Экспериментально-клиническое обоснование гипоксического прекондиционирования трансплантата при свободной кожной пластике хронических ран мягких тканей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Багрянцев, Максим Владимирович

• Багрянцев, Максим Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Багрянцев, Максим Владимирович

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................12

1.1 Механизмы регулирования кислородного гомеостаза в процессе репаративной регенерации.....................................................................12

1.2 Взаимосвязь концентрации цитокина НШ-1а и процессов репаративной регенерации при сахарном диабете...........................................20

1.3 Современные представления о гипоксическом прекондиционировании

как способе повышения толерантности тканей к гипоксии.............................24

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................33

2.1 Экспериментальные исследования активности процессов ангиогенеза и репаративной регенерации в условиях локальной циркуляторной компенсированной гипоксии...................................................................33

2.2 Клинические исследования разработанного способа аутодермопластики при лечении больных с хроническими ранами мягких тканей на фоне сахарного диабета.............................................................................................42

2.2.1 Общая характеристика обследованных больных.............................43

2.3 Статистическая обработка...........................................................59

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.....................60

3.1 Выявление закономерностей изменения концентрации цитокина НШ-1а и других проангиогенных факторов в условиях локальной циркуляторной компенсированной гипоксии в эксперименте.............................................60

3.2 Результаты внедрения в клиническую практику разработанного способа

лечения хронических ран мягких тканей....................................................63

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................................86

ВЫВОДЫ............................................................................................99

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................100

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................101

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................103

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническое обоснование гипоксического прекондиционирования трансплантата при свободной кожной пластике хронических ран мягких тканей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Количество больных с длительно незаживающими ранами мягких тканей различной этиологии в последнее время нарастает, и они составляют значительную часть среди пациентов хирургического профиля (Митиш В.А. и соавт., 2010, 2014; Кукош М.В. и соавт., 2012; Коржук М.С. и соавт., 2015; Амирасланов Ю.А. и соавт., 2016; Мохов Е.М., Сергеев А.Н., 2017). Одной из нерешенных проблем современной хирургии является лечение дефектов покровных тканей (Ларичев А.Б., 2015, 2016), в частности, особую сложность представляют длительно незаживающие раны (Пятаков С.Н. и соавт., 2017). Основными патогенетическими факторами, обусловливающими появление длительно незаживающих ран, являются поражение микроциркуляторного русла и развивающаяся гипоксия тканей на фоне таких заболеваний, как атеросклероз или сахарный диабет (Гостищев В.К. и соавт., 2007, 2009; Измайлов С.Г. и соавт., 2003, 2010; Волошин В.Н., Мухин А.С., 2014; Catrina S.B., Zheng X., 2016; Кокобелян А.Р., Базаев А.В., 2017).

В настоящее время выстраивается система комплексного лечения пациентов с поражением магистральных артерий, хирургическое звено которой включает специалистов по сосудистой хирургии, пластической хирургии и хирургической инфекции (Иванов Л.Н., Медведев А.П., 2013; Кудыкин М.Н. и соавт., 2015; Бобров М.И. и соавт., 2016; Garwood C.S., Steinberg J.S., 2016). Все шире применяются методы реваскуляризации конечности, предотвращающие ее ампутацию даже при наличии значительного ишемического повреждения мягких тканей, но выдвигающие новые требования к возможностям хирургов по закрытию раневого дефекта. В связи с этим, необходимой составляющей комплексного лечения хронических ран мягких тканей являются кожно-пластические операции, а одним из эффективных методов закрытия раневых дефектов остается свободная кожная пластика (Шляпников С.А. и соавт., 2008;

Соколов В.А. и соавт., 2015; Sorg H. et al., 2016; Kotick J.D. et al., 2017; Липатов К.В. и соавт., 2018).

Несмотря на техническую простоту метода, результаты его применения у больных со скомпрометированным микроциркуляторным руслом пока не удовлетворяют хирургов, поскольку приживлению трансплантата в условиях скомпрометированной микроциркуляции препятствует, в первую очередь, гипоксия тканей (Ramanujam C.L. et al., 2013). В последнее время успехи фундаментальной и клинической медицины при изучении гипоксии расширили знания о механизмах этого типового патологического процесса (Лукьянова Л.Д. и соавт., 2014; Ruthenborg R.J. et al., 2014). Так, выявлен ключевой фактор ответа организма на гипоксию - гипоксией индуцированный фактор-1а (HIF-1a). Считается, что повышение его концентрации является необходимым и достаточным для стимуляции заживления ран на фоне сахарного диабета (Botusan I.R. et al., 2008), и это предоставляет новые возможности влияния на процессы ангиогенеза и репаративной регенерации (De-Quan L. et al., 2017). В существующей литературе подробно изложены способы подготовки воспринимающего ложа к свободной кожной пластике (Митиш В.А. и соавт., 2012, 2016; Белов В.В. и соавт., 2015), но до сих пор мало изучены вопросы тренировки аутодермотрансплантата к условиям гипоксии.

Таким образом, тенденции последних лет, заключающиеся в уменьшении количества ампутаций в результате развития возможностей коррекции сосудистых нарушений, с сопутствующим увеличением количества проблемных ран, а также полученные новые знания при изучении гипоксии диктуют необходимость дальнейшего развития и совершенствования способов кожной пластики хронических ран мягких тканей.

Степень разработанности темы исследования

Проблеме повышения эффективности закрытия дефектов мягких тканей у больных сахарным диабетом посвящены труды В.А. Митиша,

Ю.А. Амирасланова, В.М. Бенсмана, Г.Р. Галстяна (Митиш В.А. и соавт., 2012, 2014; Бенсман В.М. и соавт., 2015, 2016; Амирасланов Ю.А. и соавт., 2016; Галстян Г.Р. и соавт., 2009, 2015). В результате проведенных исследований установлено, что одним из факторов, определяющих результат кожной пластики, является гипоксическое состояние тканей области оперативного вмешательства.

Существенный вклад в изучение влияния микроциркуляторных нарушений на результаты свободной кожной пластики внесли В.К. Гостищев, К.В. Липатов, А.Б. Ларичев, D. Lowry (Гостищев В.К. и соавт., 2007, 2016; Липатов К.В. и соавт., 2014, 2018; Ларичев А.Б и соавт., 2015, 2016; Lowry D. et б1., 2017). В последние годы проблеме улучшения результатов свободной кожной пластики расщепленным трансплантатом уделяли особое внимание В.И. Хрупкин, Е.А. Комарова, Ю.В. Юрова (Хрупкин В.И., 2013; Комарова Е.А., 2009; Юрова Ю.В., 2014).

Значительную роль в решении вопроса подготовки трансплантата к пластике сыграли работы В.К. Гусака, В.А. Аминева (Гусак В.К. и соавт., 1991, 1992; Аминев В.А. и соавт., 2010). Эти исследования затрагивали фундаментальные основы процессов репаративной регенерации и в значительной мере способствовали улучшению результатов лечения больных с ранами мягких тканей. Однако в трудах этих ученых не изучались изменение процессов ангиогенеза и репаративной регенерации и концентрации цитокина ЖР-1а, выделение которого является ответом на гипоксическое состояние. Кроме того, не до конца исследована возможность использования гипоксического прекондиционирования для тренировки трансплантата к пересадке в условиях тканевой гипоксии.

В значительной части существующие к настоящему времени исследования охватывают только вопросы подготовки реципиентной зоны к кожной пластике, не учитывая состояние донорской области. Ряд авторов отмечает ведущую роль ангиогенеза в процессе приживления кожного трансплантата (Capla J.M. et б1.,

2006; Афоничев К.А. и соавт., 2008), однако этот вопрос требует дальнейшей детальной проработки.

Цель исследования

На основании выявленных закономерностей в изменении активности процессов ангиогенеза и репаративной регенерации в коже повысить эффективность лечения хронических ран за счет увеличения площади приживления аутодермотрансплантата у больных со скомпрометированной микроциркуляцией.

Задачи исследования

1. В эксперименте изучить влияние локальной циркуляторной компенсированной гипоксии на концентрацию проангиогенных факторов и процессы репаративной регенерации в мостовидном кожном лоскуте.

2. На основе выявленных в эксперименте закономерностей разработать новый способ свободной аутодермопластики с гипоксическим прекондиционированием трансплантата для закрытия хронических ран мягких тканей.

3. Изучить активность ангиогенеза и репаративной регенерации в ткани свободного аутодермотрансплантата, подготовленного предложенным способом.

4. Внедрить в клиническую практику разработанный способ лечения ран мягких тканей и дать объективную оценку его эффективности.

Научная новизна

В эксперименте установлено увеличение концентрации цитокина ШЕ-1а, увеличение экспрессии фактора пролиферации Кь67 и концентрации фактора роста эндотелия сосуда (VEGF) в дерме мостовидного кожного лоскута, сформированного под контролем снижения микроциркуляции,

чем обоснована возможность гипоксического прекондиционирования донорской области при свободной аутодермопластике.

Разработаны технические приемы выполнения гипоксического прекондиционирования донорской области при свободной кожной пластике, обеспечивающего повышение устойчивости аутодермотрансплантата к условиям гипоксии тканей в реципиентной ране (патент РФ на изобретение № 2652083 «Способ подготовки трансплантата для свободной аутодермопластики» от 24.04.2018 г.).

Выявлено усиление процессов ангиогенеза и репаративной регенерации в ткани аутодермотрансплантата после его гипоксического прекондиционирования у пациентов с хроническими ранами мягких тканей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение особенностей состояния тканей в условиях локальной циркуляторной гипоксии, в частности концентрации цитокина ИГР-! а и активности ангиогенеза, позволило разработать способ подготовки аутодермотрансплантата к свободной кожной пластике с целью увеличения площади его приживления.

Определены показания, противопоказания и критерии контроля при гипоксическом прекондиционировании трансплантата при свободной кожной пластике хронических ран мягких тканей.

