Экспериментальное изучение условий, определяющих доминирование дрожжей P. Candida при непрерывном культивировании в незащищенных условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Стрельникова, Татьяна Львовна

• Стрельникова, Татьяна Львовна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Стрельникова, Татьяна Львовна

Общая характеристика работы ^

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Требования к свойствам промышленных микроорганизмов и методологические подходы к оценке новых штаммов.

1.2. Микробные консорциумы и типы популяционных взаимодействий. 12.1. Популяционные взаимодействия микроорганизмов.

1.2.2. Влияние физиологических свойств и параметрических факторов на конкурентоспособность микроорганизмов.

1.2.3. Особенности культивирования и взаимодействия микроорганизмов при высокой плотности популяции.

1.2.4. Прогнозирование исхода конкуренции между популяциями микро- ^ £ организмов.

Глава 3. Метрологические исследования.

3.1. Метрологическая оценка методов определения концентрации биомассы дрожжей.

3.2. Метрологическая оценка метода идентификации штамма Candida maltosa ВСБ — 744 в смешанных культурах.

ЛГУ 3Z

Глава 2. Объекты и методы исследования. Ч б

Глава 4. Взаимосвязь кинетических характеристик роста и конкурентоспособности дрожжей р.Сапй1с1а.

4.1. Кинетика роста и конкурентоспособность углеводородокисляющих дрожжей.

4.1.1. Выбор вида зависимости между удельной скоростью роста дрожжей С.гидоэа и концентрацией субстрата.

4.1.2. Влияние температуры на рост дрожжей С.гидоэа и СЛго^сайв.

4.1.3. Прогнозирование исхода конкурентных взаимоотношений углеводородокисляющих дрожжей при разных температурных режимах.

4.1.4. Влияние pH на рост термотолерантных парафинокисляющих дрожжей С.rugosa и C.tropicalis.

4.1.5. Прогнозирование исхода конкурентных взаимоотношений парафинокисляющих дрожжей С.rugosa и C.tropicalis при разных значениях $ pH среды.

4.1.6. Выбор оптимальной скорости протока среды для культивирования штамма С rugosa ВСБ — 925. 4.2. Кинетика роста и конкурентоспособность этанолусваивающих дрожжей.

4.2.1. Влияние температуры на рост этанолусваивающих дрожжей. 9 Ц

4.2.2. Определение кинетических характеристик роста. $ ^

4.2.3. Прогнозирование исхода конкурентных взаимоотношений этанолусваивающих дрожжей на основании анализа зависимости ц / S. ^f О

Глава 5. Исследование физиологических свойств этанолусваивающих штаммов дрожжей p.Candida и условий их культивирования, влияющих на конкурентоспособность.

5.1. Влияние растворенного кислорода и концентрации остаточного Ц О субстрата.

5.2. Влияние изменений состава минеральной среды. ИЗ

5.3. Влияние продуктов метаболизма. -fi £

5.4. Особенности конкурентных взаимоотношений дрожжей при культивировании с высокой плотностью популяции. -iZ

Глава 6. Обсуждение результатов 7V) Ч

Выводы i

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение условий, определяющих доминирование дрожжей P. Candida при непрерывном культивировании в незащищенных условиях»

Практическая деятельность человека в области прикладной микробиологии связана с использованием разнообразных консорциумов микроорганизмов, выделенных, как непосредственно из природных сред, так и искусственно созданных человеком.

Ни в природных условиях, ни в биотехнологических процессах микроорганизмы не развиваются в чистой культуре [55,102]. Исключение составляют небольшие по объему производства вакцин, сывороток, а также некоторых продуктов микробиологического синтеза, осуществляемыеУсгерильных условиях.

Эффективность биотехнологических процессов ( получение молочнокислых заквасок, биологическая очистка сточных вод, биоремедиация природных сред, получение микробной биомассы для разных целей ), основанных на использовании микробных консорциумов зависит от способов управления их формированием и развитием. Эти Способы в свою очередь основаны на изучении структуры биоценозов, функций отдельных-их компонентов и взаимоотношений между ними. В незащищенных условиях эффективность стадии выращивания любого микробиологического производства, в том числе основанного на монокультурах, будет определяться возможностью обеспечения доминирования популяции селекционированного штамма.

Затруднения вызывают вопросы формирования устойчивых микробных ассоциаций в условиях длительного непрерывного культивирования. Это связано с тем, что процесс непрерывного культйвирования микроорганизмов с одной стороны является своеобразным "автоселектором" быстрорастущих форм микроорганизмов с определенными параметрическими характеристиками, а с другой стороны, требуется глубокое знание механизмов взаимодействия культур внутри сформировавшегося консорциума для исключения нежелательных перестроек видового состава, сопровождающихся изменением спектра образующих метаболитов, окислительной активности и выхода биомассы.

В последние годы интерес к жизнедеятельности сложных микробных комплексов в проточных системах усилился и со стороны экологов разных профилей. Это связано с повышением уровня загрязнения водных стоков, почв и окружающей среды в целом [8, .99]. Нарастающее действие токсических и прочих загрязнителей вызывает периодические вспышки ( флуктуации ) нежелательных видов и угнетает развитие полезных форм. В отдельных случаях влияние техногенных выбросов приводит к полному разрушению естественно-сложившихся микробных комплексов. Особая сложность при биологической деструкции токсических веществ возникает при внесении в сточные воды и почвы новых химических соединении. При деструкции веществ ранее не существовавших в природе ( ксенобиотических веществ ), на месте старых формируются новые ¿.микробные консорциумы^закономерности их образования в очагах природных гомо и гетерогенных субстратов, как и в промышленной микробиологии, не достаточно изучены[18,31,76]. Поэтому исследования в области управления микробными консорциумами актуальны и необходимы как для рационального использования искусственных и природных систем, так и для понимания фундаментальных закономерностей динамики популяций разной степени сложности.

Первые отечественные и зарубежные разработки по формированию и управлению консорциумов необходимого видового состава относятся к концу 60-х годов. Большинство этих работ затрагивают вопросы получения продуктов микробного происхождения в периодических процессах. Проблемы доминирования нужных видов и стабильности процесса в условиях длительного непрерывного культивирования решались преимущественно с использованием эмпирически накопленного опыта конкретного микробиологического производства [168,173,159].

К началу выполнения данных исследований вопросы прогнозирования исхода конкурентных взаимоотношений микроорганизмов на основе предварительной оценки кинетических характеристик, а также формирования устойчивых популяций в хемостате рассматривались в Красноярском институте биофизики. Группой ученых под руководством Н.С.Печуркина, Ю.Л.Гуревича, Н.С.Абросова, А.Г. Дегермеднджи и др. выполнен большой объем фундаментальных исследований в области динамики микробных популяций [1,2,36,43,110,111,112]. Было показано, что наиболее важным параметром, определяющим исход конкуренции при проточном культивировании, является скорость роста : незначительное ее изменение, даже на 0,01 %, может привести к изменению структуры биоценоза.

