Экспериментально-иммунологическое обоснование выбора стратегии оценки поствакцинального иммунитета против чумы и туляремии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Фирстова, Виктория Валерьевна

• Фирстова, Виктория Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Фирстова, Виктория Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Особенности формирования иммунного ответа к мироорганизмам -Р. Ш1агет1з

1.1.1. Особенности неспецифического иммунного ответа к бактериям Т7. Ш1агет18

1.1.2. Гуморальное звено в формировании противотуляремийного иммунитета

1.1.3. Клеточное звено в формировании противотуляремийного иммунитета

1.1.4. Моделирование инфекционного и вакцинного процессов туляремии

1.1.5. Оценка напряженности противотуляремийного иммунитета

1.1.6. Современные методы оценки противотуляремийного иммунитета

1.2. Иммунологические аспекты чумы

1.2.1. Иммунопатогенез чумы

1.2.2. Особенности неспецифического иммунного ответа при чуме

1.2.3. Особенности формирования адаптивного иммунного ответа против У. реяНз

1.2.4. Современное состояние иммунопрофилактики чумы

1.2.5. Поиск маркеров, отражающих наличие протективого противочумного

иммунитета

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Штаммы

2.2. Среды и условия культивирования

2.3. Антигены микроорганизмов

2.4. Лабораторные животные

2.5. Схемы иммунизации животных

2.6. Выделение иммунокомпетентных клеток

2.6.1. Получение спленоцитов

2.6.2. Выделение лимфоцитарной массы на градиенте плотности

2.7. Стимуляция лимфоцитов

2.8. Цитометрический анализ

2.8.1. Окрашивание поверхностных маркеров

2.8.2. Окрашивание внутриклеточных цитокинов

2.8.3. Цитометрический анализ экспрессии поверхностных маркеров и синтеза цитокинов

2.8.4. Определение пролиферативной активности лимфоцитов методом цитофлюориметрии с использованием CFSE (карбоксифлуоресцеин-сукцимидиловый эфир) красителя

2.8.5. СВА анализ

2.9. Определение титра антител к антигенам чумного микроба

2.10. Определение антител к антигенам F. tularensis

2.11. Определение напряженности иммунитета

2.12. Постановка реакции лейкоцитолиза с тулярином

2.13. Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ)

2.14. Статистический анализ

Глава 3. ОЦЕНКА ПРОТИВОТУЛЯРЕМИЙНОГО КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У МЫШЕЙ ЛИНИИ BALB/c ПОСЛЕ ИММУНИЗАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ ПРОТИВ ТУЛЯРЕМИИ

3.1. Выявление антител к антигенам F. tularensis в сыворотке крови иммунизированных против туляремии мышей

3.2. Оценка перестройки поверхностных маркеров лимфоцитов под влиянием антигенов F. tularensis

3.3. Оценка клеточного противотуляремийного иммунитета по активации синтеза ИФН-у, ФНО-а и ИЛ-17 в ответ на рестимуляцию лимфоцитов in vitro тулярином и КНК F. tularensis 15 НИИЭГ

3.4. Изменение активности синтеза ИФН-у и ФНО-а лимфоцитами под влиянием антигенов F. tularensis

3.5. Оценка специфичности тулярина

3.6. Оценка специфичности КНК F.tularensis

3.7. Разработка методов in vitro для оценки эффективности иммунологической перестройки у мышей, иммунизированных разными дозами F. tularensis 15 НИИЭГ

3.8. Оценка напряженности иммунитета к туляремии у мышей через разные сроки после иммунизации F. tularensis 15 НИИЭГ и показателями противотуляремийного иммунитета в системе in vitro

3.9. Выявление иммунологических маркеров, коррелирующих с защитой от заражения туляремией мышей, иммунизированных разными препаратами против

туляремии

Обсуждение

Глава 4. ОЦЕНКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ПРОТИВОТУЛЯРЕМИЙНОГО ИММУНИТЕТА У ЛЮДЕЙ, ВАКЦИНИРОВАННЫХ ЖИВОЙ ТУЛЯРЕМИЙНОЙ ВАКЦИНОЙ

4.1. Оценка гуморального противотуляремийного иммунитета

4.1.1. Выявление антител к антигенам F.tularensis в сыворотке крови людей

4.1.2. Анализ изменений экспрессии маркеров в присутствии антигенов F. tularensis на поверхности В лимфоцитов, полученных от невакцинированных и иммунизированных живой туляремийной вакциной людей

4.1.2.1. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD69 рецепторной молекулы на поверхности В лимфоцитов

4.1.2.2. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD138 рецепторной молекулы на поверхности лимфоцитов и моноцитов

4.1.2.3. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD86 рецепторной молекулы на поверхности В лимфоцитов

4.2. Оценка результатов реакции лейкоцитолиза с тулярином

4.3. Сравнительная оценка изменений экспрессии поверхностных маркеров Т лимфоцитов, полученных от невакцинированных и иммунизированных живой

туляремийной вакциной людей, под влиянием тулярина

4.3.1. Сравнительная оценка изменений активации и численности CD45RO+ субпопуляции Т лимфоцитов под влиянием антигенов F. tularensis

4.3.2. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD69 и HLA-DR рецепторных молекул на поверхности субпопуляций Т лимфоцитов

4.3.3. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD107b и CD95 рецепторных молекул на поверхности субпопуляций Т-лимфоцитов

4.3.4. Сравнительная оценка изменений экспрессии CD 154, CD28 и CD25 рецептора на поверхности Т лимфоцитов

4.4. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов

4.4.1. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов в реакции

бласттрансформации

4.4.1. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов методом цитометрии

4.5. Оценка эффекторной активности лимфоцитов

4.5.1. Оценка синтеза цитокинов лейкоцитами крови людей, иммунизированных живой туляремийной вакциной, в ответ на стимуляцию клеток антигенами F. tularensis в реакциях in vitro

4.5.2. Уровень синтеза ИФН-у и ФНО-а Т лимфоцитами крови людей, иммунизированных живой туляремийной вакциной, в ответ на стимуляцию

клеток антигенами F. tularensis в реакциях in vitro

Обсуждение

Глава 5. ОЦЕНКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У МЫШЕЙ ЛИНИИ BALB/C ПОСЛЕ ИММУНИЗАЦИИ КОММЕРЧЕСКОЙ ЖИВОЙ ИЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМИ ЧУМНЫМИ ВАКЦИНАМИ

5.1. Изменение экспрессии TLR-2 и TLR-9 рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов под влиянием антигенов FIhV

5.2. Оценка перестройки маркера ранней активации CD69 на поверхности лимфоцитов под влиянием антигенов Y. pestis

5.3. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов мышей в ответ на активацию клеток антигенами чумного микроба

5.4. Изменение активности синтеза ИФН-у, ФНО-а и ИЛ-4 лимфоцитами под влиянием антигенов Y. pestis

5.5. Изменение цитокиновой активности спленоцитов под влиянием антигенов Y. pestis

5.6. Изменения экспрессии ко-стимулирующих молекул CD28 и CD 154 на поверхности Т лимфоцитов под влиянием антигенов F1 иУ

5.7. Изменение экспрессии CD69 и CD86 рецепторов на поверхности CD 19+ CD22+ В лимфоцитов под влиянием антигенов F1 и V

5.8. Выявление антител к F1 и V антигенам Y. pestis в сыворотках крови иммунизированных мышей

5.9. Выявление корреляций между напряженностью иммунитета к чуме у мышей и изменением экспрессии поверхностных маркеров и синтеза цитокинов под

влиянием антигенов чумного микроба в системе in vitro

Обсуждение

Глава 6. ОЦЕНКА ИММУННОГО ОТВЕТА У ЛЮДЕЙ ПОСЛЕ ИММУНИЗАЦИИ ЖИВОЙ ЧУМНОЙ ВАКЦИНОЙ

6.1. Выявление антител в сыворотках крови доноров к антигенам Y. pestis

6.2. Изменение экспрессии рецепторных молекул в присутствии антигенов Y. pestis на поверхности В лимфоцитов, полученных от невакцинированных и иммунизированных живой чумной вакциной людей, под влиянием антигенов чумного микроба

6.2.1. Изменение экспрессии CD69 рецепторной молекулы на поверхности В-лимфоцитов

6.2.2. Изменение экспрессии CD 138 рецепторной молекулы на поверхности В лимфоцитов

6.2.3. Изменение экспрессии CD86 и CD80 рецепторных молекул на поверхности В-лимфоцитов

6.3. Изменение экспрессии поверхностных маркеров Т лимфоцитов, полученных от невакцинированных и иммунизированных живой чумной вакциной людей, под

влиянием антигенов Y. pestis

6.3.1. Изменение экспрессии CD69 рецептора на поверхности Т-лимфоцитов

6.3.2. Изменение экспрессии СБ95 рецептора на поверхности субпопуляций Т лимфоцитов

6.3.3. Изменение экспрессии СБ107Ь рецептора на поверхности субпопуляций Т лимфоцитов

6.3.4. Изменение экспрессии С0451Ю рецептора на поверхности НЬА-ОК+

субпопуляции Т лимфоцитов

6.4. Изменение активности синтеза цитокинов иммунокомпетентными клетками, полученными от невакцинированных и иммунизированных живой чумной вакциной людей, под влиянием антигенов чумного микроба

6.4.1. Изменение активности синтеза цитокинов ИФН-у и ФНО-а субпопуляциями Т лимфоцитов под влиянием антигенов чумного микроба

6.4.2. Изменение активности синтеза цитокинов иммунокомпетеными клетками

крови под влиянием антигенов чумного микроба

Обсуждение

Глава 7. ОЦЕНКА СПЕЦИФИЧЕСКОГО КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО

ОТВЕТА ПОСЛЕ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ

Глава 8. ОЦЕНКА ИММУННОГО СТАТУСА ЛЮДЕЙ ПОСТОЯННО

ПРИВИВАЮЩИХСЯ ПРОТИВ ОСОБО ОПАСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ,

ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-иммунологическое обоснование выбора стратегии оценки поствакцинального иммунитета против чумы и туляремии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Крупные вспышки и спорадические случаи туляремии и чумы, относящиеся к особо опасным возвращающимся инфекционным заболеваниям, периодически регистрируются во многих странах мира, в том числе, и в России [5, 31, 36,]. Сохранение эпизоотически активных природных очагов, вероятность применения Francisella tularensis и Yersinia pestis при биотеррористических актах, сложность постановки клинического диагноза обусловливают необходимость разработки новых средств вакцинопрофилактики. В тоже время серьёзным препятствием в создании новых вакцин является отсутствие объективных критериев для оценки эффективности и продолжительности иммунитета.

Разработка методов оценки поствакцинального клеточного противочумного и противотуляремийного иммунитета является актуальным направлением, решение которого особенно необходимо для осуществления индивидуального подхода к ревакцинации; выбора антигенов, активирующих клеточное звено иммунитета, при конструировании вакцин; для заключения о наличии напряженного иммунитета, особенно против аэрозольного заражения инфекциями.

В нашей стране и странах СНГ для профилактики чумы и туляремии используются живые вакцины. Живая чумная вакцина и туляремийная вакцина обеспечивают защиту на один год и пять лет, соответственно, и требуют периодической ревакцинации. В случае ревакцинации живой вакциной человека, имеющего специфический иммунитет к инфекции, вакцинопрофилактика будет не эффективной. Это связано с активацией клеток памяти и синтезом антител и активацией клеточных реакций, которые приведут к элиминации бактерий вакцинного штамма до формирования иммунитета.

О наличии противочумного или противотуляремийного иммунитета судят по наличию антител в крови к F1 антигену Y. pestis и ЛПС F. tularensis,

соответственно. В то же время при формировании противочумного и противотуляремийного иммунитета большая роль отводится обоим звеньям иммунной системы: гуморальному и клеточному. После вакцинации и заболевания туляремией или чумой появляются специфические антитела, которые играют определенную роль в защите от повторного заражения, но, тем не менее, не всегда коррелируют с защитой организма от инфекции [88, 138, 285, 366]. Поэтому для оценки напряженности противочумного/противотуляремийного иммунитета необходимо выявлять как специфические антитела, так и оценивать специфические клеточные реакции.

Поиску методов, позволяющих выявить наличие клеточного противочумного и противотуляремийного иммунитета, посвящено множество работ [3, 9, 320, 342]. В 70-е годы оценку напряженности Т-клеточного иммунитета против туляремии и чумы проводили, используя накожную или внутрикожную аллергическую пробу с тулярином или пестином, соответственно. Однако широкого распространения эти методы не нашли в связи с побочными реакциями, проявляющимися в ухудшении состояния вакцинированного/больного (как проявление общей реакции организма), а в некоторых случаях развитием некроза (как проявление местной реакции). В дальнейшем для выявления специфического клеточного иммунитета предлагались реакции in vitro: реакция лейкоцитолиза с тулярином для оценки клеточного противотуляремийного иммунитета и показатель повреждения нейтрофилов в тесте с пестином - для оценки клеточного противочумного иммунитета. С появлением современных методов исследований наличие клеточного протиовотуляремийного и противочумного иммунитета пытались оценивать на основании подсчета эффекторных клеток памяти CD45RA"/+, CD62" [320], по усилению пролиферативной активности лимфоцитов [9], усилению синтеза клетками ИФН-у [141, 383], ИЛ-2 и ФНО-у [150] в ответ на рестимуляцию клеток in vitro антигенами туляремийного или чумного микроба. Тем не менее, вопрос о методах оценки клеточного протиовотуляремийного и противочумного иммунитета остается открытым.

Цель исследования - разработать алгоритм оценки напряженности поствакцинального иммунитета к чуме и туляремии в реакциях in vitro.

Задачи исследования:

1. Проанализировать наличие корреляции между изменением экспрессии маркеров лимфоцитов, их пролиферативной активностью, цитокиновой активностью в реакциях in vitro под влиянием тулярина, кислото-нерастворимого комплекса, рекомбинантного белка 1696, ультразвукового дезинтеграта F. tularensis и напряженностью иммунитета к туляремии у мышей.

2. Выявить различия в ключевых показателях специфической активации лимфоцитов под влиянием тулярина и кислото-нерастворимого комплекса F. tularensis, коррелирующие с защитой мышей от заражения бактериями туляремии различной вирулентности.

3. Оценить длительность протективного иммунитета к туляремии и длительность проявления специфических клеточных реакций в ответ на реактивацию лимфоцитов антигенами F. tularensis у мышей, иммунизированных живой туляремийной вакциной.

4. Изучить влияние степени воспаления, индуцированного разными дозами F. tularensis 15 НИИЭГ на формирование клеточного и гуморального противотуляремийного иммунитета.

5. Предложить методы оценки иммунитета к туляремии у людей.