Детализированы элементы хирургической техники двухэтапной свободной кожной пластики расщепленным аутодермотрансплантатом с его гипоксическим прекондиционированием.

Разработанный способ гипоксического прекондиционирования аутодермотрансплантата обеспечил его адаптацию к условиям скомпрометированной микроциркуляции, что привело

к статистически значимому увеличению доли площади приживления трансплантата с 72 % [66; 80] до 91 % [80; 96] (р = 0,01).

Внедрение в клиническую практику разработанного способа позволило увеличить долю хороших результатов при лечении больных с хроническими ранами мягких тканей до 91,3 %.

Методология и методы диссертационного исследования

В основе исследования лежит гипотетико-дедуктивный метод, то есть способ построения научной теории, базирующийся на создании системы взаимосвязанных гипотез, из которых затем путем дедуктивного развертывания выводится система частных гипотез, подлежащая экспериментальной проверке. В соответствии с заявленной методологией разработан дизайн научного исследования. На первом этапе проведен анализ имеющихся литературных данных по изучаемой проблеме, после чего выдвинута гипотеза о причинах и закономерностях изучаемых явлений. Предметную область исследования составили следующие понятия: длительно незаживающие раны, гипоксия, скомпрометированная микроциркуляция, диабетическая язва, гипоксическое прекондиционирование, свободная кожная пластика, кожный трансплантат. При этом перечисленную совокупность понятий объединяет явление «гипоксия». Именно через призму этого патологического процесса рассматривалась структура вышеуказанных понятий и отношений между ними. В частности с помощью логических приемов выполнена оценка основательности гипотез и выбрана из их множества наиболее вероятная; выведение из гипотезы дедуктивным путем следствий с уточнением ее содержания.

В экспериментальном исследовании, выполненном на 18 животных (крысах), выполнена экспериментальная проверка выведенных из гипотезы следствий: после гипоксического прекондиционирования кожного лоскута оценивали процессы ангиогенеза и репаративной регенерации. Клиническое исследование основывалось на результатах лечения 48 пациентов с хроническими

ранами мягких тканей на фоне сахарного диабета 2 типа, осложненного нейроишемической формой синдрома диабетической стопы, которым в качестве способа пластической реконструкции стопы была показана свободная кожная пластика. В клинике применяли разработанный способ гипоксического прекондиционирования трансплантата с прижизненной оценкой процессов ангиогенеза и репаративной регенерации в аутодермотрансплантате. В работе использованы следующие методы исследования: гистологический, иммуногистохимический, иммуноферментный, статистический,

планиметрический.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипоксическое прекондиционирование кожи донорской области приводит к локальному увеличению концентрации цитокина Н1Р-1а, являющегося критически значимым фактором компенсации гипоксии и интегральным показателем эффективности заживления хронических ран.

2. Увеличение концентрации цитокина Н1Р-1а в коже донорской области активирует процессы ангиогенеза и репаративной регенерации в ткани аутодермотрансплантата.

3. Разработанный способ локального гипоксического прекондиционирования донорской области при свободной кожной пластике обеспечивает увеличение площади приживления трансплантата у больных со скомпрометированной микроциркуляцией и улучшение результатов лечения больных с хроническими ранами мягких тканей.

Степень достоверности и апробация результатов

Положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции хирургов, посвященной 120-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Е.Л. Берёзова (г. Нижний Новгород, 2015); областной научно-практической конференции «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии»

(г. Нижний Новгород, 2015); XII съезде хирургов Российской Федерации «Актуальные вопросы хирургии» (г. Ростов-на-Дону, 2015); международной научно-практической конференции «Реконструктивные и пластические операции в хирургии ран у детей и взрослых» (г. Москва, 2016); межрегиональной научно-практической междисциплинарной конференции «Сахарный диабет» (г. Нижний Новгород, 2016); IX Всероссийской конференции Ассоциации общих хирургов Российской Федерации с международным участием (г. Ярославль, 2016); межрегиональной научно-практической конференции «Ангиология, флебология и сосудистая хирургия: что сегодня в эпицентре внимания?» (г. Нижний Новгород, 2016), I съезде хирургов Приволжского федерального округа (г. Нижний Новгород, 2016), III Международном конгрессе «Раны и раневые инфекции» (г. Москва, 2016), III Всероссийской 14 межрегиональной с международным участием научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем медицины» (г. Нижний Новгород, 2017), VII межрегиональной научно-практической конференции «Возможности диагностики и лечения заболеваний сосудов - современный взгляд и шаг в будущее» (г. Нижний Новгород, 2017), X (юбилейной) Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием и конференцией молодых ученых-хирургов (г. Рязань, 2018), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (г. Казань, 2018); II съезде хирургов Приволжского федерального округа (г. Нижний Новгород, 2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 8 -в журналах, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получен патент

Российской Федерации на изобретение № 2652083 «Способ подготовки трансплантата для свободной аутодермопластики» от 24.04.2018 г.

Внедрение результатов исследования

Предложенный способ тренировки аутодермотрансплантата при свободной кожной пластике внедрен в клиническую практику работы хирургических отделений ГБУЗ НО «ГКБ № 30 Московского района» г. Нижнего Новгорода и ГБУЗ НО «ГКБ № 12 Сормовского района» г. Нижнего Новгорода.

Личный вклад автора

Автором разработан дизайн (90%) и выполнены все экспериментальные исследования (100 %), интерпретация гистологических и иммуногистохимических препаратов проводилась совместно с руководителем отдела патоморфологии Приволжского федерального медицинского исследовательского центра доктором медицинских наук, профессором Н.Ю. Орлинской, данные иммуноферментного анализа интерпретировались совместно с заведующей отделом молекулярно-клеточных технологий центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии кандидатом биологических наук, доцентом Н.А. Щелчковой. Разработан дизайн клинического исследования, осуществлен сбор и анализ информации из первичной медицинской документации (100 %). Проводились клиническое обследование больных и наблюдение за ними в до- и послеоперационном периоде (90 %), оперативное лечение (90 %), выполнялся забор клинического материала пациентов для микробиологического исследования, анализ его результатов (70 %), статистический анализ полученных данных (100 %).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы регулирования кислородного гомеостаза в процессе

репаративной регенерации

В результате взаимодействия организма с внешней средой неизбежно возникают повреждения органов и тканей, ответом на которые является регенерация (лат. regenerate - возрождение, восстановление) - восстановление анатомической целостности органа или ткани после гибели структурных элементов. Частным случаем регенерации является заживление ран, представляющее собой многоэтапный процесс, который требует сложной временной и пространственно-структурной регуляции взаимодействия компонентов клетки и внеклеточных структур. Восстановление анатомической структуры и функции органа и ткани является одной из важнейших практических задач современной хирургии, решение проблемы лечения пациентов с посттравматическими дефектами кожных покровов невозможно без знаний фундаментальной медицины, а именно основ целлюлярных и субцеллюлярных взаимодействий. В настоящее время накапливаются данные о механизмах регулирования кислородного гомеостаза при репаративной регенерации (Bento C.F., Pereira P., 2011; Ferreira J.V. et al., 2013; Ruthenborg R.J. et al., 2014).

По мнению А.П. Власова и соавт. (2016), проблема заживления ран определяет в целом развитие хирургии. Раневой процесс состоит из трех перекрывающихся этапов: 1) воспаления, включающего фазу сосудистых изменений и фазу очищения ран от продуктов некроза; 2) регенерации, образования и реорганизации рубца и 3) эпителизации (Кузин М.И., Костюченок Б.М., 1990). Одним из ключевых факторов, влияющих на течение этого сложного явления, является гипоксия тканей (Hong W.X. et al., 2014). Гипоксия - это типовой патологический процесс, при котором клетки и ткани неадекватно обеспечиваются кислородом и не в состоянии участвовать в важных биологических связях. При исследовании влияния гипоксии на течение раневого

процесса отечественные исследователи (Лукьянова Л.Д. и соавт., 2009, 2012; Глазачев О.С., Дудник Е.Н., 2013) пользуются классификацией, которая была предложена в 1949 году И.Р. Петровым. Согласно этой классификации выделяют гипоксию экзогенного и эндогенного происхождения. Экзогенная гипоксия обусловлена снижением парциального давления кислорода в атмосферном воздухе, а гипоксия эндогенного типа включает в себя дыхательную, циркуляторную (сердечно-сосудистую), гемическую и тканевую (Косолапов В.А. и соавт., 1994). Циркуляторная гипоксия может носить как системный характер (при недостаточности сердечно-сосудистой системы), так и локальный. Локальная циркуляторная гипоксия возникает при нарушении периферического кровообращения (при тромбозе, эмболии), в зоне ишемии, воспаления и т.д. (Рябов Г.А., 1994; Лукьянова Л.Д. и соавт., 1997, 1998; Федоров В.Д. и соавт., 2004). Нарастание метаболического ацидоза, накопление ионов водорода, недостаточность антиоксидантной системы, дефицит аденозинтрифосфата (АТФ), дезорганизация дыхательных ассамблей, а также активация процессов липопероксидации являются результатом любого вида гипоксии, в том числе и циркуляторной и приводит к необратимым последствиям (Владимиров Ю.А., 2000; Сологуб Т.В. и соавт., 2006; Киселев О.И. и соавт., 2015).