Однако, выявленные закономерности не всегда объясняли отдельные специфические взаимодействия, наблюдаемые в реальных биотехнологических процессах, например, высокую конкурентоспособность дрожжей С. tropicalis при культивировании видов р. Candida на углеводородах и этаноле в незащищенных условиях. Развитие работ в этом направлении сдерживалось, а интерпретация полученных результатов затруднялась тем, что методы определения концентрации биомассы, основного показателя, используемого для расчета кинетических параметров роста имеют большую погрешность. Контроль за динамикой развития популяций дрожжей разных видов и штаммов осложняется отсутствием надежных экспресс-методов их идентификации в проточной культуре.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование закономерностей конкурентных взаимоотношений разных видов дрожжей p&^&s (р.) Candida в условиях непрерывного культивирования. В качестве модели исследовали бинарные системы разных видов углеводород - и этанолокисляющих дрожжей рода Candida с дрожжами С. tropicalis.

Цель работы определила следующие основные задачи исследований: проведение метрологической оценки методов определения концентрации биомассы микроорганизмов (весового и нефелометрического) и разработка методических подходов, обеспечивающих повышение их точности; разработка и метрологическая оценка метода идентификации штамма дрожжей С. maltosa ВСБ - 744; изучение кинетических закономерностей роста исследуемых штаммов при изменении параметров культивирования: температуры, pH, МИНералЬНОГО СОСТава СреДЫ, fCOM¿je-W?jé>Ct¿.¿¿¿¿¿. , /уг^ру/о^;^ апробация использования экспериментально-аналитического метода анализа микробиологических процессов для прогнозирования исхода конкурентных взаимоотношений в изучаемых системах; проверка адекватности прогноза в экспериментальных условиях; разработка условий культивирования, обеспечивающих доминирование заданного штамма дрожжей.

Научная новизна полученных результатов. Впервые показана возможность использования экспериментально-аналитического метода анализа микробиологических процессов для прогнозирования исхода конкурентных взаимоотношений разных видов дрожжей. Достоверность прогноза экспериментально подтверждена на модельных системах дрожжей С. tropicalis с другими видами p. Candida в условиях длительного непрерывного культивирования.

Показана эффективность применения анализа кинетических закономерностей роста дрожжей для определения экологических ниш и а, специализации видов.

Установлены: факторы селективного преимущества исследуемых дрожжей при культивировании на средах с углеводородами и этанолом; параметры культивирования, позволяющие разделить экологические ниши С. tropicalis и других видов дрожжей р. Candida.

Впервые среди этанолусваивающих штаммов разных видов дрожжей р. Candida выявлены культуры, отличающиеся по типу экологической стратегии. Показано, что дрожжи с признаками К-стратегов обеспечивают при культивировании в условиях глубокого лимитирования кислородом и при отсутствии дополнительных методов удаления продуктов метаболизма большую (120 - 125 г/л) по сравнению с г-стратегами (80 - 85 г\л ) плотность популяции.

Практическая значимость полученных результатов.

Проведена метрологическая оценка методов определения концентрации биомассы микроорганизмов, весового и нефелометрического, и разработаны методические подходы, обеспечивающие повышение их точности. Предложенные рекомендации могут найти применение в самых широких направлениях биотехнологии.

Разработан метод идентификации штамма дрожжей C.maltosa ВСБ - 744, проведены метрологическая оценка, аттестация и апробация при контроле техногенных потоков и объектов окружающей среды (акты испытаний).

Разработаны режимы культивирования, обеспечивающие устойчивое доминирование штаммов дрожжей С.rugosa ВСБ - 925, C.utilis ВСБ - 814, С.valida ВСБ - 825 по отношению к дрожжам C.tropicalis в условиях непрерывного культивирования (Авт. св-во СССР № 1609134, Авт. св-во СССР № 1540266, Авт. св-во СССР № 1577352, Авт. св-во № 1817471, Патент РФ № 2061751 ).

Показана принципиальная возможность получения высокой плотности (до 120-125 г/л АСВ) популяции дрожжей в условиях лимитирования кислородом и отсутствии дополнительных методов удаления продуктов метаболизма.

Разработанные методические подходы к оценке конкурентоспособности дрожжей могут использоваться при изучении новых штаммов, рекомендуемых для биотехнологических процессов интродукции в природную среду, а также — процессов получения микробной биомассы и продуктов метаболизма разного целевого назначения.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Биофизика микробных популяций» (Красноярск, 1987), на 18 съезде FEBS (Любляна, 1987), на конференции «Актуальные проблемы биотехнологии» (Кольцово, Новосибирской обл., 1988), на Всесоюзной конференции «Лимитирование и ингибирование роста микроорганизмов» (Пущино, 1989); на IX Всесоюзной конференции «Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение» (Москва, 1989), на II Международном симпозиуме «Техника и технология экологически чистых производств» (Москва, 1998), на Московской региональной конференции «Инженерная экология» (Москва, 1998).

Публикации. Материалы диссертации нашли отражение в 10 научных публикациях в России и за рубежом, получено 4 авторских свидетельства и один патент на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической и экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы (211 наименований источников). Работа изложена на /^страницах, содержит 25 таблиц и £2 рисунксх. .

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Стрельникова, Татьяна Львовна

Выводы

1. Проведена метрологическая оценка весового метода определения концентрации биомассы микроорганизмов. Определены оптимальные объемы исследуемых проб и число повторностей измерений, необходимые для обеспечения заданной доверительной ошибки метода Е ( у ) < 0,1 ( 10% ) от среднего значения.

2. Проведена метрологическая оценка нефелометрического метода определения концентрации биомассы. Определены рабочие диапазоны оптической плотности суспензии, кратность разбавления суспензии и необходимое число повторностей измерения, обеспечивающие доверительную ошибку метода Е ( у ) < 0,1 ( 10% ) от среднего значения. Рекомендован метод расчета необходимого числа измерений при построении калибровочных графиков зависимости концентрации биомассы в г/л АСВ от оптической плотности суспензии.

3. Определены метрологические характеристики разработанного метода идентификации штамма дрожжей Candida maltosa ВСБ — 744, основанного на использовании плотной среды с индикатором бромкрезоловым зеленым; (относительная погрешность метода Х0Тн. = ^ 0,03 ( 3% ), сходимость измерений Рсх. = 0,1 ( 1% ). Проведена аттестация методики и ее апробация при контроле техногенных потоков и объектов окружающей среды.

4. Показана возможность эффективного применения экспериментально-аналитического метода для исследования кинетики и стехиометрии процессов культивирования дрожжей, так и для прогнозирования исхода конкурентных взаимоотношений между ними.

