Экспериментальное и фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Радченко Елена Владимировна

• Радченко Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Радченко Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их роль в формировании никотиновой зависимости

1.2 Субстрат и нейрохимические основы подкрепляющего действия никотина

1.3 Экспериментальные модели, оценивающие подкрепляющие свойства веществ

1.4 Стадии никотиновой зависимости, модели для оценки стадий никотиновой зависимости

1.5 Условно-рефлекторные стимулы в поддержании никотиновой зависимости

1.6 Анализ дискриминативных стимульных эффектов аддиктивных веществ

1.7 Моделирование спонтанного и преципитированного абстинентного синдрома

1.8 Методы лечения никотиновой зависимости, их эффективность и безопасность

1.9 Фармакоэконимическое сравнение частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные и условия их содержания

2.2 Вещества

2.3 Оценка изменений порогов реакции электрической самостимуляции мозговой системы "награды"

2.4 Оценка вещества в модели внутривенного самовведения никотина

2.5 Изменение локомоторной активности под воздействием никотина, цитизина и их комбинации

2.6 Преципитированный и спонтанный синдром отмены и его влияние на поддержание оперантной реакции

2.7 Фармакологический анализ дискриминативных стимульных свойств никотина, цитизина и их комбинации

2.8 Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности цитизина и варениклина

2.8.1 Тип исследований и их поиск

2.8.2 Исследуемая популяция

2.8.3 Оценка риска систематических ошибок

2.8.4 Оценка эффективности

2.8.5 Оценка безопасности

2.9 Фармакоэкономический анализ

2.9.1 Оценка бремени курения

2.9.2 Анализ эффективности затрат

2.9.3 Анализ минимизации затрат

2.9.4 Анализ влияния на бюджет

2.10 Методы статистического анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Фармакологический анализ подкрепляющих свойств никотина и цитизина в модели внутримозговой стимуляции системы «награды»

3.2 Фармакологический анализ цитизина и никотина в модели внутривенного самовведения

3.3 Фармакологический анализ влияния никотина и цитизина на двигательную активность

3.4 Преципитированный и спонтанный синдром отмены и его влияние на поддержание оперантной реакции

3.5 Фармакологический анализ дискриминативных стимульных свойств никотина, цитизина и их комбинации. Методика лекарственной дифференцировки вещества

3.6 Обсуждение результатов: экспериментальное обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

3.7 Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности цитизина и варениклина

3.7.1 Характеристика включенных в сетевой мета-анализ рандомизированных клинических исследований

3.7.2 Характеристика исключенных из сетевого мета-анализа рандомизированных клинических исследований

3.7.3 Оценка риска систематических ошибок во включенных в сетевой мета-анализ рандомизированных клинических исследованиях

3.7.4 Эффективность

3.7.5 Нежелательные явления

3.8 Фармакоэкономический анализ

3.8.1 Оценка бремени курения

3.8.2 Анализ эффективности затрат

3.8.3 Анализ минимизации затрат

3.8.4 Анализ влияния на бюджет

3.9 Обсуждение результатов: эффективность и безопасность частичных агонистов по данным сетевого мета-анализа. Фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное и фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Табакокурение является одной из ведущих причин возникновения и ухудшения течения сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний. От заболеваний и несчастных случаев, связанных с табакокурением, ежегодно погибает около 7 млн. человек во всем мире [1]. По статистике, в России курят 30,3% взрослых (49,5% среди мужчин и 14,4% женщин) [3].

Как и для большинства других аддиктивных психотропных средств, способность никотина вызывать и поддерживать устойчивую зависимость традиционно связывают с наличием у никотина позитивно-подкрепляющих свойств. Однако, несмотря на относительно низкую эффективность никотина как первично-подкрепляющего агента, поведение, подкрепляемое введением никотина, довольно устойчиво, что указывает на влияние дополнительных факторов, среди которых наибольший интерес представляют вторично-подкрепляющие свойства никотина. Действие никотина основано на том, что он, связываясь с никотиновыми рецепторами в мозговой системе «награды» (субстрат подкрепляющего действия различных аддиктивных веществ), вызывает активацию дофаминэргических проекций этих структур. Этот механизм лежит в основе подкрепляющего действия никотина. Считают, что выброс дофамина в вентральной тегментальной области отвечает за подкрепляющие свойства никотина [57]. Связывание с а402 подтипом рецепторов вызывает основные проявления зависимости, следовательно, вещества способные менять активность этих рецепторов могут рассматриваться в качестве терапевтических агентов для лечения никотиновой зависимости. Такие вещества должны обладать рядом свойств: во-первых, они должны облегчать синдром отмены. Во-вторых, связывание вещества с рецепторами должно приводить к блокированию подкрепляющего эффекта никотина, причем неконкурентным путем, для того,

чтобы увеличение дозы никотина не снимало блок рецепторов. Также важна эффективность этих веществ в фазу отказа от курения, когда предъявление стимулов, ассоциированных с употреблением никотина приводит к запуску поведения его поиска. Эффективное лекарственное средство (ЛС) должно снижать реактивность на подобного рода триггеры. Разные субъединицы никотиновых рецепторов экспрессируются в периферической и центральной нервной системе (ЦНС). Воздействие на центральные рецепторы позволит осуществить основные эффекты ЛС и приведет к снижению нежелательных явлений (НЯ), так как антагонизм к периферическим рецепторам, который может привести к развитию синдрома отмены (по меньшей мере, каких-то его компонентов, имеющих отношение к физической зависимости).

В настоящее время для лечения табакокурения существуют разные формы заместительной терапии (пластыри, жевательные резинки, спреи, ингаляторы с никотином). Низкая эффективность вышеперечисленных методов служит стимулом для поиска других видов терапии. Цитизин является недорогим средством и может использоваться для лечения более широко, чем заместительная терапия и бупропион [74]. Цитизин является частичным агонистом никотиновых рецепторов, обладающими сродством к а402 подтипу никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Так же к этому классу веществ относится варениклин. Предполагают, что частичные агонисты должны обладать следующими свойствами [199]:

1) не вызывая зависимость, ЛС способно блокировать подкрепляющие эффекты никотина.

2) в отличие от антагонистов (например, мекамиламина), ЛС не должно вызывать синдром отмены.

3) ослабление действия вторичных подкрепляющих стимулов, что приводит к длительному отказу от курения.

Степень разработанности темы

Несмотря на многолетний опыт использования цитизина, в качестве средства для лечения никотиновой зависимости в некоторых странах, механизм его действия до сих пор не до конца выяснен. Не существует прямых сравнений эффективности и безопасности двух частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов цитизина и варениклина, а также их фармакоэкономического сравнения в РФ (Российской Федерации).

Цель исследования

Изучить механизмы формирование и поддержание никотиновой зависимости, целесообразность применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в клинической практике на основе анализа эффективности, безопасности и фармакоэкономической целесообразности.

Задачи исследования

1. Изучить влияние частичного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на подкрепляющие свойства никотина и восстановление поведения поиска вещества у крыс при предъявлении стимулов, ассоциированных с действием никотина.

2. Оценить способность частичного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов цитизина вызывать синдром отмены у животных.

3. Провести фармакологический анализ дискриминативных стимульных свойств частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Изучить влияние частичного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на неспецифическую локомоторную активность.

4. Проанализировать данные литературы и провести мета-анализ по теме "частичные агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости".

5. Оценить социально-экономическое бремя курения и провести фармакоэкономическое сравнение частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Научная новизна исследования

Впервые был проведен экспериментальный анализ влияния частичных агонистов никотиновых рецепторов на мозговую систему награды, а также были получены данные о влиянии частичных агонистов типа цитизина на восстановление поведения, связанного со стимулами, ассоциированными с действием никотина. Впервые оценили способность частичных агонистов никотиновых рецепторов вызывать синдром отмены у животных с выработанной физической зависимостью от никотина. В первый раз в РФ было проведено фармакоэкономическое сравнение частичных агонистов цитизина и варениклина для лечения никотиновой зависимости.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы заключается в изучении механизмов поддержания и рецидивирования никотиновой зависимости.

Практическая ценность работы заключается в оценке эффективности и безопасности частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости. Экспериментально и с точки зрения фармакоэкономики обосновано применение частичных агонистов для лечения никотиновой зависимости. Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Эффективность, безопасность и экономическая целесообразность частичных агонистов может быть учтена при составлении рекомедаций по лечению табачной зависимости.

Положения, выносимые на защиту

1. Цитизин не обладает собственным аддиктивным потенциалом и способен блокировать подкрепляющее действие и психостимулирующий эффект никотина.

2. Цитизин не вызывал синдром отмены у крыс.

3. Частичные агонисты никотиновых рецепторов эффективные и безопасные агенты для лечения никотиновой зависимости.

4. Социально-экономическое бремя табакокурения существенно различается для курильщиков и бросивших курить. Анализ эффективности затрат продемонстрировал экономическое превосходство варениклина и цитизина перед самостоятельным отказом от курения. Терапия цитизином существенно дешевле терапии варениклином, что может привести к экономии значительных денежных средств.

Методология и методы исследования

Исследование проведено на 300 самцах и самках крыс линии Вистар (питомник "Рапполово"). Проведены контрольные эксперименты, а также исследования кривых доза-эффект и время-эффект для фармакологических агентов. Полученные данные обрабатывались с помощью статистических пакетов (SPSS 16, SAS 9.4).

Поиск контролируемых исследований для сетевого мета-анализа проводили в специализированных базах данных MEDLINE с помощью поисковой системы PubMed. На основании мета-анализа и данных 150 курильщиков, получавших цитизин, была оценена эффективность и безопасность частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, а также выполнен анализ эффективности затрат с расчетом коэффициентов эффективности затрат (cost-effectiveness ratio, CER) и инкрементальных коэффициентов эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) для цитизина и варениклина относительно плацебо, а также для цитизина относительно варениклина. Данные о курильщиках предоставлены Cанкт-Петербургским Всероссийским консультативным телефонным центром помощи в отказе от потребления табака (СПбНИИФ).

Байесовский иерархический сетевой мета-анализ выполнен с помощью программного обеспечения R 3.5.1 (www.R-project.org) и JAGS 4.3.0 (http://mcmc-jags.sourceforge.net) с использованием библиотеки gemtc (https://cran.r-proiect.org/web/packages/gemtc/gemtc.pdf).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в постановке целей и задач исследования. Самостоятельно были проанализированы литературные данные, проведена экспериментальная часть работы на животных, осуществлено фармакоэкономическое моделирование и статистическая обработка полученных данных. Вклад автора является определяющим в обработке, обсуждении результатов в научных публикациях.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертационного исследования представлены на LXX научно-практической конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины" (Санкт-Петербург, 2009), IIX международном конгрессе нейронаук IBRO (Флоренция, 2011), XI региональной конференции ECNP (Санкт-Петербург, 2011).

По теме диссертации опубликовано 2 научные работы, в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа представлена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 25 рисунками. К основным разделам работы относятся: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, научно-практические рекомендации, список сокращений и список литературы, содержащий 262 источника (15 на русском языке, 242 на иностранных языках), 1 приложение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их роль в формировании никотиновой зависимости

Ацетилхолиновые рецепторы активируются никотином или ацетилхолином и принадлежат к классу холинергических рецепторов. Никотин, связываясь с рецептором может активировать или ингибировать (десенситизация или блок канала) его работу. Нейронные никотиновые рецепторы принадлежат к семье рецепторов, в которую также входят ГАМК, глициновые и 5-гидрокситриптоминовые рецепторы [119]. Различие подтипов определяется генетически, за счет различной комбинации субъединиц. Каждый подтип имеет свой физиологический и фармакологический профиль и анатомическую локализацию в головном мозге.