6. Изучить изменение функциональной активности лимфоцитов под влиянием Fl, V, Pia антигенов и ультразвукового дезинтеграта Y.pestis в реакциях in vitro и выявить маркеры, отражающие наличие клеточного противочумного иммунитета.

7. Выявить различия в механизмах активации В и Т лимфоцитов под влиянием антигенов F. tularensis и Y. pestis в клеточных реакциях in vitro у вакцинированных и невакцинированных против туляремии и чумы.

8. Предложить методы оценки иммунитета к чуме у людей.

9. Оценить иммунный статус у постоянно вакцинирующихся против чумы, туляремии, сибирской язвы людей.

10. Изучить возможность использования предложенных методов для комплексной оценки специфического иммунитета при других инфекциях.

Научная новизна

Впервые показано, что защита мышей против заражения шЬгетгя 503 (БиЬБр. ¡го1агсНса) коррелирует с усилением экспрессии С069 рецептора на поверхности Тхелперов, синтезом ИФН-у и ИЛ-17 спленоцитами в ответ на активацию клеток кислото-нерастворимым комплексом. О наличии протективного иммунитета при заражении штаммом БсЬи К Ы\агетЬ БиЬзр. ЫЫгетЬ - наиболее вирулентным штаммом туляремийного микроба - косвенно свидетельствуют не только уровень антител к липополисахариду и кислото-нерастворимому комплексу Г. шЬгетгя, способность лимфоцитов синтезировать ИФН-у, ИЛ-17 и активировать Т хелперы под влиянием кислото-нерастворимого комплекса, но также и способность цитотоксических лимфоцитов активироваться под влиянием кислото-нерастворимого комплекса.

Впервые показано, что у вакцинированных против туляремии доноров под влиянием антигенов Р. Ш1агет18 отмечается специфическое усиление экспрессии маркера ранней активации С069 на поверхности Т хелперов и цитотоксических лимфоцитов, и маркера поздней активации НЬЛ-ОЯ на поверхности Т-клеток памяти (СВЗ+СБ4+С045БЮ+).

Выявлены разные пути активации Т лимфоцитов под влиянием тулярина или кислото-нерастворимого комплекса у невакцинированных и вакцинированных против туляремии доноров. Под влиянием тулярина или кислото-нерастворимого комплекса лимфоциты вакцинированных доноров активировались через СЭ28 и СО 154 рецепторные молекулы. Лимфоциты неиммунных доноров активировались без участия СБ 154, что свидетельствовало об отсутствии активации ТЫ иммунного ответа.

Впервые показано, что в отличие от невакцинированных доноров у иммунизированных живой чумной вакциной людей, под влиянием F1 антигена на поверхности В лимфоцитов происходило усиление экспрессии CD86, что отражает активацию не только гуморального, но и клеточного звена иммунитета.

Выявлены разные механизмы межклеточной активации Т и В лимфоцитов, полученных от интактных и иммунных мышей под влиянием F1 антигена. Активация клеток у иммунных животных происходила по СБ28-независимому пути за счет взаимодействия рецепторов В лимфоцитов CD40L с индуцибельной мембранной молекулой CD 154, способствующей развитию иммунного ответа по Thl пути.

Впервые показано, что маркер поздней активации HLA-DR, под влиянием F1 антигена Y. pestis специфически появляется и на поверхности CD45RO+ Т хелперов и на поверхности CD45RO+ цитотоксических лимфоцитов, полученных от иммунизированных живой чумной вакциной доноров.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты настоящего исследования вносят новые знания о механизмах активации Т и В лимфоцитов иммунного и неиммунного организма под влиянием специфических антигенов Y. pestis и F. tularensis. Научно обосновано и подтверждено в экспериментах на животных, что способность лимфоцитов изменять экспрессию поверхностных маркеров и активность синтеза цитокинов под влиянием антигенов Y. pestis и F. tularensis in vitro отражает наличие специфического клеточного иммунитета, достаточного для защиты от заражения туляремией и чумой. Расширены представления об иммунологических механизмах обеспечения протективного иммунитета против бактерий F. tularensis разной вирулентности.

В результате проведенной работы предложен комплекс иммунологических показателей, отражающих наличие клеточного противотуляремийного и противочумного иммунитета, что важно для оценки иммунобиологических свойств антигенов и штаммов - кандидатов в вакцинные, а также для выявления специфического иммунитета у людей после вакцинации.

Результаты проведенных исследований послужили основой при составлении ниже перечисленных документов:

- «Методические указания. Основные требования к вакцинным штаммам туляремийного микроба» (утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 12.02.2007 г.) МУ 3.3.1.2161-07;

- «Методические рекомендации. Оценка воздействия наноматериалов на функцию иммунитета» (утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 29.12.2011 г.) MP 1.2.0052-11;

- «Методические рекомендации. Оценка напряженности специфического клеточного иммунитета у людей к возбудителю туляремии in vitro» (одобрены Ученым советом ФБУН ГНЦ ПМБ и утверждены директором ФБУН ГНЦ ПМБ, протокол Ученого совета ФБУН ГНЦ ПМБ № 8 от 07.10.2011 г.).

Разработанные документы используются в ФБУН ГНЦ ПМБ, ФКУЗ РНИПЧИ «Микроб» для отбора и предварительной оценки иммунобиологических свойств потенциальных вакцинных штаммов F. tularensis, изучения свойств потенциальных кандидатов в вакцинные штаммы против туляремии и чумы, повышения эффективности оценки противочумного и противотуляремийного поствакцинального иммунитета у людей.

Данные экспериментальных исследований диссертационной работы используются при чтении лекций на курсах по магистерской образовательной программе «Нанобиобезопасность» Пущинского государственного естественнонаучного института (ПущГЕНИ) и по программе курсов повышения квалификации «Микробиология. Основы и особенности работы с биологическими агентами I-IV групп патогенности в научно-исследовательских лабораториях».

Методология и методы исследования

Методология исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Объектами исследования являлись экспериментальные животные и доноры, периодически вакцинируемые против чумы, туляремии и сибирской язвы. Предметом исследования являлось изучение особенностей формирования специфических клеточных реакций против возбудителей особо опасных инфекций.

Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов: биологических, микробиологических, микроскопических, иммунологических, цитометрических, оценки физиологического состояния животных, методов статистической обработки результатов.

Биологические методы исследования включали проведение экспериментальных исследований на мышах, термометрирование и определение веса животных, оценку внешнего вида и общего состояния.

Микробиологические методы исследований применяли для выявления обсемененности бактериями органов животных, а также в целях получения бактериальных культур У. резИз, Т7. шШгетгя, В. апМгасгя для иммунизации животных.

Для оценки жизнеспособности иммунокомпетентных клеток, морфологии бактерий, подсчета клеток применяли микроскопические методы исследований.

Цитометрические методы исследований использовали для иммунофенотипирования лимфоцитов, оценки изменения пролиферативной активности лимфоцитов под влиянием специфических антигенов и митогенов, определения активности синтеза внутриклеточных цитокинов субпопуляциями лимфоцитов, проведения СВА-анализа, позволяющего в небольшом объеме сыворотки или супернатанта выявлять концентрации 10-12 цитокинов одновременно.

Иммунологические методы исследований включали в себя получение спленоцитов, лимфоцитов, культивирование иммунокомпетентных клеток,

определение титра антител к возбудителям туляремии и чумы методом твердофазного иммуноферментного анализа, постановку реакции лейкоцитолиза, реакцию басттрансформации лимфоцитов.

При выполнении работы использовались информационные средства: отечественные и международные научные компьютерные базы данных и информационные ресурсы PubMed, Medline, Wiley Online Library, e-library, материалы российских и зарубежных научных журналов, российских и международных конференций.

Личный вклад соискателя

Диссертационная работа выполнена лично автором, а также в сотрудничестве с коллегами: отдела иммунобиохимии ФБУН ГНЦ ПМБ, зав. отделом к.б.н. С.Ф.Бикетов; отдела особо опасных инфекций ФБУН ГНЦ ПМБ, зав. отделом к.м.н. А.Н.Мокриевич; лаборатории биологических испытаний ФБУН ГНЦ ПМБ, зав. лабораторией к.м.н. А.И.Борзилов; лаборатории биологической безопасности ФБУН ГНЦ ПМБ, зав. лабораторией к.м.н. А.Е.Тюрин.

Положения, выносимые на защиту:

1. Усиление экспрессии CD69 рецептора на поверхности Т лимфоцитов, синтеза ИФН-у и ИЛ-17 спленоцитами в ответ на реактивацию кислото-нерастворимым комплексом, а также наличие антител к липополисахариду и кислото-нерастворимому комплексу F. tularensis коррелируют с наличием протективного противотуляремийного иммунитета у мышей.

2. По изменению количества клеток, экспрессирующих CD69 рецептор на поверхности Т хелперов и HLA-DR маркер на поверхности CD3+CD4+CD45RO+ клеток, под влиянием тулярина можно судить о наличии противотуялермийного клеточного иммунитета у людей.

3. Активация Т лимфоцитов под влиянием тулярина или кислото-нерастворимого комплекса у вакцинированных против туляремии доноров инициируется через CD28 и CD 154 рецепторную молекулы. Лимфоциты неиммунных доноров активируюся без участия CD 154, что свидетельствует о ингибировании Thl иммунного ответа.

4. В крови, полученной от доноров, иммунизированных живой чумной вакциной, под влиянием F1 антигена на поверхности В лимфоцитов происходит усиление экспрессии CD86, что способствует активации Т лимфоцитов.

5. По увеличению экспрессии маркера поздней активации HLA-DR, под влиянием F1 антигена Y. pestis на поверхности CD45RO+ лимфоцитов можно судить о наличии противочумного клеточного иммунитета у людей.

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

О достоверности результатов работы свидетельствует использование современных автоматизированных методов исследования, поддерживающихся программными обеспечениями для анализа и статистической обработки результатов. Использование адекватных методов исследования позволило количественно оценить способность Т и В лимфоцитов к специфической активации под влиянием антигенов, а также выявить маркеры отражающие наличие клеточного противочумного и противотуляремийного иммунитета.

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФБУН ГНЦ ПМБ (протокол № 42 от 24 декабря 2014).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на ряде научных форумов: Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009); Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских учреждений Роспотребнадзора «Биологическая безопасность в современном мире» (Оболенск, 2009); XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010); Международной конференции «Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями» (Санкт-Петербург, 2010); 10-м интернационального симпозиума «Yersinia 2010» (Бразилия, Ресиф, 2010); 6-ой международной конференции по зоонозам (Мексика, Канкун, 2011);

1-ой Международной конференции по инфекционным заболеваниям и наномедицине (Непал, Катманду, 2012); Международном симпозиуме по опасным заболеваниям (Австрия, Вена, 2014).

Предложенный метод оценки клеточного противтуляремийного иммунитета используется для оценки поствакцинального иммунитета у сотрудников ФБУН ГНЦ ПМБ, а также в учебном процессе Пущинского государственного естественнонаучного института (ПущГЕНИ) и курсах повышения квалификации при ГНЦ ПМБ. Подготовлены методические рекомендации и методические указания.

Публикации

Основное содержание работы отражено в 35 научных публикациях, в том числе в 13 статьях в журналах из списка изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук, 1 руководстве и одной монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 281 странице, содержит 24 таблицы, 48 рисунков. Диссертация включает главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», Результаты исследований», «Обсуждение», «Выводы», «Список литературы». Библиография включает в себя 422 источника, в том числе 46 отечественных и 376 зарубежных.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Особенности формирования иммунного ответа к мироорганизмам

F. tularensis

1.1.1. Особенности неспецифического иммунного ответа к бактериям

F. tularensis

F. tularensis - высоковирулентный патогенный вид грамм-отрицательных внутриклеточных бактерий, вызывающих развитие туляремийной инфекции. Род Francisella - единственный представитель семейства Francisellaceae, принадлежащего к у-подклассу Proteobacteria [166]. На основании результатов ДНК/ДНК гибридизации в роде Francisella предложено различать несколько видов микроорганизмов: F. tularensis, F. philomiragia и F. novicida, хотя некоторые F. novicida относят к подвиду F. tularensis. Вид F. tularensis включает три подвида: F. tularensis subsp tularensis, F. tularensis subsp. palaearctica, F. tularensis subsp. mediasiatica and F. tularensis subsp. novicida, которые различаются по степени вирулентности и географическому распространению. Наиболее вирулентными для человека являются микроорганизмы F. tularensis subsp nearctica (F. tularensis subsp tularensis, тип A.I в соответствии с зарубежной классификацией) [341].

Клинические проявления туляремии зависят от путей проникновения бактерий. Возбудитель туляремии может проникать в организм аэрогенным, алиментарным или трансимиссивным путями. В случае отсутствия лечения смертность для людей составляет 5 %. Наиболее опасным путем проникновения F. tularensis считается аэрозольный — при котором смертность составляет около 60 % в случае отсутствия лечения.

Инфекция не передается от человека к человеку. Инкубационный период заболевания составляет от 1 до 21 дня. Для развития туляремийной инфекции достаточно попадания всего 10 бактерий в организм человека [325, 326]. После проникновения в организм хозяина бактерии мигрируют в лимфатические узлы, а затем в селезенку, печень, легкие, почки, толстый кишечник, нервную ткань и

костный мозг [181]. Через несколько дней после начала заболевания основными резервуарами F. tularensis являются печень и селезенка, в меньшей степени — костный мозг и легкие. Со стороны периферической крови наблюдается небольшое увеличение в количества лейкоцитов [413].

Защита организма от возбудителей туляремии, как от любых других бактерий, осуществляется за счет врожденных и приобретенных иммунологических реакций. В начале инфицирования иммунокомптентные клетки макроорганизма за счет механизмов врожденного иммунитета распознают консервативные для микроорганизмов и отсутствующие у позвоночных, патоген-ассоциированные молекулярные структуры. Эти структуры распознаются специальными рецепторами - паттерн- или образ-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors - PRR). Паттерн-распознающие рецепторы включают мембран-ассоциироованные толл-подобные рецепторы (TLR) и цитозольные NOD-подобные (NLR) [228].

В связи с тем, что Francisella вначале находится в фагосоме, а затем высвобождается в цитоплазму, бактерии могут взаимодействовать как с мембранными, так и с цитопламатическими паттерн-распознающими рецепторами. Сигналы TLR и NLR стимулируют продукцию определенных цитокинов, определяющих формирование типа адаптивного иммунного ответа [118].