Достоверность прогноза экспериментально подтверждена при исследовании конкурентоспособности углеводород- и этанолокисляющих штаммов разных видов дрожжей р. Candida в условиях длительного проточного культивирования в незащищенных условиях.

5. При использовании экспериментально-аналитического метода для исследования кинетики роста углеводородокисляющих дрожжей С.maltosa, С.rugosa, C.tropicalis в чистых культурах и в системах С. maltosa — С.tropicalis, C.rugosa — C.tropicalis: показано, что при культивировании в режиме хемостата и лимитировании роста углеводородным субстратом взаимоотношения видов , С.rugosa — C.tropicalis и C.tropicalis — С.maltosa определяются конкуренцией за субстрат; установлено, что исследуемые термотолерантные штаммы С.rugosa ВСБ — 925 и C.tropicalis ВСБ — 928 в условиях оптимальных по температуре для каждого штамма, обладают близкими по значению характеристиками (максимальными скоростями роста /imax и константами насыщения — Ks); выявлены . важные для углеводородокисляющих штаммов дрожжей факторы селективного преимущества — температура, рН и скорость разбавления среды; расчетным путем определены значения параметров, обеспечивающие заданное соотношение видов в системах С.rugosa — C.tropicalis, C.tropicalis — С.maltosa. показано, что увеличение протока среды от 0,2 до 0,25 час расширяет как температурную область, так и область рН среды, благоприятные для доминирования штамма С.rugosa ВСБ — 925; при этом установлено, что

-У скорость разбавления среды D — 0,25 час обеспечивает наименьший расход субстрата при заданном ограничении по качеству биомассы ( S/X = 0,03) и высокую продуктивность процесса — 3,13 г/л час.

6. На основании изучения кинетики роста этанолусваивающих дрожжей C.utilis, C.valida, C.ethanolica, C.krusei в чистых культурах и в системах с дрожжами C.tropicalis: выявлены три группы шташюв^отличающихся по эффективности усвоения субстрата и значению^насыщения ( Ks « 1 мг/л — C.valida и C.krusei; 4 < Ks < 10 мг/л — C.ethanolica, C.utilis; 180 < Ks < 240 мг/л — C.tropicalis); установлено, что доминирование в ценозе ферментера дрожжей C.tropicalis является индикатором нарушения лимитирования процесса углеродным субстратом и следствием накопления в среде этанола ( 150 — 700 мг/л ) и продуктов его неполного окисления (160 — бЗОмг/л ). показано, что в условиях лимитирования процесса этанолом все исследованные штаммы являются конкурентоспособными по отношению к дрожжам C.tropicalis, так как условием роста последних является высокая концентрация остаточного субстрата в среде ( от 150 мг/л и выше );

7. Показано, что культивирование этанолусваивающих штаммов дрожжей p.Candida при высокой плотности в незащищенных условиях обеспечивает большую степень их конкурентоспособности по отношению к другим влдам дрожжей.

8. Установлено, что по характеру влияния высокой плотности популяции на активность роста и эффективность усвоения субстрата в периодическом процессе культивирования исследуемые культуры проявляют признаки г-стратегов (C.tropicalis, C.utilis) и К-стратегов (C.ethanolica, C.valida, C.krusei). Выявлено, что при непрерывном культивировании в условиях двойного лимитирования, субстратом и кислородом и при отсутствии дополнительных методов очистки культуральной среды от продуктов метаболизма дрожжи, обладающие признаки К-стратегов, обеспечивают большую ( 120 - 125 г/л ) по сравнению с г - стратегами (80-85 г/л ) плотность популяции.

- -/'/О -

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Стрельникова, Татьяна Львовна, 1998 год

1. Абросов Н.С., Ковров Б.Г. Анализ видовой структуры трофического уровня одноклеточных. Новосибирск:. Наука, 1977. — 190с.

2. Абросов Н.С., Ковров Б.Г., Черепанов O.A. Экологические механизмы сосуществования и видовой регуляции. Новосибирск. Наука, 1982. — 301 с.

3. Алексеев В.В., Сазыкина Т.Г. Модель конкуренции между водорослями в замкнутом фитоценозе. //Журнал общ.биологии. -1981.— Т.42. №3.™ С. 445-456.

4. Алексеев В.В., Сазыкина Т.Г. Конкуренция между водорослями в проточной системе // Журнал общ.биологии. — 1982. — Т.43.— № 3.- С.205-211.

5. Алещенкова З.М., Самсонова А.С.,Семочкина Н.Ф. Интенсификация биологической очистки сточных вод производства лавсана микроорганизмами-деструкторами, внесенными в активный ил. //Биотехнология. 1977.- №3,- С.48-52.

6. Анализ роста популяций биофизическими методами. / Под редакцией И.И.Гительзона. Новосибирск: Наука, 1984.— 69с.

7. Бабьева И.П., Голубев В.И. Методы выделения и индентификации дрожжей. М.: Пищевая промышленность, 1979. — 120 с.

8. Базыкин А.Д., Березовская Ф.С. // Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. Л.:Гидрометеоиздат. — 1979. — Т.2.— С. 16-17.

9. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. — М.: Мир, -- 1989.-Т.2.— 590с.

10. Болсуновский А.Я., Терсков И.А. Фотоэнергетический механизм сосуществования видов в модельных сообщества микроводорослей // Докл. АН СССР. 1985. — Т.281. - № 1. - С. 172-175.

11. Бравичева Р.Н., Дорошенко М.И.,Кантере В.М. // VI съезд ВМО. Рига, — 1980.-С. 100.

12. Бравичева Р.Н., Градова Н.Б., Ряпис И.В., Ксенофонтов Б.С., Шерова Т.Л. Промышленное использование углеводородокисляющего штамма дрожжей Candida maltosa ВСБ-744. Информационный листок МГЦНТИ № 88 93. - 1993. - С. 1 - 3.

13. Бравичева Р.Н., Сатрутдинов А.Д., Благодатская В.М. и др. / Патент РФ № 2061751. Штамм дрожжей C.ethanolica продуцент биомассы. - Опубликовано 1998.

14. Вавилин В.А. Время оборота биомассы и деструкция органического вещества в системах биологической очистки. М.: Наука, — 1996. - 143 с.

15. Валуйко Г.Г., Зинченко В.И., Мехузла Н.А. Стабилизация виноградных вин. -М.: Афопромиздат, 1987. -158 с.

16. Васкивнюк В.Т., Квасников Е.И. Рост дрожжей Rhodotorula (Harrison) на средах с н-алканами. II Микробиология. -1968. Т. 37. - 5. - С.876-878.

17. Вахитов Т.Я., Ососкова Л.И., Яшина О.Ю. и другие. Ауторегуляторы развития бактериальных популяций. //Актуальные проблемы биотехнологии. М. -1989. -С.13.

18. Вельков В.В. Биоремедиация: принципы, проблемы, подходы II Биотехнология. -1995. № 3-4. - С. 20-27.

