomitantly impairs survival and proliferation / T. Gaber, C.L. Tran, S. Schellmann, M. Hahne [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2013. -Vol. 43.-P. 1-10.

148. Gabow, P. Organic acids in ethylene glycol intoxication / P. Gabow, K. Clay, J.B. Sullivan, R. Lepoff// Annals of Internal. Medicine. - 1986. - Vol. 105, № 1. - P. 16-20.

149. Giannesini, B. Citrulline malate supplementation increases muscle efficiency in rat skeletal muscle / B. Giannesini, Y. Le Fur, P.J. Cozzone, M. Verleye, M.E. Le Guera, D. Bendahan // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 667 - P. 100-104.

150. Glynn, P. Axonal degeneration and neuropathy target esterase / P. Glynn // Arh. Hig. Rada. Toksikol. - 2007. - Vol. 58, № 3. - P. 355-358.

151. Green, M.L. Ethylene glycol induces hyperoxaluria without metabolite acidosis in rats / M.L. Green, M. Hatch, R.W. Freel // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2005. -Vol. 289-P. 536-543.

152. Guo, C. Calcium oxalate, and not other metabolites, is responsible for the renal toxicity of ethylene glycol / C. Guo, T.A. Cenac, Y. Li, K.E. McMartin // Toxicol. Lett. - 2007. - Vol. 173. - P. 8-16.

153. Hagemann, P.O. Ethylene glycol poisoning; a clinical and pathologic study of three cases / P.O. Hagemann, T.R. Chiffelle // J. Lab. Clin. Med. - 1948. - №33. -P. 573-584.

154. Hagen, L. Plasma and urinary oxalate and glycolate in healthy subjects / L. Hagen, V.R. Walker, A.L. Sutton // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39. - P. 134-138.

155. Harder, T. Plasma membrane rafts engaged in T cell signalling: new developments in an old concept / T. Harder, D. Sangani // Cell Commun. Signal. -2009.-Vol. 7, №21.

156. Harris, R.A. Ethanol's molecular targets / R.A. Harris, J.R. Trudell, S.J. Mihic // Sci. Signal. - 2008. - Vol.1 - Re 7.

157. Harwani, S.C. Neurohormonal modulation of the innate immune system is proinflammatory in the prehypertensive spontaneously hypertensive rat, a genetic model of essential hypertension / S.C. Harwani, M.W. Chapleau, K.L. Legge [et al.] //Circ. Res.-2012.-Vol. 111.-P. 1190-1197.

158. Hewlett, T.P. Ragan Ethylene glycol poisoning: the value of glycolic acid determinations for diagnosis and treatment / T.P. Hewlett, K.E. McMartin, A.J. Lauro, F.A. Ragan // Clin. Toxicol. - 1986. - Vol. 24. - P. 389-402.

159. Hogan, P.G. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT / P.G. Hogan, L. Chen, J. Nardone, A. Rao // Genes Dev. - 2003. - Vol. 17. - P. 2205-2232.

160. Hogg, N. Nitric oxide and lipid peroxidation / N. Hogg, B. Kalyanaraman // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1411. - P. 378-384.

161. Holmes, R.P. Glycolate synthesis, and its modulation and influence on oxalate synthesis / R.P. Holmes, D.G. Assimos // J. Urol. - 1998. - Vol. 160. - P. 16171624.

162. Hoppe, B. The primary hyperoxalurias / B. Hoppe, B.B. Beck, D.S. Milliner // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75. - P. 1264-1271.

163. House, R.V. Immunological studies in B6C3F1 mice following exposure to ethylene glycol monomethyl ether and its principal metabolite methoxyacetic acid / R.V. House, L.D. Lauer, M.J. Murray [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1985. -Vol. 77, № 2. - P. 358-362.

164. Hovda, K.E. Presence of calcium oxalate crystals inside renal tubular cells: assessment by transmission electron microscope / K.E. Hovda, R. Austin, K. McMartin // Clin. Toxicol. - 2006. - Vol. 44. - P. 633.

165. Hovda, K.E. Stadies on ethylene glycol poisoning: one patient - 154 admissions / K.E. Hovda, J. Julsrud [et al.] // Clinical toxicology (Philadelphia, Pa) - 2011. - Vol. 49, № 6. - P. 478-484.

166. Jacobsen, D. Glycolate causes the acidosis in ethylene glycol poisoning and is effectively removed by hemodialysis / D. Jacobsen, S. Overbo, J. Ostborg, O.M. Sejersted // Acta. Med. Scand. - 1984. - Vol. 216. - P. 409-416.

167. Jacobsen, D. Methanol and ethylene glycol poisonings; mechanism of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment / D. Jacobsen, K.E. McMartin // Med. Toxicol. - 1986. - Vol. 1, № 5. - P. 309-334.