Изучение микробных лигандов F. tularensis, ответственных за взаимодействие с TLR показали, что липопротеины активируют гетеродимеры TLR-2/TLR-1 или TLR-2/TLR-6 [370]. Ключевыми медиаторами формирования воспалительного ответа на микробы F. tularensis являются TLR-2 и MyD88. TLR-2 способствует активации NF-кВ дендритными клетками, которые начинают синтезировать ФНО-а и экпрессировать маркеры созревания [217] и индуцировать выработку широкого ряда провоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами в ответ на активацию их бактериями вакцинного штамма F. tularensis [103, 47]. Связавшись с мембранным TLR-2 микробы

вакцинного штамма локализуются внутриклеточно в фагосоме, содержащей ТЫ1-2/Му088 [103].

Как и другие грам-отрицательные микроорганизмы в структуру Р. ы1агеп&1& входят липополисахариды (ЛПС). Распознавание ТЬЯ4 структуры ЛПС играет важнейшую роль в активации врожденного иммунитета против грамм-отрицательных бактерий. Однако ЛПС Р. ш1агет\8 различных подвидов имеет измененную структуру, которая слабо распознается ЛПС-связывающими белками ТЪЯ4 и ТЬЯ-2 [136, 370]. Таким образом, ЛПС Р. ЫагетЬ не принимает участия в формировании воспалительных реакций. По всей видимости, одними из компонентов, участвующими в активации синтеза провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками, являются два липопротеина Р. Ы1агети ТЦЬ4 и БТТПОЗ, которые способны связываться с ТЬЯ-2 и запускать формирование иммунного ответа [370].

В зависимости от вирулентности штамма ЛПС Р. 1и1агет1$ характеризуется различной способностью активировать экспрессию ТЬЯ2 и ТЬЯ4. Вакцинный штамм Р. шЬгетгя 15 НИИЭГ голарктического подвида уже через 4 ч вызывает повышение экспрессии спленоцитами как ТЫ12, так и Т1Л^4. Препараты протективного антигенного комплекса, полученные из вирулентного штамма голарктического (К ы1агепш 503/840) и среднеазиатского {Р. Ы\агеш\8 А179) подвидов, индуцируют усиление экспрессии только Т1П2. Препарат протективного антигенного комплекса из штамма Р. Ш1агетг5 В399 А'Со1е неарктического подвида, не вызывает изменений экспрессии исследуемых типов толл-подобных рецепторов [40, 46]. Тем не менее, эксперименты, проведенные на ТЬЯ-4 дефицитных мышах, не показали усиления чувствительности к бактериям Р. Ш1агет1я, что свидетельствует об отсутствии ключевого значения ТЬЯ-4 в защите организма от инфекции [95].

Индукция первичного адаптивного иммунного ответа сопряжена с процессом антиген-презентации. Наиболее мощные антиген-презентирующие клетки в макроорганизме - это дендритные клетки - только они способны эффективно активировать наивные Т лимфоциты [16]. Однако бактерии

F. tularensis оказывают иммуномодулирующее действие на антиген-презентирующие клетки. Причем отмечаются некоторые различия в модулирующем действии бактерий вакцинного штамма и вирулентного штамма F. tularensis типа А. В частности, вакцинный штамм вызывает «фенотипическую» активацию (увеличение экспрессии МНС II и CD86 рецепторов), но не «функциональное» созревание (отсутствие секреции ФНО-а и ИЛ-12) антиген-презентирующими клетками. Такой ослабленный провоспалительный ответ наблюдается у клеток, полученных от вакцинированных против туляремии людей, в системе in vitro. Вирулентный штамм типа A F. tularensis полностью супрессирует иммунный ответ: не индуцирует «фенотипическую» активацию дендритных клеток, макрофагов, не индуцирует выработку провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-1(3). Подавление вирулентным штаммом иммунного ответа сопряжено также со стимуляцией выработки TGF-(3, что способствует репликации бактерий [287].

Основным фактором, обуславливающим вирулентность F. tularensis, является их способность выживать и размножаться внутри дендритных клеток и макрофагов [168]. Для проникновения внутрь макрофагов F. tularensis используют специальную стратегию захвата. В прикреплении к клеткам-мишеням F. tularensis участвует фермент нейраминидаза.

Фагоцитоз F. tularensis проходит по комплемент-зависимому пути. Связывание происходит только с СЗ рецептором, но не с мембран-атакующим комплексом С5Ь-С9 [121, 100]. В процессе фагоцитоза также участвуют Fey рецепторы, белок А суфрактанта [68, 70, 179, 293, 330]. При отсутствии опсонизации фагоцитоз F. tularensis опосредован маннозным рецептором 7 при участии рецепторов-мусорщиков класса А и нуклеолина [70, 179, 293, 330].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фирстова, Виктория Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ада, Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ / Г. Ада, А. Рамсей. -М.: Медицина, 2002. - 344 с.

2. Анисимов, А.П. Факторы Yersiniapestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов // Молекулярная генетика. - 2002. - № 3. - С. 3-23.

3. Аронова, Н.В. Липополисахарид бактерий рода Francisella как иммунодоминантные антигены и их фазовые вариации в условиях in vivo: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.07/ Аронова Надежда Валентиновна. -Саратов, 2005. - 112 с.

4. Артюхов, В.Г. Апоптоз и некроз лимфоцитов, индуцированные ультрафиолетовым облучением в присутствии аутологичной плазмы / В.Г. Артюхов, О.В. Земченкова, О.В. Башарина, C.B. Рязанцев, М.В. Пашков // Цитология.-2014.-№ 56 (1).-Р. 77-83.

5. Балахонов, C.B., Первый случай выделения Yersinia pestis subsp. pestis в Алтайском горном природном очаге чумы. Сообщение 1. Микробиологическая характеристика, молекулярно-генетическая и масс-спектрометрическая идентификация изолята / C.B. Балахонов, М.В. Афанасьев, М.Ю. Шестопалов, A.C. Остяк, С.А. Витязева, В.М. Корзун, Д.Б. Вержуцкий, Е.П. Михайлов, А.И. Мищенко, A.B. Денисов, Н.И. Ивженко, E.H. Рождественский, E.H. Висков, Л. А. Фомина//Проблемы особо опасных инфекций. - 2013. - Вып. 2.-С. 5-1 1.

6. Бугоркова, С.А., Исторические и современные представления о проблеме специфической профилактики чумы / С.А. Бугоркова, З.Л. Девдариани, Т.Н. Щуковская, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. - 2013. -№ 3. - С. 63-69.

7. Бывалов, A.A. Иммунобиологические свойства антигенов Yersinia pestis (обзорная статья) / A.A. Бывалов, Ю.С. Оводов // Биоорганическая химия. - 201 1.

-№37(4).-С. 452-463.

8. Васильева, Г.И. Роль взаимодействия Y. pestis с клетками системы моно-нуклеарных фагоцитов в реализации вакцинального и инфекционного процессов:

автореф. дис. д-ра мед. наук: 03.00.07 / Васильева Галина Ивановна - Саратов, 1990.-40 с.

9. Витязева, С.М. Изменения в иммунокомпетентных органах морских свинок, иммунизированных липополисахаридом Francisella tularensis / С.М. Витязева, К.М. Корытов, С.А. Татарников, В.Б. Николаев, В.В. Войткова, А.С. Сорокоумова, В.И. Дубровина, Т.П. Старовойтова // Бюллетень восточносибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 6. - С. 127-131.

10. Дентовская, С.В. Молекулярные основы вакцинопрофилактики чумы / С.В. Дентовская, П.Х. Копылов, С.А. Иванов, С.А. Агеев, А.П. Анисимов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - № 3. - С. 3-12.

11. Домарадский, И. В. Чума: К 100-летию противочумной службы России. -М.: Медицина, 1998. - 176 с.

12. Емельянова, Н.В. Влияние антигенов и штаммов чумного микроба с экспрессией различных детерминант иммуногенности и вирулентности на уровень бласттрансформации лимфоцитов и активность интерлейкинов (1 и 2) при формировании иммунитета к чуме: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36 / Емельянова Наталья Вячеславовна. - Саратов, 1993. - 175 с.

13. Зарецкая, Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA-DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю.Абрамов. - М.: Медицина, 1986. - 176 с.

14. Исупов, И.В. Изучение влияния различных антигенов Yersinia pestis на клеточное звено иммунитета / И.В. Исупов, JI.C. Назарова, Л.П.Павлова // ЖМЭИ. - 1990. -№ 9. - С. 85-89.

15. Караулов, А.В. Клиническая иммунология и аллергология. - М.: МИА,

2002.-651 с.

16. Караулов, А.В. Клиническая иммунология. - М.: МИА, 1999. - 324 с.

1 7. Кетлинский, С.А. ТЫ 7 - новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 3-15.

18. Книрель, Ю.А. Липополисахарид чумного микроба Yersenia pest is: структура, генетика, биологические свойства / Ю.А. Книрель, А.П. Анисимов // Acta Naturae. - 2012. - № 3 (4). - С. 49-60.

19. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова.- М., 201 1. -453 с.

20. Кологривова, И.В. Молекулярные аспекты функционирования Т-хелперов 17-го типа / И.В. Кологривова, E.H. Кологривова, Т.Е. Суслова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 4. - С 93-98.

21. Коробкова, Е.И. Живая противочумная вакцина. - М.: Медгиз, 1956. -

206 с.

22. Кравцов, А.Л. Секреторная дегрануляция нейтрофилов как триггер воспаления и регулятор иммунного ответа: роль сериновых лейкоцитарных протеаз и протеолитически активируемых рецепторов / А.Л. Кравцов, Т.П. Шмелькова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - № 1. -С. 79-85.

23. Кравцов, А.Л. Влияние противочумной вакцинации на функциональную активность клеток врожденного иммунитета человека / А. Л. Кравцов, Т.П.Шмелькова, Щуковская Т.Н. // Проблемы особо опасных инфекций. - 201 1. -№ 107.-С. 77-80.

24. Лебедев, К.А. Иммунология образраспознающих рецепторов / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Книжный дом «Либроком», 2009. - 256 с.

25. Лившиц, Ю.И. Требования к качеству лабораторных животных и условиям их содержания. Руководство по вакцинному и сывороточному делу. -М: Медицина, 1978. - С. 24-36.

26. Литвинова, Л.С. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов / Л.С. Литвинова, A.A. Гуцол, H.A. Сохоневич, К.А. Кофанова, О.Г. Хазиахматова, В.В. Шуплецова, Е.В. Кайгородова, А.Г. Гончаров // Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16. - № 1. - С. 7-26.

27. Душников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Душников,

A.Ю. Абросимов. -М.: Медицина, 2001. - 192 с.

28. Малая медицинская энциклопедия: в 6 т. - М.: Медицинская энциклопедия, 1991-1996. - 3 т.

29. Медуницын, Н.В. Вакцинология. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Триада-X, 2010.-512 с.

30. Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройт; пер. с англ. - М.: Литосфера, 2007. - 568с.

3 1. Мокриевич, А.Н. Выделение среднеазиатского подвида туляремийного микроба на территории Алтайского края / А.Н. Мокриевич, B.C. Тимофеев, Т.Ю. Кудрявцева, Г.И. Уланова, С.Б. Карбышева, Р.И. Миронова, Г.М. Вахрамеева, Т.И. Губарева, В.М. Павлов, И.А. Дятлов // Проблемы особо опасных инфекций. -2013. - Вып. 1. - С. 66-69.

32. МУ 3.1.2007-05 Эпидемиологический надзор за туляремией. Методические указания: утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 09.09.2005 г.

33. Наумов, A.B. Иммунология чумы. Руководство / A.B. Наумов, М.Ю. Ледванов, И.Г. Дроздов. - Саратов, 1992. - 172 с.

34. Оноприенко, H.H. Сравнительная характеристика липополисахаридов бактерий рода Francisella: автореф. ... канд. биол. наук: 03.00.07/ Оноприенко Наталья Николаевна. - Саратов, 2011. - 142 с.

35. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия,

1994.

36. Попов, Н.В. Эпизоотическая активность природных очагов чумы Российской Федерации в 2013 г. и прогноз на 2014 г. / Н.В. Попов.

B.Е. Безсмертный, В.П. Топорков, А.Н. Матросов, Т.В. Князева, A.A. Кузнецов, В.П. Попов, Д.Б. Вержуцкий, В.М. Корзун, Е.В. Чипанин, В.М. Дубянский, О.В. Малецкая, М.П. Григорьев, C.B. Балахонов А.Н., Куличенко, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. - 2014. - Вып. 2. - С. 13-19.

37. Ройт, А. Иммунология /А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М: Медицина, 2012. - 592 с.

38. Светоч, Т.Э. Структурно-функциональный и генетический анализ V антигена Yersinia pestis: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03, 03.01.06 / Светоч Татьяна Эдуардовна. - Оболенск, 2011. - 106 с.

39. Сибиряк, C.B. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях. Краткое методическое руководство / C.B. Сибиряк, C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка,

B. А. Черешнев. - Екатеринбург: УрО РАН, 2008. - 59 с.

40. Смолькова, Е.А. Влияние бактерий Yersinia pestis, Francisella tularensis и их антигенов на экспрессию то11-подобных рецепторов (TLR2, TLR4) клетками врожденного и адаптивного иммунитета: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.03, 14.03.09 / СмольковаЕлена Анатольевна - Саратов, 2012. - 22 с.

41. Тараненко, Т.М. Углеводсодержащие антигены чумного и псевдотуберкулезного микробов: дис.... д-ра мед. наук: 03.00.07 / Тараненко Татьяна михаловна- Саратов, 1988. - 260 с.

42. Узенцов, С.А. Кожная реактивность к аллергенам чумного микроба у иммунных морских свинок при одновременной постановке нескольких кожных проб / С.А. Узенцов, Л.И. Кузнецова, А.Ф. Филиппов, P.A. Белобородов. Т.М. Тараненко //Проблемы особо опасных инфекций. -1973. - Вып. 4 (32). -

C. 62-67.

43. Фрадкин, В.А. Аллергодиагностика in vitro. - M.: Медицина, 1975.142 с.

44. Фрадкин, В.А. Диагностика аллергии реакциями нейтрофилов крови. -М.: Медицина, 1985 - 176 с.

45. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

46. Щуковская, Т.Н. Индуцированная продукция IFN-y и 1L-4 как показатель функциональной активности Thl- и ТЬ2-клеток у вакцинированных против чумы людей / Т.Н. Щуковская, Е.А. Смолькова, Т.П. Шмелькова,

С.Н. Клюева, С.А. Бугоркова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. -Вып. 6 (61).-С. 78-83.

47. Abplanalp, A.L. TLR-dependent control of Francisella tularensis infection and host inflammatory responses / A.L. Abplanalp, I.R. Morris, B.K. Panda, J.M. Teale, M.T. Berton // PLoS ONE. - 2009. - N 4. - P. e7920.