19. Виноградский С.Н. Основы экологической микробиологии. II Микробиология почвы. (Проблемы и методы). -М.: Издательство АН СССР -1952 С.781-789.

20. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование. М.: Наука, 1976. -286 с.

21. Галынкин В.А. Высокоплотностное культивирование. Санкт-Петербург. : С.-П.Государственная химико-фармацевтическая академия, 1997. - 32 с.

22. Гаузе Г.Ф. Экспериментальное исследование борьбы за существование между Paramecium caudatum и Paramecium anrelia и Stylonychia mutilis // Зооло-гич.журн. -1934.-Т.13. — № 1. -С.1-17.

23. Гаузе Г.Ф. Математическая теория борьбы за существование и ее применение к популяциям дрожжевых клеток. И Бюлл. Московского общества испытания природы. Отделение биологии. -1934. Т.443. - № 1. - С.69-79.

24. Гинзбург В.Л. Динамика численности популяций. // Динамическая теория биологических популяций. М.: Наука, -1974. - С. 31-96.

25. Градова Н.Б., Третьякова Н.Н., Осипова В.Г., Давыдова В.Г. Физиологические особенности дрожжей рода Candida, развивающихся на средах с углеводородами // Микробиол.журн. -1974. Вып.5. - С. 1-4.

26. Градова Н.Б. Физиологические особенности углеводородокисляющих дрожжей p.Candida и селекция производственных штаммов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. М, 1976 - 42с.

27. Градова Н.Б., Родионова Г.С., Заикина А.И. и др.// Совершенствование методов химического и микробиологического контроля производства белково-витаминных концентратов из углеводородов нефти. Уфа. -1977. - С. 13-15.

28. Градова Н.Б. Использование непрерывного процесса культивирования для получения микробной биомассы. II Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. М.: Наука, —1980. - С.91-99.

29. Градова Н.Б., Диканская Э.М., Робышева З.Н. и др. Характеристика углево-дородокисляющих дрожжей. Особенности их роста и биосинтетических процессов.// Симпозиум по биотехнологии. Лейпциг - 1983. -С. 241-249.

30. Градова Н.Б., Робышева З.Н.,Осипова В.Г. и др. Исследование устойчивости популяции углеводородокисляющих дрожжей в нестерильных условиях культивирования // Биофизика микробных популяций. Красноярск. -1987. - С.70.

31. Градова Н.Б., Робышева З.Н., Бравичева Р.Н. Методологические подходы к испытаниям и оценке новых штаммов микроорганизмов в производстве белка. II Биотехнология. -1988. Т.4.- № 1. - С.58-59.

32. Гузев B.C., Левин С.В. Реакция системы почв на антропогенные воздействия // Тезисы докладов VII делегатского съезда Всесоюзного общества почвоведения. -Ташкент. 1985. - Вып.2. - С. 180.

33. Гуревич Ю.Л., Марченкова Т.В., Нагирный С.В. Интенсивная культура Escherichia coli. II Биофизика микробов и биоинженерия. Л.: Наука. -1976 - С.114-118.

34. Гуревич Ю.Л. Устойчивость и регуляция размножения в микробных популяциях. Новосибирск: Наука, 1984. - 161с.

35. Гуревич Ю.Л., Ладыгина В.П., Мануковский Н.С., Теремова М.И. Очистка производственных сточных вод бактериальным сообществом. // Фундаментальные и прикладные проблемы охраны окружающей среды. Томск -1995. - С.87.

36. Гуревич Ю.Л., Ладыгина В.П., Теремова М.И. Деградация техногенных потоков вещества сообществом микроорганизмов и простейших. // Изв.РАН. Сер.биол. -1995. № 2 - С.226-230.

37. Гурввич Ю.Л. Особенности кинетики роста популяций микроорганизмов (теория и эксперимент) II Автореферат дис.на соискание ученой степени доктора физико-математических наук. Красноярск, 1998. 42с.

38. Гейл Э., Кандлифф Э., Рейкольдс П. и другие. Молекулярные основы действия антибиотиков. М.: Мир, 1975. - 500с.

39. Дажо Р. Основы экологии М.: Прогресс, 1975. - 415 с.

40. Дегерменджи А.Г., Печуркин Н.С., Шкидченко АН. Аутостабилизация факторов, контролирующих рост в биологических системах. Новосибирск: Наука, 1979. -139 с.

41. Дегерменджи А. Г. Проблема сосуществования взаимодействующих проточных популяций II Смешанные проточные культуры микроорганизмов. Новосибирск: Наука.-1981.-С. 26-106.

42. Дегерменджи А.Г., Адамович В.А, Поздняев В.Н. К кибернетике микробных сообществ: Наблюдения, эксперименты, теория. Новосибирск: Наука, 1989. -141 с.

43. Дорофеев А.Г., Бондаренко Т.Ф., Звягинцев Д.Г., Паников Н.С. Кинетика роста микроорганизмов с разными экологическими стратегиями в диализной культуре при низких удельных скоростях роста. // Микробиология 1984. - Т. 53. ~ № 2. -С.271-274.

44. Дорошенко М.И., Кантере В.М., Бравичева Р.Н. Математическая модель процесса роста дрожжей Candida cuillermondii Н-529 // Микробиологическая промышленность -№3,-С.6-9.

45. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М: Высшая школа, 1986. -478 с.

46. Емельянова И.З. Определение фосфора колориметрическим методом.// Хи- -мико-технологический контроль гидролизных производств. М.: Лбсная промышленность. -1969. - С. 179.

47. Ерохова В.П., Аревшатян A.A. ИК-метод количественного определения УГВ в суспензии дрожжей. // Прикладная биохимия и микробиология . 1977. - Т. 13. -Вып.З. - С. 459-464.

48. Ждан-Пушкина С.М. Основы роста культур микроорганизмов. Л.: Изд. Ленинградского университета, 1983. -187 с.

49. Жигальский O.A. Исследование влияния внешних и внутренних факторов на динамику популяции. Имитационное моделирование. II Общ.биология. 1984. -Вып.45. - № 4. - С.450-455.

50. Залашко М.В. Биотехнология переработки молочной сыворотки. М.: Агро-промиздат. - 1990. - 192 с.

51. Звягинцев Д.Г, Кочкина Г.А., Кожевин П.А. // Почвенные организмы как компонент биоценоза. М.: Наука. - 1984. - С.81 -103.

52. Звягинцев Д. Г. Почва и микроорганизмы. М.: Издательство МГУ, 1987.256с.

53. Иерусалимский Н.Д. Основы физиологии микробов. М.: Издательство АН СССР, 1963.-244с.

54. Иерусалимский Н.Д. Принципы регулирования роста микроорганизмов // Управляемый биосинтез. М.: Наука. -1966. - С.5-18.