В исследованиях Ъ. Ьокш1е е1 а1. (2012) было показано, что повреждение тканей вызывает локальную циркуляторную гипоксию как в связи с нарушением кровоснабжения в результате травмы кровеносных сосудов, так и при повышении потребления кислорода клетками в ране и на границе поврежденной ткани, а также стремящимися к месту ранения клетками крови (нейтрофилами, моноцитами). После первичного гемостаза, выполненного тромбоцитами путем адгезии и агрегации, в рану проникают моноциты и начинают трансформироваться в макрофаги. В целях защиты от бактериального агента макрофаги продуцируют активные формы кислорода (АФК). Хотя повышение продукции АФК является главной защитой от бактериальной инфекции, баланс кислорода в поврежденной ткани играет важную роль, так как высокие уровни АФК могут нанести дополнительные повреждения из-за высокой реакционной

способности молекул. Возникает парадоксальная ситуация, когда на фоне циркуляторной гипоксии в хронических незаживающих ранах выявлена более высокая концентрация АФК в тканях в результате окислительного стресса (Schafer M., Werner S., 2008).

Наряду с этим, результатом реакции организма на гипоксию является активация процессов регенерации тканей. Например, по данным C. Murdoch et al. (2005), гипоксия стимулирует освобождение макрофагами хемотаксических факторов и приводит к выделению факторов, важных для миграции и пролиферации клеток, ведущих к восстановлению тканей. К этим факторам можно отнести фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий ростовой фактор-ß (TGF-ß), сосудистый фактор проницаемости (VPF), эпидермальный фактор роста (EDGF) и т.д. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - сигнальный белок, который вырабатывается клетками с целью стимулирования васкулогенеза (формирование эмбриональной сосудистой сети) и ангиогенеза (образование сосудистой сети из уже существующих сосудов). Трансформирующий ростовой фактор-ß (TGF-ß) также выполняет важную функцию в заживлении ран и восстановлении структуры тканей при повреждении, так как в небольших физиологических концентрациях он синхронизирует выработку профиброгенных медиаторов. Известны различные функции этого цитокина, такие как контроль пролиферации, регуляция клеточного цикла, клеточной дифференцировки большинства клеток и т.д.

Z. Lokmic et al. (2006) в эксперименте на крысах показали, что в условиях недостатка кислорода рост и развитие грануляционной ткани наблюдается на 3-7 сутки раневого процесса. При этом, уже в отсутствии гипоксии происходит изменение структуры грануляционной ткани, связанное с уменьшением общего объема сосудистой ткани и ускорением апоптоза клеток. В связи с этим, все более пристальное внимание исследователей привлекают аутогенные источники факторов роста, стимулирующие процессы репаративной регенерации, например, обогащенная тромбоцитами плазма (Оболенский В.Н., Ермолова Д.А., 2012).

Организация фиброзной ткани происходит после миграции фибробластов в поврежденную область, что является важным этапом раневого процесса. Недостаток кислорода увеличивает степень активности и экспрессии различных факторов роста, таких как белки FGF и TGF-P, которые, в свою очередь, индуцируют дифференцировку и пролиферацию фибробластов (Li J. е1 al., 2018). Образование грануляционной ткани сопровождается эпителизацией, которая характеризуется пролиферацией кератиноцитов и их миграцией в область дефекта (Оболенский В.Н., 2013). Y. Guillemin et al. (2016) отмечают значительную роль коллагена во всех ключевых стадиях раневого процесса.

Недавними исследованиями установлено, что условия гипоксии выражаются и осуществляются в качестве негативного патогенетического фактора лишь в том случае, когда нарушен клеточный ответ на недостаток кислорода (García-Martín R., 2015; Pichu S. et al., 2015). Это сопровождается уменьшением интенсивности ангиогенеза, пролиферации и миграции фибробластов и кератиноцитов (Heyman S.N. et al., 2016; Catrina S.B., Zheng X., 2016; Langer S. et al., 2016).

В условиях гипоксии одним из самых важных моментов в заживлении дефектов мягких тканей после выполненной реконструктивной пластической операции является выделение клетками проангиогенных факторов и хемокинов на фоне воспаления, которые стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток и их миграцию в окружающие ткани. Гипоксия поврежденных тканей стимулирует продукцию и секрецию факторов роста, влияющих на усиление ангиогенеза (LeManna J.C. et al., 2004; Simon F. et al., 2018).

Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из ранее существовавших путем миграции и пролиферации дифференцированных эндотелиальных клеток (Коненков В.И., Климонтов В.В., 2012). Кровеносные сосуды и нервные волокна растут параллельно, т.к. имеют одинаковые рецепторы для хемотактических веществ (Рубина К.А., Ткачук В.А., 2015). Восстановление кровеносных сосудов в процессе ангиогенеза имеет решающее значение

при свободной кожной пластике, поскольку это важно для доставки кислорода и питательных веществ к кожному трансплантату.

В настоящее время доказано, что в дополнение к ангиогенезу, восстановление сосудов в постнатальном периоде может происходить de novo из гемопоэтических клеток. Этот процесс получил название «васкулогенез». Важнейшую роль в васкулогенезе играют эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК), источниками которых являются костный мозг, а также мезенхимальные и резидентные клетки-предшественницы. В условиях локальной гипоксии ЭПК выделяются в кровоток и мигрируют в зону повреждения, накапливаясь в ней, и в дальнейшем дифференцируются в эндотелиоциты. Сеть эндотелиальных клеток, полученная в процессе васкулогенеза, в дальнейшем служит матрицей для ангиогенеза (Коненков В.И. и соавт., 2012).

Недостаточное снабжение клеток и тканей кислородом является характерной особенностью сахарного диабета. Тяжелым осложнением сахарного диабета является диабетическая язва, и она остается сложной клинической проблемой из-за недостаточного понимания её патогенеза (Ahmed M.E. et al., 2016).

Механизмы адаптации, сформированные в ходе эволюционного развития в условиях необходимого восстановления поврежденных структур, позволяли приводить к соответствию концентрацию кислорода и метаболических и энергетических потребностей клетки (Weidemann A., Johnson R.S., 2008; Semenza G.L., Prabhakar N.R., 2018). В связи с указанным выше, гипоксический статус раны и активность систем защиты в условиях гипоксии приобретают важнейшее значение при закрытии дефекта мягких тканей одним из существующих методов кожной пластики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багрянцев, Максим Владимирович, 2018 год

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, А.А. Сравнительная оценка различных перевязочных средств для аппликации на пересаженные расщепленные перфорированные аутодермотрансплантаты / А.А. Алексеев [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2014. - Том 4, № 48. - С. 26-30.

2. Амирасланов, А.Ю. Кожная пластика в гнойной хирургии / А.Ю. Амирасланов [и др.] // В сб.: Кожная пластика в гнойной хирургии: материалы международного симпозиума. - М., 1990. - С. 6-8.

3. Амирасланов, Ю.А. Регенерация кости при дистракционном остеосинтезе / Ю.А Амирасланов, В.А. Митиш, А.А. Ушаков // В сб.: Материалы III Международного конгресса «Раны и раневая инфекция». - М., 2016. -С. 10-11.

4. Афоничев, К.А. Оптимизация условий продления жизнеспособности изолированных кожных трансплантатов путем воздействия собственными отраженными полями (экспериментальное исследование) / К.А. Афоничев, И.Е. Никитюк, В.В. Петраш // Вестник новых медицинских технологий. -2008. - Том 2, № 1. - С. 8-14.

5. Ачкасов, Е.Е. Применение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, в клинической практике / Е.Е. Ачкасов [и др.] // Биомедицина. - 2013. -№ 4. - С. 46-59.

6. Барминова, И.В. Метод пульсирующей дермотензии в хирургическом лечении меланомы кожи / И.В. Барминова [и др.] // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии: сб. статей. - М., 2003. - С. 160-164.

7. Белов, В.В. Вакуумная терапия гнойных ран у больных с сахарным диабетом с использованием аппарата А1тов8042 / В.В. Белов, Д.Н. Щербинин, Ю.Н. Рудаков // В сб.: Материалы II Международного научно-практического конгресса «Сахарный диабет и хирургические инфекции» с междисциплинарной конференцией «Инновационные технологии

в диагностике и лечении синдрома диабетической стопы». - М., 2015. -С. 19-21.

8. Бенсман, В.М. Хирургия гнойно-некротических осложнений диабетической стопы : руководство для врачей / В.М. Бенсман. - 2-е изд., перераб. и доп. -М. : Медпрактика-М, 2015. - 496 с.

9. Бенсман, В.М. Разнонаправленная дозированная спицевая тензия тканей и ее значение для реконструктивной пластики больших многослойных раневых дефектов в гнойной хирургии / В.М. Бенсман, С.Н. Пятаков, К.Г. Триандафилов // В сб.: Материалы III Международного конгресса «Раны и раневая инфекция». - М., 2016. - С. 23-25.

10. Бесчастнов, В.В. Результаты микробиологического мониторинга лечения гнойных ран в условиях общехирургического стационара / В.В. Бесчастнов [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2009. - № 2. - С. 53-56.

11. Бесчастнов, В.В. Новый способ активного лечения гнойных ран мягких тканей / В.В. Бесчастнов, В.Н. Марамохин // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - № 3. -С. 59-67.

12. Бобров, М.И. Реконструктивно-восстановительные операции при синдроме диабетической стопы / М.И. Бобров [и др.] // В сб.: материалы III Международного конгресса «Раны и раневая инфекция». - М., 2016. -С. 36-38.

13. Варюшина, Е.А. Влияние местного применения интерлейкина 1р на цитологические параметры заживления кожной раны / Е.А. Варюшина [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 2. - С. 7-12.

14. Ващенко, Л.Н. Возможности комбинированной аутодермопластики в лечении больных злокачественными новообразованиями кожи конечностей (клиническое наблюдение) / Л.Н. Ващенко [и др.] // Современная онкология. - 2015. - Том 17, № 4. - С. 45-50.

15. Винник, Ю. С. Комбинированная озонотерапия в лечении инфекционных заболеваний мягких тканей у больных сахарным диабетом / Ю.С. Винник [и др.] // Хирургия. - 2015. - № 2. - С. 63-69.

16. Вихриев, Б.С. Ожоги : руководство для врачей / Б.С Вихриев, В.М. Бурмистров. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1986. - 272 с.

17. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.В. Владимиров // Соросовский Образовательный Журнал. - 2000. - Том 6, № 12. - С. 13-19.

18. Власов, А.П. Совершенствование процесса репаративной регенерации ран / А.П. Власов [и др.] // В сб.: материалы международной научно-практической конференции «Реконструктивные и пластические операции в хирургии ран у детей и взрослых». - М., 2016. - С. 19-22.

19. Волошин, В.Н. Выбор уровня и способа ампутации нижних конечностей у больных с критической ишемией / В.Н. Волошин, А.С. Мухин // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 4. - С. 1-8.

20. Галстян, Г.Р. Организация помощи больным с синдромом диабетической стопы в Российской Федерации / Г.Р. Галстян, И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2009. - № 1. - С. 4-7.

21. Галстян, Г.Р. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома диабетической стопы / Г.Р. Галстян [и др.] // Раны и раневые инфекции. - 2015. - Том. 2, № 3. - С. 63-83.

22. Гирш, А.О. Случай успешного лечения больной с огнестрельным ранением груди, осложненным тяжелым травматическим шоком / А.О. Гирш [и др.] // Политравма. - 2015. - № 4. - С. 62-68.

23. Гистоэквивалент-биопластический материал гиалуроновой кислоты в хирургии : монография / Е.В. Зиновьев [и др.]. - СПб.: Свое издательство, 2016. - 206 с.

24. Глазачев, О.С. Особенности реактивности сосудов микроциркуляторного русла практически здоровых людей при моделировании острой умеренной

гипоксии и гипероксии / О.С. Глазачев, Е.Н. Дудник // Физиология человека. - 2013. - № 4. - С. 74-81.

25. Горюнов, С. В. Гнойная хирургия: Атлас / С. В. Горюнов, Д. В. Ромашов, И. А. Бутивщинко; под ред. И. С. Абрамова. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. - 558 с.

26. Гостищев, В.К. Пластические операции в гнойной хирургии / В.К. Гостищев, П.И. Толстых, В.А. Григорян // Хирургия. - 1976. - № 2. - С. 10-14.

27. Гостищев, В.К. Дифференцированный подход к выбору кожнопластических операций у больных с хирургической инфекцией / В.К. Гостищев [и др.] // Хирургия. - 2009. - № 12. - С. 19-24.

28. Гостищев, В.К. Общая хирургия : учебное пособие / В.К. Гостищев. -Москва : Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа", 2012. - 727 с.

29. Гостищев, В.К. Клиническая оперативная гнойная хирургия : руководство для врачей / В.К. Гостищев. - Москва : Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа", 2016. - 448 с.

30. Грибань, П.А. Анализ морфологических изменений в аутодермотрансплантате после кожной пластики / П.А. Грибань, Е.Е. Мартыненко, Т.Н. Лемешко // Фундаментальные исследования. - 2010. -№ 11. - С. 37-41.

31. Григорян, А.В. Трофические язвы / А.В. Григорян, В.К. Гостищев, П.И. Толстых // Монография. - М.: Медицина, 1971. - 192 с.

32. Гусак, В.К. Метод заготовки и тренировки кожно-фасциального лоскута / В.К. Гусак, Л.Г. Анищенко, Г.Е. Самойленко // Клиническая хирургия. -1991. - № 7. - С. 73.

33. Гусак, В.К. Ускоренная тренировка кожно-фасциальных лоскутов / В.К. Гусак [и др.] // Хирургия. - 1992. - № 5-6. - C. 71-72.

34. Дашкова, И.Р. Эстетические и функциональные аспекты свободной аутодермальной пластики / И.Р. Дашкова, Ю.В. Пржедецкий // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии: сб. статей. - М., 2003. - С. 164-168.

35. Дремин, В.В. Возможности лазерной допплеровской флоуметрии в оценке состояния микрогемолимфоциркуляции / В.В. Дремин [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - № 4 (64). - С. 42-49.

36. Дубошина, Т.В. Лечение больных с синдромом диабетической стопы в хирургической клинике / Т.В. Дубошина, К.С. Яйлаханян // Русский медицинский журнал. - 2008. - №5. - С. 305-307.

37. Евтеев, А.А. Неудачи аутодермопластики / А.А. Евтеев, Ю.И. Тюрников. -М., 2011. - 126 с.

38. Зайцева, Е.Л. Роль факторов роста и цитокинов в репаративных процессах в мягких тканях у больных сахарным диабетом / Е.Л. Зайцева, А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. - 2014. - № 1. - С. 57-62.

39. Зайцева, Е.Л. Особенности репаративных процессов в мягких тканях нижних конечностях у пациентов с нейропатической и нейроишемическими формами синдрома диабетической стопы на фоне различных методов местного лечения / Е.Л. Зайцева [и др.] // В сб.: VII Всероссийского диабетологического Конгресса «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий». - М., 2015. - С. 179-180.

40. Зеленская, А.В. Реамберин и рексод. Фармакологическая коррекция редуцированного кровообращения в коже при сахарном диабете / А.В. Зеленская, П.А. Галенко-Ярошевский // Краснодар: Просвещение-Юг, 2013. - 202 с.

41. Золтан, Я. Пересадка кожи: Атлас / Я. Золтан. - Будапешт: Издательство академии наук Венгрии, 1984. - 304 с.

42. Зубеев, П.С. Опыт применения эпидермального фактора роста с ультразвуковой кавитацией при синдроме диабетической стопы / П.С. Зубеев, Ю.В. Щербакова // В сб.: материалы III Международного конгресса «Раны и раневая инфекция». - М., 2016. - С. 122-124.

43. Измайлов, С.Г. Гнойно-воспалительные и некротические заболевания кожи и подкожной клетчатки / С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов // Нижний Новгород: АБАК. - 1999. - 67 с.

44. Измайлов, С.Г. Применение адаптационно-репозиционных аппаратов для закрытия гранулирующих ран мягких тканей / С.Г. Измайлов, В.В. Бесчастнов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2000. - Том 159. -№ 2. - С. 66.

45. Измайлов, С.Г. Аппаратная техника ушивания ран / С.Г. Измайлов,

B.В. Бесчастнов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2003. - № 11. -

C. 6

46. Измайлов, С.Г. Применение раноадаптора для лечения гнойных ран / С.Г. Измайлов, В.В. Бесчастнов, Д.С. Ледяев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2004. - № 4. - С. 24.

47. Измайлов, С. Г. Полуоткрытый способ лечения гнойных ран мягких тканей / С.Г. Измайлов [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2010. -№ 1. - С. 56-59.

48. Каллистов, Б.М. Расширенная аутодермопластика при лечении язв голени и стопы / Б.М. Каллистов, Н.В. Гудим-Левкович // Вестник хирургии им. Грекова. - 1964. - Том 93, № 7. - С. 89.

49. Киселев, О.И. Структурно-метаболические характеристики клеток и их функциональные возможности / О.И. Киселев [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. - Том 20, № 5. - С. 52-66.

50. Кожа: строение, функция, общая патология и терапия / А. М. Чернух и соавт. М.: Медицина, 1982. - 336 с.

51. Кокобелян, А.Р. Особенности лечения гангрены при синдроме диабетической стопы в сочетании с атеросклерозом артерий нижних конечностей / А.Р. Кокобелян, А.В. Базаев // Медиаль. - 2017. - № 2 (20). - С. 25-29.

52. Комарова, Е.А. «Возможности пластики ран свободным расщепленным кожным лоскутом в гнойной хирургии» / Е.А. Комарова // Тезисы итоговой научной студенческой конференции «Татьянин день», посвященной 250-летию ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2009. - С. 67-68.

53. Коненков, В.И. Лимфология : руководство для врачей / В. И. Коненков, Ю.И. Бородин, И. С. Любарский. - Новосибирск. : Манускрипт, 2012. -1104 с.

54. Коненков, В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / В.И. Коненков, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. - С. 17-27.

55. Коржук, М.С. Основные положения подхода Damage control при политравме / М.С. Коржух [и др.] // Омский научный вестник. - 2015. - № 138. - С. 53-57.

56. Короткова, Н.Л. Тепловизионная оценка возможности использования рубцовых тканей при планировании пластических операций на лице / Н.Л. Короткова, М.Г. Воловик // Современные технологии в медицине. -2015. - Том 2, № 7. - С. 120-126.

57. Косолапов, В.А. Изучение защитного действия антиоксидантных веществ при гипобарической гипоксии у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных / В.А. Косолапов [и др.] // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - 1994. - № 1. - С. 48.

58. Крылов, К.М. Хирургическое лечение глубоких ожогов : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.27 / Крылов Константин Михайлович. - Санкт-Петербург, 2000. - 68-73 с.

59. Кудыкин, М.Н. Пути совершенствования помощи пациентам с синдромом диабетической стопы / М.Н. Кудыкин [и др.] // Хирургия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2015. - № 2. - С. 5-8.

60. Кузин, М.И. Раны и раневая инфекция : руководство для врачей / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок. - М.: Медицина, 1990. - 173 с.

61. Кукош, М.В. Периоперационная антибиотикопрофилактика / М.В. Кукош [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. -Том. 5, № 2. - С. 463-468.

62. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови : методическое пособие / В.И. Козлов, Г.А. Азизов, О.А. Гурова, Ф.Б. Литвин. - М., 2012. - 32 с.

63. Ларичев, А.Б. Заживление раны и клиническая результативность первичного шва в хирургии новообразований мягких тканей головы и шеи / А.Б. Ларичев, А.Л. Чистяков, В.Л. Комлев // Раны и раневые инфекции. - 2014. - № 1. -С. 22-27.

64. Ларичев, А.Б. Особенности репаративной регенерации при заживлении асептической раны при различных способах подготовки операционного поля в условиях эксперимента / А.Б. Ларичев [и др.] // Морфология. - 2014. -Том 146, № 6. - С. 97-101.