48. Adair, D.M. Diversity in a Variable-Number Tandem Repeat from Yersinia pestis / D.M. Adair, P.L. Worshan Orsham, K.K. Hill, A.M. Klevytska, P.J. Jackson, A.M. Frielander, P. Keim // J. of Clinical Microbology. - 2000. - P. 1516-1519.

49. Akira, S. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity / S. Akira , K. Takeda, T. Kaisho // Nat. Immunol. - 2001. - N 2. -P. 675-680.

50. Alari-Pahissa, E. Differential effect of CD69 targeting on bystander and antigen-specific T cell proliferation / E. Alari-Pahissa, J. Vega-Ramos, J.G. Zhang, A.R. Castano, S.J. Turley, J.A. Villadangos, P. Lauzurica // J. Leukoc. Biol. - 2012. -N 92 (1). -P. 145-158.

51. Alberts, В. T Cells and MHC Proteins / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter. - 4th edition // Molecular Biology of the Cell. - New York: Garland Science. - 2002. - 120 p.

52. Alderson, M.R. CD40 expression by human monocytes: regulation by cytokines and activation of monocytes by the ligand for CD40 / M.R. Alderson, R.J. Armitage, T.W. Tough, L. Strockbine, W.C. Fanslow, M.K. Spriggs // J. Exp. Med. -1993.-N 178.-P. 669-674.

53. Ali, R. В and T cell epitope mapping and study the humoral and cell mediatedimmune response to B-T constructs of YscF antigen of Yersinia pestis / R. Ali, S. Kumar, R.A. Naqvi, D.N. Rao // Сотр. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 2013. -

N 36 (4). - P. 365-78.

54. Alonso, A. Lck dephosphorylation at Tyr-394 and inhibition of T-cell antigen receptor signaling by Yersinia phosphatase YopH / A. Alonso, N. Bottini. S. Bruckner, S. Rahmouni, S. Williams, S.P. Schoenberger, T. Mustelin // J. Biol. Chem. - 2004. - N 279. - P. 4922-4928.

55. Amedei, A. Role of immune response in Yersinia pestis infection /

A. Amedei, E. Niccolai, L. Marino, M.M. D'Elios // J. Infect. Dev. Ctries. — 2011.— N 5 (9).-P. 628-639.

56. Andersson, H. Transcriptional profiling of host responses in mouse lungs following aerosol infection with type A Francisella tularensis / H. Andersson,

B. Hartmanova, R. Kuolee, P. Ryden, W. Conlan, W. Chen, A. Sjostedt // J. Med. Microbiol. - 2006. - N 55. - P. 263-271.

57. Anisimov, A.P. Amino acid and structural variability of Yersinia pestis LcrV protein / A.P. Anisimov, S.V. Dentovskaya, E.A. Panfertsev, T.E. Svetoch, P.Kh. Kopylov , B.W. Segelke, A. Zemla, M.V. Telepnev, V.L. Motin // Infect. Genet. Evol. - 2010. -N 10(1).-P. 137-145.

58. Anisimov, A.P. Treatment of plaque: promising to antibiotics / A.P. Anisimov, K.K. Amoako // J. of Medical Microbiology. - 2006. - N 55 (1 1). -P. 1461-1475.

59. Anisimov, A.P. Intraspecies and temperature-dependent variations in susceptibility of Yersinia pestis to the bactericidal action of serum and to polymyxin B / A.P. Anisimov, S.V. Dentovskaya, G.M. Titareva, I.V. Bakhteeva, R.Z. Shaikhutdinova, S.V. Balakhonov, B. Lindner, N.A. Kocharova, S.N. Senchenkova, O. Holst, G.B. Pier, Y.A. Knirel // Infect. Immun. - 2005. - N 73. -P. 7324-7331.

60. Fortier, A.H. Live Vaccine Strain of Francisella tularensis: Infection and Immunity in Mice / A.H. Fortier, M.V. Slayter, R. Ziemba, M.S. Meitzer, C.A. Nacy // Infecion and immunity. - 1991. -N 9. - P. 2922-2928.

61. Anthony, L.D. Growth of Francisella spp. in rodent macrophages / L.D. Anthony, R.D. Burke, F.E. Nano//Infect. Immun. - 1991. -N 59. - P. 3291-3296.

62. Anthony, L.S. Isolation of a Francisella tularensis mutant that is sensitive to serum and oxidative killing and is avirulent in mice: correlation with the loss of MinD homoiogue expr ession / L.S. Anthony, S.C. Cowley, K.E. Mdluli, F.E. Nano // FEMS Microbiol. Lett. - 1994.-N 124.-P. 157-165.

63. Auerbuch, V. Growth of Yersinia pseudotuberculosis in mice occurs independently of Toll-like receptor 2 expression and induction of interleukin-10 / V. Auerbuch, R.R. Isberg // Infect. Immun. - 2007. - N 75. - P. 3561 -3570.

64. Avgustin, B. CD69 expression on CD4+ T lymphocytes after in vitro stimulation with tuberculin is an indicator of immune sensitization against Mycobacterium tuberculosis antigens / B. Avgustin, V. Kotnik, M. Skoberne, T. Malovrh, A. Skralovnik-Stem, M. Tercelj // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2005. -N 12 (l).-P. 101-106.

65. Azuma, M. B70 antigen is a second ligand for CTLA-4 and CD28 / M. Azuma, D. Ito, K. Okumara, J.H. Phillips, L.L. Lanier, C. Somoza // Nature. - 1993. -N 366.-P. 76-79.

66. Baecher-Allan, C. MHC Class II Expression Identifies Functionally Distinct Human Regulatory T Cells / C. Baecher-Allan, E. Wolf, D.A. Hafler // J. Immunol. -2006. -N 176. - P. 4622-4631.

67. Bakshi, C.S. An improved vaccine for prevention of respiratory tularemia caused by Francisella tularensis SchuS4 strain / C.S. Bakshi, M. Malik, M. Mahawar, G.S. Kirimanjeswara, K.R. Hazlett, L.E. Palmer, M.B. Furie, R. Singh, J.A. Melendez, T.J. Sellati, D.W. Metzger // Vaccine. - 2008. - N 26. - P. 5276-5288.

68. Balagopal, A. Characterization of the receptor-ligand pathways important for entry and survival of Francisella tularensis in human macrophages / A. Balagopal, A.S. MacFarlane, N. Mohapatra, S. Soni, J.S. Gunn, L.S. Schlesinger // Infect. Immun.-2006.-N74.-P. 5114-5125.

69. Ballesteros-Tato, A. CD4+ T helper cells use CD154-CD40 interactions to counteract T reg cell-mediated suppression of CD8+ T cell responses to influenza / A. Ballesteros-Tato, B. León, F.E. Lund, T.D. Randall // J. Exp. Med. - 2013. -

N 210(8). - P. 1591-601.

70. Barel, M. A novel receptor-ligand pathway for entry of Francisella tularensis in monocyte-like THP-1 cells: interaction between surface nucleolin and bacterial elongation factor Tu / M. Barel, A.G. Hovanessian, K. Meibom, J.P. Briand, M. Dupuis. A. Charbit // BMC Microbiol. - 2008. - N 8. - P. 145.

71. Bai 'on, S.D. Inactivated Francisella tularensis live vaccine strain protects against respiratory tularemia by intranasal vaccination in an immunoglobulin A-dependent fashion / S.D. Baron, R. Singh, D.W. Metzger // Infect. Immun. - 2007. -N 75. -P. 2152-2162.

72. Barti 'a, S.S. Resistance of Yersinia pestis to complementdependent killing is mediated by the Ail outer membrane protein / S.S. Bartra, K.L. Styer, D.M. O'Bryant, M.L. Nilles, B.J. Hinnebusch, A. Aballay, G.V. Piano // Infect. Immun. - 2008. - N 76. - P. 612-622.

73. Bashaw, J. Development of in vitro correlate assays of immunity to infection with Yersinia pestis / J. Bashaw, S. Norris, S. Weeks, S. Trevino, J.J. Adamovicz, S. Welkos // Clin. Vaccine Immunol. - 2007. - N 14(5).-P. 605-616.

74. Bei, Li. Humoral and Cellular Immune Responses to Yersinia pestis Infection in Long-Term Recovered Plague Patients / Li Bei, Du Chunhong, Zhou Lei, Bi Y uiing, Wang Xiaoyi, Wen Li, Guo Zhaobiao, Song Zhizhong, Yang Ruifu // Clinical and Vaccine Immunology. - 2012. - N 19(2).-P. 228-234.

75. Ben Nasr, A. Critical role for serum opsonins and complement receptors CR3 (CD1 lb/CD 18) and CR4 (CDllc/CD18) in phagocytosis of Francisella tularensis by human dendritic cells (DC): uptake of Francisella leads to activation of immature DC and intracellular survival of the bacteria / A. Ben Nasr, J. Haithcoat, J.E. Masterson, J.S. Gunn, T. Eaves-Pyles, G.R. Klimpel // J. Leukoc. Biol. - 2006. - N 80. -P. 774-786.

76. Ben-Efraim, S. New antigenic component of Pasteurella pestis formed under specified conditions of pH and temperature / S. Ben-Efraim, M. Aronson, L. Bichowsky-Slomnicki // J. Bacteriol. - 1961. - N 81 (5). - P. 704-714.

77. Berg, M. Regulation of CD28 expression on CD8 T cells by CTLA-4 / M. Berg, N. Zavazava // Journal of Leukocyte Biology. - 2008. - N 83. - P. 853-863.

78. Bernasconi, N.L. A role for Toll-like receptors in acquired immunity: up-regulation of TLR9 by BCR triggering in naive B cells and constitutive expression in memory B cells / N.L. Bernasconi, Nobuyuki Onai, A. Lanzavecchia // Blood. - 2003. -N 101 (11).-P. 4500-4504.

79. Bevanger, L. Agglutinins and antibodies to Francisella tularensis outer membrane antigens in the early diagnosis of disease during an outbreak of tularemia / L. Bevanger, J.A. Maeland, A.l. Naess // J. Clin. Microbiol. - 1988. - N 26 (3). -P. 433-437.

80. Bitsaktsis, C. Differential requirements for protection against mucosal challenge with Francisella tularensis in the presence versus absence of cholera toxin B and inactivated F. tularensis / C. Bitsaktsis, D.B. Rawool, Y. Li, N.V. Kurkure, B. Iglesias, E.J. Gosselin//J. Immunol. - 2009. - N 182.-P. 4899-4909.

81. Bland, D.M. Imaging Early Pathogenesis of Bubonic Plague: Are Neutrophils Commandeered for Lymphatic Transport of Bacteria? /

D.M. Bland, D.M. Anderson // MBio. -2013. -N 5 (4).-P. e00837-13.

82. Bokhari, S.M. NK cells and gamma interferon coordinate the formation and function of hepatic granulomas in mice infected with the Francisella tularensis live vaccine strain / S.M. Bokhari, K.J. Kim, D.M. Pinson, J. Slusser, H.W. Yeh, M.J. Parmely // Infect. Immun. — 2008. — N 76. — P. 1379-1389.

83. Bonquist, L. MglA and Igl proteins contribute to the modulation of Francisella tularensis live vaccine strain-containing phagosomes in murine macrophages / L. Bonquist, H. Lindgren, I. Golovliov, T. Guina, A. Sjostedt // Infect. Immun. - 2008. - N 76. - P. 3502-3510.

84. Borriello, F. B7-1 and B7-2 have overlapping, critical roles in immunoglobulin class switching and germinal center formation / F. Borriello, M.P. Sethna, S.D. Boyd, A.N. Schweitzer, E.A. Tivol, D. Jacoby, T.B. Strom,

E.M. Simpson, G.J. Freeman, A.H. Sharpe // Immunity. - 1997. - N 6. - P. 303-3 13.

85. Bouaziz, J.D. Regulatory B cells as inhibitors of immune responses and inflammation / J.D. Bouaziz, K.Yanaba, T.F. Tedder // Immunol. Rev. - 2008. - N 224. -P. 201-214.

86. Braciale, V.L. Correlates of immunity elicited by live Yersinia pestis vaccine / V.L. Braciale, M. Nash, N. Sinha, I.V. Zudina, V.L. Motin. In: V.S. Georgiev, K.A. Western, J.J. McGowan, editors // National Institute of Allergy and Infectious

Diseases, NIH: Frontiers in Research. - Totowa, NJ, Humana Press. - 2008. - N 1. -P. 473-480.

87. Brubaker, R.R. Interleukin-10 and inhibition of innate immunity to yersiniae: roles of Yops and LcrV (V antigen) // Infect. Immun. - 2003. - N 71 (7). -P. 3673-3681.

88. Burke, D.S. Immunization against tularemia: analysis of the effectiveness of live Francisella tularensis vaccine in prevention of laboratory-acquired tularemia // J. Infect. Dis. - 1977. -N 135. - P. 55-60.

89. Butler, T. Plague and Other Yersinia Infections // New York: Plenum Press. -1983.-124 p.

90. Cayer, M.P. 2-Methoxyestradiol induce the conversion of human peripheral blood memory B lymphocytes into plasma cells / M.P. Cayer, M. Drouin, M. Proulx,

D. Jung//J. Immunol. Methods. - 2010.-N 355(1-2).-P. 29-39.

91.Chalton, D.A. A functional monomeric plague vaccine created by circular permutation / D.A. Chalton, J.A. Musson, H.C. Flick-Smith // Infection and immunity. -2006.-N 74.-P. 6624-6631.

92. Charity, J.C. Twin RNA polymerase-associated proteins control virulence gene expression in Francisella tularensis / J.C. Charity, M.M. Costante-Hamm,

E.L. Balon, D.H. Boyd, E.J. Rubin, S.L. Dove // PLoS Pathog. - 2007. - N 3. - P. e84.

93. Chatterjee, S. Filarial Infection Modulates the Immune Response to Mycobacterium tuberculosis through Expansion of CD4+ 1L-4 Memory T Cells / S. Chatterjee, C.E. Clark, E. Lugli, M. Roederer, T.B. Nutman // J. Immunol. - 2015. -№ 194 (6). - P. 2706-2714.

94. Chen, P.E. Genomic characterization of the Yersinia genus / P.E. Chen, C. Cook, A.C. Stewart, N. Nagarajan, D.D. Sommer, M. Pop, B. Thomason, M.P. Thomason, S. Lentz, N. Nolan, S. Sozhamannan, A. Sulakvelidze, A. Mateczun, L. Du, M.E. Zwick, T.D. Read//Genome Biol. - 2010. - N 11 (I).-P. Rl.