55. Исакова Е.П., Шерова Т.Л., Захарчук Л.М. Изучение ассоциаций микроорганизмов, используемых в производстве белка одноклеточных. // Современные проблемы биотехнологии микроорганизмов. Тезисы докладов. Рига. -1987. - С.40.

56. Исакова Е.П., Шерова Т.П., Салтыкова Л.З. и др. I Авторское свидетельство СССР № . Способ получения биомассы. Опубликовано 1988.

57. Калунянц К. А. Химия солода и пива. М.: Агропромиздат, 1980. - 176с.

58. Кантере В.М. Теоретически© основы технологии микробиологических производств, М.: Агропромиздат, 1990. - 70 с.

59. Капульцевич Ю.Г., Близник K.M., Дутова Т.А. Характеристики двух производственных смешанных популяций дрожжей. // Биотехнология. 1995. - № 1-2. - С.27-31.

60. Карпов А.М., Федорович В.В., Шерова Т.Л. К вопросу о построении АРМ технолога в микробиологических исследованиях. // Автоматизация биотехнологических производств. Пущино. -1990. - С.22.

61. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Л.С. Моделирование биохимических реакторов. М.: Лесная промышленность. -1979. -344с.

62. Квасников Е.И., Нестеренко O.A. Молочнокислые бактерии и пути их использования. М.: Наука, -1975. - 388 с.

63. Киреева H.A. Микробиологические процессы в нефтезагрязненных почвах . Уфа: Издательство БашГУ, 1994. -171 с.

64. Киспухина 0.,Кюдулас Н. Биотехнологические основы переработки растительного сырья. Каунас: Технология, 1997. 183 с.

65. Кожевин А. Микробные популяции в природе. М.: Издательство МГУ, 1989. -173 с.

66. Крылов Ю.М., Кантере В.М., Баснакьян И.А. и др. // Микробиологическая промышленность. -1970. -~№ 5. С.42-48.

67. Ксенофонтов Б.С. Очистка сточных вод. М.: Химия, 1992. -142 с.

68. Кудрявцева Е.А. Воейкова Т.Д. Антибиотики семейства вержиамицина // Биотехнология. -1997. № 6 - С.3-18.

69. Кураиши М., Охоучи X., Мацуда Н., Терао И. Исследование работы эрлифт-ных ферментеров, созданных для производства белка одноклеточных на метаноле. // Рост микроорганизмов на Ci соединениях. - Пущино -1977. - С. 181-182.

70. Кураков В.В., Свитцов A.A. Культивирование дрожжей рода Candida с возвратом ультрафильтрационной фракции культуральной жидкости. //Современные проблемы биотехнологии микроорганизмов. Рига -1987. - С. 17.

71. Кураков В.В. Ультрафильтрация культуральной жидкости парафинассими-лирующего штамма Candida maltosa ВСБ 779. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук. - М, 1988. - 23с.

72. Лалова М.В., Градова Н.Б. Исследование микроэволюционных процессов в промышленных популяциях дрожжей, в условиях длительного непрерывного культивирования. // Биотехнология. 1996. - № 7. - С.26-31.

73. Лалова М.В., Градова Н.Б., Давидова Е.Г., Сазонова Л. П. Изучение стабильности свойств промышленных штаммов дрожжей при длительном непрерывном культивировании. II Биотехнология. -1996. № 8. - С. 31-37.

74. Летунова С.В., Алексеева A.A., Ниязова Г.А. Влияние геохимических факторов среды обитания на групповую структуру микробных сообществ в почвах. //Экология. -1982. № 2. - С.30-35.

75. Лурье Ю.Ю. Колориметрическое определение азота с реактивом Несслера. // Унифицированные методы анализа вод. М.: Химия, 1973. - С. 113-115.

76. Майр Э. Популяции, виды и эволюция. М.: Издательство МГУ, 1974. - 461с.

77. Мак-Артур Р. Экологические последствия естественного отбора.// Теоретическая и математическая биология. М.: Мир. 1968 - С.420-430.

78. Макушкин Э.О. Цыренков В.Ж. Способ приготовления питательного субстрата, содержащего легноцеллюлозные комплексы. / Заявка на изобретение № 92008752/13 от 26.11.92.

79. Мапашенко Ю.Р., Романовская В.А., Дюльдин А.А., Кузин В.Г. Модель трофических связей в ассоциации бактерий, растущих на природном газе. II Применение математических методов в микробиологии. Пущино.— 1975. - С. 199-204.

80. Малашенко Ю.Р., Романовская В.А., Соколов И.Г. Некоторые физиологобио-химические свойства форм облигатных метилотрофов.// Успехи микробиологии. М.: Наука. -1978.-№ 13. - С. 133-142.

81. Манаков М.Н.,Марквичев Н.С. Рост дрожжей С.ийПв на этаноле в мембранном биореакторе с постоянной скоростью протока среды. // Достижения микробиологии —практике. Алма-Ата: Наука. -1985. - Т.4. - С.35.

82. Манаков М.Н., Кузнецов А.Е., Марквичев Н.С., Свитцев А.А. Мембранные биореакторы в биотехнологии. II Биотехнология. -1988. Т.4. - № 2. - С. 165-175.

83. Марквичев М.Н., Манаков М.Н. Метод культивирования микроорганизмов при постоянных концентрациях компонентов питания. II Прикладная биохимия и микробиология. 1985. - Т.ХХ1 - № 4. - С.510.

84. Марквичев Н.С. Культивирование дрожжей в мембранном биореакторе II Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук. -М, 1987.-25с.

85. Матвеев В.Е. Микробиологическая технология: новое научное направление биотехнологии II Биотехнология. -1985. № 1. С.6-14.

86. Медико-биологические аспекты охраны окружающей среды при производстве паприна. / Под редакцией С.А.Погорельской, М.В.Далина, Ю.П.Тихомирова . М.: НИИгигиены им.Ф.Ф.Эрисмана, 1989. -174 с.

87. Методы почвенной микробиологии и биохимии. / Под редакцией Д.Г.Звягинцева М.Издательство МГУ, 1991. -304 с.

88. Минкевич И.Г., Ерошин В.К. О терминологии для факторов, воздействующих на рост микроорганизмов. / Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза. Пущино. -1976. - С.44-53.

89. Миркин Б.М., Резенберг Г.С. Толковый словарь современной фитоценологии. М.: Наука, 1983. -134 с.

90. Михалева B.B., Градова Н.Б., Мельник P.A., Бравичева Р.Н. Селекция угле-водородокисляющих бактерий для промышленного производства белковой биомассы и их некоторые физиологические свойства. // Микробиологический синтез. 1973. -Вып.5. - С. 1-8.

91. Мурзакаев Ф.Г., Баширова P.M., Хуспаризанова Р.Ф. и др. Медикобиологи-ческие и гигиенические проблемы производства белково-витаминных концентратов. // Труды ЛСГМИ. —Ленинград. -1980. С.44.