168. Jacobsen, D. Ethylene glycol intoxication: evaluation of kinetics and crystalluria / D. Jacobsen, T.P. Hewlett, R. Webb, S.T. Brown, A.T. Ordinario, K.E. McMartin // Am J. Med. - 1988. - Vol. 84. - P. 145-152.

169. Kawashima, K. Critical roles of acetylcholine and the muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors in the regulation of immunefunction / K. Kawashima, T. Fujii, Y. Moriwaki, H. Misawa // Life Sci. - 2012. - Vol. 91. - P. 1027-1032.

170. Khajuria, A. Lipid peroxidation / A. Khajuria // Eneriman's Sci. - 1997. - Vol. 32.-P. 109-113.

171. Khurana, D. Organophosphorus intoxication / D. Khurana, S. Prabhar // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57. - P. 600-602.

172. Klemm, W.R. Biological water and its role in the effects of alcohol / W.R. Klemm // Alcohol. - 1998 - Vol. 15 - P. 249-267.

173. Knight, J. Hydroxyproline ingestion and urinary oxalate and glycolate excretion / J. Knight, J. Jiang, D.G. Assimos, R.P. Holmes // Kidney Int. - 2006. - Vol.70. -P. 1929-1934.

174. Kristian T., Siesjo B.K. Calcium in ischemic cell death / T. Kristian, B.K. Siesjo // Stroke - 1998. - Vol. 29. - P. 705-718.

175. Kruse, J.A. Methanol and ethylene glycol intoxication / J.A. Kruse // Crit. Care Clin. - 2012. - Vol. 28, №4. - P. 661-711.

176. Kruse, S.W. Structure of a specific alcoholbinding site defined by the odorant binding protein LUSH from Drosophila melanogaster / S.W. Kruse, R. Zhao, D.P. Smith, D.N. Jones // Nat. Struct. Biol. - 2003. - Vol.10. - P. 694-700.

177. Kun, E. A study on the metabolism of glyoxal in vitro / E. Kun // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 194.-P. 603.

178. Lamothe, C. Action of glyoxylic acid, glycolic acid and glycolaldehyde, in vivo and in vitro, on several phases of energy metabolism in rat cerebral cortex, liver and myocardial slices / C. Lamothe, F. Thuret, H. Laborit // Agressologie - 1971. -Vol. 123.-P. 233-239.

179. Lawrence, B.P. Distribution and behavior of the Ah receptor in murin T liymphocytes / B.P. Lawrence, M. Leid, N.I. Kerkvliet // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1996. - Vol. 138, №2. - P. 275-284.

180. Leth, P.M. Ethylene glycol poisoning / P.M. Leth, M. Gregersen // For. Sci. Int. -2005. - Vol. 155, № 2-3. - P. 179-184.

181. Lepik, K.J. Medication errors associated with the use of ethanol and fomepizole as antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning / K.J. Lepik, B.G. Sobolev, A.R. Levy [et al.]// Clinical toxicology (Philadelphia, Pa). - 2011. - Vol. 49, № 5. -P. 391-401.

182. Levine, M. Ethylene glycol elimination kinetics and outcomes in patients managed without hemodialysis / M. Levine, S.C. Curry, A.M. Ruha et al. // Annals of emergency medicine. - 2012. - Vol. 59, № 6. - P. 527-531.

183. Li, Y. Strain differences in urinary factors that promote calcium oxalate crystal formation in the kidneys of ethylene glycol treated rats / Y. Li, K.E. McMartin // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - Vol. 296. - P. 1080-1087.

184. Lindros, K.O. Aryl hydrocarbon receptor associated genes in rat liver: regional coinduction of aldehyde dehydrogenase 3 and glutathion transferase / K.O. Lindros, T. Oinonen, Kettunen E. [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 1998. - Vol. 55, № 4. - P. 413-421.

185. Liu, J. Binge alcohol drinking is associated with GABAA alpha2-regulated Tolllike receptor 4 (TLR4) expression in the central amygdala. / J. Liu, A.R. Yang, T. Kelly, A. Puche [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2011. - Vol. 108. - P. 4465-4470.

186. Makhaeva, G.F. Organophosphate induced delayed neurotoxicity / G.F. Makhaeva, V.V. Malygin // Medical Aspects of Chemical and Biological Terrorism. Chemical Terrorism and Traumatism. - Sofia: Publishing House of the Union of Scientists in Bulgaria, 2005. - P. 271-302.