95. Chen, W. Toll-like receptor 4 (TLR4) does not confer a resistance advantage on mice against low-dose aerosol infection with virulent type A Francisella tularensis /

W. Chen, R. KuoLee, H. Shen, M. Büsa, J.W. Conlan // Microb. Pathog. - 2004. -N37(4).-P. 185-191.

96. Chen, W. Tularemia in BALB/c and C57BL/6 mice vaccinated with Frcmclsella tularensis LVS and challenged intradermally, or by aerosol with virulent isolates of the pathogen: protection varies depending on pathogen virulence, route of exposure, and host genetic background / W. Chen, H. Shen, A. Webb, R. KuoLee, J.W. Conlan // Vaccine. - 2003. - N 21 (25-26). - P. 3690-700.

97. Chong, A. The early phagosomal stage of Francisella tularensis determines optimal phagosomal escape and Francisella pathogenicity island protein expression / A. Chong, T.D. Wehrly, V. Nair, E.R. Fischer, J.R. Barker, K.E. Klose, J. Celli // Infect. Immun. - 2008. - N 76. - P. 5488-5499.

98. Lucas, C.R. Sanders Prohibitins and the Cytoplasmic Domain of CD86 Cooperate to Mediate CD86 Signaling in B Lymphocytes / C.R. Lucas, H.M. Cordero-Nieves, R.S. Erbe, J.W. McAlees, S. Bhatia, R.J. Hodes, K.S. Campbell, Virginia M//J. Immunol.-2013.-N 190 (2).-P. 723-736.

99. Clausen, J. Functional significance of the activationassociated receptor CD25 and CD69 on human NKcells and NKlike Tcells / J. Clausen, B. Vergeiner, M. Enk // Immunobiology. - 2003. - N 207 (2). - P. 85-93.

100. Clay, C.D. Evasion of complement-mediated lysis and complement C3 deposition are regulated by Francisella tularensis lipopolysaccharide O antigen / C.D. Clay, S. Soni, J.S. Gunn, L.S. Schlesinger // J. Immunol. - 2008. - N 181. -P. 5568-5578.

101. Clemens, D.L. Virulent and avirulent strains of Francisella tularensis prevent acidification and maturation of their phagosomes and escape into the cytoplasm in human macrophages / D.L. Clemens, B.Y. Lee, M.A. Horwitz // Infect. Immun. -2004. -N 72. - P. 3204-3217.

102. Cole, L.E. Antigen-specific B-la antibodies induced by Francisella tularensis LPS provide long-term protection against F. tularensis LVS challenge / L.E. Cole, Y. Yang, K.L. Elkins, E.T. Fernandez, N. Qureshi, M.J. Shlomchik, L.A.

Herzenberg, S.N. Vogel // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2009. - N 106. -P. 4343-4348.

103. Cole, L.E. Toll-like receptor 2-mediated signaling requirements for Francisella tularemia live vaccine strain infection of murine macrophages / L.E. Cole, K.A. Shirey, E. Barry, A. Santiago, P. Rallabhandi, K.L. Elkins, A.C. Puche. S.M. Michalek, S.N. Vogel//infect. Immun. - 2007. - N 75. - P. 4127-4137.

104. Collins, A.V. The interaction properties of costimulatory molecules revisited / A.V. Collins, D.W. Brodie, R.J. Gilbert, A. Iaboni, R. Manso-Sancho, B. Walse, D.I. Stuart, P.A. van der Merwe, S.J. Davis // Immunity. - 2002. - N 17. - P. 201-210.

105. Conlan, W.J. Infection of Mice with Francisella as an Immunological Model / W.J. Conlan, W. Chen, C.M. Bosio, S.C. Cowley, K.L. Elkins // Curr. Protoc. Immunol.-2011,-N4. -P. Unit 1914.

106. Conlan, J.W. Aerosol-, but not intradermal-immunization with the live vaccine strain of Francisella tularensis protects mice against subsequent aerosol challenge with a highly virulent type A strain of the pathogen by an alphabeta T cell-and interferon gamma-dependent mechanism / J.W. Conlan, H. Shen, R. Kuolee, X. Zhao, W. Chen // Vaccine. - 2005. - N 23. - P. 2477-2485.

107. Conlan, J.W. Mice intradermally-inoculated with the intact lipopolysaccharide, but not the lipid A or O-chain, from Francisella tularensis LVS rapidly acquire varying degrees of enhanced resistance against systemic or aerogenic challenge with virulent strains of the pathogen / J.W. Conlan, E. Vinogradov, M.A. Monteiro, M.B. Perry // Microb. Pathog. - 2003. - N 34 (1). - P. 39-45.

108. Conlan, J.W. Different host defences are required to protect mice from primary systemic vs pulmonary infection with the facultative intracellular bacterial pathogen, Francisella tularensis LVS / J.W. Conlan, R. KuoLee, H. Shen, A. Webb // Microb. Pathog.-2002.-N32.-P. 127-134.

109. Conlan, J.W. Early pathogenesis of infection in the liver with the facultative intracellular bacteria Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, and Salmonella typhimurium involves lysis of infected hepatocytes by leukocytes / J.W. Conlan. R.J. North//Infect. Immun. - 1992.-N 60. - P. 5164-5171.

110. Cornells, G.R. The Yersinia Ysc-Yop 'type III' weaponry // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.-2002.-N3.-P. 742-752.

111. Cornells, G.R. Yersinia type III secretion: send in the effectors // J. Cell. Biol.-2002.-N 158.-P. 401-408.

1 12. Cornelis, G.R. The Yersinia Ysc-Yop virulence apparatus // Int. J. Med. Microbiol. - 2002. -N 291. - P. 455-462.

1 13. Cowan, C. Anti-LcrV antibody inhibits delivery of Yops by Yersinia pestis KIM5 by directly promoting phagocytosis / C. Cowan, A.V. Philipovskiy, C.R. Wulff-Strobel, Z. Ye, S.C. Straley // Infect. Immun. - 2005. - N 73 (9). -P. 6127-6137.

1 14. Cowley, S. Immunity to Francisella / S. Cowley, K. Elkins // Front Microbiol. - 2011. - N 2. - P. 26.

115. Cowley, S.C. Lung CD4-CD8-doublenegative T cells are prominent producers of IL-17A and IFN-gamma during primary respiratory murine infection with Francisella tularensis live vaccine strain / S.C. Cowley, A.I. Meierovics, J.A. Frelinger, Y. Iwakura, K.L. Elkins // J. Immunol. - 2010. -N 184. - P. 5791-5801.

1 16. Cowley, S.C. Editorial: Proinflammatory cytokines in pneumonic tularemia: too much too late? // J. Leukoc. Biol. - 2009. - N 86 (3). - P. 469-470.

1 17. Cowley, S.C. CD4-CD8-T cells control intracellular bacterial infections both in vitro and in vivo / S.C. Cowley, E. Hamilton, J.A. Frelinger, J. Su, J. Forman. K.L. Elkins // J. Exp. Med. - 2005. - N 202. - P. 309-319.

118. Crane, D.D. Lipids derived from virulent Francisella tularensis broadly inhibit pulmonary inflammation via toll-like receptor 2 and peroxisome proliferator-activated receptor a / D.D. Crane, R. Ireland, J.B. Alinger, P. Small, C.M. Bosio // Clin. Vaccine. Immunol. - 2013.-N 20 (10). - P. 1531-1540.

1 19. Crane, D.D. A novel role for plasminmediated degradation of opsonizing antibody in the evasion of host immunity by virulent, but not attenuated, Francisella tularensis / D.D. Crane, S.L. Warner, C.M. Bosio // J. Immunol. - 2009. - N 183. -P. 4593-4600.

120. Craven, R.R. Francisella tularensis invasion of lung epithelial cells / R.R. Craven, J.D. Hall, J.R. Fuller, S. Taft-Benz, T.H. Kawula // Infect. Immun. - 2008. - N 76. - P. 2833-2842.

121. Clemens, D.L. Francisella tularensis Enters Macrophages via a Novel Process Involving Pseudopod Loops / D.L. Clemens, Bai-Yu Lee, M.A. Horwitz // Infection and immunity. - 2005. - N 9. - P. 5892-5902.

122. Clemens, D.L. Virulent and Avirulent Strains of Francisella tularensis Prevent Acidification and Maturation of Their Phagosomes and Escape into the Cytoplasm in Human Macrophages / D.L. Clemens, Bai-Yu Lee, M.A. Horwitz // Infect. Immun.-2004-N6.-P. 3204-3217.

123. Darling, R.G. USAMRIID's medical management of biological casualties handbook / R.G. Darling, J.B. Woods // 5th ed. Fort Detrick. - 2004. - 123 p.

124. Dartevelle, S. Development and Evaluation of Two Simple, Rapid Immunochromatographic Tests for the Detection of Yersinia pestis Antibodies in Humans and Reservoirs Minoarisoa Rajerison / S. Dartevelle, M. Rajerison, L.A. Ralafiarisoa, I. Bitam, T.N. Dinh, V. Andrianaivoarimanana, F. Nato, L. Rahalison // PLoS Neg. Trop. Dis. - 2009. - N 3 (4). - P. e421.

125. Darzynkiewicz, Z. Features of apoptotic cells measured by flow cytometry / Z. Darzynkiewicz, S. Bruno, G. Del Bino, W. Gorczyca, M.A. Hotz, P. Lassota, F. Traganos // Cytometry. - 1992. - N 13. - P. 795-808.

126. Davis, S.J. The nature of molecular recognition by T cells / S.J. Davis, S. Ikemizu, E.J. Evans, L. Fugger, T.R. Bakker, P.A. van der Merwe // Nat. Immunol.-2003,-N4.-P. 217-224.

127. De Groot, A. From genome to vaccine: in silico predictions, ex vivo verification / A. De Groot, A. Bosma, N. Chinai, J. Frost, B. Jesdale, M. Gonzalez, W. Martin, C. Saint-Aubin // Vaccine. - 2001. -N 19 (31). - P. 4385-4395.

128. Dennis, D.T. Tularemia as a biological weapon: medical and public health management / D.T. Dennis, T.V. Inglesby, D.A. Henderson, J.G. Bartlett, M.S. Ascher, E. Eitzen, A.D. Fine, A.M. Friedlander, J. Hauer, M. Layton, S.R. Lillibridge.

J.E. McDade, M.T. Osterholm, T. O'Toole, G. Parker, T.M. Perl, P.K. Russell, K. Tonat // JAMA. - 2001. - N 285. - P. 2763-2773.

129. Derksen, P.W. Cell surface proteoglycan syndecan-1 mediates hepatocyte growth factor binding and promotes Met signaling in multiple myeloma / P.W. Derksen, R.M. Keehnen, L.M. Evers, M.H. van Oers, M. Spaargaren, S.T. Pals // Blood. - 2002. -N 99.-P. 1405-1410.

130. De Seabra, R.D. Effects of Virulence and Fraction 1 antigens from Yersinia pestis on the human innate immune system: PhD in Biochemistry // University of Sussex.-201 1. - 187 p.

131. Devdariani, Z.L. Comparative incidence of detection of specific antibodies to Yersinia pestis capsular antigen and lipopolysaccharide in humans immunized with pest vaccine / Z.L. Devdariani, V.A.Feodorova, O.V. Gromova, T.M. Taranenko // Klin. Lab. Diagn. - 1997. -N 4. - P. 39-41.

132. Do, Y. Induction of pulmonary mucosal immune responses with a protein vaccine targeted to the DEC-205/CD205 receptor / Y. Do, A.M. Didierlaurent, S. Ryu, H. Koh, C.G. Park, S. Park, D.S. Perlin, B.S. Powell, R.M. Steinman // Vaccine. - 2012. -N 30 (45).-P. 6359-67.

133. 412Du, Y. Role of fraction 1 antigen of Yersinia pestis in inhibition of phagocytosis / Y. Du, R. Rosqvist, A. Forsberg // Infect Immun. - 2002. - N 70. -P. 1453-1460.

134. Duckett, N.S. Intranasal interleukin-12 treatment for protection against respiratory infection with the Francisella tularensis live vaccine strain / N.S. Duckett, S. Olmos, D.M. Durrant, D.W. Metzger // Infect. Immun. - 2005. - N 73. -P. 2306-2311.

135. Dueñas, A.I. Laboratory diagnosis and serologic course in patients with tularemia / A.I. Dueñas, M. Ortega, I. Garrote, M. de Frutos, P. Gutiérrez. A. García-Pascual, M. Cuervo, B. Hernández Novoa, M.A. Bratos, A. Almaraz, A. Orduña, A. Rodriguez Torres // Med. Clin. (Bare). - 2010. - N 114 (11). -P. 407-410.

136. Dueñas, A.I. Francisella tularensis LPS induces the production of cytokines in human monocytes and signals via Toll-like receptor 4 with much lower potency than E. coll LPS / A.I. Dueñas, M. Aceves, A. Orduña, R. Díaz, M. Sánchez Crespo, C. García-Rodríguez // Int. Immunol. - 2006. - N 18 (5). - P. 785-795.

137. Dziarski, R. Deadly plague versus mild-mannered TLR4 // Nature I mmunology - 2006. - N 7.-P. 1017-1019.

138. Ehrenkranz, N.J. Studies on immunization against plague. VIII. Study of three immunizing preparations in protecting primates against pneumonic plague / N.J. Ehrenkranz, K.F. Meyer//J. Infect. Dis. - 1955. - N 96. -P. 138-144.

139. Eisele, N.A. Chemokine receptor CXCR2 mediates bacterial clearance rather than neutrophil recruitment in a murine model of pneumonic plague / N.A. Eisele. H. Lee-Lewis, C. BeschWilliford, C. R. Brown, D. M. Anderson // Am. J. Pathol. -201 l.-N 178.-P. 1190-1200.

140. Eisen, R.J. Adaptive strategies of Yersinia pestis to persist during inter-epizootic and epizootic periods / R.J. Eisen, K.L. Gage // Vet. Res. - 2009. - N 40 (2). -P. 1-9.

141. El Sahly, H.M. Safety, Reactogenicity and Immunogenicity of Francisella tularensis Live Vaccine Strain in Humans / H.M. El Sahly, R.L. Atmar, S.M. Pate. J.M. Wells, T. Cate, M. Ho, K. Guo, M.F. Pasetti, D.E. Lewis, M.B. Sztein, W.A. Keitel // Vaccine. - 2009. - N 27 (36). - P. 4905-4911.

142. Elkins, K.L. Survival of secondary lethal systemic Francisella LVS challenge depends largely on interferon gamma / K.L. Elkins, S.M. Colombini, A.I. Meierovics, M.C. Chu, A.Y. Chou, S.C. Cowley // Microbes Infect. - 2010. -N 12. - P. 28-36.

143. Elkins, K.L. Innate and adaptive immunity to Francisella / K.L. Elkins, S.C. Cowley, C.M. Bosio // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - N 1 105. - P. 284-324.