92. Мутафов С.Б., Минкевич И.Г., Ерошин В.К. рН-ауксостат; теория и практика (методические рекомендации) Пущино, 1985.16 с.

93. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Перспективы современной биотехнологии в области антибиотиков. М.: Наука, 1984 -315 с.

94. Наумов Н.П. Проблемы и задачи популяционной биологии II Развитие концепций структурных уровней в биологии,— М.:Наука -1972. С.322-331.

95. Немыря В.М., Влодавец В.В., Охрана окружающей среды от выбросов предприятий микробиологической промышленности. — М.: Медицина. -1979. 142 с.

96. Нестерова Г.Ф. Вирусоподобные факторы у дрожжей // Успехи современной биологии -1976. Т.82. - № 1. - С. 117-131.

97. Никитина З.И. Микробирлогический мониторинг наземных экосистем. -Новосибирск: Наука. Сибирское отд., 1991 -221с.

98. Николаев П.И., Соколов Д.П. // Прикладная биохимия и микробиология. 1968-Т.4. ~№4-С. 10-17.

99. Объекты биологии и биотехнологии: Методологические рекомендации по правовой охране. / Под редакцией Н.Г.Рыбальского. М.: ВНИИПИИ, 1990. - Вып.2 -325с.

100. Одум Ю. Основы экологии. М.: Мир, 1975. -740 с.

101. Одум Ю. Экология. В 2Т. -М.: Мир, 1986. Т.1. - 328 е.: Т.2. -376 с.

102. Осипов Г.А., Эль-Регистан Г.И. и др. О химической природе ауторегуля-торного фактора di Pseudomonas carboxydoflava II Микробиология 1985 - Т.54. -Вып.2.—С. 13-22.

103. Паников Н.С. Некоторые итоги изучения зависимости скорости роста микроорганизмов от концентраций питательных субстратов. // Метаболизм микроорганизмов и его регуляция. Рига. -1980. С.62.

104. Паников Н.С. Кинетика роста микроорганизмов. М.: Наука, 1992. 310 с.

105. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М.: Мир, 1978. -331 с.

106. Пастер Луи. Исследования о брожениях.— М.: Сельхозгиз. -1934. -487 с.

107. Печуркин Н.С. Анализ фаз лимитирования роста аэробной периодической культуры микроорганизмов. // Микробиологическая промышленность. -1973. № 5. -С. 1-5.

108. Печуркин Н.С., Терсков И.А. Анализ кинетики роста и эволюции микробных популяций Новосибирск: Наука. Сибирское отд., 1975.-215 с.

109. Печуркин Н.С. Популяционная микробиология. — Новосибирск: Наука, 1978.-227с.

110. Печуркин Н.С.,Брильков А.В. Влияние факторов средь! на устойчивость микробных культур в открытых системах. //Рост микроорганизмов. Пущино. 1984. -С. 28-37.

111. Печуркин Н.С., Брильков А.В., Марченкова Т.В. Популяционные аспекты биотехнологии. Новосибирск: Наука, 1990. -225 с.

112. Позмогова И.Н. Рост и развитие микроорганизмов при постоянном или переменном воздействии повышенных температур. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. М, 1985. - 46 с.

113. Пшеничников Р.А., Ткаченко А.ГПрирода и направленность внутрилопуля-ционных сдвигов в бактериальных культурах как отражение меняющихся условий среды. II Механизмы регуляции развития бактериальных популяций. Свердловск. -1977.-С. 10-15.

114. Работнова И.Л., Позмогова И.Н. Хемостатное культивирование и ингибиро-вание роста микроорганизмов. М.: Наука. 1979, - 206 с.

115. Ряпис И.В., Бравичева Р.Н., Градова Н.Б., Шерова Т.Л. и др. / Ав-тор.свидетельство СССР № 1766074. Питательная среда для идентификации штамма дрожжей Candida maltosa. Опубликовано 1993.

116. Салтыкова Л.З., Кост А.А., Родионова Г.С., Миркин М.Г., Шерова Т.Л. и др. / Авторское свидетельство СССР № 1157844. Способ получения биомассы Опубликовано 1983.

117. Сатрутдинов А.В., Ерошин В.К., Бравичева Р.Н., Морковина Э.А., Шерова Т.Л., Олейник З.В. Способ получения биомассы. /Заявка на изобретение № 4415287/13. Положительное решение от 26.04.88.

118. Свиржев Ю.М., Логофет Д.О. Устойчивость биологических сообществ. -М. Наука, 1978—352 с.

119. Семихатова Н.М. Хлебопекарные дрожжи. WI.: Пищевая промышленность, 1980.-198 с.

120. Семушина Т.Н., Гусарова Л.А., Балашевич И.И. и др. Использование смешанных культур в гидролизно-дрожжевом производстве. //Биоценоз в природе и промышленных условиях. -Пущино. 1987. - С.56-65.

121. Стрельникова Т.Л., Бравичева Р.Н. Метрологическая оценка методики определения содержания углеводородокисляющих дрожжей Candida maltosa ВСБ- 744 в объектах окружающей среды. / Инженерная экология. Московская региональная конференция. М. -1998. С.35-36.

122. Сушкова В.А., Баева Г.А, Коноплева В.В. и др. Развитие глубинных смешанных культур дрожжей Candida scottii и Hansenula anomalía. /Биотехнология. -1988. Т.4. - № 6 - С.751 -757.

123. Титов Ю.В. Эффект группы у растений. Л.:Наука, 1978. 151с.

124. Ткаченко А. Г. О соотношении селективного и аутометаболического типов регуляции численности и структуры бактериальных популяций. // Факторы развития бактериальных популяций. Свердловск. 1980. - С.75-84.

125. Тодосейчук С.Р., Швец В.Н., Решетняк Л.Р. Повышение степени сбраживания Сахаров мелассного сусла путем направленного подбора ассоциативных культур дрожжей. // Теория и практика управляемого культивирования микроорганизмов. -1981.-Ч.2.-С.81-82.

126. Трифонова И.Ю., Гуревич Ю.Л. Исследование процессов утилизации молочной сыворотки Kluyveromyces marxianus vär.lactis II Биотехнология. 1997 ~№ 10 -C.48-50.

127. Ульямсон M. Анализ биологических популяций. М.:Мир, 1975. - 268 с.

128. Уиттнер Р. Сообщества и экосистемы.— М.;Прогресс, -1980. 327 с.

129. Фенцл 3. Теоретический анализ систем непрерывных культур II Непрерывное культивирование микроорганизмов.— М.:Пищевая промышленность. 1968. -С.64-150.

130. Фуряева A.B. Экспериментальные исследования динамики смешанных дрожжевых культур в проточных системах. II Смешанные проточные культуры микроорганизмов. / Под ред.Н.С.Печуркина. Новосибирск: Наука. —1981. — С. 116-144.