Рецептор состоит из 5 субъединиц, которые пронизывают мембрану и образуют ионный канал [18]. Ацетилхолиновые рецепторы в головном мозге млекопитающих представлены а и в субъединицами: (а2-а7) и 3 в (в2- в4). В мозге человека идентифицированы и клонированы 6 а (а2- а7) и три в (в2- в4) субъединицы. Нейрональные рецепторы состоят, как правило, из двух а (а2- а6) и трех в субъединиц, причем возможен более чем один тип а субъединиц в пентамере.

При экспрессии рецепторов на ооците ХепориБ, а7 субъединица формирует гомомер [19], в то время как а2, а3, а4 образуют гетеромерный рецептор и экспрессируются в комбинации с в2 или в4 субъединицами. А5 и в3 субъединицы образуют рецептор только в комбинации с другими а/в субъединицами, а6 субъединица может образовывать рецептор в сочетании с в2 или в4, но рецептор функционирует более эффективно в сочетании с другими а и в субъединицами. У людей обнаружены подтипы димеров а4в2, а3 в4 и гомомер а7 [179]. Предполагалось, что а7 субъединица, кроме гомомерного подтипа, может входить в более сложные

комбинации [179]. По данным иммуногистохимии, а7 и 02 совместной иммунопреципитации, исследованиям на нокаутированных по 02 субъединиц мышах, электрофизиологических исследованиях было доказано существование а702 пентаметра [139]. Предполагают роль этого подтипа рецепторов в патогенезе болезни Альцгеймера, за счет повреждающего действия на подтип амилоида и нарушения холинэргической передачи, приводящей к прогрессирующей потере памяти, однако, данных пока недостаточно [258].

а7 субъединица исторически была обнаружена раньше других и обладает двумя уникальными свойствами - местом экспрессирования и очень высокой проницаемостью для ионов Са++. В 80-е годы радиолигандные исследования выявили классы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозге грызунов, основываясь на аффинитете либо к [3Н]-никотину, либо к а-бунгаротоксину. Дальше появились новые лиганды, которые относятся либо к агонистам (никотин, ацетилхолин, эпибатидин, цитизин) либо антагонистам (конкурентные (а-конотоксин, а-бунгаротоксин) и неконкурентные (блокаторы ионного канала)). Лиганды позволяют определить структурно-функциональную характеристику холинергических рецепторов. Авторадиографический анализ, in situ гибридизация и исследования на нокаутированных мышах показали, что а7 субъединиц образует рецептор, в который входят пять а7 субъединиц и лигандом к такому рецептору служит а-бунгаротоксин [51, 54, 175]. Самыми активными местами связывания а - бунгаротоксина является гиппокамп, вентральная тегментальная область: а7 субъединица экспрессируется на ГАМК вставочных нейронах, дофаминовых, глутаматных нейронах. Эта субъединица задействована в процессах обучения, памяти и зависимости.

Рецепторы, включающие а4 и в 2 субъединицы, образуют как высокоаффинный подтип рецепторов, так и низкоаффинный, которые тоже вовлечены в процесс зависимости [149, 150]. В мозге трансгенных мышей,

не имеющих а4 и в2 субъединицы, не происходит связывание [3Н]-никотина [152, 181]. Также этот подтип рецепторов хорошо связывает другие агонисты: [3Н]-цитизин и [3Н]-ацетилхолин [176]. Но самую большую аффинность а4в2* подтип имеет к эпибатидину. Причем, внутри этой группы имеется деление на подгруппы, так как они по-разному ингибируются цитизином. Еще одна популяция а4в2* рецептов имеет низкую аффинность к эпибатидину, эта подгруппа делится в зависимости от степени ингибирования ё-тубокурарином. У трансгенных животных, не имеющих а4 и в2 субъединиц практически не происходит связывание [3Н ]-эпибатидина.

Подтипы рецепторов, экспрессируемых в дофаминовых нейронах или имеющие связь с дофаминовыми нейронами прилежащего ядра и вентральной тегментальной области, представляют наибольший интерес, так как изменение концентрации дофамин играет важную роль в процессе аддикции. В дофаминовых нейронах экспрессируются многие подтипы ацетилхолиновых рецепторов: а4 и в2 м-РНК находятся почти во всех дофаминовых клетках, а5, а6 и в3, а3 и а7 экспрессируются в половине дофаминовых нейронов. Исследования с [3Н]-эпибатидином в качестве лиганда на нокаутированные по а4, а5, а7, в2, и в4 субъединицам мышах показали большое содержание высоко- и низкоаффинных а4в2* подтипов и среднее количество а7 подтипов экспрессируемых в мозге мыши [149, 150]. В радиолигандных исследованиях а-конотоксин, действующий через а3в2* и а6в2* подтипы, блокировал выброс [3Н]-дофамина в стриатуме крыс [126]. Нокаутированные по а6 субъединице мыши не связывают меченый а-конотоксин [47]. Делеция а5, а7 и в4 субъединиц не изменяла связывание а-конотоксина в препаратах мозга мышей, в то время как делеция в2 субъединицы устраняло его почти полностью, делеция а4 субъединицы приводила к 50-75% снижению связывания, делеция гена в3 субъединицы снижала связывание на 65% [206]. Исследования выброса [3Н]-дофамина на нокаутированных животных позволили определить субъединичный состав рецепторов дофаминовых окончаний: а4 в2, а4 а5 в2, а4 а6 в2 в3, а6 в2 в3, а6 в2. Среди них наибольшую роль в

процессах выброса дофамина и зависимости играют а402* и а602* подтипы [77]. Спектр действия а602* и а402* рецепторов схож (поддержание аддикции за счет подкрепляющего эффекта), а а7 подтипа - противоположный, так ингибирование этого подтипа рецепторов усиливало мотивацию к самовведению никотина [37].

Нейрональные пресинаптические рецепторы регулируют выброс нейротрансмиттеров из везикул. Внесинаптические рецепторы модулируют выброс нейромедиатора за счет локальной деполяризации. Локальные изменения уровня Са++ запускают или тормозят многие процессы внутри клетки. Рецепторы могут переходить в четыре функциональных состояния: закрытое (ионный канал закрыт, сайт связывания агониста свободен), открытый ионный канал, десенситизированное (канал закрыт и агонист присоединен), неактивное (длительная десенситизация рецептора). Короткая экспозиция ацетилхолина или никотина приводит к открытию канала, через несколько миллисекунд рецептор переходит в закрытое состояние. Длительная экспозиция никотина (например, при курении) приводит к закрытию канала, десенситизации рецептора и отсутствию ответа рецептора на агонисты. Прогрессирующей десенситизацией рецепторов, возможно, объясняется почему большинство курильщиков оценивают первую сигарету как самую приятную [204].

Длительная экспозиция никотина приводит к увеличению числа сайтов связывания ацетилхолина. Эффект получен на крысах и мышах, а также на срезах мозга человека [28]. Эта реакция на постоянную экспозицию никотина и десенситизацию рецепторов. Обычно такая реакция появляется на экспозицию антагонистом, но у никотиновых рецепторов увеличение сайтов связывания вызывают и агонисты [254]. Феномен увеличения числа сайтов связывания обратим и не приводит к изменению количество м-рнк. Увеличение связывания запускается конкурентными (дигидро-в-эритроидин) и не конкурентными (мекамиламин) антагонистами. Механизм увеличения связан с поступлением никотина в клетку и его катализом процесса созревания

рецептора. Существует несколько предполагаемых механизмов увеличения сайтов связывания рецепторов, каждый из которых имеет свой вклад:

1) никотин может усиливать сборку или снижать разрушение рецепторов,

2) может выступать в роли фармакологического шаперона, ускоряя сборку рецепторов,

3) оптимизировать сборку отдельных субъединиц,

4) снижать обратный захват рецепторов,

5) приводить к увеличению аффинности рецептора,

6) ускорять созревание рецептора в эндоплазматической сети [166].

Разные подтипы рецептов по-разному участвуют в процессе

увеличения сайтов связывания, предполагают, что а4в2 подтип участвует в увеличении сайтов связывания, также как а3 и а7, но в меньшей степени и при большей дозировке. а4в2 рецепторы, которые содержат а5 субъединиц (а4в2а5), наоборот, не подвержены увеличению сайтов связывания, а количество а6 подтипа вообще сокращается [157]. Увеличение сайтов связывания более всего характерно для подтипов рецепторов, ответственных за развития подкрепляющего эффекта никотина, однако, роль этого механизма в зависимости до сих пор не до конца ясна.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы отвечают за эффекты никотина в ЦНС. Молекулярные и клеточные механизмы определяют несколько уровней сложности этой системы. Возможности разного субъединичного состава, формирующего пенамерный рецептор, определяют разную чувствительность и свойства рецепторов. Например, добавление всего одной субъединицы а5 приводит к тому, что у рецептора перестают образовываться дополнительные сайты связывания. Основную роль в механизмах зависимости играют а4в2 и а7 подтипы рецепторов. Возможность существовать в различных функциональных состояниях и способность влиять на дофаминовые проекции критически важно для подкрепляющих свойств никотина.

Вещества, способные влиять на основные типы рецепторов, вовлеченных в процесс зависимости, являются перспективными с точки зрения лечения никотиновой зависимости. Цитизин с более высокой аффинностью связывается с а4р2* по сравнению с а6р2* и а7 подтипами [90]. Цитизин - частичный агонист а4р2*, с более выраженной активацией а6р2* подтипа [205]. Варениклин частичны агонист а4р2* и а6в2*подтипов и полный агонист а7 и а3р4* подтипов [90]. Связывание, активация и десенситизация -процессы, которые могут модулировать работу рецептора и отражаться на клинической эффективности. Так ЯоПеша (2018) на основании данных об аффинитете, активации и десенситизации, а также клинических данных по эффективности частичных агонистов строит модель, в которой оценивает агонистические и антагонистические свойства веществ и объясняет их клиническую эффективность [200]. В комплекс агонистической активности входят активация а6р2* и десенститизация а6р2* и а4р2* подтипов, вещества с таким сектором активности эффективны в клинической практике (НЗТ, варениклин, цитизин). Для усиления эффективности в клинике необходима антагонистическая активность - снижение конкуренция с никотином за места связывания на а6р2* и а4р2* подтипах рецепторов (варениклин) [200].

1.2 Субстрат и нейрохимические основы подкрепляющего действия никотина

Любое вещество, способное вызывать зависимость, обладает двумя свойствами: способность вызвать положительное подкрепление и стимулировать поведение повторного употребления вещества. Постоянное, повторяющееся потребление вещества приводит к развитию медиаторных и других изменений в головном мозге и появлению неприятных ощущений во время отмены вещества. Таким образом, зависимый продолжает злоупотребление, чтобы избежать неприятных ощущений при абстинентом синдроме.

Мезостриатная дофаминовая система состоит из проекций, идущих из черной субстанции и вентральной тегментальной области к стриатуму. Дофаминовая иннервация головного мозга здесь плотнее, чем в любой другой

части мозга [62]. Стриатум состоит из дорсальной и вентральной части. В дорсальный стриатум входит хвостатое ядро и скорлупа, в вентральный -прилежащее ядро и часть обонятельных бугорков. Вентральный стриатум -филогенетически поздняя структура - рассматривают как часть мезолимбической системы. Прилежащее ядро состоит из двух частей - ядра и оболочки, окружающей ядро. Оболочка представляет собой продолжение амигдалы и входит в лимбическую систему. Никотин наряду с другими веществами, вызывающими зависимость, такими как кокаин, амфетамин вызывает активацию в мезолимбической системе. По данным диализных исследований никотин увеличивал количество дофамина в прилежащем ядре перегородки у крыс [32, 111]. Этот эффект полностью блокировался введением полного антагониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов мекамиламина. Введение антагонистов дофамина в прилежащее ядро или разрушение этой структуры приводит к снижению самовведения никотина [58]. Стимуляция выброса дофамина в оболочке прилежащего ядра приводит к развитию подкрепляющих свойств, в то время как увеличение концентрации дофамина в ядре отвечает за развитие свойств, стимулирующих локомоторную активность [25].