187. Mandrekar, P. Acute alcohol exposure exerts anti-inflammatory effects by inhibiting IkappaB kinase activity and p65 phosphorylation in human monocytes / P. Mandrekar, V. Jeliazkova, D. Catalano, G. Szabo // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 7686-7693.

188. McMartin, K.E. Are calcium oxalate crystals involved in the mechanism of acute renal failure in ethylene glycol poisoning? / K.E. McMartin // Clin. Toxicol. - 2009. -Vol. 47.-P. 859-869.

189. Meyer H.H., Zur Theorie der Alkoholnarkose. Erste Mittheilung. Welche Eigenschaftder Anasthetica bedingt ihre narkotische Wirkung. / H.H. Meyer // Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. - 1899. - Vol. 42. - P. 109-118.

190. Montjoy, C.A. Ethylene glycol and methanol poisonings: case series and review / C.A. Montjoy, A. Rahman, L. Teba // The West Virginia medical journal. - 2010. -Vol. 106, №6.-P. 17-23.

191. Moreau, C.L. Glycolate kinetics and hemodialysis in ethylene glycol poisoning / C.L. Moreau, W. Kerns, C.A. Tomaszewski, K.E. McMartin, S.R. Rose, M.D. Ford [et al.] // Clin. Toxicol. - 1998. - Vol. 36. - P. 659-666.

192. Nakayama, T. Role of macrophage-derived hypoxia-inducible factor (HIF)-la as a mediator of vascular remodeling / T. Nakayama, H. Kurobe, N. Sugasawa [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 99(4). - P. 705-715.

193. Nizza, D.T. A layer model of ethanol partitioning into lipid membranes / D.T. Nizza, K. Gawrisch // Gen. Physiol. Biophys. - 2009. - Vol. 28. - P. 140-145.

194. Ohashi, I. Alcohols increase calmodulin affinity for Ca2+ and decrease target affinity for calmodulin / I. Ohashi, R. Pohoreki, K. Morita, P.M. Stemmer // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1691. - P. 161-167.

195. Overton, E. Studien uber die Narkose, Zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie / E. Overton. - Jena: Gustav Fischer, 1901.

196. Oukka, M. The transcription factor NFAT4 is involved in the generation and survival of T cells / M. Oukka, I.C. Ho, F.C. de la Brousse, T. Hoey, M.J. Grusby, L.H. Glimcher // Immunity. - 2008. - Vol. 9. - P. 295-304.

197. Poldelski, V. Ethylene glycol-mediated tubular injury: identification of critical metabolites and injury pathways / V. Poldelski, A. Johnson, S. Wright, V.D. Rosa, R.A. Zager // Am. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol. 38. - P. 339-348.

198. Parry, M.F. Ethylene glycol poisoning / M.F. Parry, M.D. Wallach // Amer. J. Med. - 1974.-Vol. 57, № l.-P. 143-150.

199. Porter, W.H. Ethylene glycol toxicity: the role of serum glycolic acid in hemodialysis / W.H. Porter, P.W. Rutter, B.A. Bush, A.A. Pappas, J.E. Dunnington // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 2001. - Vol. 39. - P. 607-615.

200. Porter, W.H. Ethylene glycol poisoning: quintessential clinical toxicology; analytical conundrum / W.H. Porter, // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 413, № 3-4. -P. 365-377.

201. Pringle, M.J. Can the lipid theories of anesthesia account for the cutoff in anesthetic potency in homologous series of alcohols / M.J. Pringle, K.B. Brown, K.W. Miller // Mol. Pharmacol. - 1981. - Vol. 19. - P. 49-55.

202. Ramaswamy, S. Plapp Structures of horse liver alcohol dehydrogenase complexed with NAD+ and substituted benzyl alcohols / S. Ramaswamy, H. Eklund, B.V. // Biochemistry - 1994. - Vol. 33. - P. 5230-5237.

203. Richardson, R.J. Organophosphate poisoning, delayed neurotoxicity. In: Encyclopedia of Toxicology / R.J. Richardson // Oxford: 2nd ed. Elsevier. - 2005. -Vol. 3.-P. 302-306.

204. Rosano, T.G. Ethylene glycol and glycolic acid in postmortem blood from fatal poisonings / T.G. Rosano, T.A. Swift, C.J. Kranick, M. Sikirica // J. Anal. Toxicol. -2009.-Vol. 33-P. 508-513.

205. Rumsby, G. Cregeen Identification and expression of a cDNA for human hydroxypyruvate/glyoxylate reductase / G. Rumsby, D.P. Cregeen // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1446 - P. 383-388.

206. Saeed, R.W. Ethanol blocks leukocyte recruitment and endothelial cell activation in vivo and in vitro / R.W. Saeed, S. Varma, T. Peng, K.J. Tracey, B. Sherry, C.N. Metz // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173 - P. 6376-6383.