144. Elkins, K.L. Innate and adaptive immune responses to an intracellular bacterium, Francisella tularensis live vaccine strain / K.L. Elkins, S.C. Cowley, C.M. Bosio // Microbes Infect. - 2003. - N 5. - P. 132-142.

145. Ellis, J. Tularemia / J. Ellis, P.C. Oyston, M. Green, R.W. Titball // Clinical. Microbiol. Rev. -2002-N 10.-P. 631-646.

146. Elvin, S.J. Evolutionary genetics: ambiguous role of CCR5 in Yersiniapestis infection / S.J. Elvin, E.D. Williamson, J.C. Scott, J.N. Smith, G. Perez De Lema. S. Chilla, P. Clapham, K. Pfeffer, D. Schlondorff, B. Luckow // Nature. - 2004. -N 22 (430).-P. 417.

147. Elvin, S.J. Stat 4 but not Stat 6 mediated immune mechanisms are essential in protection against plague / S.J. Elvin, E.D. Williamson // Microb. Pathog. - 2004. -Vol. 37, N 4. -P. 177-184.

148. Elvin, S.J. The F1 and V subunit vaccine protects against plague in the absence of IL-4 driven immune responses / S.J. Elvin, E.D. Williamson // Microbial Pathogenesis. - 2000. - Vol. 29, N 4. - P. 223-230.

149. Emel'ianova O.S. Characteristics of tularemia vaccinal strains according to laboratory indices // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 1957. - N 28. -P. 125-129.

150. Eneslatt, K. Signatures of T Cells as Correlates of Immunity to Francise/la lularensis / K. Eneslatt, M. Normark, R. Bjork, C. Rietz, C. Zingmark, L.A. Wolfraim. S. Stoven, A. Sjostedt // PLoS One. - 2012. - N 7 (3). - P. e32367.

151. Eneslatt, K. Persistence of cell-mediated immunity three decades after vaccination with the live vaccine strain of Francisella tularensis / K. Eneslatt, C. Rietz. P. Ryde n, S. Stoven, R.V. House, K. Eneslatt, C. Rietz, P. Ryden, S. Stoven, R.V. House, L.A. Wolfraim, A. Tarnvik, A. Sjostedt // Eur. J. Immunol. - 201 1. - N 4. -P. 974-980.

152. Ericson, M. Persisitance of cell-mediated immunity and decline of humoral immunity to the intracellular bacterium Francisella tularensis 25 years after natural infection / M. Ericson, G. Sandstorm, A. Sjostedt, A. Tarnvik // The journal of infectious diseases. - 1994.-N 170(1).-P. 110-116.

153. Erova, T.E. Evaluation of Protective Potential of Yersinia pestis Outer Membrane Protein Antigens as Possible Candidates for a New-Generation Recombinant Plague Vaccine / T.E. Erova, J.A. Rosenzweig, J. Sha, G. Suarez, J. C. Sierra,

M.L. Kirtley, C.J. van Lier, M.V. Telepnev, V.L. Motin, A.K. Chopraa // Clinical and Vaccine Immunology. - 2013. - N 20 (2). - P. 227-238.

154. Eyles, J.E. Protection afforded against aerosol challenge by systemic immunisation with inactivated Francisella tularensis live vaccine strain (LVS) / J.E. Eyles, M.G. Hartley, T.R. Laws, P.C. Oyston, K.F. Griffin, R.W. Titball // Microb. Pathog. - 2008. - N 44 (2). - P. 164-168.

155. Fearon, D.T. Arrested differentiation, the self-renewing memory lymphocyte, and vaccination / D.T. Fearon, P. Manders, S.D. Wagner // Science. -2001.-N293.-P. 248-250.

156. Felek, S. Three Yersinia pestis adhesins facilitate Yop delivery to eukaryotic cells and contribute to plague virulence / S. Felek, T. M. Tsang, E. S. Krukonis // Infect. Immun.-2010.-N78.-P. 4134-4150.

1 57. Feodorova, V.A. Serologic Markers for Long-Term Immunity in Humans Vaccinated with Live Yersinia pestis EV NIIEG / V.A. Feodorova, A.M. Lyapinaa, O.V. Ulianovaa, E.P. Lyapinab, L.V. Sayapinad, M.N. Lyapina, A.A. Shcherbakove, M.V. Telepnevf, V.L. Motin // Procedia in Vaccinology. - 2012. - N 6. - P. 10-13.

158. Feodorova, V.A. Plague vaccines: current developments and future perspectives / V.A. Feodorova, V.L. Motin // Emerging Microbes and Infections. -2012.-N l.-P. e36.

159. Feodorova, V.A. Plague vaccines / V.A. Feodorova, V.L. Motin // Kerala, India: Research Signpost - 201 1.-P. 175-233.

160. Feodorova, V.A. Prospects for new plague vaccines / V.A. Feodorova, M.J. Corbel//Expert Rev. Vaccines. - 2009.-N 8. - P. 1721-38.

161. Fetherston, J.D. The pigmentation locus of Yersinia pestis KIM61 is flanked by an insertion sequence andincludes the structural genes for pesticin sensitivity and HMWP2 / J.D. Fetherston, R.D. Perry // Mol. Microbiol. - 1994. - N 13. - P. 697-708.

162. Fetherston, J.D. Loss of the pigmentation phenotype in Yersinia pestis is due to the spontaneous deletion of 102 kb of chromosomal DNA which is flanked by are petitive element / J.D. Fetherston, P. Schuetze, R.D. Perry // Mol. Microbiol. - 1992. -N 6. - P. 2693-2704.

163. Fields, K.A. Virulence role of V antigen of Yersinia pestis at the bacterial surface / K.A. Fields, M.L. Nilles, C. Cowan, S.C. Straley // Infect, lmmun. - 1999. -N 67 (10).-P. 5395-5408.

164. Foligne, B. Prevention and treatment of colitis with Lactococcus lactissecreting the immunomodulatory Yersinia LcrV protein / B. Foligne, R. Dessein, M. Marceau, S. Poiret, M. Chamaillard, B. Pot // Gastroenterology. - 2007. - N 133. -P. 862-874.

165. Forestal, C.A. Francisella tularensis has a significant extracellular phase in infected mice / C.A. Forestal, M. Malik, S.V. Catlett, A.G. Savitt, J.L. Benach, T.J. Sellati, M.B.Furie// J. Infect. Dis. -2007.-N 196.-P. 134-137.

166. Forsman, M. Analysis of 16S ribosomal DNA sequences of Francisella strains and utilization for determination of the phylogeny of the genus and for identification of strains by PCR / M. Forsman, G. Sandstrom, A. Sjostedt // Int. J. Syst. Bacterid. - 1994. - N 44. - P. 38-46.

167. Fortier, A.H. Growth of Francisella tularensis LVS in macrophages: the acidic intracellular compartment provides essential iron required for growth / A.H. Fortier, D.A. Leiby, R.B. Narayanan, E. Asafoadjei, R.M. Crawford, C.A. Nacy, M.S. Meltzer // Infect, lmmun. - 1995.-N 63. - P. 1478-1483.

168. Fortier, A.H. Life and death of an intracellular pathogen: Francisella tularensis and the macrophage / A.H. Fortier, S.J. Green, T. Polsinelli, T.R. Jones, R.M. Crawford, D.A. Leiby, K.L. Elkins, M.S. Meltzer, C.A. Nacy // Immunol. - 1994. - N 60. - P. 349-361.

169. Foshay, L. Tularemia // Annu. Rev. Microbiol. - 1950. - N 4. - P. 3 13-330.

170. Lund, F.E. Effector and regulatory B cells: modulators of CD4+ T cell immunity / F.E. Lund, T.D. Randall. // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - N 10 (4). -P. 236-247.

171. Francis, E. Antitularemic serum / E. Francis, L.D. Felton // Public Health

Rep. - 1942. - N 57. - P. 44-55.

172. Freeman, G.J. Cloning of B7-2: a CTLA-4 counter-receptor that costimulates human T cell proliferation / G.J. Freeman, J.G. Gribben, V.A. Boussiotis.

J.W. Ng, V.A.J. Restivo, L.A. Lombard, G.S. Gray, L.M. Nadler // Science. - 1993. -N 262.-P. 909-911.

173. Fujita, H. The entry and intracellular multiplication of Francisella tularensis in cultured cells: its correlation with virulence in experimental mice / H. Fujita, Y. Watanabe, T. Sato, Y. Ohara, M. Horama // Microbiol. Immunol. - 1993. - N 37. -P. 837-842.

174. Fuller, C.L. Transcriptome analysis of human immune responses following live vaccine strain (LVS) Francisella tularensis vaccination / C.L. Fuller, K.C. Brittingham, M.W. Porter, M.J. Hepburn, P.L. Petitt, P.R. Pittman, S. Bavari // Mol. Immunol.-2007.-N44.-P. 3173-3184.

175. Fuller, C.L. Dominance of human innate immune responses in primary Francisella tularensis live vaccine strain vaccination / C.L. Fuller, K.C. Brittingham, M.J. Hepburn, J.W. Martin, P.L. Petitt, P.R. Pittman, S. Bavari // J. Allergy Clin. Immunol.-2006.-N 117.-P. 1186-1188.

176. Fulton, K.M. Immunoproteomic analysis of the human antibody response to natural tularemia infection with Type A or Type B strains or LVS vaccination / K.M. Fulton, X. Zhao, M.D. Petit, S.L.N. Kilmury, L.A. Wolfraim, R.V. House, A. Sjostedt, S.M. Twine // Int. J. Med. Microbiol. - 2011. - N 301 (7). - P. 591 -601.

177. Galvan, E.M. The Psa fimbriae of Yersinia pestis interact with phosphatidylcholine on alveolar epithelial cells and pulmonary surfactant / E.M. Galvan, H. Chen, D.M. Schifferli // Infect. Immun. - 2007. - N 75 (3). -P. 1272-1279.

178. Gao, J.J. Regulation of gene expression in mouse macrophages stimulated with bacterial CpG-DNA and lipopolysaccharide / J.J. Gao, V. Diesl, T. Wittmann, D.C. Morrison, J.L. Ryan, S.N. Vogel, M.T. Follettie // J. Leukoc. Biol. - 2002. -

N 72. -P. 1234-1245.

179. Geier, H. Phagocytic receptors dictate phagosomal escape and intracellular proliferation oi Francisella tularensis / H. Geier, J. Celli // Infect. Immun. — 2011.— N 79. - P. 2204-2214.

180. Gelrnan, A.E. Toll-Like Receptor Ligands Directly Promote Activated CD4+ T Cell Survival / A.E. Gelrnan, Jidong Zhang, Yongwon Choi, L.A. Turka // J. Immunol.-2004.-N 172 (10).-P. 6065-6073.

181. Gillard, J J. Modeling early events in Francisella tularensis pathogenesis / J.J. Gillard, T.R. Laws, G. Lythe, C. Molina-Paris // Front Cell Infect Microbiol. -2014.-N 11 (4).-P. 169.

182. Gillette, D.D. Monocyte/macrophage inflammatory response pathways to combat Francisella infection: possible therapeutic targets? / D.D. Gillette, S. Tridandapani, J.P. Butchar // Front. Cell Infect. Microbiol. - 2014. - N 21 (4). -P. 18.

183. Girard, G. Immunity in plague infection. Results of 30 years of work with the Pasteurellapestis EV strain (Girard and Robic) // Biol Med (Paris). - 1963. - N 52. -P. 631-731.

184. Golovliov, I. An attenuated strain of the facultative intracellular bacterium Fi-ancisella tularensis can escape the phagosome of monocytic cells / I. Golovliov, V. Baranov, Z. Krocova, H. Kovarova, A. Sjostedt // Infect. Immun. - 2003. - N 71. -P. 5940-5950.

185. Gomez, M. Identification of secreted proteins of Mycobacterium tuberculosis by a bioinformatic approach / M. Gomez, S. Johnson, M. Gennaro // Infect. Immun. - 2000. - N 66. - P. 2323-2327.

186. Gonzalez, P.A. T cell receptor binding kinetics required for T cell activation depend on the density of cognate ligand on the antigen-presenting cell / P. A. Gonzalez, L.J. Carreno, D. Coombs, J.E. Mora, E. Palmieri, B. Goldstein, S.G. Nathenson.

A.M. Kalergis // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - N 102. - P. 4824-4829. ©

187. González-Amaro, R. Is CD69 an effective brake to control inflammatory diseases? / R. González-Amaro, J.R. Cortés, F. Sánchez-Madrid, P. Martin // Trends

Mol. Med.-2013.-N 19 (10).-P. 625-632.

188. Good-Jacobson, K.L. CD80 Expression on B Cells Regulates Murine T Follicular Helper Development, Germinal Center B Cell Survival, and Plasma Cell

Generation / K.L. Good-Jacobson, E. Song, Sh. Anderson, A.H. Sharpe, M.J. Shlomchik // The Journal of Immunology. - 2012. -N 188 (9). - P. 421 7-4225.

189. Green, M. Efficacy of the live attenuated Francisella tularensis vaccine (LVS) in a murine model of disease / M. Green, G. Choules, D. Rogers, R.W. Titball // Vaccine. - 2005. - N 23. - P. 2680-2686.

190. G reen, M. The SCID/Beige mouse as a model to investigate protection against Yersinia pestis / M. Green, D. Rogers, P. Russell, A.J. Stagg, D.L. Bell, S.M. Eley, R.W. Titball, E.D. Williamson // FEMS Immunol Med. Microbiol. - 1999. -N 23 (2).-P. 107-113.

191.Grewal, I. CD40 and CD154 in cell-mediated mmunity / I. Grewal, R. Flavell //Annu Rev. Immunol. - 1998. - N 16.-P. 111-135.

192. Hakansson, S. The Yersinia YpkA Ser/Thr kinase is translocated and subsequently targeted to the inner surface of the Hela cell plasma membrane / S. Hakansson, E.E. Galyov, R. Rosqvist, H. Wolf-Woatz // Mol. Microbiol. - 1996. -N 20.-P. 593-603.

193. Hambleton, P. Vaccine potencies of the live vaccine strain of Francisella tularensis and isolated bacterial components / P. Hambleton, C.G. Evans, A.M. Hood. R.E. Strange//Br. J. Exp. Pathol. - 1974.-N 55. - P. 363-373.

194. Han, Y. Comparative transcriptomics in Yersinia pestis: a global view of environmental modulation of gene expression / Y. Han, J. Qiu, Z. Guo, H. Gao. Y. Song, D. Zhou // BMC Microbiol. - 2007. - N 7. - P. 96.

195. Hara, T. Human T cell activation. III. Rapid induction of a phosphorylated 28 kD/32 kD disulfide-linked early activation antigen (EA 1) by 12-o-tetradecanoyl phorbol-13-acetate, mitogens, and antigens / T. Hara, L.K. Jung, J.M. Bjorndahl. S.M. Fu // J. Exp. Med.- 1988.-N 164.-P. 1988-2005.