Вдыхание табачного дыма быстро (от нескольких секунд до минут) повышает концентрацию никотина в головном мозге и вызывает активацию дофаминовых нейронов [147, 208]. Более низкая концентрация никотина сохраняется в головном мозге на протяжении часов.

Исследования на трансгенных мышах показывают ведущую роль а4в2* рецепторов в усилении выброса дофамина, который происходит под действием никотина [153, 181]. Эти исследования подтверждаются экспериментами на крысах, где введение селективного агониста а4в2* вызывало, а введение антагониста а4в2* рецепторов в вентральную тегментальную область снижало самовведение никотина [57, 95, 140].

Никотин в вентральной тегментальной области, с одной стороны, действует на дофаминовые нейроны и ГАМК вставочные нейроны. Рецепторы преимущественно находятся на постсинаптической мембране (дофаминовые

нейроны) и внесинапитческие (у ГАМК нейронов) и относятся к р2* подтипу с разными комбинациям а4, а6 и а3 субъединиц, преимущественно а4р2* [181, 227]. С другой стороны, никотин действует через а7 ацетилхолиновые рецепторы, находящиеся в основном на пресинаптической мембране глутаматных окончаний, подходящих к дофаминовым нейронам. Никотин по-разному активирует и десенситизирует подтипы этих рецепторов. р2* подтип рецепторов обладает высокой аффинностью к никотину, за возбуждением следует стойкая десенситизация [255]. Добавление никотина к срезам среднего мозга приводит к быстрой активации и последующей десенситизации (в течении нескольких минут) ацетилхолиновых рецепторов. Десенситизация рецепторов подтверждается отсутствием тока при добавлении агонистов к срезам [182]. а7 подтип рецепторов участвует в механизме длительной активации дофаминовых нейронов в прилежащем ядре [62]. Пресинаптические а7* ацетилхолиновые рецепторы глутаматных окончаний остаются в функционирующем состоянии при более высокой концентрации никотина [183], надо отметить также, что аффинность а7* рецепторов к никотину небольшая. Постоянная активация а7* рецепторов стимулирует выброс глутамата. Активация а7* подтип рецепторов приводит к открытию ионного канала и вхождению ионов Са++ внутрь клетки, что стимулирует выброс дофамина в ситуации, когда большая часть р2* рецепторов находится в десенситизированном состоянии. Таким образом, пресинаптический Са++ ток вызывает возбуждение в комплексе с постсинаптическим возбуждением, снижение тормозных (десенситизация рецепторов на ГАМК нейронах) и усиление активирующих процессов приводит к краткосрочному и долгосрочному усилению синаптической передачи. Весь этот комплекс процессов, вызываемых никотином, похож на механизм нормальной синаптической пластичности, который лежит в основе процессов обучения и памяти. Никотин встраивается в адаптивные процессы, которые протекают в норме, на практике обеспечивая обучение оперантным методикам, использующим в качестве подкрепления доступ к наркотическому веществу, после реализации животным оперантного поведения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Радченко Елена Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Всемирная организация здравоохранения. Табак [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tobacco (дата обращения: 11.12.2018).

2. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака 2009 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/tobacco/surveillance/ru tfi gatsrussian countryreport.pdf?ua=1 (дата обращения: 15.04.2018).

3. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака 2016 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/tobacco/surveillance/survey/gats/gats_2016-rus-executive-summary-Ru.pdf?ua=1 (дата обращения: 15.04.2018).

4. Драволина, О.А. Интраназальное введение цитизина как возможный способ лечения табачной зависимости / О.А. Драволина, Э.Э. Звартау, А.Ю. Беспалов // Вопросы Наркологии. — 2018. — № 3 (163). — С. 114-127.

5. Игнатьева, В.И. Анализ методологических особенностей исследований по изучению социально-экономического бремени заболеваний в РФ в рамках разработки стандартной методики анализа стоимости болезни с целью ее использования в оценке технологий здравоохранения /В.И. Игнатьева, М.В. Авксентьева // Фармакоэкономика Современная Фармакоэкономика И Фармакоэпидемиология. — 2014. — № 3 (7).

6. Клинические рекомендации "Синдром зависимости от табака, синдром отмены табака у взрослых" [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/907 (дата обращения: 27.09.2018).

7. Левшин, В.Ф. Отдаленные Результаты Контролируемого Исследования Эффективности Препарата Табекс (цитизин) При Лечении Табачной Зависимости / В.Ф. Левшин // Вопросы Наркологии. — 2010. — № 4. — С. 67-75.

8. Международная классификация болезней 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://mkb-10.com/index.php?pid=4048 (дата обращения: 16.12.2018).

9. Официальный сайт Территориального фонда ОМС Санкт-Петербурга. Генеральное тарифное соглашение ОМС на 2018 год г.Санкт-Петербург: [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://spboms.ru (дата обращения: 20.08.2018).

10. Радченко, Е. В. Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов варениклина и цитизина для лечения никотиновой зависимости / Е. В. Радченко, О.А. Суховская, Т.Л. Галанкин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - № 4 (16).

11. Российский фармацевтический потрал [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.pharmindex.ru/sankt-peterburg/diaglinid.html (дата обращения: 03.06.2018).

12. Сахарова Г.М. Мониторинг распостраненности потребления табака в Российской Федерации: Глобальный опрос взрослого населения в 2009 и 2016 [Электронный ресурс] / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов, О.О. Салагай. — Режим доступа: http://www.fsmj.ru/015288.html (дата обращения: 01.02.2019).

13. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.gks.ru (дата обращения: 07.10.2018).

14. Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» от 29.12.2006 N 255-ФЗ. Статья 6, пункт 1.

15. Ягудина, Р. И. Теоретические основы фармакоэкономического метода: анализ «Влияния на бюджет» / Р. И. Ягудина, А.Ю, Куликова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. — 2011. — № 2 (4).

16. Action on Smoking and Health [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://ash.org.uk/home/ (дата обращения: 04.03.2019).

17. Admin 4d - Health Economic. Health Knowledge [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.healthknowledge.org.uk/public-health-textbook/medical-sociology-policy-economics/4d-health-economics (дата обращения: 09.01.2019).

18. Anand, R. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes have a pentameric quaternary structure / R. Anand, L. Bason, M.S. Saedi [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. — 1991. — № 17 (266). — P. 11192-11198.

19. Anand, R. Reporter epitopes: a novel approach to examine transmembrane topology of integral membrane proteins applied to the alpha 1 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor / R. Anand, W.G. Conroy, R. Schoepfer // Biochemistry. — 1993. — № 38 (32). — P. 9975-9984.

20. Anthenelli, R.M. Effects of varenicline on smoking cessation in adults with stably treated current or past major depression: a randomized trial / R.M. Anthenelli, N.L. Benowitz, R. West [et al.] // Annals of Internal Medicine. — 2013. — № 6 (159). — P. 390-400.

21. Anthenelli, R.M. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial / R.M. Anthenelli, C. Morris, T.S. Ramey [et al.] // Lancet (London, England). — 2016. — № 10037 (387). — P. 2507-2520.

22. Ashare, R.L. Effects of 21 days of varenicline versus placebo on smoking behaviors and urges among non-treatment seeking smokers / R.L. Ashare, K.Z. Tang, A.C. Mesaros [et al.] // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). — 2012. — № 10 (26). — P. 1383-1390.

23. Aubin, H.-J. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial / H.-J. Aubin, A. Bobak, J.R. Britton [et al.] // Thorax. — 2008. — № 8 (63). — P. 717-724.

24. Baker, T.B. Effects of Nicotine Patch vs Varenicline vs Combination Nicotine Replacement Therapy on Smoking Cessation at 26 Weeks: A Randomized Clinical Trial / T.B. Baker, M.E. Piper, J.H. Stein [et al.] // JAMA. — 2016. — № 4 (315). — P. 371-379.

25. Balfour, D.J.K. The neurobiology of tobacco dependence: a preclinical perspective on the role of the dopamine projections to the nucleus accumbens [corrected] / D.J.K. Balfour // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2004. — № 6 (6). — P. 899-912.

26. Bejczy, A. de. Varenicline for treatment of alcohol dependence: a randomized, placebo-controlled trial / A. de Bejczy, E. Löf, L. Walther [et al.] // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. — 2015. — № 11 (39). — P. 21892199.

27. Benowitz, N.L. Cardiovascular Safety of Varenicline, Bupropion, and Nicotine Patch in Smokers: A Randomized Clinical Trial / N.L. Benowitz, A. Pipe, R. West [et al.] // JAMA internal medicine. — 2018. — № 5 (178). — P. 622-631.

28. Benwell, M.E. Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-[3H]nicotine binding sites in human brain / M.E. Benwell, D.J. Balfour, J.M. Anderson [et al.] // Journal of Neurochemistry. — 1988. — № 4 (50). — P. 1243-1247.

29. Bidwell, L.C. ADHD symptoms impact smoking outcomes and withdrawal in response to Varenicline treatment for smoking cessation / L.C.Bidwell, H.C. Karoly, K.E. Hutchison [et al.] // Drug and Alcohol Dependence. - 2017. - (179). - P. 18-24.

30. Bolliger, C.T. Effects of varenicline in adult smokers: a multinational, 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study / C.T. Bolliger, J.S. Issa, R. Posadas-Valay [et al.] // Clinical Therapeutics. — 2011. — № 4 (33). — P. 465-477.

31. Brandon, T.H. Varenicline effects on craving, cue reactivity, and smoking reward / T.H. Brandon, D.J. Drobes, M. Unrod [et al.] // Psychopharmacology. — 2011. — № 2 (218). — P. 391-403.

32. Brazell, M.P. Acute administration of nicotine increases the in vivo extracellular levels of dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and ascorbic acid preferentially in the nucleus accumbens of the rat: comparison with caudate-putamen / M.P. Brazell, S.N. Mitchell, M.H. Joseph [et al.] // Neuropharmacology. — 1990. — № 12 (29). — P. 1177-1185.

33. Brioni, J.D. Clozapine attenuates the discriminative stimulus properties of (-)-nicotine / J.D. Brioni, D.J. Kim, A.B. O'Neill // Brain Research. — 1994. — № 1-2 (643). — P. 1-9.

34. Brioni, J.D. Nicotine cue: lack of effect of the alpha 7 nicotinic receptor antagonist methyllycaconitine / J.D. Brioni, D.J. Kim, A.B. O'Neill [et al.] // European Journal of Pharmacology. — 1996. — № 1-3 (301). — P. 1-5.

35. Bruijnzeel, A.W. Adaptations in cholinergic transmission in the ventral tegmental area associated with the affective signs of nicotine withdrawal in rats / A.W. Bruijnzeel, A. Markou // Neuropharmacology. — 2004. — № 4 (47). — P. 572-579.

36. Brunzell, D.H. beta2-Subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors are involved in nicotine-induced increases in conditioned reinforcement but not progressive ratio responding for food in C57BL/6 mice / D.H. Brunzell, J.R. Chang, B. Schneider [et al.] // Psychopharmacology. — 2006. — № 3-4 (184). — P. 328-338.

37. Brunzell, D.H., Mcintosh J.M. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptors modulate motivation to self-administer nicotine: implications for smoking and schizophrenia / D.H. Brunzell, J.M. Mcintosh // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2012. - № 5 (37). - P. 1134—1143.

38. Butschky, M.F. Smoking without nicotine delivery decreases withdrawal in 12-hour abstinent smokers / M.F. Butschky, D. Bailey, J.E. Henningfield [et al.] // Pharmacology, biochemistry, and behavior. — 1995. № 1 (50). — P. 91-96.

39. Caggiula, A.R. Cue dependency of nicotine self-administration and smoking / A.R. Caggiula, E.C. Donny, A.R. White [et al.] // Pharmacol.Biochem.Behav. — 2001. — № 0091-3057 (Print) (70). — P. 515-530.

40. Caggiula, A.R. Environmental stimuli promote the acquisition of nicotine self-administration in rats / A.R. Caggiula, E.C. Donny, A.R. White [et al.] // Psychopharmacology (Berl). — 2002. — № 0033-3158 (Print) (163). — P. 230-237.