65. Ларичев, А.Б. Заживление послеоперационной раны при использовании локального лоскута в хирургии новообразований кожи головы и шеи / А.Б. Ларичев, А.Л. Чистяков, А.Л. Клочихин // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2015. - № 1. - С. 46-55.

66. Ларичев, А.Б. Клиническая эффективность вакуум-терапии в предупреждении раневой инфекции у больных сахарным диабетом / А.Б. Ларичев, А.Ю. Абрамов, А.А. Васильев // В сб.: Материалы II Международного научно-практического конгресса «Сахарный диабет и хирургические инфекции» с междисциплинарной конференцией «Инновационные технологии в диагностике и лечении синдрома диабетической стопы». - М., 2015. - С. 91-93.

67. Ларичев, А.Б. Гемореологические аспекты хирургической инфекции мягких тканей / Ларичев А.Б. [и др.] // В сб.: Материалы научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 60-летию кафедры общей хирургии Тверского государственного медицинского университета. - М., 2015. - С. 118-119.

68. Ларичев, А.Б. Проблема ран и раневой процесс в хирургии новообразований кожи головы и шеи : методическое пособие / А.Б. Ларичев, А.Л. Чистяков. -Ярославль : ООО «Аверс Плюс» (Ярославль), 2016. - 56 с.

69. Ларичев, А.Б. Клинико-реологический статус хирургической инфекции мягких тканей / А.Б. Ларичев [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2016. - Том 9, № 1. - С. 43-52.

70. Ларичев, А.Б. Сравнительная оценка заживления раны при использовании локального лоскута и полнослойного кожного трансплантата в реконструктивно-восстановительной хирургии головы и шеи / А.Б. Ларичев, А.Л. Чистяков, В.Л. Комлев // Раны и раневые инфекции. - 2016. - Том 3, № 2. - С. 37-46.

71. Левченкова, О.С. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - № 2. - С. 134-144.

72. Левченкова, О.С. Влияние фармакологического и гипоксического прекондиционирования на устойчивость организма к острой гипоксии / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков, Н.Н. Ботулева // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 11. - С. 452-454.

73. Липатов, К.В. Оптимизация метода аутодермопластики ран расщепленным кожным трансплантатом в гнойной хирургии / К.В. Липатов, Е.А. Комарова, А.В. Бородин // Раны и раневые инфекции : материалы II Международного конгресса. - М., 2014. - С. 222-224.

74. Липатов, К. В. Некротизирующая инфекция мягких тканей как осложнение перфорации опухоли сигмовидной кишки / К.В. Липатов [и др.] // Новости хирургии. - 2018. - Том 26, № 1. - С. 109-114.

75. Лукьянова, Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л. Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1997. - № 9. - С. 244-254.

76. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы экспериментальной и клинической гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Мат. 2-й Всероссийской конференции «Гипоксия. Механизмы. Адаптация. Коррекция». - Москва, 1999. - С. 26-27.

77. Лукьянова, Л.Д. Закономерности формирования резистентности организма при разных режимах гипоксического прекондиционирования: роль гипоксического периода и реоксигенации / Л.Д. Лукьянова, Э.Л. Германова, Р.А. Копаладзе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2009. - Том 147, № 4. - С. 380-384.

78. Лукьянова, Л.Д. Влияние гипоксического прекондиционирования на свободнорадикальные процессы в тканях крыс с различной толерантностью к гипоксии / Л.Д. Лукьянова, Ю.И. Кирова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Том 151, № 3. -С. 263-268.

79. Лукьянова, Л.Д.О роли провоспалительных факторов, оксида азота и некоторых показателей липидного обмена в формировании срочной адаптации к гипоксии и аккумуляции HIF-1a / Л.Д. Лукьянова, Г.В. Сукоян, Ю.И. Кирова. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Том 154, № 11. - С. 550-554.

80. Лукьянова, Л.Д. Сигнальные механизмы адаптации к гипоксии и их роль в системной регуляции / Л.Д. Лукьянова, Ю.И. Кирова, Г.В. Сукоян // Биологические мембраны. - 2012. - № 4. - С. 238-252.

81. Лукьянова, Л.Д. Ранние изменения экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора-1а (HIF-1a) в неокортексе крыс с разной толерантностью к острой гипоксии, перенесших фокальный ишемический инсульт префронтальной коры / Л.Д. Лукьянова [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - Том 58, № 3 - С. 9-16.

82. Макаров, В.И. Методы фотоники для оценки качества приживления кожных трансплантатов / В.И. Макаров [и др.] // Biomedical Photonics. - 2016. -Том 5, № 3. - С. 30-40.

83. Мензул, В.А. Пересадка кожи с использованием новых отечественных дерматомов и перфораторов кожи / В.А. Мензул [и др.] // Мат. научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию первого ожогового центра России. ГБУ Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. - Москва, 2016. - С. 68-69.

84. Миланов, Н.О. Пластическая хирургия лучевых повреждений / Н.О. Миланов, Б.Л. Шилов // М.: Аир-Арт, 1996. - 78 с.

85. Митиш, В.А. Опыт органосохраняющего лечения синдрома диабетической стопы нейроишемической формы в гнойно-некротической стадии /

B.А. Митиш [и др.] // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2010. - № 3. -

C. 157-162.

86. Митиш, В.А. Гнойно-некротические поражения стопы, критическая ишемия нижних конечностей и сахарный диабет. Хирургическое лечение / В.А. Митиш [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2012. - № 1. - С. 35-39.

87. Митиш, В.А. Подготовка ран к пластическим и реконструктивным операциям / В.А. Митиш, Р.Т. Налбандян, П.В. Мединский // Раны и раневая инфекция : материалы I Международного конгресса. - М., 2012. - С. 238-239.

88. Митиш, В.А. Оценка средней стоимости комплексного хирургического лечения нейроишемической формы синдрома диабетической стопы в рамках оказания высокотехнологичной медицинской помощи / В.А. Митиш, Ю.С. Пасхалова, Ф.Т. Махкамова // Раны и раневая инфекция : материалы I Международного конгресса. - М., 2012. - С. 241-242.

89. Митиш, В.А. Использование гидрохирургической системы Versajet в комплексном лечении пациентов с гнойно-некротическими ранами различной локализации / В.А. Митиш [и др.] // Раны и раневая инфекция : материалы I Международного конгресса. - М., 2012. - С. 246-247.

90. Митиш, В.А. Гнойно-некротические поражения при нейроишемической форме синдрома диабетической стопы / В.А. Митиш [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2014. - № 1. - С. 48-53.

91. Митиш, В.А. Фактическая стоимость комплексного хирургического лечения больных нейроишемической формой синдрома диабетической стопы /

B.А. Митиш [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2015. - № 4. -

C. 48-53.

92. Митиш, В.А. Диабетическая нейроостеоартропатия: результаты хирургического лечения больных в стадии гнойно-некротических изменений / В.А. Митиш [и др.] // Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 55-летию медицинского факультета РУДН. - М., 2016. - С. 48.

93. Морозов, М.В. Морфофункциональное состояние микроциркуляции в коже различных топографо-анатомических областей тела человека : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.02 / Михаил Васильевич Морозов ; науч. руководители: Г.А. Азизов, В.И. Козлов. - Москва, 2008. - 217 с.

94. Мохов, Е.М, Особенности заживления ран, ушитых с помощью нового биорезорбируемого антимикробного шовного материала / Е.М. Мохов, М.Б. Петрова, А.В. Жеребченко, А.Н. Сергеев, В.Е. Рыкалина // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2014. - Том 7, № 3. -С. 201-207.

95. Мохов, Е.М. Особенности заживления лапаротомных и кишечных ран, зашитых биологически активными шовными материалами / Е.М. Мохов, Д.В. Баженов, И.Е. Маркин, А.Н. Сергеев // Тезисы научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 60-летию кафедры общей хирургии Тверского государственного медицинского университета. - Тверь, 2015. - С. 65-66.

96. Мохов, Е.М. Особенности заживления экспериментальных ран, зашитых биологически активными шовными материалами / Е.М. Мохов, Д.В. Баженов,

A.Н. Сергеев // Морфология. - 2016. - Том 149, № 3. - С. 144.

97. Мохов, Е.М. Имплантационная антимикробная профилактика инфекции области хирургического вмешательства / Е.М. Мохов, А.Н. Сергеев // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - № 3 (105). - С. 75-81.

98. Налбандян, Р.Т. Гидрохирургическая обработка ран / Р.Т. Налбандян,

B.А. Митиш, П.В. Мединский, А.В. Никонов // Детская хирургия. - 2016. -Том 20, № 3. - С. 160-163.

99. Нефедов, Д.А. Дерматопротекторная активность димефосфона в условиях редуцированного кровообращения / Д.А. Нефедов [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 5. - С. 99-106.

100. Нефедов, Д.А. Влияние сочетанного местного и внутривенного применения димефосфона на жизнеспособность ишемизированного кожного лоскута и приживление свободного аутодермотрансплантата / Д.А. Нефедов [и др.] //

Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - Том 6, № 155. -С. 93-100.

101. Оболенский, В.Н. Применение тромбоцитарных факторов роста и коллагеновых биопрепаратов в лечении больных с хроническими трофическими язвами различной этиологии / В.Н. Оболенский, Д.А. Ермолова // Хирургия. - 2012. - № 5. - С. 42-47.

102. Оболенский, В.Н. Хроническая рана: обзор современных методов лечения / В.Н. Оболенский // РМЖ. - 2013. - № 5. - С. 282.

103. Оппель, В. А. Редуцированное кровообращение / В.А. Оппель // Русский врач. - 1914. - № 47-48.

104. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам : клинические рекомендации / сост. Р.С. Козлов, М.В. Сухорукова, М.В. Эйдельштейн. - М., 2015. - 97 с.