207. Saladino, R. Shannon Accidental and intentional poisonings with ethylene glycol in infancy: diagnostic clues and management / R. Saladino, M. Shannon // Pediatric Emerg. Care. - 1991. - Vol. 7, № 2. - P. 93-96.

208. Seeman, P. The membrane concentrations of alcohol anesthetics / P. Seeman, S. Roth, H. Schneider// Biochim. Biophys. Acta. - 1971. - Vol. 225 - P. 171-184.

209. Seeman, P., The membrane actions of anesthetics and tranquilizers / P. Seeman // Pharmacol. Rev. - 1972. - Vol. 24 - P. 583-655.

210. Smith, B.J. Early effects of ethylene glycol on the ultrastructure of the renal cortex in dogs / B.J. Smith, B.G. Anderson, S.A. Smith, D.J. Chew // Am. J. Vet. Res. - 1990. - Vol. 51. - P. 89-96.

211. Smith-Garvin, J.E. T cell activation. / J.E. Smith-Garvin, G.A. Koretzky, M.S. Jordan // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27 - P. 591-619.

212. Snellings, W.M. Dose for ethylene glycol based on oxalate crystal-induced renal tubule degeneration as the critical effect / W.M. Snellings, R.A. Corley, K.E. McMartin, C.R. Kirman, S.M. Bobst // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 65.-P. 229-241.

213. Stellman, S.D. Sommer Health and reproductive outcomes among American Legionnaires in relation to combat and herbicide exposure in Vietnam / S.D. Stellman, J.M. Stellman, J.F. // Environ. Res. - 1988. - Vol. 47, № 2. - P. 150-174.

214. Stokes, J.B. Prevention of organ damage in massive ethylene glycol ingestion / J.B. Stokes, F. Aueron // JAMA. - 1980. - Vol. 243. - P. 2065-2066.

215. Sulentic, C.E. Aryl hydrocarbon receptor-dependet suppression by 2,3,7,-tetrachlorodibenzo-p-dioxin of IgM secretion in activated B cells / C.E. Sulentic, M.P. Holsapple, N.E. Kaminski //Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 53, № 4. - P. 623629.

216. Szabo, G. TLR4, ethanol, and lipid rafts: a new mechanism of ethanol action with implications for other receptor-mediated effects / G. Szabo, A. Dolganiuc, Q. Dai, S.B. Pruett // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178 - P. 1243-1249.

217. Tannahill, G.M. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-lb through HIF-la / G.M. Tannahill, A.M. Curtis, J. Adamik [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 496 (7444). - P. 238-242.

218. Thode, A.B. The role of multiple hydrogenbonding groups in specific alcohol binding sites in proteins: insights from structural studies of LUSH /A.B. Thode, S.W. Kruse, J.C. Nix, D.N. Jones // J. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 376. - P. 1360-1376.

219. Verleye, M. Effects of citrulline malate on bacterial lipopolysaccharide induced endotoxemia in rats / M. Verleye, I. Heulard, J.R. Stephens, R.H. Levy, J.M. Gillardin // Arzneimittel-Forschung/Drug Research - 1995. - Vol. 45(1), № 6. - P. 712-715.

220. Welch, L.S. Effect of exposure to ethylene glycol ethers on shipyard painters: III. Hematologic effects / L.S. Welch, M.R. Cullen // Am. J. Ind. Med. - 1988. -Vol. 14, №5.-P. 527-536.

221. Wen, H. Agitation by suffocation:''hew hypoxia activates innate immunity via the Warburg effect / H. Wen, J.P. Ting // Cell. Metab. - 2013. - Vol. 17. - P. 814-815.

222. Westerman, P.W. The interaction of n-alkanols with lipid bilayer membranes: a 2H NMR study / P.W. Westerman, J.M. Pope, N. Phonphok, J.W. Doane, D.W. Dubro // Biochim. Biophys. Acta. - 1988. - Vol. 939. - P. 64-78.

223. Wijeyesakere, S.J. Neuropathy target esterase. In: Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology / S.J. Wijeyesakere, R.J. Richardson. - 3nd ed. Elsevier, 2010. - P. 1435-1455.

224. Williams, H.E. L-glyceric aciduria. A new genetic variant of primary hyperoxaluria / H.E. Williams, L.H. Smith Jr. // N. Engl. J. Med. - 1968. - Vol. 278. -P. 233-238.

225. Woolf, A.D. Intentional infantile ethylene glycol poisoning presenting as an inherited metabolic disorder / A.D. Woolf, A. Wynshaw-Boris, P. Rinaldo, H.L. Levy // J. Pediatr. - 1992. - Vol. 120. - P. 421-424.