41. Caggiula, A.R. Importance of nonpharmacological factors in nicotine self-administration / A.R. Caggiula, E.C. Donny, N. Chaudhri [et al.] // Physiol Behav. — 2002. — № 0031-9384 (Print) (77). — P. 683-687.

42. Cahill, K. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis / K. Cahill, S. Stevens, R. Perera [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2013. — № 5. — P. CD009329.

43. Cahill, K. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation / K. Cahill, N. Lindson-Hawley, K.H. Thomas [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — № 5— P. CD006103.

44. Cahill, K. Pharmacological treatments for smoking cessation / K. Cahill, S. Stevens, T. Lancaster // JAMA. — 2014. — № 2 (311). — P. 193-194.

45. Carson, K.V. Safety of varenicline tartrate and counseling versus counseling alone for smoking cessation: a randomized controlled trial for inpatients (STOP study) / K.V. Carson, B.J. Smith, M.P. Brinn [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2014. — № 11 (16).

— P.1495-1502.

46. Castaldelli-Maia, J.M. The effectiveness of Cytisine versus Nicotine Replacement Treatment for smoking cessation in the Russian Federation / J.M. Castaldelli-Maia, S.S. Martins, N. Walker // The International Journal on Drug Policy.

— 2018. — (58). P. — 121-125.

47. Champtiaux, N. Distribution and pharmacology of alpha 6-containing nicotinic acetylcholine receptors analyzed with mutant mice / N. Champtiaux, Z.-Y. Han, A. Bessis [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 2002. — № 4 (22). — P. 1208-1217.

48. Chance, W.T. A description of the nicotine stimulus and tests of its generalization to amphetamine / W.T. Chance, D. Murfin, G.M. Krynock [et al.] // Psychopharmacology. — 1977. — № 1 (55). — P. 19-26.

49. Chandler, C.J. Discriminative stimulus properties of the nicotinic agonist cytosine / C.J. Chandler, I.P. Stolerman // Psychopharmacology (Berl). — 1997. — № 0033-3158 (Print) (129). — P. 257-264.

50. Chang, Q. Noribogaine reduces nicotine self-administration in rats / Q. Chang, T. Hanania, D.C. Mash [et al.] // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). — 2015. — № 6 (29). — P. 704-711.

51. Chen, D. The alpha-bungarotoxin-binding nicotinic acetylcholine receptor from rat brain contains only the alpha7 subunit / D. Chen, J.W. Patrick // The Journal of Biological Chemistry. — 1997. — № 38 (272). — P. 24024-24029.

51. Chengappa, K.N.R. Varenicline for smoking cessation in bipolar disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / K.N.R. Chengappa, K.A. Perkins, J.S. Brar [et al.] // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2014. — № 7 (75). — P. 765772.

53. Cinciripini, P.M. Effects of varenicline and bupropion sustained-release use plus intensive smoking cessation counseling on prolonged abstinence from smoking and on depression, negative affect, and other symptoms of nicotine withdrawal / P.M. Cinciripini, J.D. Robinson, M. Karam-Hage [et al.] // JAMA psychiatry. — 2013. — № 5 (70). — P. 522-533.

54. Clarke, P.B. Nicotinic binding in rat brain: autoradiographic comparison of [3H]acetylcholine, [3H]nicotine, and [125I]-alpha-bungarotoxin / P.B. Clarke, R.D. Schwartz, S.M. Paul [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 1985. — № 5 (5). — P. 1307-1315.

55. Coe, J.W. 3,5-Bicyclic aryl piperidines: a novel class of alpha4beta2 neuronal nicotinic receptor partial agonists for smoking cessation / J.W. Coe, P.R. Brooks, M.C. Wirtz [et al.] // Bioorg.Med.Chem.Lett. — 2005. — № 0960-894X (Print) (15). — P. 4889-4897.

56. Cohen, C. SSR591813, a novel selective and partial alpha4beta2 nicotinic receptor agonist with potential as an aid to smoking cessation / C. Cohen, O.E. Bergis, F. Galli [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2003. — № 1 (306). — P. 407-420.

57. Corrigall, W.A. The mesolimbic dopaminergic system is implicated in the reinforcing effects of nicotine / W.A. Corrigall, K.B. Franklin, K.M. Coen [et al.] // Psychopharmacology (Berl). — 1992. — № 0033-3158 (Print) (107). — P. 285-289.

58. Corrigall W.A. Nicotine self-administration in animals as a dependence model / W.A. Corrigall // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 1999. — № 1 (1). — P. 11-20.

59. Corrigall, W.A., Coen K.M. Nicotine maintains robust self-administration in rats on a limited-access schedule / W.A. Corrigall, K.M. Coen // Psychopharmacology.

— 1989. — № 4 (99). — P. 473-478.

60. Cousins, M.S. Acute doses of d-amphetamine and bupropion increase cigarette smoking / M.S. Cousins, H.M. Stamat, H. de Wit // Psychopharmacology. — 2001. — № 3 (157). — P. 243-253.

61. Cui, Q. Safety and tolerability of varenicline tartrate (Champix(®)/Chantix(®)) for smoking cessation in HIV-infected subjects: a pilot open-label study / Q. Cui, L. Robinson, D. Elston [et al.] // AIDS patient care and STDs. — 2012. — № 1 (26). — P. 12-19.

62. Dani, J.A. Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system / J.A. Dani, D. Bertrand // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. — 2007. — (47). — P. 699-729.

63. Der-Avakian, A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits / A. Der-Avakian, A. Markou // Trends in neurosciences. — 2012. — № 1 (35).

— C. 68-77.

64. Desai, R.I. Asymmetric generalization between the discriminative stimulus effects of nicotine and cocaine / R.I. Desai, D.J. Barber, P. Terry // Behavioural Pharmacology. — 1999. — № 6-7 (10). — P. 647-656.

65. Dios, M.A. de. Project Impact: a pharmacotherapy pilot trial investigating the abstinence and treatment adherence of Latino light smokers / M.A. de Dios, B.J. Anderson, C. Stanton [et al.] // Journal of Substance Abuse Treatment. — 2012. — № 3 (43). — P. 322-330.

66. Donny, E.C. Nicotine self-administration in rats on a progressive ratio schedule of reinforcement / E.C. Donny, A.R. Caggiula, M.M. Mielke [et al.] // Psychopharmacology. — 1999. — № 2 (147). — P. 135-142.

67. Ebbert, J.O. A pilot study of the efficacy of varenicline for the treatment of smokeless tobacco users in Midwestern United States / ] J.O. Ebbert, I.T. Croghan, H.H. Severson [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2011. — № 9 (13). — P. 820-826.

68. Ebbert, J.O. Combination varenicline and bupropion SR for tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a randomized trial / J.O. Ebbert, D.K. Hatsukami, I.T. Croghan [et al.] // JAMA. — 2014. — № 2 (311). — P. 155-163.

69. Ebbert, J.O. Effect of varenicline on smoking cessation through smoking reduction: a randomized clinical trial / J.O. Ebbert, J.R. Hughes, R.J. West [et al.] // JAMA. — 2015. — № 7 (313). — P. 687-694.

70. Ebbert, J.O. Varenicline for Smoking Cessation in Light Smokers / J.O. Ebbert, I.T. Croghan, R.T. Hurt [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2016. — № 10 (18). — P.2031-2035.

71. Ekpu, V.U., Brown A.K. The Economic Impact of Smoking and of Reducing Smoking Prevalence: Review of Evidence / V.U. Ekpu, A.K. Brown // Tobacco Use Insights. - 2015. - (8). - P. 1-35.

72. Epping-Jordan, M.P. Dramatic decreases in brain reward function during nicotine withdrawal / M.P. Epping-Jordan, S.S. Watkins, G.F. Koob [et al.] // Nature. — 1998. — № 6680 (393). — P. 76-79.

73. Ericson, M. The smoking cessation medication varenicline attenuates alcohol and nicotine interactions in the rat mesolimbic dopamine system / M. Ericson, E. Löf, R. Stomberg [et al.] // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 2009. — № 1 (329). — P. 225-230.

74. Etter, J.F. Cytisine for smoking cessation: A research agenda / J.F. Etter, R.J. Lukas, N.L. Benowitz [et al.] // Drug Alcohol Depend. — 2008. — № 0376-8716 (Print) (92). — P. 3-8.

75. Evins, A.E. Maintenance treatment with varenicline for smoking cessation in patients with schizophrenia and bipolar disorder: a randomized clinical trial / A.E. Evins, C. Cather, S.A. Pratt [et al.] // JAMA. — 2014. — № 2 (311). — P. 145-154.

76. Evins, A.E. Maintenance pharmacotherapy normalizes the relapse curve in recently abstinent tobacco smokers with schizophrenia and bipolar disorder / A.E. Evins, S.S. Hoeppner, D.A. Schoenfeld [et al.] // Schizophrenia Research. — 2017. — (183). — P. 124-129.

77. Exley, R. Alpha6-containing nicotinic acetylcholine receptors dominate the nicotine control of dopamine neurotransmission in nucleus accumbens / R. Exley, M.A. Clements // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2008. - № 9 (33). - P. 2158-2166.

78. Faessel, H. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of varenicline in healthy adolescent smokers: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study / H. Faessel, P. Ravva, K. Williams // Clinical Therapeutics. — 2009. — № 1 (31). — P. 177-189.

79. Fagerström, K. Stopping smokeless tobacco with varenicline: randomised double blind placebo controlled trial / K. Fagerström, H. Gilljam, M. Metcalfe [et al.] // BMJ (Clinical research ed.). — 2010. — (341). — P. c6549.

80. Fatemi, S.H. Antismoking and potential antipsychotic effects of varenicline in subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind placebo and bupropion-controlled study / S.H. Fatemi, M.K. Yousefi, R.E. Kneeland [et al.] // Schizophrenia Research. — 2013. — № 1-3 (146). — P. 376-378.

81. Foa, E.B. Concurrent varenicline and prolonged exposure for patients with nicotine dependence and PTSD: A randomized controlled trial / E.B. Foa, A. Asnaani, D. Rosenfield [et al.] // Journal of Consulting and Clinical Psychology. — 2017. — № 9 (85). — P. 862-872.

82. Fouz-Roson, N. Effect of 0.5 mg versus 1 mg varenicline for smoking cessation: a randomized controlled trial / N. Fouz-Roson, T. Montemayor-Rubio, V.

Almadana-Pacheco [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2017. — № 9 (112). — P.1610-1619.

83. Fucito, L.M. A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers / L.M. Fucito, B.A. Toll, R. Wu [et al.] // Psychopharmacology. — 2011. — № 4 (215). — P. 655-663.

84. Garza, D. A double-blind randomized placebo-controlled pilot study of neuropsychiatric adverse events in abstinent smokers treated with varenicline or placebo / D. Garza, M. Murphy, L.-J. Tseng [et al.] // Biological Psychiatry. — 2011. — № 11 (69). — P. 1075-1082.

85. GBD 2015 Risk Factors Collaborators Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet (London, England). - 2016. - № 10053 (388). - P. 1659-1724.

86. Glover, E.D. A multicenter phase 3 trial of lobeline sulfate for smoking cessation / E.D. Glover, J.M. Rath, E. Sharma [et al.] // American Journal of Health Behavior. — 2010. — № 1 (34). — P. 101-109.

87. Goldberg, S.R. Persistent behavior at high rates maintained by intravenous self-administration of nicotine / S.R. Goldberg, R.D. Spealman, D.M. Goldberg [et al.] // Science (New York, N.Y.). — 1981. — № 4520 (214). — P. 573-575.

88. Gonzales, D. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial / D. Gonzales, S.I. Rennard, M. Nides [et al.] // JAMA. — 2006. — № 1 (296). — P. 47-55.

89. Gonzales, D. Retreatment with varenicline for smoking cessation in smokers who have previously taken varenicline: a randomized, placebo-controlled trial / D. Gonzales, P. Hajek, L. Pliamm [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2014. — № 3 (96). — P. 390-396.