105. Парамонов, Б.А. Ожоги / Б.А. Парамонов. - Москва : Медицина, 2000. -245 с.

106. Паршиков, В.В. Правила и методика проведения экспериментальных исследований на крысах : учебное пособие / В.В. Паршиков [и др.]. - Нижний Новгород: ООО «Стимул-СТ» , 2015. - 136 с.

107. Пахомов, С.П. Хирургическое лечение малигнизированных послеожоговых рубцов и рубцово-трофических язв / С.П. Пахомов, Г.И. Дмитриев // Хирургия. - 1981. - № 4. - С. 79-82.

108. Петров, Б.А. Свободная пересадка кожи при больших дефектах / Б.А. Петров. - М.: Медицина, 1950. - 116 с.

109. Петров, В.И. Свободная пересадка кожи — Л.: Медицина, Лен. отд., 1964. -145 с.

110. Петрова, М.Б. Влияние биологически активных шовных материалов на течение раневого процесса в коже: цитологическая характеристика / М.Б. Петрова, Е.М. Мохов, А.Н. Сергеев, Е.В. Серов // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1 (часть 10). - С. 2076-2079.

111. Петрова, М.Б. Экспериментально-гистологический анализ влияния биологически активных шовных материалов на течение раневого процесса в коже / М.Б. Петрова, Е.М. Мохов, А.Н. Сергеев, Е.В. Серов // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 302.

112. Пигарева, Ю.Н. Особенности микроциркуляторного русла кожи: механизмы регуляции и современные методы исследования / Ю.Н. Пигарева,

A.Б. Салмина, Ю.В.Карачева // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. -№ 3. - С. 3-8.

113. Повещенко, А.Ф. Механизмы и факторы ангиогенеза / А.Ф. Повещенко,

B.И. Коненков // Успехи физиологических наук. - 2010. - Том 42, № 2. -

C. 68-89.

114. Постников, Б.Н. Термические ожоги - Л.: Медгиз, 1957. - 236 с.

115. Пятаков, С.Н. Применение метода дозированного тканевого растяжения при дефектах кожи и тканей в области верхней конечности / С.Н. Пятаков [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017. - Том 12. - № 4. -С. 390-394.

116. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАТЭТЮА / М.: МедиаСфера, 2006. - 304 с.

117. Реброва, О.Ю. Принципы выбора методов статистического анализа / О.Ю. Реброва, В.В. Бесчастнов, В.В. Шкарин // Нижегородский медицинский журнал. - 2007. - № 6. - С. 201-205.

118. Рисман, Б.В. Дифференцированная тактика закрытия послеоперационных дефектов кожи у пациентов с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы / Б.В. Рисман // Новости хирургии. - 2011. -Том 19, № 2. - С. 66-71.

119. Рубина, К.А. Навигационные рецепторы в нервной и сердечно-сосудистой системах / К.А. Рубина, В.А. Ткачук // Биохимия. - 2015. - № 10. -С. 1503-1521.

120. Руководство и документы Международной рабочей группы по диабетической стопе по профилактике и лечению заболеваний стопы при диабете:

достижение доказательного консенсуса (сокращенная русскоязычная версия) : клинические рекомендации / под общ. ред. И.В. Гурьевой // Раны и раневая инфекция. - 2016. - № 3 (2). - С. 59-70.

121. Рябов, Г.А. Синдромы критических состояний. - М.: Медицина, 1994. -107 с.

122. Савельев, В.С. Флебология : руководство для врачей / В.С. Савельев, В.А. Гологорский, А.И. Кириенко. - М.: Медицина, 2001. - 660 с.

123. Савельев В.С., Кириенко А.И. Клиническая хирургия: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Том 3. - 1008 с.

124. Скворцов, Ю.Р. Ускоренная пластика паховым лоскутом на временной питающей ножке / Ю.Р. Скворцов, С.Х. Кичемасов // Вестник хирургии. -1988. - № 5. - С. 86-88.

125. Соколов, М.А. История кожной пластики. Древние времена и цивилизации. Первые упоминания / М.А. Соколов, Ю.Р. Скворцов, М.Ю. Тарасенко // Клиническая медицина. - 2015. - № 93 (3). - С. 69-74.

126. Сологуб, Т.В. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза / Т.В. Сологуб [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 7. - С. 1-16.

127. Способ кожной пластики : пат. 2446833 Рос. Федерация, МПК А61М5/00 / М.В. Смирнов и соавт. ; заявитель и патентообладатель Муниципальное учреждение здравоохранения. Городская Клиническая больница № 1 -№ 2010125635/14 ; заявл. 22.06.2010 г. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/patents/2446833. - Дата обращения: 21.03.2017 г.

128. Способ подготовки донорских участков при выполнении кожной пластики : пат. 2392885 Рос. Федерация, МПК А61В17/322 / В.А. Аминев, Л.Н. Докукина, С.П. Перетягин ; заявитель и патентообладатель ФГУ «ННИИТиО ФА по ВМП» - №2009109456/14 ; заявл. 16.03.2009. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/patents/2392885. - Дата обращения: 21.03.2017 г.

129. Способ формирования сосудисто-нервного трансплантата : пат. 2152755 Рос. Федерация, МПК 7А61В17/00А / С.В. Петров, Н.М. Александров; заявитель и патентообладатель ФГУ «ННИИТО» - № 97107268/14 ; заявл. 06.05.1997. -Режим доступа: http://www.freepatent.ru/. - Дата обращения: 16.07.2017 г.

130. Стручков, В.И. Гнойная рана / В. И. Стручков, А. В. Григорян, В.К. Гостищев. - М.: Медицина, 1975. - 311 с.

131. Федоров, В.Д. Уточнение классификации гипоксических состояний / В.Д. Федоров [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук. -2004. - № 1. - С. 46-48.

132. Физиотерапия : национальное руководство / ред. Г.Н. Пономаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 864 с.

133. Фисталь, Э. Я. Профилактика лизиса кожных аутотрансплантатов при ранних операциях у обожженных / Э. Я. Фисталь, Г. Е. Самойленко // Тезисы 8 научной конференции. - Санкт-Петербург : ВМедА, 1995. - с.173-174.

134. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем. Колебания, информация, нелинейность / А.И. Крупаткин,

B.В. Сидоров. - Руководство для врачей, издательство «Медицина», 2013. -496 с.

135. Храмилин, В.Н. Современные аспекты местного лечения хронических ран нижних конечностей у больных сахарным диабетом / В.Н. Храмилин // Сахарный диабет. - 2005. - № 4. - С. 26-30.

136. Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей : монография / Л.Н. Иванов, А.П. Медведев, Е.В. Юрасова, С.В. Немирова. -Нижний Новгород: Нижегородская государственная медицинская академия, 2013. - 142 с.

137. Хрупкин, В.И. Обоснование выбора метода кожной пластики у больных с хирургической инфекцией / В.И. Хрупкин [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2013. - Том 6, № 2. -

C. 131-139.

138. Худяков, В.В. Сравнительная оценка эффективности различных методов подготовки ожоговых ран к аутодермопластике [Электронный ресурс] / В.В. Худяков, М.Г. бутиков. - Москва: Институт Хирургии им. А.В.Вишневского, 2003. - № 16-17. - Режим доступа: www.combustiolog.ru. - Дата обращения: 11.01.2017 г.

139. Шляпников, С.А. Первичная реплантация кожного лоскута при некротизирующих инфекциях мягких тканей / С.А. Шляпников, Н.Р. Насер, В.В. Федорова //Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2008. - № 3 (61). - С. 178.

140. Юдин, М.А. Оценка системного распределения и ангиогенного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей / М.А. Юдин [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2015. - Том 19, № 4-2. - С. 33-42.

141. Юрова, Ю.В. Современные возможные способы определения готовности гранулирующих ран к свободной аутодермопластике у пациентов с термической травмой / Ю.В. Юрова, И.В. Шлык // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013. - Том 172, № 1. - С. 60-б4.

142. Юрова, Ю.В. Диагностика готовности гранулирующих ожоговых ран к свободной аутодермопластике : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.17 / Юлия Васильевна Юрова ; науч. руководители: И.В. Шлык, Л.П. Пивоварова. - Санкт-Петербург, 2014. - 156 с.

143. Янко, Р.В. Морфометрические различия гепатоцитов у гипертензивных и нормотензивных крыс / Р.В. Янко [и др.] // Морфология. - 2017. - Том 152, № 6. - С. 78-80.

144. Adair, T.H. Angiogenesis / T.H. Adair, J.P Montani. - San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences, 2010. - 82 р.

145. Ahmed, M.E. Primary wound closure of diabetic foot ulcers by debridement and stitching / M.E. Ahmed, M.S. Mohammed, S.I. Mahadi // J Wound Care. -201б. - Vol. 25, № 11. - P. б50-б54.

146. Andrikopoulou, E. Current Insights into the role of HIF-1 in cutaneous wound healing / E. Andrikopoulou [et al.] // Curr Mol Med. - 2011. - Vol. 11, № 3. -P. 218-235.

147. Bento, C.F. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 and the loss of the cellular response to hypoxia in diabetes/ C.F. Bento, P. Pereira // Diabetologia. - 2011. -Vol. 54, № 8. - P. 1946-1956.

148. Berra, E. Hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1 alpha) escapes O2-driven proteasomal degradation irrespective of its subcellular localization: nucleus or cytoplasm / E. Berra [et al.] // EMBO Rep. - 2001. - Vol. 2, № 7. - P. 615-620.

149. Bosanquet, D.C. Wound duration and healing rates: cause or effect? / D.C. Bosanquet, K.G. Harding // Wound Repair Regen. - 2014. - Vol. 22, № 2. -P. 143-150.

150. Botusan, I.R. Stabilization of HIF-1 alpha is critical to improve wound healing in diabetic mice / I.R. Botusan [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105, № 49. - P. 19426-19431.