196. Harris, D.P. Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells / D.P. Harris, L. Haynes, P.C. Sayles, D.K. Duso, S.M. Eaton, N.M. Lepak, L.L. Johnson, S.L. Swain, F.E. Lund // Nature Immunol. - 2000. - N 1. -P. 475-482.

197. Hathcock, K.S. Identification of an alternative CTLA-4 ligand costimulatory for T cell activation / K.S. Hathcock, G. Laszlo, H.B. Dickler, J. Bradshaw, P. Linsley, R.J. Modes//Science. - 1993.-N 262. - P. 905-907.

198. Heath, D.G. Protection against experimental bubonic and pneumonic plague by a recombinant capsular Fl-V antigen fusion protein vaccine / D.G. Heath, G.W. Anderson, J.M. Mauro. // Vaccine. - 1998. - Vol. 16, N. 11-12. - P. 1 131-1 137.

199. Heesemann, J. Yersinia 's stratagem: targeting innate and adaptive immune defense / J. Heesemann, A. Sing, K. Trulzsch // Curr. Opin. Microbiol. - 2006. -N 9 (1). - P. 55-61.

200. Hollenbaugh, D. The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with В cell co-stimulatory activity / D. Hollenbaugh, L.S. Grosmaire, C.D. Kullas // EMBO J. -1992.-N 11.-P. 4313-4321.

201. Hong, K.J. Current status of vaccine development for tularemia preparedness / K.J. Hong, P.G. Park, S.H. Seo, G.E. Rhie, K.J. Hwang // Clin. Exp. Vaccine Res. - 2013. - N 2 (1). - P. 34-39.

202. Horzempa, J. Invasion of erythrocytes by Francisella tularensis / J. Horzempa, D.M. O'Dee, D.B. Stolz, J.M. Franks, D. Clay, G.J. Nau // J. Infect. Dis. -201 1. - N 204. - P. 51-59.

203. Horzempa, J. Global transcriptional response to mammalian temperature provides new insight into Francisella tularensis pathogenesis / J. Horzempa, P.E. Carlson Jr, D.M. O'Dee, R.M. Shanks, G.J. Nau // BMC Microbiol. - 2008. - N 8. -P. 172.

204. Huang, X.Z. The pH 6 antigen is an antiphagocytic factor produced by Yersinia pestis independent of Yersinia outer proteins and capsule antigen / X.Z. Huang. L.E. Lindler//Infect. Immun. - 2004. -N 72 (12). - P. 7212-7219.

205. Huggins, J. CpG DNA activation and plasma-cell differentiation of CD27-naive human В cells / J. Huggins, T. Pellegrin, R.E. Felgar, C. Wei, M. Brown, B. Zheng, E.C. Milner, S.H. Bernstein, I. Sanz, M.S. Zand // Blood. - 2007. -Vol. 109, N4.-P. 1611-1619.

206. Hui-Fang Teng, Y. Molecular functions of syndecan-1 in disease / Y. Hui-Fang Teng, R.S. Aquino, P. Woo Park//Matrix Biol. - 2012. -N 31 (1). - P. 3-16.

207. Huntley, J.F. Native Outer Membrane Proteins Protect Mice against Pulmonary Challenge with Virulent Type A Francisella tularensis / J.F. Huntley. P.G. Conley, D.A. Rasko, K.E. Hagman, M.A. Apicella, M.V. Norgard // Infect. Immun. - 2008. - N. 76(8) - P. 3664.

208. Inglesby, T.V. Plague as a biological weapon - Medical and public health management / T.V. Inglesby, D.T. Dennis, D.A. Henderson, J.G. Bartlett, M.S. Ascher, E. Eitzen // Jama-Journal of the American Medical Association. - 2000. - N 283 (17).-P. 2281-2290.

209. Isherwood, K.E. Vaccination strategies for Francisella tularensis / K.E. Isherwood, R.W. Titball, D.H. Davies, P.L. Feigner, W.J. Morrow // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. -N 57. - P. 1403-1414.

210. Janssen, W.A. Plague bacillus: survival within host phagocytes / W.A. Janssen, M.J. Surgalla// Science. - 1969. - N 163.-P. 950-952.

21 1. Janssens, S. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. - 2003. -N 16. - P. 637-646.

212. Huggins, J. CpG DNAactivation and plasma-cell differentiation of CD27 naive human B cells / J. Huggins, T. Pellegrin, R.E. Felgar, Chungwen Wei, M. Brown, Bo Zheng, Eric C.B. Milner, S.H. Bernstein, I. Sanz, M.S. Zand // Blood. - 2007. -Vol. 109, N 4. - P. 1611-1619.

213. Johansson, A. Comparative analysis of PCR versus culture for diagnosis of ulceroglandular tularemia / A. Johansson, L. Berglund, U. Eriksson, I. Gôransson, R. Wollin, M. Forsman, A. Târnvik, A. Sjôstedt // J. Clin. Microbiol. - 2000. - N 38. -P. 22-26.

214. Jones, S.M. Protective efficacy of a fully recombinant plague vaccine in the guinea pig / S.M. Jones, K.F. Griffin, I. Hodgson, E.D. Williamson // Vaccine. - 200j. -

Vol. 21, N 25-26.-P. 3912-3918.

215. Saikh, Kamal U. Human Monocytes Infected with Yersinia pestis Express Cell Surface TLR9 and Differentiate into Dendritic Cells / Kamal U. Saikh, T.L.

Kissner, A. Sultana, G. Ruthel, R.G. Ulrich // J. Immunol. - 2004. - N 173. -P. 7426-7434.

216. Katkere, B. Effects of interferon-1/ and Francisella tularensis elicited soluble factors on macrophage antigen processing / B. Katkere, J.E. Wilson, J.R. Drake // The FASEB Journal. - 2008. - N 22. - P. 1068.8.

217. Katz, J. Toll-like receptor 2 is required for inflammatory responses to Francisella tularensis LVS / J. Katz, P. Zhang, M. Martin, S.N. Vogel, S.M. Michalek // Infect. Immun. -2006. -N 74. - P. 2809-2816.

218. Ke, Y. Yersinia pestis: mechanisms of entry into and resistance to the host cell / Y. Ke, Z. Chen, R. Yang // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. -2013.-N 3,-Article 106.

219. Keasey, S.L. / S.L. Keasey, K.E. Schmid, M.S. Lee, J. Meegan, P. Tomas, M. Minto, A.P. Tikhonov, B. Schweitzer, R.G. Ulrich// Mol. Cell Proleomics. -2009.-N 8 (5).-P. 924-935.

220. Khlebnikov, V.S. Outer membranes of a lipopolysaccharide-protein complex (LPS-17 kDa protein) as chemical tularemia vaccines / V.S. Khlebnikov. l.R. Golovliov, D.P. Kulevatsky, N.V. Tokhtamysheva, S.F. Averin, V.E. Zhemchugov, S.Y. Pchelintsev, S.S. Afanasiev, G.Y. Shcherbakov // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1996.-Vol. 13.-P. 227-233.

221. Kieffer, T.L. Francisella novicida LPS has greater immunobioiogical activity in mice than F. tularensis LPS, and contributes to F. novicida murine pathogenesis / T.L. Kieffer, S. Cowley, F.E. Nano, K.L. Elkins // Microbes Infect. -

2003. -N 5. - P. 397-403.

222. Kirimanjeswara, G.S. Prophylactic and therapeutic use of antibodies for protection against respiratory infection with Francisella tularensis / G.S. Kirimanjeswara, J.M. Golden, C.S. Bakshi, D.W. Metzger // J. Immunol. - 2007.

-N 179.-P. 532-539.

223. Knight, S.D. Structure and assembly of Yersinia pestis F1 antigen // Adv.

Exp. Med. Biol. - 2007. - N 603. - P. 74-87.

224. Kolodziejek, A.M. Outer membrane protein X (Ail) contributes to Yersinia pestis virulence in pneumonic plague and its activity is dependent on the lipopolysaccharide core length / A.M. Kolodziejek, D.R. Schnider, H.N. Rohde, A.J. Wojtowicz, G.A. Bohach, S.A. Minnich, C.J. Hovde // Infect. Immun. — 2010. — N 78.-P. 5233-5243.

225. Kolodziejek, A.M. Phenotypic characterization of OmpX, an Ail homologue of Yersinia pestis KIM / A.M. Kolodziejek, D.J. Sinclair, K.S. Seo, D.R. Schnider, C.F. Deobald, H. Rohde, A.K. Viall, S.S. Minnich, C. Hovde, S.A. Minnich, G.A. Bohach // Microbiology. -2007. -N 153. -P. 2941-2951.

226. Komai-Koma, M. TLR2 is expressed on activated T cells as a costimulatory receptor / M. Komai-Koma, L. Jones, G.S. Ogg, D. Xu, F.Y. Liew // PNAS. - 2004. -N101 (9).-P. 3029-3034.

227. Koskela, P. Cell-mediated immunity against Francisella tularensis after natural infection / P. Koskela, E. Herva // Scand J. Infect. Dis. - 1980. - N 12. -P. 281-287.

228. Kumar, H. NLRC5 deficiency does not influence cytokine induction by virus and bacteria infections / H. Kumar, J. Pandey S Zou, Y. Kumagai, K. Takahashi, S. Akira, T. Kawai // J. Immunol. - 2011. - N 186 (2). - P. 994-1000.

229. Lahteenmaki, K. Bacterial metastasis: the host plasminogen system in bacterial invasion / K. Lahteenmaki, S. Edelman, T.K. Korhonen // Trends Microbiol. -2005.-N 13 - P. 79-85.

230. Lahteenmaki, K. Expression of plasminogen activator Pla of Yersinia pesris enhances bacterial attachment to the mammalian extracellular matrix / K. Lahteenmaki, R. Virkola, A. Saren, L. Emody, T.K. Korhonen // Infect. Immun. - 1998. - N 66. -P. 5755-5762.

231. Lai, X.H. Delineation of the molecular mechanisms of Francisella tuIarens/.s-induced apoptosis in murine macrophages / X.H. Lai, A. Sjostedt // Infect. Immun. - 2003. - N 71. - P. 4642-4646.

232. Laird, R.M. y8 T Cells Acquire Effector Fates in the Thymus anc! Differentiate into Cytokine-Producing Effectors in a Listeria Model of Infection

Independently of CD28 Costimulation / R.M. Laird, B.J. Wolf, M.F. Princiotta, S.M. Hayes // PLoS One. - 2013. - N 8 (5). - P. e63178.

233. Lanzavecchia, A. Receptor-mediated antigen uptake and its effect on antigen presentation to class-II restricted T lymphocytes // Annu. Rev. Immunol. - 1990. - N 8. -P. 773-793.

234. Latz, £. Mechanisms of TLR9 activation / E. Latz, A. Visintin, T. Espevik. D.T. Golenbock//J. Endotoxin Res.-2004.-N 10(6).-P. 406-412.

235. Lauriano, C.M. MglA regulates transcription of virulence factors necessary for Francisella tularensis intraamoebae and intramacrophage survival / C.M. Lauriano, J.R. Barker, S.S. Yoon//Proc. Natl. Acad. Sci USA.-2004,-N 101. - P. 4246-4249.

236. Lavine, C.L. Immunization with heat-killed Francisella tularensis LVS elicits protective antibody-mediated immunity / C.L. Lavine, S.R. Clinton, I. Angelova Fischer, T.N. Marion, X.R. Bina, J.E. Bina, M.A Whitt, M.A. Miller // Eur. J. Immunol. - 2007. - N 37. - P. 3007-3020.

237. Lawrenz, M.B. A novel autotransporter adhesin is required lor efficient colonization during bubonic plague / M.B. Lawrenz, J.D. Lenz, V.L. Miller // Infect. Immun. - 2009. - N 77. - P. 317-326.

238. Lee, K.P. The genomic organization of the CD28 gene. Implications for the regulation of CD28 mRNA expression and heterogeneity / K.P. Lee, C. Taylor, B. Petryniak, L.A. Turka, C.H. June, C.B. Thompson // J. Immunol. - 1990. - N 145. -P. 344-352.

239. Lefrancois, L. Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes light to maintain the status quo / L. Lefrancois, L. Puddington // Annu Rev. Immunol. -

2006.-N 24.-P. 681-704.

240. Lembo, A. Administration of a synthetic TLR4 agonist protects mice from pneumonic tularemia / A. Lembo, M. Pelletier, R. Iyer, M. Timko, J.C. Dudda. I.E. West, C.B. Wilson, A.M. Hajjar, S.J. Skerrett // J. Immunol. - 2008. - N 180. -P. 7574-7581.

241. Li, L. Mycobacterium tuberculosis-specific polyfunctional cytotoxic CD8+ T cellsexpress CD69 / L. Li, B. Yang, X. Zhang, S. Lao, Wu. Changyou // Tuberculosis (Edinb). - 2014. - N 94 (3). - P. 219-25.

242. Li, B. Humoral and cellular immune responses to Yersinia pestis infection in long-term recovered plague patients / B. Li, C. Du, L. Zhou, Y. Bi, X. Wang, L. Wen, Z. Guo, Z. Song, R. Yang// Clin. Vaccine Immunol. -2012. -N 19 (2). - P. 228-234.

243. Li, L. Identification of M. tuberculosis-specific Thl cells expressing CD69 generated in vivo in pleural fluid cells from patients with tuberculous pleurisy / L. Li, D. Qiao, X. Fu, S. Lao, X. Zhang, C. Wu // PLoS One. - 2011. - N 6 (8). - P. e23700.

244. Li, B. High-throughput identification of new protective antigens from a Yersinia pestis live vaccine by enzyme-linked immunospot assay / B. Li, L. Zhou, J. Guo, X. Wang, B. Ni, Y. Ke, Z. Zhu, Z. Guo, R. Yang // Infect.lmmun. - 2009. -N 77. - P. 4356-4361.

245. Lin, J.S. IL-17 Contributes to Cell-Mediated Defense against Pulmonary Yersinia pestis Infection / J.S. Lin, L.W. Kummer, F.M. Szaba, S.T. Smiley // Immunol. - 2011. - N 186 (3). - P. 1675-1684.

246. Lin, J.S. TNFa and IFNy contribute to Fl/LcrV-targeted immune defense in mouse models of fully virulent pneumonic plague / J.S. Lin, S. Park, J.J. Adamovicz. J. Hill, J.B. Bliska, C.K. Cote, D.S. Perlin, K. Amemiya, S.T. Smiley // Vaccine. -2010. -N 29 (2).-P. 357-62.