90. Grady, S.R. Structural differences determine the relative selectivity of nicotinic compounds for native alpha 4 beta 2*-, alpha 6 beta 2*-, alpha 3 beta 4*- and

alpha 7-nicotine acetylcholine receptors / S.R. Grady, R.M. Drenan, S.R. Breining [et al.] // Neuropharmacology. - 2010. - № 7 (58). - P. 1054-1066.

91. Granatowicz, J. Smoking cessation through the use of cytisine and other therapy. / J. Granatowicz // World Smoking & Health. — 1976. — (1:). — P. 8-11.

92. Gray, K.M. Varenicline versus bupropion XL for smoking cessation in older adolescents: a randomized, double-blind pilot trial / K.M. Gray, M.J. Carpenter, A.L. Lewis [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2012. — № 2 (14). — P. 234-239.

93. Gray, K.M. An exploratory short-term double-blind randomized trial of varenicline versus nicotine patch for smoking cessation in women / K.M. Gray, E.A. McClure, N.L. Baker [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2015. — № 6 (110). — P.1027-1034.

94. Gross, J. Nicotine-containing versus de-nicotinized cigarettes: effects on craving and withdrawal / J. Gross, J. Lee, M.L. Stitzer // Pharmacology, biochemistry, and behavior. — 1997. — № 1-2 (57). — P. 159-165.

95. Grottick, A.J. Evidence that nicotinic alpha(7) receptors are not involved in the hyperlocomotor and rewarding effects of nicotine / A.J. Grottick, G. Trube, W.A. Corrigall [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2000. — № 3 (294). — P. 1112-1119.

96. Hajek, P. Is a combination of varenicline and nicotine patch more effective in helping smokers quit than varenicline alone? A randomised controlled trial / P. Hajek, K.M. Smith, A.-R. Dhanji [et al.] // BMC medicine. — 2013. — (11). — P. 140.

97. Hajek, P. Increasing varenicline dose in smokers who do not respond to the standard dosage: a randomized clinical trial / P. Hajek, H. McRobbie, K. Myers [et al.] // JAMA internal medicine. — 2015. — № 2 (175). — P. 266-271.

98. Hartmann-Boyce, J. Nicotine replacement therapy versus control for smoking cessation / J. Hartmann-Boyce, S.C. Chepkin, W. Ye [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2018. — (5). — P. CD000146.

99. Heggen, E. Low Carbohydrate and Moderately Fat-Reduced Diets Similarly Affected Early Weight Gain in Varenicline-Treated Overweight or Obese Smokers / E.

Heggen, M. Svendsen, T.O. Klemsdal [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2016. — № 6 (18). — P.1440-1448.

100. Helton, D.R. Nicotine withdrawal: a behavioral assessment using schedule controlled responding, locomotor activity, and sensorimotor reactivity / D.R. Helton, D.L. Modlin, J.P. Tizzano // Psychopharmacology. — 1993. — № 2 (113). — P. 205210.

101. Heydari, G. Quitting smoking with varenicline: parallel, randomised efficacy trial in Iran / G. Heydari, F. Talischi, S.F. Tafti [et al.] // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. — 2012. — № 2 (16). — P. 268-272.

102. Higgins, J.P.T. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials / J.P.T. Higgins, D.G. Altman, P.C. G0tzsche [et al.] // BMJ (Clinical research ed.). — 2011. — (343). — P. d5928.

103. Hoogsteder, P.H.J. Efficacy of the nicotine vaccine 3'-AmNic-rEPA (NicVAX) co-administered with varenicline and counselling for smoking cessation: a randomized placebo-controlled trial / P.H.J. Hoogsteder, D. Kotz, P.I. van Spiegel [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2014. — № 8 (109). — P. 1252-1259.

104. Hughes, J.R. Efficacy of varenicline to prompt quit attempts in smokers not currently trying to quit: a randomized placebo-controlled trial / J.R. Hughes, S.I. Rennard, J.R. Fingar [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2011. — № 10 (13). — P. 955-964.

105. Hughes, J.R. Shape of the relapse curve and long-term abstinence among untreated smokers / J.R. Hughes, J. Keely, S. Naud // Addiction (Abingdon, England). — 2004. — № 1 (99). — P. 29-38.

106. Hurt, R.T. Combination Varenicline and Lorcaserin for Tobacco Dependence Treatment and Weight Gain Prevention in Overweight and Obese Smokers: A Pilot Study / R.T. Hurt, I.T. Croghan, D.R. Schroeder [et al.] // Nicotine &

Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2017. — № 8 (19). — P. 994-998.

107. Hurt, R.T. Varenicline for tobacco-dependence treatment in alcohol-dependent smokers: A randomized controlled trial / R.T. Hurt, J.O. Ebbert, I.T. Croghan [et al.] // Drug and Alcohol Dependence. — 2018. — (184). — P. 12-17.

108. Huston-Lyons, D. Nicotine and brain-stimulation reward: interactions with morphine, amphetamine and pimozide / D. Huston-Lyons, M. Sarkar, C. Kornetsky // Pharmacol.Biochem.Behav. — 1993. — № 0091-3057 (Print) (46). — P. 453-457.

109. Igari, M. Varenicline and cytisine diminish the dysphoric-like state associated with spontaneous nicotine withdrawal in rats / M. Igari, J.C. Alexander, Y. Ji [et al.] // Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. — 2014. — № 2 (39). — P. 455-465.

110. Ikonomidis, I. Effects of varenicline and nicotine replacement therapy on arterial elasticity, endothelial glycocalyx and oxidative stress during a 3-month smoking cessation program / I. Ikonomidis, M. Marinou, D. Vlastos [et al.] // Atherosclerosis. — 2017. — (262). — P. 123-130.

111. Imperato, A. Nicotine preferentially stimulates dopamine release in the limbic system of freely moving rats / A. Imperato, A. Mulas, G. Di Chiara // European journal of pharmacology. — 1986. — № 2-3 (132). — P. 337-338.

112. Jackson, K.J. Differential role of nicotinic acetylcholine receptor subunits in physical and affective nicotine withdrawal signs / K.J. Jackson, B.R. Martin, J.P. Changeux [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2008. — № 1 (325). — P. 302-312.

113. Jain, R. A double-blind placebo-controlled randomized trial of varenicline for smokeless tobacco dependence in India / R. Jain, S. Jhanjee, V. Jain [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2014. — № 1 (16). — P. 50-57.

114. Jennings, C. Effectiveness of a preventive cardiology programme for high CVD risk persistent smokers: the EUROACTION PLUS varenicline trial / C. Jennings,

K. Kotseva, D. De Bacquer [et al.] // European Heart Journal. — 2014. — № 21 (35).

— P.1411-1420.

115. Jeon, D.-W. Adjunctive varenicline treatment for smoking reduction in patients with schizophrenia: A randomized double-blind placebo-controlled trial /D.-W. Jeon, J.-C. Shim, B.-G. Kong [et al.] // Schizophrenia Research. — 2016. — № 2-3 (176). — P. 206-211.

116. Johnson, P.M. Hollander J.A., Kenny P.J. Decreased brain reward function during nicotine withdrawal in C57BL6 mice: evidence from intracranial self-stimulation (ICSS) studies / P.M. Johnson, J.A. Hollander, P.J. Kenny // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 2008. — № 3 (90). — P. 409-415.

117. Jorenby, D.E. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial / D.E. Jorenby, J.T. Hays, N.A. Rigotti [et al.] // JAMA. — 2006. — № 1 (296). — P. 56-63.

118. Kahende, J.W. A Review of Economic Evaluations of Tobacco Control Programs / J.W. Kahende, B.R. Loomis, B. Adhikari // International Journal of Environmental Research and Public Health. — 2009. — № 1 (6). — P. 51-68.

119. Karlin, A. Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylcholine receptors and their cousins / A. Karlin, M.H. Akabas // Neuron. — 1995.

— № 6 (15). P. — 1231-1244.

120. Kempe, G. Observation about the bulgarian medicine for smoking withdrawal Tabex produced by Pharmachim - Sofia / G. Kempe // Savr Med. — 1967.

— (18:). — P. 355- 356.

121. Kenny, P.J. Conditioned nicotine withdrawal profoundly decreases the activity of brain reward systems / P.J. Kenny, A. Markou // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. — 2005. — № 26 (25). — P. 6208-6212.

122. Kenny, P.J. Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity / P.J. Kenny, A.

Markou // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. — 2006. — № 6 (31). — P. 1203-1211.

123. Kirchhoff, V.D. Discontinued psychiatric drugs in 2008 / V.D. Kirchhoff, H.T.T. Nguyen, J.K. Soczynska [et al.] // Expert Opinion on Investigational Drugs. — 2009. — № 10 (18). — P. 1431-1443.

124. Koegelenberg, C.F.N. Efficacy of varenicline combined with nicotine replacement therapy vs varenicline alone for smoking cessation: a randomized clinical trial / C.F.N. Koegelenberg, F. Noor, E.D. Bateman [et al.] // JAMA. — 2014. — № 2 (312). — P. 155-161.

125. Krishnan-Sarin, S. Naloxone challenge in smokers. Preliminary evidence of an opioid component in nicotine dependence / S. Krishnan-Sarin, M.I. Rosen, S.S. O'Malley // Archives of General Psychiatry. — 1999. — № 7 (56). — P. 663-668.

126. Kulak, J.M. Alpha-conotoxin MII blocks nicotine-stimulated dopamine release in rat striatal synaptosomes / J.M. Kulak, T.A. Nguyen, B.M. Olivera [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 1997. — № 14 (17). — P. 5263-5270.

127. Kumar, R. Nicotine cue in rats: effects of central administration of ganglion-blocking drugs / R. Kumar, C. Reavill, I.P. Stolerman // British Journal of Pharmacology. — 1987. — № 1 (90). — P. 239-246.

128. Laude, J.R. Extended treatment for cigarette smoking cessation: a randomized control trial / J.R. Laude, S.R. Bailey, E. Crew [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2017. — № 8 (112). — P. 1451-1459.

129. Le Foll, B. Varenicline decreases nicotine self-administration and cue-induced reinstatement of nicotine-seeking behaviour in rats when a long pretreatment time is used / B. Le Foll, M. Chakraborty-Chatterjee, S. Lev-Ran [et al.] // The International Journal of Neuropsychopharmacology. — 2012. — № 9 (15). — P. 12651274.

130. Le Foll, B. Nicotine induces conditioned place preferences over a large range of doses in rats / B. Le Foll, S.R. Goldberg // Psychopharmacology. — 2005. — № 4 (178). — P. 481-492.

131. Leaviss, J. What is the clinical effectiveness and cost-effectiveness of cytisine compared with varenicline for smoking cessation? A systematic review and economic evaluation / J. Leaviss, W. Sullivan, S. Ren [et al.] // Health Technology Assessment (Winchester, England). — 2014. — № 33 (18). — P. 1-120.

132. Lerman, C. Translational research in medication development for nicotine dependence / C. Lerman, M.G. LeSage, K.A. Perkins [et al.] // Nature Reviews. Drug Discovery. — 2007. — № 9 (6). — P. 746-762.

133. Lerman, C. Use of the nicotine metabolite ratio as a genetically informed biomarker of response to nicotine patch or varenicline for smoking cessation: a randomised, double-blind placebo-controlled trial / C. Lerman, R.A. Schnoll, L.W. Hawk [et al.] // The Lancet. Respiratory Medicine. — 2015. — № 2 (3). — P. 131-138.

134. LeSage, M.G. Effects of continuous nicotine infusion on nicotine self-administration in rats: relationship between continuously infused and self-administered nicotine doses and serum concentrations / M.G. LeSage, D.E. Keyler, G. Collins [et al.] // Psychopharmacology. — 2003. — № 3 (170). — P. 278-286.