131. Фуряева A.B. Экспериментальное изучение динамики развития смешанных проточных культур дрожжей. II Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Красноярск, 1984.-22 с.

132. Целлюлитические микроорганизмы и ферменты. // Итоги науки и техники. Сер.биотехнология. — Т. 10. -М., 1988. -221с.

133. Чекасина Е.В., Кандыба Е.В., Булгакова Г.М. и др. Активатор прорастания семян биорегулятор роста растений. / Заявка на изобретение № 92015205/ 13 от 30.12.92.

134. Чекасина Е.В., Лежнев М.А., Слынько В.И. и др. /Патент РФ № 205583. Способ биологической переработки птичьего помета. — Опубликовано 1998.

135. Шварц С.С., Пястолова O.A., Добринская Л.А., Рункова Г.Г. Эффект группы в популяциях водных животных и химическая экология. М :Наука., 1976 152с.

136. Шерова Т.Л., Бравичева Р.Н. Определение ростовых характеристик угле-водородокисляющих термотолерантных дрожжей для сравнительной оценки штаммов no выбранному критерию. II Актуальные проблемы биотехнологии. Новосибирск. -1988. -С.111.

137. Шерова Т.Л., Бравичева Р.Н. Метрологическая оценка методов определен ния продуктивности новых штаммов в лабораторных условиях.// Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение. IX Всесоюзная конференция. М. -1989» С. 151.

138. Шилин В.И., Печуркин Н.С., Брильков А.В. и др. Положительный эффект кооперативное™ роста популяции бактерий (эффект Олли) в простой среде// Доклад АН СССР 1983. - Т.271. ~№ 2. - С.505-508.

139. Шлегель Г. Общая микробиология.— М.: Мир, 1987 566с.

140. Эль-Регистан Г.И., Хохлова Ю.М., Дуда М.В. и др. Выявление и характеристика специфических ауторегуляторных факторов, синтезируемых про- и эукариот-ными микроорганизмами / Изв.АН СССР, Сер.биол. -1979. № 6 - С.869-876.

141. Янкевич М.И.,Шамагина И.И.,Битгеева М.Б. / Патент РФ № 2063386. Способ очистим природных и сточных вод от нефтепродуктов. Опубликовано 1998.

142. Andersson L., Strandberg L., Haggstrom L., Enfors S.O. Modeling of high cell density fed batch cultivation. // FEMS Microbiol Rev. — 1994. — V.14. — N1. — P.39 — 44.

143. Andersson L., Yang S., Neubauer P., Enfors S.O. Impact of plasmid presence and induction on cellular responses in fed batch cultures of Escherichia coli.// J. Biotechnol. — 1996. — V.46. — N3. — P.255 — 263.

144. Andersson L., Strandberg L, Enfors S.O.Cell segregation and lysis hair profound effects on the growth of Escherichia coli in high cell density fed batch cultures. Biotechnol. Prog. — 1996. — V. 12. — N2. — P.190 — 195.

145. Bail O. // Z.f. Jmmunitatsforschung —1929. — V.60. — N1. — P.111 —125.

146. Bravycheva R.N., Robyscheva L.N., Sherova T.L. — Application of experimentally — analytic methods for determining of growth features of hydrocarbon — oxidizing yeasts as SCP — producers.//18 th FEBC Meeting. — Zjubljana. — 1987. — FR 7.23 — P.230.

147. Brock T.D. Principles of Microbial Ecology. — N.Y.: L., 1966. — 290p.

148. Burkholder P.R . Cooperation and conflict among primitive organisms. // Amer. Sei. — 1952. — V.40. — P.601 — 631.

149. Bussey Howard. Effects of yeast killer factor on Sensitive cells. // Nature, New Biol., — 1972 — V.235. — N 55. — P.73 75.

150. Chao C. C., Reilly P.I. Symbiotic growth of Acetobacter Suboxydans and Saccharomices carlsbergensis in a chemostat. II BiotechnoL and Bioengineer. —-1972 — V.14. — N1. — P. 75 92.

151. Contois D.E. // J. Gen.Microbiol. — 1959. — V.1. — N6. — P.40.

152. Crafe U. Sekundarmetabolite als endogene Effektoren der mikrobiollen Cytodifferenzierung. // Z. allg. Mikrobiol. —1983. — V.23. — N5. — P.319 — 343.

153. Ding T., Biolitewski U., Schmid R.D., Korz D.J., Sanders E.A. Control of microbial activity by flow injection analysis during high cell density cultivation of Escherichia coli. // J.Biotechnol. —1993. — V.27. — N2. — P. 143 — 157.

154. Dostober M., Haggstrom M.A. Filter fermenter —• apparatus and control equipment. II Biotechnol. and Bioeng. — 1982. — V 24. — N9. — P.2077 — 2086.

155. Gottschal J.C. Some reflections on microbial competitivenss among heteroro-phic bacteria. II Ant. van Leenwwenhoek. -1985. V.51 - № 5-6. - P.73-494.

156. Grady C.P.L., Harlow Jr. J., Riesing R.R . II Biotechnol. and Bioeng. — 1972. — V.14. —N3. —P.391.

157. Haidane J.B.S. Animai populatons and their regulation. // New Biology. -—1953. — N15.—P.9 — 24.

158. Hansen S.R., Hubbell S.P., Single -nutrient microbial competition: Qualitative agreement between experimental and theoretically forecast outcomes // Science. -1980.— V.207. ~ № 4438. P.1491-1493.

159. Harder W., Veldkamp H. Competition of marine psychrophilis bactria at low temperatwes. // Antonie van Zeeuwenhoek J. Microbiol, and Serol. —-1971. — V. 37. — N1—P.61-63.

160. Hardin G. The competitive exclusion principle. — Sceince. —1980. — N181. — P —1292 — 1297.

161. Harrison D.E.F., Wren S.J. Mixed microbial cultures as a basis for future fermentation processes. // Process Biochem. —1976. — V.11. — N8. — P. 30 — 32.

162. Haskell E.F. A clasification of Science. H Maii Curents in Modern Thought. — 1949. — V.7. — P. 45 — 51.

163. Jannasch H.W. Continuous culture in microbial ecology. H Zaboratory Practice. —1965.—V.14. —N10.—P1162-1167.

164. Jost I.L., Drake I.F., Fredrickson A. . Tsuchija H.M. Interactions of Tetrahymena puriformis, Escherichia coli, Azoobacter vinelandii and glucose in a minimal medium. II J. of Bacteriol — 1973 — V. 113. — P.884 886.

165. Kim S.S., Kim E.K., Rhee J.S. Effects of growth rate the production of Pseudomonas fluorescens lipase durihg the fed batch cultivation of Escherichia coli. II Biotechnol Prog. —1996. — V.12 — N5. — P. — 718 — 722.