151. Boulton, A.J. The global burden of diabetic foot disease / A.J. Boulton [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9498. - P. 1719-1724.

152. Butler, K.S. Development of antibody-tagged nanoparticles for detection of transplant rejection using biomagnetic sensors / K.S. Butler [et al.] // Cell Transplantation. - 2013. - Vol. 22, №10. - P. 1943-1954.

153. Capla, J.M. Skin graft vascularization involves precisely regulated regression and replacement of endothelial cells through both angiogenesis and vasculogenesis / J.M. Capla [et al.] // Plast Reconstr Surg. - 2006. -№ 117 (3). - P. 836-844.

154. Catrina, S.B. Hyperglycemia regulates hypoxia-inducible factor-1alpha protein stability and function / S.B. Catrina [et al.] // Diabetes. - 2004. - № 53 (12). -P. 3226-3232.

155. Catrina, S.B. Disturbed hypoxic responses as a pathogenic mechanism of diabetic foot ulcers / S.B. Catrina, X. Zheng // Diabetes Metab Res Rev. - 2016. - Vol. 32, № 1. - P. 179-185.

156. Chen, G.J. Nano-microcapsule basic fibroblast growth factor combined with hypoxia-inducible factor-1 improves random skin flap survival in rats / G.J. Chen [et al.] // Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 13, № 2. - P. 1661-1666.

157. Contaldo, C. The influence of local and systemic preconditioning on oxygenation, metabolism and survival in critically ischemic skin flaps in pigs / C. Contaldo [et al.] // J Plast Reconstr Aesthet Surg. - 2007. - Vol. 60, № 11. -P. 1182-1192.

158. Cramer, T. HIF-1 alpha is essential for myeloid cell-mediated inflammation / T. Cramer [et al.] // Cell. - 2003. - Vol. 112, № 5. - P. 645-657.

159. De-Quan, L. CD54+ rabbit adipose-derived stem cells over expressing HIF-1a facilitate vascularized fat flap regeneration / L. De-Quan [et al.] // Oncotarget. -

2017. - № 1. - P. 1-16.

160. Doh, S.J. Fluorescent reporter transgenic mice for in vivo live imaging of angiogenesis and lymphangiogenesis / S.J. Doh [et al.] // Angiogenesis. -

2018. - № 10. - P. 1-22.

161. Dong, B. SENP1 promotes proliferation of clear cell renal cell carcinoma through activation of glycolysis. / B. Dong [et al.] // Oncotarget. - 2016. - № 7(49). -P. 80435-80449.

162. Driver, V.R. A clinical trial of Integra Template for diabetic foot ulcer treatment / V.R. Driver [et al.] // Wound Repair Regen. - 2015. - Vol. 23, № 6. - P. 891-900.

163. Duscher, D. Fibroblast-specific deletion of hypoxia inducible factor-1 critically impairs murine cutaneous neovascularization and wound healing / D. Duscher // Plast Reconstr Surg. - 2015. - Vol. 136, № 5. - P. 1004-1013.

164. Ferreira, J.V. STUB1/CHIP is required for HIF-1a degradation by chaperone-mediated autophagy / J.V. Ferreira [et al.] // Autophagy. - 2013. - № 9. - C. 13491366.

165. Fowler, E. Chronic wounds: an overview // Chronic wound care / Edited by D. Krasner. Health Management Publications, Inc. King of Prussia, Pennsylvania, 1990. - P. 12-18.

166. Foxler, D.E. A HIF-LIMD1 negative feedback mechanism mitigates the pro-tumorigenic effects of hypoxia / D.E. Foxler [et al.] // EMBO Mol Med. -2018. - № 8304. -P. 1-18.

167. Gabbay, I.E. Diabetic foot cellular hypoxia may be due to capillary shunting -a novel hypothesis / I.E. Gabbay, M. Gabbay, U. Gabbay // Med Hypotheses. -2014. - Vol. 82, № 1. - P. 57-59.

168. Game, F.L. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic ulcers of the foot in diabetes: a systematic review / F.L. Game [et al.] // Diabetes Metab Res Rev. - 2016. - № 32. - P. 154-168.

169. Gao, W. High glucose concentrations alter hypoxia-induced control of vascular smooth muscle cell growth via a HIF-1 a-dependent pathway / W. Gao [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2007. - Vol. 42, № 3. - P. 609-619.

170. García-Martín, R. Adipocyte-Specific Hypoxia-Inducible Factor-1a Deficiency Exacerbates Obesity-Induced Brown Adipose Tissue Dysfunction and Metabolic Dysregulation / R. García-Martín // Mol Cell Biol. - 2015. - Vol. 36, № 3. -P. 376-393.

171. Garwood, C.S. What's new in wound treatment: a critical appraisal / C.S. Garwood, J.S. Steinberg // Diabetes Metab Res Rev. - 2016. - Vol. 32, № 1. - P. 268-274.

172. Graziani, L. Vascular involvement in diabetic subjects with ischemic foot ulcer: a new morphologic categorization of disease severity / L. Graziani [et al.] // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. - 2007. - Vol. 33, № 4. -P. 453 - 460.

173. Guillemin, Y. Efficacy of a collagen-based dressing in an animal model of delayed wound healing / Y. Guillemin [et al.] // J Wound Care. - 2016. - Vol. 25, № 7. -P. 406-413.

174. Heyman, S.N. Adaptive response to hypoxia and remote ischemia pre-conditioning: a newhypoxia-inducible factors era in clinical medicine / S.N. Heyman [et al.] // Acta Physiol (Oxf). - 2016. - Vol. 216, № 4. - P. 395-406.

175. Hoffman, E.C. Cloning of a factor required for activity of the Ah (dioxin) receptor / E.C. Hoffman [et al.] // Science. - 1991. - Vol. 252, № 5008. - P. 954-958.

176. Hong, W.X. The role of hypoxia-Inducible factor in wound healing / W.X. Hong [et al.] // Adv Wound Care. - 2014. -Vol. 3, № 5. - P. 390-399.

177. Hsueh, Y.Y. Novel skin chamber for rat ischemic flap studies in regenerative wound repair / Y.Y. Hsueh [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2016. - Vol. 7, № 1. -P. 72.

178. Jia, Y.C. The Effect of Atorvastatin on the viability of ischemic skin flaps in diabetic rats / Y.C. Jia [et al.] // Plast Reconstr Surg. - 2017. - Vol. 139, № 2. -P. 425-433.

179. Jing, L. Akt/hypoxia-inducible factor-1a signaling deficiency compromises skin wound healing in a type 1 diabetes mouse model / L. Jing, S. Li, Q. Li // Exp Ther Med. - 2015. - Vol. 9, № 6. - P. 2141-2146.

180. Joret, M.O. The financial burden of surgical and endovascular treatment of diabetic foot wounds / M.O. Joret [et al.] // J Vasc Surg. - 2016. - Vol. 64, № 3. -P. 648-655.

181. Kalucka, J. Loss of epithelial hypoxia-inducible factor prolylhydroxylase 2 accelerates skin wound healing in mice / J. Kalucka [et al.] //Mol Cell Biol. -2013. - Vol. 33, № 17. - P. 3426-3438.

182. Karin, M. Reparative inflammation takes charge of tissue regeneration / M. Karin, H. Clevers // Nature. - 2016. - № 529. - C. 307-315.

183. Kast, B. Hypoxic preconditioning protects photoreceptors against light damage independently of hypoxia inducible transcription factors in rods // B. Kast, C. Schori, C. Grimm. - 2016. - № 146. - P. 60-71.

184. Kazarezov, M. Reconstructive surgery of the complicated damages / The unity of science: international scientific periodical journal // M. Kazarezov, A.M. Koroleva. - 2016. - № 1. - P. 336-338.

185. Kitagawa, K. "Ischemic tolerance" phenomenon found in the brain / K. Kitagawa [et al.] // Brain Res. - 1990. - Vol. 528, № 1. - P. 21-24.

186. Klein, L.K. Topical treatment for chronic wounds: an overview / L. K. Klein, R.L. Lies// Chronic wound care. Edited by D. Krasner. Health Management Publications, Inc. King of Prussia, Pennsylvania. - 1990. - P. 263-265.

187. Kotick, J.D. Deep inferior epigastric perforator free flaps for use in complicated groin wound repair: acase report of severe groin scar contracture and review of pedicled and free flaps in groin wound repair / J.D. Kotick, R.S. Sandelin, R.D.Klein // J Hand Microsurg. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 101-106.

188. Labrecque, M.P. The aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) family of proteins: transcriptional modifiers with multi-functional protein interfaces / M.P. Labrecque, G.G. Prefontaine, T.V. Beischlag // Curr Mol Med. -2013. - № 13. - P. 1047-1065.

189. Langer, S. A new in vivo model using a dorsal skinfold chamber to investigate microcirculation and angiogenesis in diabetic wounds / S. Langer [et al.] // Plast Reconstr Surg. - 2016. - № 5. - P. 9.

190. Lee, Y.S. Increased adipocyte O2 consumption triggers HIF-1a, causing inflammation and insulin resistance in obesity / Y.S. Lee [et al.] // Cell. - 2014. -№ 157 (6). - C. 1339-1352.

191. LeManna, J.C. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain / J.C. LeManna, J.C. Chavez, P. Pichiule // J. Exp. Biol. - 2004. - № 207. -P. 3163-3169.

192. Leung, K.W. Ginsenoside-Rg1 mediates a hypoxia-independent up regulation of hypoxia-inducible factor-1a to promote angiogenesis / K.W. Leung [et al.] // Angiogenesis. - 2011. - Vol. 14, № 4. - P. 515-522.

193. Li, J. Antifibrotic cardioprotection of berberine via downregulating myocardial IGF-1 receptor-regulated MMP-2/MMP-9 expression in diabetic rats / J. Li [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2018. - Vol. 315, № 4. - P. 802-813.