135. Lesage, M.G. Reinstatement of nicotine self-administration in rats by presentation of nicotine-paired stimuli, but not nicotine priming / M.G. Lesage, D. Burroughs, M. Dufek [et al.] // Pharmacol.Biochem.Behav. — 2004. — № 0091-3057 (Print) (79). — P. 507-513.

136. Lesage, M.G. Effects of the nicotinic receptor partial agonists varenicline and cytisine on the discriminative stimulus effects of nicotine in rats / M.G. Lesage, D. Shelley, J.T. Ross [et al.] // Pharmacol.Biochem.Behav. — 2009. — № 0091-3057 (Print) (91). — P. 461-467.

137. Levin, E.D. Development of a citric acid aerosol as a smoking cessation aid / E.D. Levin, J.E. Rose, F. Behm // Drug and alcohol dependence. — 1990. — № 3 (25). — P. 273-279.

138. Littlewood, R.A. Moderators of smoking cessation outcomes in a randomized-controlled trial of varenicline versus placebo / R.A. Littlewood, E.D. Claus,

C.E. Wilcox [et al.] // Psychopharmacology. — 2017. — № 23-24 (234). — P. 34173429.

139. Liu, Q. A novel nicotinic acetylcholine receptor subtype in basal forebrain cholinergic neurons with high sensitivity to amyloid peptides / Q. Liu, Y. Huang, F. Xue [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 2009. — № 4 (29). — P. 918-929.

140. Liu, X. Self-administration of 5-iodo-A-85380, a beta2-selective nicotinic receptor ligand, by operantly trained rats / X. Liu, A.O. Koren, S.K. Yee [et al.] // Neuroreport. — 2003. — № 11 (14). — P. 1503-1505.

141. Liu, X. Cue-induced reinstatement of nicotine-seeking behavior in rats: effect of bupropion, persistence over repeated tests, and its dependence on training dose / X. Liu, A.R. Caggiula, M.I. Palmatier [et al.] // Psychopharmacology. — 2008. — № 3 (196). — P. 365-375.

142. Making choices in health : WHO guide to cost-effectiveness analysis / edited by T. Tan-Torres Edejer [et al] [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://apps.who.int/iris/handle/10665/42699 (дата обращения: 11.02.2019)

143. Malin, D.H. Naloxone precipitates nicotine abstinence syndrome in the rat /

D.H. Malin, J.R. Lake, V.A. Carter [et al.] // Psychopharmacology. —1993. —№ 2-3 (112). —P. 339-342.

144. Malin, D.H. Nicotine abstinence syndrome precipitated by the competitive nicotinic antagonist dihydro-beta-erythroidine / D.H. Malin, J.R. Lake, T.P. Upchurch [et al.] // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 1998. — № 3 (60). — P. 609613.

145. Malin, D.H. Nicotine dependence: studies with a laboratory model / D.H. Malin // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 2001. — № 4 (70). — P. 551559.

146. Maliszewski, L. Therapeutic use of Tabex / L. Maliszewski, A. Straczynski // Wiad Lek. — 1972. — (25:). — P. 2207- 2210.

147. Mansvelder, H.D. Long-term potentiation of excitatory inputs to brain reward areas by nicotine / H.D. Mansvelder, D.S. McGehee // Neuron. — 2000. — № 2 (27). — P. 349-357.

148. Marakulin, V.S. Treatment of nicotinism / V.S. Marakulin, V.V. Chuprin // Voen Med Zh. — 1984. — (1:). — P. 55- 8.

149. Marks, M.J. Gene targeting demonstrates that alpha4 nicotinic acetylcholine receptor subunits contribute to expression of diverse [3H]epibatidine binding sites and components of biphasic 86Rb+ efflux with high and low sensitivity to stimulation by acetylcholine / M.J. Marks, N.M. Meinerz, J. Drago [et al.] // Neuropharmacology. — 2007. — № 3 (53). — P. 390-405.

150. Marks, M.J. Deletion of the alpha7, beta2, or beta4 nicotinic receptor subunit genes identifies highly expressed subtypes with relatively low affinity for [3H]epibatidine / M.J. Marks, P. Whiteaker, A.C. Collins // Molecular Pharmacology. — 2006. — № 3 (70). — P. 947-959.

151. Martellotta, M.C. Isradipine inhibits nicotine intravenous self-administration in drug-naive mice / M.C. Martellotta, A. Kuzmin, E. Zvartau [et al.] // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 1995. — № 2 (52). — P. 271-274.

152. Marubio, L.M. Reduced antinociception in mice lacking neuronal nicotinic receptor subunits / L.M. Marubio, M. del Mar Arroyo-Jimenez, M. Cordero-Erausquin [et al.] // Nature. — 1999. — № 6730 (398). — P. 805-810.

153. Marubio, L.M. Effects of nicotine in the dopaminergic system of mice lacking the alpha4 subunit of neuronal nicotinic acetylcholine receptors / L.M. Marubio, A.M. Gardier, S. Durier [et al.] // The European Journal of Neuroscience. — 2003. — № 7 (17). — P. 1329-1337.

154. McClure, E.A. Effects of varenicline on abstinence and smoking reward following a programmed lapse / E.A. McClure, R.G. Vandrey, M.W. Johnson [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2013. — № 1 (15). — P. 139-148.

155. McClure, E.A. Smoking topography and abstinence in adult female smokers / E.A. McClure, M.E. Saladin, N.L. Baker [et al.] // Addictive Behaviors. — 2013. — № 12 (38). — P. 2833-2836.

156. McClure, J.B. Mood, side-effects and smoking outcomes among persons with and without probable lifetime depression taking varenicline / J.B. McClure, G.E. Swan, L. Jack [et al.] // Journal of General Internal Medicine. — 2009. — № 5 (24). — P. 563-569.

157. Melroy-Greif, W.E. Nicotinic acetylcholine receptors: upregulation, age-related effects and associations with drug use / W.E. Melroy-Greif, J.A. Stitzel, M.A. Ehringer [et al.] // Genes, Brain, and Behavior. — 2016. — № 1 (15). — P. 89-107.

158. Mercie, P. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in people living with HIV in France (ANRS 144 Inter-ACTIV): a randomised controlled phase 3 clinical trial / P. Mercie, J. Arsandaux, C. Katlama [et al.] // The Lancet HIV. — 2018.

— № 3 (5). — P. e126-e135.

159. Meszaros, Z.S. Varenicline treatment of concurrent alcohol and nicotine dependence in schizophrenia: a randomized, placebo-controlled pilot trial / Z.S. Meszaros, Y. Abdul-Malak, J.A. Dimmock [et al.] // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2013. — № 2 (33). — P. 243-247.

160. Metelitsa, V.I. Pharmacological agents in controlling smoking / V.I. Metelitsa // Biull Vsesoiuznogo Kardiol Nauchn Tsentra AMN SSSR.— 1987.— (10:).

— P. 109- 12.

161. Mitchell, J.M. Varenicline decreases alcohol consumption in heavy-drinking smokers / J.M. Mitchell, C.H. Teague, A.S. Kayser [et al.] // Psychopharmacology. — 2012. — № 3 (223). — P. 299-306.

162. Miyata, H. Brain regions mediating the discriminative stimulus effects of nicotine in rats / H. Miyata, K. Ando, T. Yanagita // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2002. — (965). — P. 354-363.

163. Morrison, C.F. Nicotine injections as the conditioned stimulus in discrimination learning / C.F. Morrison, J.A. Stephenson // Psychopharmacologia. — 1969. — № 5 (15). — P. 351-360.

164. Nahvi, S. Varenicline efficacy and safety among methadone maintained smokers: a randomized placebo-controlled trial / S. Nahvi, Y. Ning, K.S. Segal [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2014. — № 9 (109). — P. 1554-1563.

165. Nakamura, M. Efficacy and tolerability of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, in a 12-week, randomized, placebo-controlled, dose-response study with 40-week follow-up for smoking cessation in Japanese smokers / M. Nakamura, A. Oshima, Y. Fujimoto [et al.] // Clin.Ther. — 2007. — № 0149-2918 (Print) (29). — P. 1040-1056.

166. Nashmi, R. Cell autonomy, receptor autonomy, and thermodynamics in nicotine receptor up-regulation / R. Nashmi, H. Lester // Biochemical Pharmacology. —

2007. — № 8 (74). — P. 1145-1154.

167. Niaura, R. The efficacy and safety of varenicline for smoking cessation using a flexible dosing strategy in adult smokers: a randomized controlled trial / R. Niaura, J.T. Hays, D.E. Jorenby [et al.] // Current Medical Research and Opinion. —

2008. — № 7 (24). — P. 1931-1941.

168. Nides, M. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up / M. Nides, C. Oncken, D. Gonzales [et al.] // Arch.Intern.Med. — 2006. — № 0003-9926 (Print) (166). — P. 1561-1568.

169. O'Connor, E.C. The alpha4beta2 nicotinic acetylcholine-receptor partial agonist varenicline inhibits both nicotine self-administration following repeated dosing and reinstatement of nicotine seeking in rats / E.C. O'Connor, D. Parker, H. Rollema [et al.] // Psychopharmacology (Berl). — 2010. — № 1432-2072 (Electronic) (208). — P. 365-376.

170. O'Dell, L.E. Rodent models of nicotine reward: what do they tell us about tobacco abuse in humans? / L.E. O'Dell, T.V. Khroyan // Pharmacol.Biochem.Behav. — 2009. — № 0091-3057 (Print) (91). — P. 481-488.

171. O'Dell L.E. «Nicotine deprivation effect» in rats with intermittent 23-hour access to intravenous nicotine self-administration / L.E. O'Dell, G.F. Koob // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 2007. — № 2 (86). — P. 346-353.

172. Olausson, P. Nicotine enhances responding with conditioned reinforcement / P. Olausson, J.D. Jentsch, J.R. Taylor [et al.] // Psychopharmacology. — 2004. — № 2 (171). — P. 173-178.

173. O'Malley, S.S. Effect of Varenicline Combined With Medical Management on Alcohol Use Disorder With Comorbid Cigarette Smoking: A Randomized Clinical Trial / S.S. O'Malley, A. Zweben, L.M. Fucito [et al.] // JAMA psychiatry. — 2018. — № 2 (75). — P. 129-138.

174. Oncken, C. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenicline, for smoking cessation / C. Oncken, D. Gonzales, M. Nides [et al.] // Archives of Internal Medicine. — 2006. — № 15 (166). — P. 15711577.

175. Orr-Urtreger, A. Mice deficient in the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor lack alpha-bungarotoxin binding sites and hippocampal fast nicotinic currents / A. Orr-Urtreger, F.M. Goldner, M. Saeki [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 1997. — № 23 (17). — P. 9165-9171.

176. Pabreza, L.A. [3H]cytisine binding to nicotinic cholinergic receptors in brain / L.A. Pabreza, S. Dhawan, K.J. Kellar // Molecular Pharmacology. — 1991. — № 1 (39). — P. 9-12.

177. Pandey, S.C. Effects of protracted nicotine exposure and withdrawal on the expression and phosphorylation of the CREB gene transcription factor in rat brain / S.C. Pandey, A. Roy, T. Xu [et al.] // Journal of Neurochemistry. — 2001. — № 3 (77). — P. 943-952.

178. Park, E.R. A smoking cessation intervention for thoracic surgery and oncology clinics: a pilot trial / E.R. Park, S. Japuntich, J. Temel [et al.] // Journal of

Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. — 2011. — № 6 (6). — P. 1059-1065.

179. Paterson, D. Neuronal nicotinic receptors in the human brain / D. Paterson, A. Nordberg // Progress in Neurobiology. — 2000. — № 1 (61). — P. 75-111.

180. Paun, D. Breaking the smoking habit using cytisin containing «Tabex» tablets / D. Paun, J. Franze // Das Deutsche Gesundheitswesen. — 1968. — № 44 (23).

— P. 2088-2091.

181. Picciotto, M.R. Acetylcholine receptors containing the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine / M.R. Picciotto, M. Zoli, R. Rimondini [et al.] // Nature. — 1998. — № 6663 (391). — P. 173-177.