166. Kishimoto M. and Suzuki H. Application of an expert system to high cell density cultivation of E. coli. II Journal of Fermentation and Bioengineerihg Vol. — 1995. — V.80 — P. —58 — 62.

167. Koch A. Evolution of antibiotic resistance gene function // Microbiol. Rev. — 1981. — V.45. — N2. — P. 355 — 378.

168. Korz D.J., Rinas U., Hellmuth K., Sanders E.A., Deckwer W.D. Simple fed -batch technique for high cell density cultivation of Escherichia coli. // J. Biotechnol. —1995. — V.39. — N1. — P. 59 — 65.

169. Kwon S., Kim S., Kim E. Effects of glycerol of beta lactamase production during high cell density cultivation of recombinant Escherichia coli. // Biotechnol Prog. —1996. — V.12. — N2. — P.205 — 208.

170. Landwall P., Holme T. Influence of glucose and dissolved oxygen concentrations on yields of Escherichia coli B in diolysis culture. // J. Gen. Microbiol. — 1977. — V. 103. — N2. — P. 353 — 358.- УЗ'^/—

171. Landwall P., Holme J. Remowal of inhibitors of bacterial growth by dialysis culture. // J. Gen Microbiol. —1977. — V.103. — N2. — P. 345 — 352.

172. Liu W.M., Bajpai R., Bihai V. High density cultivation of sporeformers. // Ann. N.Y. Acad. Sei — 1994. —V.721. — P. — 310 — 325.

173. Lotka A.J. Elements of plysical biology. — Baltimore: Willians and Wilkins., 1925. —320p.

174. Lowry O.H., Bosebrough H.J., Farz AH. Randall J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // Biol. Chem. —1951. — V. 193.— № 1 —P.265.

175. Margaritis A., Wilke Ch. The rotorfermantor I, II // Biotechnol and Bioeng. — 1978 — V.20. — P. 709 — 726, P. 727 — 753.

176. Markll H., Zenneck C., Dubach A.C., Ogbonna J.C. Cultivation of Escherichia coli to high cell densities in a dialysis reactor. // Appl. Microbiol. Biotechnol. — 1993. — V.39. — N1. — P. 48 — 52.

177. Monod J. La technique de culture continue. Theorie et applications. //Ann. Jnst. Pasteur. —1950. — V.79 — P. 390 — 410.

178. Moran P.A. P. The statistical processes of evolutionary theory // Oxford University Press London — 1962. — P. 1164 — 1170.

179. Mori H., Yano Т., Kobayaschi Т., Shimizu S. High density cultivation of biomass in fed batch system with DO - stat. // J. of chemical engineering of Japan. — 1979. — V12. — N4. P. 313 — 319.

180. Nakagawa S., Oda H., Anazowa H.High cell density cultivation and high recomebinant protein production of Escherichia coli strain expressing wricase. // Biosci Biotechnol Biochem. —1995. — V.59 — N12. — P. 2263 — 2267.

181. Neubauer P., Ahman M., Tornkvist M., Zarsson G., Enfors S.O. Response of quanosine tetraphosphate to glucose fluctuations in fed batch cultivations of Escherichia coli // J. Biotechnol. —1995. — V43. — N3. — P. 195 — 204.

182. Neubert M., Bormann E.J., Gebhardt J., Wolleschensky E. Extended fed batch - cultivation of exponential qowing microorganisms an analysis for systes with and without outflow // Acta biotechnol. — 1984. — V.4 — N1. P. 37 — 47.

183. Novick A., Szilard Z. Experiments with the chemostat on spontaneous mutations of bacteria. — Prac. Natl. Acad. Sei. USA. — 1950. — V.36. — P. 707 — 719.

184. Ramkrischna Doraiswami, Kompala Dhinakar S., Tsao George T. Are microbes optimal strategists. // Biotechnol. Progr. — 1987. — V3. — N3. — P. 121 —126.

185. Riesenberg D., Menzel K., Schulz V.et al. High cell density fermentation of recombinant Escherichia coli expressing human interferon alpha. // Appl Microbiol Biotechnol. — 1990. — V.34. — N1. — P. 77 — 82.

186. Rinas U., Hellmuth K. High cell density cultivation of recombinant E. coli and basic fibroblast growth factor ( b F G F ) and platelet derived growth factor ( PDGE ). // Jn: Jnternational training programme in biotechnolog project report — 1995.

187. Schultz J.S., Gerhardt P. Dialysis culture of macroorganisms: design, theary and results // Bacteriol. Rev. — 1969. — V33. — N1. — P. 1 — 47.

188. Strandberg L., Andersson L., Enfors S.O. The use fed batch cultivation for achieving high cell densities in the production of a recombinant protein in Escherichia coli. // FE MS Micrbiol Rev. — 1994. — V. 14 — N1. — P. 53 — 56.

189. Tempest D.W., Dicks J.W., Meers J.L. Magnesium limited qrowth of Bacillus subtilis in pure and mixed cultures, in a chemostat. // J. en. Microbiol. —1967. — V.49. — P.139 -147.

190. Tempest D.W. Biochemical significance of microbial growth yields: A reasses -sment ? // Trends of Biochem. Sei. 1978. - V. 3 ~ № 8 -- P. 180-184.

191. Van Cemerden H., Kuenen J.G. Strategies for growth and evolution of microorganisms in oligotrophic habitats // Heterotroph. Act. Sea Proc. NATO Adv. Res. Jnst. Microb. Metabiol. and Cyel. Org. Matter Sea, Cascais. N.Y. — I — 1984. — P. 25 — 54.

192. Van Verseveld H.W., Arbige M., Chesbro W.R. Continuous culture of bacteria with biomass retention. // Trends Biotechnol. —1984. — V.2. — N1. — P. 8 — 12.

193. Veldkamp H. Mixed continuous culture studies with the chemostat. // In Continuous Culture. Application and new fields —• 1976 — P. 315 317.

194. Wilkinson T.G., Topiwala H.H., Hamer G. Interactions in a mixed population growing on methane in continuous culture. // Biotechnol. and Bioengineer. — 1974. — V.16. —N1.—P. 41—59.

195. Wilson D.B., Smith J.B. Bacterial transport proteins // Bact. Transp. — N.Y.: Basel. — 1978. — P.495-557.

196. Yamane Т., Tsukano M. Effect of several substrate feeding modes on production of extracellular L- amylase by fed-batch culture of Bacillus megaterium // J. Ferment. Technol. —1977. — V.55. — N3. — P. 233 — 242.

197. Yano Т., Kobayaschi Т., Schimizu S. Fed-batch culture of methanol-utilizing bacterium with DO-stat. // J. Ferment. Technol. —1978. — V.56. — N4. — P. 416 — 420.

198. Yoschida F., Yamane Т., Nakamoto K. // Biotechnology and Bioengineering. — 1973.™ № 15. —C.257.