194. Lokmic, Z. Time course analysis of hypoxia, granulation tissue and blood vessel growth, and remodeling in healing rat cutaneous incisional primary intention wounds / Z. Lokmic [et al.] // Wound Repair Regen. - 2006. - Vol. 14, № 3. -P. 277-288.

195. Lokmic, Z. Hypoxia and hypoxia signaling in tissue repair and fibrosis / Z. Lokmic [et al.] // Int Rev Cell Mol Biol. - 2012. - № 296. - P. 139-185.

196. Lowry, D. The Difference Between the Healing and the Nonhealing Diabetic Foot Ulcer: A Review of the Role of the Microcirculation / D. Lowry [et al.] // J Diabetes Sci Technol. - 2017. - Vol. 11, № 5. - P. 914-923.

197. Lu, N. HIF-1a/Beclin1-mediated autophagy is involved in neuroprotection induced by hypoxic preconditioning / N. Lu [et al.] // J Mol Neurosci. - 2018. - № 2. -P. 1559-1166.

198. Macomber, W.B. Further evaluations of improved skin grafting technique for extensive third degree burns / W.B. Macomber, M.K. Wang, A. Versaci // Plast Reconstr Surg Transplant Bull. - 1958. - Vol. 21, № 4. - P. 254-262.

199. Maxwell, P.H. HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond / P.H. Maxwell, K.U. Eckardt // Nat Rev Nephrol. - 2016. -№ 12 (3). - P. 157-168/

200. Moulik, P.K. Amputation and mortality in new-onset diabetic foot ulcers stratified by etiology / P.K. Moulik, R. Mtonga, G.V. Gill // Diabetes Care. - 2003. -Vol. 26, № 2. - P. 491-494.

201. Murdoch, C. Hypoxia regulates macrophage functions in inflammation / C. Murdoch, M. Muthana, C.E. Lewis // J Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 10. -P. 6257-6263.

202. Murry, C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. - 1986. -Vol. 74, № 5. - P. 1124-1136.

203. Myllyharju, J. Prolyl 4-hydroxylases, master regulators of the hypoxia response / J. Myllyharju // Acta Physiol. - 2013. - Vol. 208, № 2. - P. 148-165.

204. Ohh, M. The HIF and other quandaries in VHL disease / D. Tarade, M. Ohh // Oncogene. - 2018. - № 37 (2). - P. 139-147.

205. Oommen, D. KNK437, abrogates hypoxia-induced radioresistance by dual targeting of the AKT and HIF-1a survival pathways / D. Oommen, K.M. Prise // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 421, № 3. - P. 538-543.

206. Pichu, S. Impact of the hypoxia inducible factor-1a (HIF-1a) pro582ser polymorphism and its gene expression on diabetic foot ulcers / S. Pichu [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2015. - Vol. 109, № 3. - P. 533-540.

207. Pumroy, R.A. Diversification of importin-a isoforms in cellular trafficking and disease states / R.A. Pumroy, G. Cingolani // Biochem J. - 2015. - № 466 (1). -P. 13-28.

208. Rabbani, P.S. Targeted Nrf2 activation therapy with RTA 408 enhances regenerative capacity of diabetic wounds / P.S. Rabbani [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2018. - № 139. - P. 11-23.

209. Ramanujam, C.L. Impact of diabetes and comorbidities on split-thickness skin grafts for foot wounds / C.L. Ramanujam [et al.] // J Am Podiatr Med Assoc. - 2013. - Vol. 103, № 3. - P. 223-232.

210. Rami, S. Diabetes is not associated with increased rates of free flap failure: Analysis of outcomes in 6030 patients from the ACS-NSQIP database / S. Rami [et al.] // Microsurgery. - 2018. - № 1. - P. 1-10.

211. Robson, M.C. Wound infection: a failure of wound healing caused by an imbalance of bacteria / M.C. Robson // Surg. Clin. North. Am. - 1997. - № 77 (3). -P. 637-650.

212. Ruthenborg, R.J. Regulation of Wound Healing and Fibrosis by Hypoxia and Hypoxia-Inducible Factor-1 / R.J. Ruthenborg [et al.] // Mol Cells. - 2014. -Vol. 37, № 119. - P. 637-643.

213. Sakimoto, S. An angiogenic role for adrenomedullin in choroidal neovascularization / S. Sakimoto [et al.] // PLoS One. - 2013. - № 8 (3). - P. 1-8.

214. Schade, V.L. A literature-based guide to the conservative and surgical management of the acute Charcot foot and ankle / V.L. Schade, C.A. Andersen // Diabet Foot Ankle. - 2015. - № 6. - P. 1-13.

215. Schafer, M. Oxidative stress in normal and impaired wound repair / M. Schafer, S. Werner // Pharmacol Res. - 2008. - Vol. 58, № 2. - P. 165-171.

216. Schlaudraff, K.U. Hypoxic preconditioning increases skin oxygenation and viability but does not alter VEGF expression or vascular density / K.U. Schlaudraff [et al.] // High Alt Med Biol. - 2008. - Vol. 9, № 1. - P. 76-88.

217. Semenza, G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation / G.L. Semenza, G.L. Wang // Mol Cell Biol. -1992. - № 12. - P. 5447-5454.

218. Semenza, G.L. Oxygen-dependent regulation of mitochondrial respiration by hypoxia-inducible factor 1 / G.L. Semenza // Biochem J. - 2007. - Vol. 405, № 1. - P. 1-9.

219. Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine / G.L. Semenza // Cell. - 2012. - Vol. 148, № 3. - P. 399-408.

220. Semenza, G.L. The role of hypoxia-inducible factors in carotid body (patho) physiology / G.L. Semenza, N.R. Prabhakar // The Journal of Physiology. - 2018. -Vol. 596, № 15. - C. 2977-2985.

221. Sheldon, R.A. Hypoxic preconditioning protection is eliminated in HIF-1a knockout mice subjected to neonatal hypoxia-ischemia / R.A. Sheldon [et al.] // Pediatr Res. - 2014. - № 76 (1). - P. 46-53.

222. Simon, F. Pathophysiology of chronic limb ischemia / F. Simon [et al.] // Gefass chirurgie. - 2018. - № 23. - P. 13-18.

223. Situm, M. Atypical wounds: definition and classification / M. Situm, M. Kolic // Acta Med Croatica. - 2012. - № 66. - P. 5-11.

224. Sorg, H. Skin Wound Healing: An Update on the Current Knowledge and Concepts / H. Sorg [et al.] // Eur Surg Res. - 2016. - Vol. 58, № 1-2. - P. 81-94.

225. Stankiewicz, M. Incidence and Predictors of lower limb split-skin graft failure and primary closure dehiscence in day-case surgical patients / M. Stankiewicz [et al.] // Dermatol Surg. - 2015. - № 41 (7). - P. 775-783.

226. Sternberger, L.A. The unlabelled antibody peroxidase-antiperoxidase (PAP) method. In: Sternberger, L.A., Ed Immunocytochemistry. John Wiley, New York, 1979. - P. 104-169.

227. Sun, Y. Isoflurane preconditioning increases survival of rat skin random-pattern flaps by induction of HIF-1a expression / Y. Sun [et al.] // Cell Physiol Biochem. -2013. - Vol. 31, № 4-5. - P. 579-591.

228. Sunkari, V.G. Hyperbaric oxygen therapy activates hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), which contributes to improved wound healing in diabetic mice / V.G. Sunkari [et al.] // Wound Repair Regen. - 2015. - Vol. 23, № 1. - P. 98-103.

229. Thangarajah, H. HIF-1a dysfunction in diabetes / H. Thangarajah [et al.] // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9, № 1. - P. 75-79.

230. Wagner, F.W. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment / F.W. Wagner // Foot ankle. - 1981. - № 2. - P. 64-122.

231. Wang, G.L. Characterization of hypoxia-inducible factor 1 and regulation of DNA binding activity by hypoxia / G.L. Wang, G.L. Semenza // J Biol Chem. - 1993. -Vol. 268, № 29. - P. 21513-21518.

232. Weidemann, A. Biology of HIF-1 alpha / A. Weidemann, R.S. Johnson // Cell Death Differ. - 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 621-627.

233. Wilbek, T.E. The Diabetic Foot in a Multidisciplinary Team Setting. Number of Amputations below Ankle Level and Mortality / T.E. Wilbek [et al.] // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2016. - Vol. 124, № 9. - P. 535-540.

234. Yanko, R.V. Morphofunctional state of the thyroid gland after exposure to melatonin / R.V. Yanko // Fiziol Zh. - 2015. - Vol. 61, № 5. - P. 46-51.

235. Yu, D.H. Effects of decreased insulin-like growth factor-1 stimulation on hypoxia inducible factor 1-alpha protein synthesis and function during cutaneous repair in diabetic mice / D.H. Yu [et al.] // Wound Repair Regen. - 2007. - Vol. 15, № 5. - P. 628-35.

236. Yue, Y. Hypoxia preconditioning enhances the viability of ADSCs to increase the survival rate of ischemic skin flaps in rats / Y. Yue [et al.] // Aesthetic Plast Surg. - 2013. - Vol. 37, № 1. - P. 159-170.

237. Zaidi, M.S. Can a diabetic foot be malignant? / M.S. Zaidi, A. Hassan, S. Ouizi // J Pak Med Assoc. - 2016. - Vol. 66, № 11. - P. 1487-1489.

238. Zhang, X. Wound healing improvement with PHD-2 silenced fibroblasts in diabetic mice / X. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 12. -P. 845-848.

239. Zheng, J. A pilot study of regional perfusion and oxygenation in calf muscles of individuals with diabetes with a noninvasive measure / J. Zheng [et al.] // J Vasc Surg. - 2014. - Vol. 59, № 2. - P. 419-426.