182. Pidoplichko, V.I. Nicotine activates and desensitizes midbrain dopamine neurons / V.I. Pidoplichko, M. DeBiasi, J.T. Williams [et al.] // Nature. — 1997. — № 6658 (390). — P. 401-404.

183. Pidoplichko, V.I. Nicotinic cholinergic synaptic mechanisms in the ventral tegmental area contribute to nicotine addiction / V.I. Pidoplichko, J. Noguchi, O.O. Areola [et al.] // Learn.Mem. — 2004. — № 1072-0502 (Print) (11). — P. 60-69.

184. Poling, J. The safety and efficacy of varenicline in cocaine using smokers maintained on methadone: a pilot study / J. Poling, B. Rounsaville, K. Gonsai [et al.] // The American Journal on Addictions. — 2010. — № 5 (19). — P. 401-408.

185. Rabin, R.A. Does cannabis use moderate smoking cessation outcomes in treatment-seeking tobacco smokers? Analysis from a large multi-center trial / R.A. Rabin, R.L. Ashare, R.A. Schnoll [et al.] // The American Journal on Addictions. — 2016. — № 4 (25). — P. 291-296.

186. Rada, P. Effects of nicotine and mecamylamine-induced withdrawal on extracellular dopamine and acetylcholine in the rat nucleus accumbens / P. Rada, K. Jensen, B.G. Hoebel // Psychopharmacology. — 2001. — № 1 (157). — P. 105-110.

187. Radchenko, E.V. Agonist and antagonist effects of cytisine in vivo / E.V. Radchenko, O.A. Dravolina, A.Y. Bespalov // Neuropharmacology. — 2015. — (95).

— P. 206-214.

188. Ramon, J.M. Combining varenicline and nicotine patches: a randomized controlled trial study in smoking cessation / J.M. Ramon, S. Morchon, A. Baena [et al.] // BMC medicine. — 2014. — (12). — P. 172.

189. Rauhut, A.S. Effect of bupropion on nicotine self-administration in rats / A.S. Rauhut, N. Neugebauer, L.P. Dwoskin [et al.] // Psychopharmacology. — 2003. — № 1 (169). — P. 1-9.

190. Reavill, C. Behavioural and pharmacokinetic studies on nicotine, cytisine and lobeline / C. Reavill, B. Walther, I.P. Stolerman // Neuropharmacology. — 1990. — № 7 (29). — P. 619-624.

191. Reavill, C. Interaction of nicotine with dopaminergic mechanisms assessed through drug discrimination and rotational behaviour in rats / C. Reavill, I.P. Stolerman // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). — 1987. — № 4 (1). — P. 264273.

192. ResearchGate. 21st-Century Hazards of Smoking and Benefits of Cessation in the United States [Электронный ресурс]. ]. — Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/235365796_21st-Century_Hazards_of_Smoking_and_Benefits_of_Cessation_in_the_United_States (дата обращения: 14.02.2019).

193. Rennard, S. A randomized placebo-controlled trial of varenicline for smoking cessation allowing flexible quit dates / S. Rennard, J. Hughes, P.M. Cinciripini [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2012. — № 3 (14). — P. 343-350.

194. Rigotti, N.A. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial / N.A. Rigotti, A.L. Pipe, N.L. Benowitz [et al.] // Circulation. — 2010. — № 2 (121). — P. 221-229.

195. Roche, D.J.O. Combined varenicline and naltrexone treatment reduces smoking topography intensity in heavy-drinking smokers / D.J.O. Roche, S. Bujarski, E. Hartwell [et al.] // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 2015. — (134). — P. 92-98.

196. Rogers R.G. Life expectancies of cigarette smokers and nonsmokers in the United States / R.G. Rogers, E. Powell-Griner // Social Science & Medicine (1982). — 1991. — № 10 (32). — P. 1151-1159.

197. Rohsenow, D.J. Varenicline versus nicotine patch with brief advice for smokers with substance use disorders with or without depression: effects on smoking, substance use and depressive symptoms / D.J. Rohsenow, J.W. Tidey, R.A. Martin [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2017. — № 10 (112). — P. 1808-1820.

198. Rollema, H. Pharmacological profile of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid / H. Rollema, L.K. Chambers, J.W. Coe [et al.] // Neuropharmacology. — 2007. — № 0028-3908 (Print) (52). — P. 985-994.

199. Rollema, H. Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of alpha4beta2 nACh receptors for smoking cessation / H. Rollema, J.W. Coe, L.K. Chambers [et al.] // Trends Pharmacol.Sci. — 2007. — № 0165-6147 (Print) (28). — P. 316-325.

200. Rollema, H. The contribution of agonist and antagonist activities of a4^2* nAChR ligands to smoking cessation efficacy: a quantitative analysis of literature data / H. Rollema, R.S. Hurst // Psychopharmacology. - 2018. - № 9 (235). - P. 24792505.

201. Rose, J.E. Adapting smoking cessation treatment according to initial response to precessation nicotine patch / J.E. Rose, F.M. Behm // The American Journal of Psychiatry. — 2013. — № 8 (170). — P. 860-867.

202. Rose, J.E. Combination treatment with varenicline and bupropion in an adaptive smoking cessation paradigm / J.E. Rose, F.M. Behm // The American Journal of Psychiatry. — 2014. — № 11 (171). — P. 1199-1205.

203. Rose, J.E. Combination Varenicline/Bupropion Treatment Benefits Highly Dependent Smokers in an Adaptive Smoking Cessation Paradigm / J.E. Rose, F.M. Behm // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2017. — № 8 (19). — P. 999-1002.

204. Russell, M.A. Subjective and behavioural effects of nicotine in humans: some sources of individual variation / M.A. Russell // Progress in Brain Research. — 1989. — (79). — P. 289-302.

205. Salminen, O. Subunit composition and pharmacology of two classes of

striatal presynaptic nicotinic acetylcholine receptors mediating dopamine release in mice / O. Salminen, K.L. Murphy, J.M. Mcintosh [et al.] // Molecular Pharmacology.

— 2004. - № 6 (65). - P. 1526-1535.

206. Salminen, O. The subunit composition and pharmacology of alpha-Conotoxin Mil-binding nicotinic acetylcholine receptors studied by a novel membrane-binding assay / O. Salminen, P. Whiteaker, S.R. Grady [et al.] // Neuropharmacology.

— 2005. — № 5 (48). — P. 696-705.

207. Scharfenberg, G. Cytisine (Tabex) as a pharmaceutical aid in stopping smoking / G. Scharfenberg, S. Benndorf, G. Kempe // Das Deutsche Gesundheitswesen.

— 1971. — № 10 (26). — P. 463-465.

208. Schilstrom, B. Dual effects of nicotine on dopamine neurons mediated by different nicotinic receptor subtypes / B. Schilstrom, N. Rawal, M. Mameli-Engvall [et al.] // The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2003. № 1 (6). P. 1-11.

209. Schmidt, F. [Medical support of nicotine withdrawal. Report on a double blind trail in over 5000 smokers (author's transl)] / J.W. Smith, A. Mogg, E. Tafi [et al.] // MMW, Munchener medizinische Wochenschrift. — 1974. — № 11 (116). — P. 557564.

210. Shelley, D. Correlates of Adherence to Varenicline Among HIV+ Smokers / D. Shelley, T.-Y. Tseng, M. Gonzalez [et al.] // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2015. — № 8 (17). — P. 968-974.

211. Shoaib, M. The role of nicotinic receptor beta-2 subunits in nicotine discrimination and conditioned taste aversion / M. Shoaib, J. Gommans, A. Morley [et al.] // Neuropharmacology. — 2002. — № 4 (42). — P. 530-539.

212. Single, E. Morbidity and mortality attributable to alcohol, tobacco, and illicit drug use in Canada / E. Single, L. Robson, J. Rehm [et al.] // American Journal of Public Health. - 1999. - № 3 (89). - P. 385-390.

213. Smith, J.W. Ligands selective for alpha4beta2 but not alpha3beta4 or alpha7 nicotinic receptors generalise to the nicotine discriminative stimulus in the rat / J.W. Smith, A. Mogg, E. Tafi [et al.] // Psychopharmacology (Berl). — 2007. — № 00333158 (Print) (190). — P. 157-170.

214. Smoking prevalence and attributable disease burden in 195 countries and territories, 1990-2015: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2015 - The Lancet [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)30819-X/fulltext (дата обращения: 01.03.2019).

215. Spiller, K. Varenicline attenuates nicotine-enhanced brain-stimulation reward by activation of alpha4beta2 nicotinic receptors in rats / K. Spiller, Z.X. Xi, X. Li [et al.] // Neuropharmacology. — 2009. — № 1873-7064 (Electronic) (57). — P. 6066.

216. Stein, M.D. Varenicline for smoking cessation among methadone-maintained smokers: a randomized clinical trial / M.D. Stein, C.M. Caviness, M.E. Kurth [et al.] // Drug and Alcohol Dependence. — 2013. — № 2 (133). — P. 486-493.

217. Steinberg, M.B. Tobacco dependence treatment for hospitalized smokers: a randomized, controlled, pilot trial using varenicline / M.B. Steinberg, J. Randall, S. Greenhaus [et al.] // Addictive Behaviors. — 2011. — № 12 (36). — P. 1127-1132.

218. Stoker, A.K. Role of a7- and ß4-containing nicotinic acetylcholine receptors in the affective and somatic aspects of nicotine withdrawal: studies in knockout mice / A.K. Stoker, B. Olivier, A. Markou // Behavior Genetics. — 2012. — № 3 (42). — P. 423-436.

219. Stoker, A.K. Affective and somatic aspects of spontaneous and precipitated nicotine withdrawal in C57BL/6J and BALB/cByJ mice / A.K. Stoker, S. Semenova, A. Markou // Neuropharmacology. — 2008. — № 8 (54). — P. 1223-1232.

220. Stolerman, I. Measures of stimulus generalization in drug discrimination experiments / I. Stolerman // Behavioural Pharmacology. — 1991. — (2).

221. Stolerman, I.P. Role of training dose in discrimination of nicotine and related compounds by rats / I.P. Stolerman, H.S. Garcha, J.A. Pratt [et al.] // Psychopharmacology. — 1984. — № 3 (84). — P. 413-419.

222. Stolerman, I.P. Nicotine in an animal model of attention / I.P. Stolerman, N.R. Mirza, B. Hahn [et al.] // European Journal of Pharmacology. — 2000. — № 1-3 (393). — P. 147-154.

223. Stolerman, I.P. The role of nicotinic receptor alpha 7 subunits in nicotine discrimination / I.P. Stolerman, S. Chamberlain, L. Bizarro [et al.] // Neuropharmacology. — 2004. — № 3 (46). — P. 363-371.

224. Stolerman, I.P. Discriminative stimulus effects of a nicotine-midazolam mixture in rats / .P. Stolerman, R.J. Rauch, E.A. Norris // Psychopharmacology. — 1987. — № 2 (93). — P. 250-256.

225. Stoyanov, Y.M. Tabex - therapeutic efficacy and tolerance. / Y.M. Stoyanov // Savr Med XX111. — 1972. — (6:). — P. 31- 33.

226. Sullivan, S.D. Budget impact analysis-principles of good practice: report of the ISPOR 2012 Budget Impact Analysis Good Practice II Task Force /S.D. Sullivan, J.A. Mauskopf, F. Augustovski [et al.] // Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. — 2014. — № 1 (17). — P. 5-14.

227. Tapper, A.R. Nicotine activation of alpha4* receptors: sufficient for reward, tolerance, and sensitization / A.R. Tapper, S.L. McKinney, R. Nashmi [et al.] // Science (New York, N.Y.). — 2004. — № 5698 (306). — P. 1029-1032.

228. Tashkin, D.P. Effects of varenicline on smoking cessation in patients with mild to moderate COPD: a randomized controlled trial / D.P. Tashkin, S. Rennard, J.T. Hays [et al.] // Chest. — 2011. — № 3 (139). — P. 591-599.

229. Thompson, G.H., Hunter D.A. Nicotine replacement therapy / G.H. Thompson, D.A. Hunter // The Annals of Pharmacotherapy. — 1998. — № 10 (32). — P. 1067-1075.

230. Thun M.J. Smoking vs other risk factors as the cause of smoking-attributable deaths: confounding in the courtroom / M.J. Thun, L.F. Apicella, S.J. Henley // JAMA. — 2000. — № 6 (284). —P. 706-712.

231. Tiffany, S.T. Imagery and smoking urges: the manipulation of affective content / S.T. Tiffany, D.J. Drobes // Addictive Behaviors. — 1990. — № 6 (15). — P. 531-539.

232. T0nnesen, P. Varenicline to stop long-term nicotine replacement use: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / P. T0nnesen, K. Mikkelsen // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2013. — № 2 (15). — P. 419-427.

233. Tonstad, S. Varenicline Phase 3 Study Group, Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial / S. Tonstad, P. T0nnesen, P. Hajek [et al.] // JAMA. — 2006. — № 1 (296). — P. 64-71.

234. Tonstad, S. Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: a pooled analysis / S. Tonstad, S. Davies, M. Flammer [et al.] // Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. — 2010. — № 4 (33). — P. 289-301.

235. Tonstad, S. Dianicline, a novel a402 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, for smoking cessation: a randomized placebo-controlled clinical trial / S. Tonstad, I. Holme, P. T0nnesen // Nicotine & Tobacco Research: Official Journal of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. — 2011. — № 1 (13). — P. 1-6.

236. Tsai, S.-T. A randomized, placebo-controlled trial of varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, as a new therapy for smoking cessation in Asian smokers / S.-T. Tsai, H.-J. Cho, H.-S. Cheng [et al.] // Clinical Therapeutics. — 2007. — № 6 (29). — P. 1027-1039.

237. Tseng, T.-Y. Combining Text Messaging and Telephone Counseling to Increase Varenicline Adherence and Smoking Abstinence Among Cigarette Smokers Living with HIV: A Randomized Controlled Study / T.-Y. Tseng, P. Krebs, A. Schoenthaler [et al.] // AIDS and behavior. — 2017. — № 7 (21). — P. 1964-1974.

238. Tsukahara, H. A randomized controlled open comparative trial of varenicline vs nicotine patch in adult smokers: efficacy, safety and withdrawal symptoms (the VN-SEESAW study) / H. Tsukahara, K. Noda, K. Saku // Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. — 2010. — № 4 (74). — P. 771-778.

239. Tuisku, A. Varenicline and Nicotine Patch Therapies in Young Adults Motivated to Quit Smoking: A Randomized, Placebo-controlled, Prospective Study / A. Tuisku, M. Salmela, P. Nieminen [et al.] // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. — 2016. — № 1 (119). — P. 78-84.

240. Vinnikov, D. Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Trial of Cytisine for Smoking Cessation in Medium-Dependent Workers. / D.Vinnikov, N. Brimkulov, A. Burjubaeva // Journal of Smoking Cessation. — 2008. — №3(1). — P. 57-62.

241. Walker, N. Cytisine versus nicotine for smoking cessation / N. Walker, C. Howe, M. Glover [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2014. — № 25 (371). — P. 2353-2362.

242. Wang, C. Varenicline for smoking cessation: A placebo-controlled, randomized study / C. Wang, D. Xiao, K.P.W. Chan [et al.] // Respirology. — 2009. — № 3 (14). — P. 384-392.

243. Watkins, S.S. Reward and somatic changes during precipitated nicotine withdrawal in rats: centrally and peripherally mediated effects / S.S. Watkins, L. Stinus, G.F. Koob [et al.] // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 2000. — № 3 (292). — P. 1053-1064.

244. Weiner, E. Varenicline for smoking cessation in people with schizophrenia: a double blind randomized pilot study / E. Weiner, A. Buchholz, A. Coffay [et al.] // Schizophrenia Research. — 2011. — № 1 (129). — P. 94-95.

245. West, R. Outcome criteria in smoking cessation trials: proposal for a common standard / R. West, P. Hajek, L. Stead [et al.] // Addiction (Abingdon, England). — 2005. — № 3 (100). — P. 299-303.

246. West, R. Placebo-controlled trial of cytisine for smoking cessation / R. West, W. Zatonski, M. Cedzynska [et al.] // The New England journal of medicine. — 2011. — № 13 (365). — P. 1193-1200.

247. West, R.J. Does switching to an ultra-low nicotine cigarette induce nicotine withdrawal effects? / R.J. West, M.A. Russell, M.J. Jarvis [et al.] // Psychopharmacology. — 1984. — № 1 (84). — P. 120-123.

248. Westergaard, C.G. The effect of Varenicline on smoking cessation in a group of young asthma patients / C.G. Westergaard, C. Porsbjerg, V. Backer // Respiratory Medicine. — 2015. — № 11 (109). — P. 1416-1422.

249. Williams, J.M. A randomized, double-blind, placebo-controvled study evaluating the safety and efficacy of varenicline for smoking cessation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder / J.M. Williams, R.M. Anthenelli, C.D. Morris [et al.] // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2012. — № 5 (73). — P. 654-660.

250. Williams, K.E. A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation / K.E. Williams, K.R. Reeves, C.B. Billing [et al.] // Current Medical Research and Opinion. — 2007. — № 4 (23). — P. 793-801.

251. Willner, P. Methods for Assessing the Validity of Animal Models of Human Psychopathology/ P. Willner // 2008. — P. 1-23.

252. Windle, S.B. Smoking abstinence 1 year after acute coronary syndrome: follow-up from a randomized controlled trial of varenicline in patients admitted to hospital /S.B. Windle, P. Dehghani, N. Roy [et al.] // CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne. — 2018. — № 12 (190). — P. E347-E354.

253. Wong, J. A Perioperative Smoking Cessation Intervention With Varenicline, Counseling, and Fax Referral to a Telephone Quitline Versus a Brief Intervention: A

Randomized Controlled Trial / J. Wong, A. Abrishami, S. Riazi [et al.] // Anesthesia and Analgesia. — 2017. — № 2 (125). — P. 571-579.

254. Wonnacott, S. The paradox of nicotinic acetylcholine receptor upregulation by nicotine / S. Wonnacott // Trends in Pharmacological Sciences. — 1990. — № 6 (11). — P. 216-219.

255. Wooltorton, J.R.A. Differential desensitization and distribution of nicotinic acetylcholine receptor subtypes in midbrain dopamine areas / J.R.A. Wooltorton, V.I. Pidoplichko, R.S. Broide [et al.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 2003. — № 8 (23). — P. 3176-3185.

256. Wouda, J.A. Varenicline attenuates cue-induced relapse to alcohol, but not nicotine seeking, while reducing inhibitory response control / J.A. Wouda, D. Riga, W. De Vries [et al.] // Psychopharmacology. — 2011. — № 2 (216). — P. 267-277.

257. Wright, M.J. Comparative effects of dextromethorphan and dextrorphan on nicotine discrimination in rats /M.J. Wright, R.E. Vann, T.F. Gamage [et al.] // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. — 2006. — № 3 (85). — P. 507-513.

258. Wu, J. Heteromeric a7ß2 Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Brain / J. Wu, Q. Liu, P. Tang [et al.] // Trends in Pharmacological Sciences. — 2016. — № 7 (37). — P. 562-574.

259. Wu, P. Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis / P. Wu, K. Wilson, P. Dimoulas [et al.] // BMC public health. — 2006. — (6). — P. 300.

260. Zaniewska, M. Effect of varenicline on the acute and repeated locomotor responses to nicotine in rats / M. Zaniewska, A.C. McCreary, R. Stefanski [et al.] // Synapse. — 2008. — № 1098-2396 (Electronic) (62). — P. 935-939.

261. Zatonski, W. An uncontrolled trial of cytisine (Tabex) for smoking cessation / W. Zatonski, M. Cedzynska, P. Tutka [et al.] // Tob.Control. — 2006. — № 14683318 (Electronic) (15). — P. 481-484.

262. Zesiewicz, T.A. A randomized trial of varenicline (Chantix) for the treatment of spinocerebellar ataxia type 3 / T.A. Zesiewicz, P.E. Greenstein, K.L. Sullivan [et al.] // Neurology. — 2012. — № 8 (78). — P. 545-550.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1

Численность населения в РФ согласно данным Федеральной службы государственной статистики [10]

Возрастная группа М+Ж Ж М

Все население 146 880 432

Взрослое население 82 264 000

15-19 6 816 000 3 332 000 3 484 000

20-24 7 336 000 3 592 000 3 744 000

25-29 11 120 000 5 463 000 5 657 000

30-34 12 766 000 6 365 000 6 401 000

35-39 11 425 000 5 789 000 5 636 000

40-44 10 453 000 5 412 000 5 041 000

45-49 9 499 000 4 953 000 4 546 000

50-54 9 372 000 5 028 000 4 344 000

55-59 11 049 000 6 136 000 4 913 000

60-64 9 783 000 5 728 000 4 055 000

65-69 7 937 000 4 883 000 3 054 000

М - мужчины, Ж - женщины, М+Ж - мужчины и женщины.

Таблица 2

Доля курильщиков в РФ согласно данным «Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака 2016» [12]

Возрастная группа М+Ж Ж М

15-18 27,1 18,3 35,5

19-24 27,1 18,3 35,5

25-44 38,2 22,1 54,7

45-64 31,1 12,6 54,1

65+ 14,3 2,7 38,3

М - мужчины, Ж - женщины, М+Ж - мужчины и женщины.

Таблица 3

Разница в продолжительности жизни в зависимости от возрастной группы у курящих, некурящих и бросивших курить в США по данным Rogers [184]

Ж М

Возрастная группа Некуря щие Курильщики Бросившие Некурящие Курильщики Бросившие

25-29 60.6 53.7 57.5 52.7 45.2 51.8

30-34 55.7 48.9 52.6 48.1 40.7 47

35-39 50.9 44.1 47.8 43.3 36.3 42.3

40-44 46.1 39.3 42.9 38.7 31.8 37.5

45-49 41.3 34.6 38.4 34.1 27.5 32.9

50-54 36.6 30 33.7 29.4 23.2 28.4

55-59 32.0 26 29.6 25 19.4 24.3

60-64 27.5 22.2 26 21 16.1 20.4

65-69 23.4 18.4 22.9 17.3 12.9 17.2

70-74 19.5 15.3 19.9 13.7 10.4 14.2

75+ 16.1 13.1 17.8 11.1 8.3 11.8

М - мужчины, Ж - женщины.

Таблица 4

Ожидаемая продолжительность жизни граждан РФ по данным Федеральной службы государственной статистики [10]

Год рождения Возраст М+Ж Ж М

1896 122 30.54 29.43 31.69

1926 92 42.93 40.23 45.61

1961 57 68.75 72.38 63.78

1970 48 68.93 73.55 63.21

1980 38 67.61 73.09 61.53

1990 28 69.19 74.3 63.73

1995 23 64.52 71.59 58.12

2000 18 65.34 72.26 59.03

2001 17 65.23 72.17 58.92

2002 16 64.95 71.9 58.68

2003 15 64.84 71.85 58.53

2004 14 65.31 72.36 58.91

2005 13 65.37 72.47 58.92

2006 12 66.69 73.34 60.43

2007 11 67.61 74.02 61.46

2008 10 67.99 74.28 61.92

2009 9 68.78 74.79 62.87

2010 8 68.94 74.88 63.09

2011 7 69.83 75.61 64.04

2012 6 70.24 75.86 64.56

2013 5 70.76 76.3 65.13

2014 4 70.93 76.47 65.29

2015 3 71.39 76.71 65.92

2016 2 71.87 77.06 66.5

2017 1 72.7 77.64 67.51

М - мужчины, Ж - женщины, М+Ж - мужчины и женщины.