247. Lin, Y. Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunity and host resistance to the intracellular pathogen Francisella tularensis / Y. Lin, S. Ritchea. A. Logar, S. Slight, M. Messmer, J. Rangel-Moreno, L. Guglani, J.F. Alcorn. H. Strawbridge, S.M. Park, R. Onishi, N. Nyugen, M.J. Walter, D. Pociask, T.D. Randall, S.L. Gaffen, Y. Iwakura, J.K. Kolls, S.A. Khader // Immunity. - 2009. -

Vol. 31 (5), N20.-P. 799-810.

248. Linsley, P.S. The role of CD28 receptor during T-cell responses to antigen / P.S. Linsley, J.A. Ledbetter//Annu Rev. Immunol. - 1993.-N 11.-P. 191-212.

249. Liu, G. Modulation of immune responses through direct activation of Toll-like receptors to T cells / G. Liu, L. Zhang, Y. Zhao // Clinical and Experimental Immunology.-2010.-N 160.-P. 168-175.

250. Ljung, O. Intradermal and agglutination tests in tularaemia; with particular regard to the demonstration of past infection // Acta Med. Scand. - 1958. - N 160. -P. 149-154.

251.Lofgren, S. Phagocytosis and killing of Francisella tularensis by human polymorphonuclear leukocytes / S. Lofgren, A. Tarnvik, G.D. Bloom, W. Sjoberg // Infect. Immun. - 1983. - N 39. - P. 715-720.

252. Lukaszewski, R.A. Pathogenesis of Yersinia pestis infection in BALB/c mice: effects on host macrophages and neutrophils / R.A. Lukaszewski, D.J. Kenny. R. Taylor, D.G. Rees, M.G. Hartley, P.C. Oyston // Infect. Immun. - 2005. - N 73 (1 1). -P. 7142-7150.

253. Lund, F.E. Effector and regulatory B cells: modulators of CD4+ T cell immunity / F.E. Lund, T.D. Randall // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - N 10 (4). -P. 236-247.

254. Maclntyre, S. An extended hydrophobic interactive surface of Yersinia pestis CaflM chaperone is essential for subunit binding and F1 capsule assembly / S. Maclntyre, I.M. Zyrianova, T.V. Chernovskaya, M. Leonard, E.G. Rudenko, V.P. Zav'Yalov, D.A. Chapman // Mol. Microbiol. - 2001. - N 39 (1). - P. 12-25.

255. Makoveichuk, E. pH6 antigen of Yersinia pestis interacts with plasma lipoproteins and cell membranes / E. Makoveichuk, P. Cherepanov, S. Lundberg, A. Forsberg, G. Olivecrona // The Journal of Lipid Research. - 2003. - N 44. -P. 320-330.

256. Malik, M. Matrix metalloproteinase 9 activity enhances host susceptibility to pulmonary infection with type A and B strains of Francisella tularensis / M. Malik.

C.S. Bakshi, K. McCabe, S.V. Catlett, A. Shah, R. Singh, P.L. Jackson, A. Gaggar.

D.W. Metzger, J.A. Melendez, J.E. Blalock, T.J. Sellati // J. Immunol. - 2007. - N 1 78. -P. 1013-1020.

257. Markel, G. The involvement of IL-17A in the murine response to sub-lethal inhalational infection with Francisella tularensis / G. Markel, E. Bar-Haim, E. Zahavy, H. Cohen, O. Cohen, A. Shafferman, B. Velan // PLoS One. - 2010. - Vol. 5 (6), N 18. -P. ell 176.

258. Marketon, M.M. Plague bacteria target immune cells during infection / M.M. Marketon, R.W. DePaolo, K.L. DeBord, B. Jabri, O. Schneewind // Science. -2005.-N 309.-P. 1739-1741.

259. Marohn, M.E. Live Attenuated Tularemia Vaccines: Recent Developments and Future Goals / M.E. Marohn, E.M. Barry // Vaccine. - 2013. - N 31(35). -P. 3485-3491.

260. Matsui, W. Anti-tumour activity of interferon-alpha in multiple myeloma: role of interleukin 6 and tumor cell differentiation / W. Matsui, C.A. Huff, M. Vala, .!. Barber, B.D. Smith, R.J. Jones//Br. J. Haematol. - 2003. - N 121. - P. 251-258.

261. McCaffrey, R.L. Multiple mechanisms of NADPH oxidase inhibition by type A and type B Francisella tularensis / R.L. McCaffrey, J.T. Schwartz, S.R. Lindemann, J.G. Moreland, B.W. Buchan, B.D. Jones, L.A. Allen // J. Leukoc. Biol.-2010.-N 88.-P. 791-805.

262. McCaffrey, R.L. Francisella tularensis LVS evades killing by human neutrophils via inhibition of the respiratory burst and phagosome escape / R.L. McCaffrey, L.A. Allen//J. Leukoc. Biol. - 2006.-N 80. - P. 1224-1230.

263. McCrumb, F.R. Aerosol infection of man with Pasteurella tularensis II Bacterid. Rev. - 1961. - N 25. - P. 262-267.

264. Meyer, K.F. Plague immunization. IV. Clinical reactions and serologic response to inoculations of Haffkine and freeze-dried plague vaccine / K.F. Meyer, G. Smith, L.E. Foster, J.D. Marshall, D.C. Cavanaugh // J. Infect. Dis. - 1974. - N 129. -P. 30-36.

265. Millington, K.A. Dynamic relationship between IFN-gamma and IL-2 profile of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells and antigen load / K.A. Millington, J.A. Innes, S. Hackforth, T.S. Hinks, J.J. Deeks, D.P. Dosanjh,

V. Guyot-RevoJ, R. Gunatheesan, P. Klenerman, A. Lalvani // J. Immunol. - 2007. -N 178. - P. 5217-5226.

266. Mishell, D.D. Selected methods in cellular immunology / D.D. Mishell. S.M. Shiigi // Freeman San Francisco and Co Oxford, UK. - 1980. - 486 p.

267. Montminy, S.W. Virulence factors of Yersinia pestis are overcome by a strong lipopolysaccharide response / S.W. Montminy, N. Khan, S. McGrath, M.J. Walkowicz, F. Sharp, J.E. Conlon K., Fukase, S. Kusumoto, C. Sweet, K. Miyake, S. Akira, R.J. Cotter, J.D. Goguen, E. Lien // Nat. Immunol. - 2006. - N 7. -P. 1066-1073.

268. Morris, S.R. Development of a recombinant vaccine against aerosolized plague// Vaccine.-2007.-N25 (16).-P. 3115-3117.

269. Mueller, C.A. The V-antigens of Yersinia forms a distinct structure at the tip of injectisome needles / C.A. Mueller, P. Broz, S.A. Muller // Science. - 2005. - N 3 10. -P. 674-676.

270. Musson, J.A. Sequential proteolytic processing of the capsular Cafl antigen of Yersinia pestis for major histocompatibility complex class Il-restricted presentation to T lymphocytes / J.A. Musson, M. Morton, N. Walker // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, N 36. - P. 26129-26135.

271.Netea, M.G. Toll-like receptors as an escape mechanism from the host defense / M.G. Netea, J.W.M. Van der Meer, B.J. Kullberg // Trends Microbiol. - 2004. -N 12.-P. 484-488.

272. Noel, B.L. Yersinia pestis can bypass protective antibodies to LcrV and activation with gamma interferon to survive and induce apoptosis in murine macrophages / B.L. Noel, S. Lilo, D. Capurso, J. Hill, J.B. Bliska // Clin. Vaccine Immunol. - 2009.-N 16 (10).-P. 1457-1466.

273. Norris, S.S. Modified Caspase-3 Assay Indicates Correlation of Caspase-3 Activity with Immunity of Nonhuman Primates to Yersinia pestis Infection / S.S. Norris, J. Adamovicz // Clinical vaccine immunology. - 2008. - N 15 (7). -P. I 134-1 137.

274. O'Connell, F.P. CD138 (Syndecan-1), a Plasma Cell Marker Immunohistochemical Profile in Hematopoietic and Nonhematopoietic Neoplasms / F.P. O'Connell, J.L. Pinkus, G.S. Pinkus // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - N 121. -P. 254-263.

275. O'Connor, W. The dual nature of Thl7 cells: shifting the focus to function / W. O'Connor, L.A. Zenewicz, R.A. Flavell // Nature Immunology. - 2010. -Vol. 11, N6.-P. 471-476.

276. Okhrimenko, A..Human memory T cells from the bone marrow are resting and maintain long-lasting systemic memory / A. Okhrimenko, J.R. Grim, K. Westendorf, Z. Fang, S. Reinke, P. von Roth, G. Wassilew, A.A. Kiihl, R. Kudernatsch, S. Demski, C. Scheibenbogen, K. Tokoyoda, M.A. McGrath, M.J. Raftery, G. Schonrich, A. Serra, H.D. Chang, A. Radbruch, J. Dong // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2014.-N 111 (25).-P. 9229-9234.

277. O'Neill, S.K. Expression of CD80/86 on B cells is essential for autoreactive T cell activation and the development of arthritis / S.K. O'Neill, Y. Cao, K.M. Hamel, P.D. Doodes, G. Hutas, A. Finnegan // J. Immunol. - 2007. - N 1 79. - P. 5 109-5 1 16.

278. Onishi, R.M. Interleukine-17 and its target genes: mechanisms of IL-17 function in disease / R.M. Onishi, S.L. Gaffen // Immunology. - 2010. - N 129. -P. 311-321.

279. Overheim, K.A. LcrV plague vaccine with altered immunomodulatory properties / K.A. Overheim, R.W. Depaolo, K.L. Debord, E.M. Morrin, D.M. Anderson, N.M. Green // Infect. Immun. - 2005. -N 73. - P. 5152-5159.

280. Overholt, E.L. An analysis of forty-two cases of laboratory-acquired tularemia: treatment with broad-spectrum antibiotics / E.L. Overholt, W.D. Tigertt, P.J. Kadull, M.K. Ward, N.D. Charkes, R.M. Rene, T.E. Salzman, S. Mallory // Am. J. Med. Sci. - 1961.-N30.-P. 785-791.

281. Oyston, P.C. Prophylaxis and therapy of plague / P.C. Oyston, E.D. Williamson //Expert Rev Anti Infect Ther.-2013.-N 1 1 (8). - P. 81 7-829.

282. Oyston, P.C. Tularemia vaccine: past, present and future / P.C. Oyston, J.E. Quarry // Antonie Van Leeuwenhoek. - 2005. - Vol. 87. - P. 277-281.

283. Oyston, P.C. Tularaemia: bioterrorism defence renews interest in Francisella tularensis / P.C. Oyston, A. Sjôstedt, R.W. Titball // Nat. Rev. Microbiol. -2004. -N 2. - P. 967-978.

284. Parent, M.A. Gamma interferon, tumor necrosis factor alpha, and nitric oxide synthase 2, key elements of cellular immunity, perform critical protective functions during humoral defense against lethal pulmonary Yersinia pestis infection / M.A. Parent, L.B. Wilhelm, L.W. Kummer, F.M. Szaba, I.K. Mullarky, S.T. Smiley // Infect Imrnun. - 2006. -N 74 (6). - P. 3381-3386.

285. Parent, M.A. Cell-mediated protection against pulmonary Yersinia pestis infection / M.A. Parent, K.N. Berggren, L.W. Kummer, L.B. Wilhelm, F.M. Szaba. I.K. Mullarky, S.T. Smiley // Infect. Immun. - 2005. - N 73. - P. 7304-7310.

286. Pepper, M. Different routes of bacterial infection induce long-lived TFI1 memory cells and short-lived TH17 cells / M. Pepper, J.L. Linehan, A.J. Pagân, T. Zell, T. Dileepan, P.P. Cleary, M.K. Jenkins//Nat Immunol. - 2010. - N 11 (1). - P. 83-89.

287. Periasamy, S. Development of tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells favors exponential bacterial growth and survival during early respiratory tularemia / S. Periasamy, A. Singh, B. Sahay, T. Rahman, P.J. Feustel, G.H. Pham, E.J. Gosselin. T.J. Sellati // J. Leukoc. Biol. - 2011. - N 90 (3). - P. 493-507.

288. Perry, R.D. Yersinia pestis: etiologic agent of plague / R.D. Perry. J.D. Fetherston //Clin. Microbiology Rev. - 1997. - N 10.-P. 35-66.

289. Persson, C. Cell surface bound Yersinia translocate the protein tyrosine phosphatase YopH by a polarized mechanism into target cell / C. Persson, R. Nordfelth, A. Holstorm, S. Hakansson, R. Rosqvist// Mol. Biol. - 1995,- N 18.-P. 135-150.

290. Pettersson, J. The V-antigen of Yersinia is surface exposed before target cell contact and involved in virulence protein translocation / J. Pettersson, A. Holmstrom. J. Hill, S. Leary, E. Frithz-Lindsten, A. von Euler-Matell, E. Calisson, R. Titball. A. Forsberg, H. Wolf-Watz//Mol. Microbiol. - 1999.-N 32. - P. 961-976.

291. Philipovskiy, A.V. Vaccination with live Yersinia pestis primes CD4 and CD8 T cells that synergistically protect against lethal pulmonary Y pestis infection / A.V. Philipovskiy, S.T. Smiley // Infect Immun. - 2007. - N 75. - P. 878-885.

292. Philipovskiy, A.V. Antibody against V antigen prevents Yopdependent growth of Yersinia pestis / A.V. Philipovskiy, C. Cowan, C. Wulff-Strobel. S.H. Burnett, E.J. Kerschen, D.A. Cohen, A.M. Kaplan, S.C. Straley // Infect. Immun. -2005.-N73 (3).-P. 1532-1542.

293. Piei 'ini, L.M. Uptake of serum-opsonized Francisella tularensis by macrophages can be mediated by class A scavenger receptors // Cell. Microbiol. - 2006.

- N 8. - P. 1361-1370.

294. Pouliot, K. Evaluation of the Role of LcrV-Toll-Like Receptor 2-Mediated Immunomodulation in the Virulence of Yersinia pestis / K. Pouliot, N. Pan, S. Wang, S. Lu, E. Lien, J.D. Goguen // Infection and immunity. - 2007. - N 75 (7). -P. 3571-3580.

295. Pradel, E. New insights into How Yersinia pestis Adapts to Its Mammalian Host during Bubonic Plague / E. Pradel, N. Lemaftre, M. Merchez, 1. Ricard. A. Reboul, A. Dewitte, F. Sebbane // PLOS Pathogens. - 2014. - N 10 (3). -P. e 1004029.

296. Proctor, R.A. Phagocytosis of Francisella tularensis by Rhesus monkey peripheral leukocytes / R.A. Proctor, J.D. White, E. Ayala, P.G. Canonico // Infect Immun. - 1975. - N 11.-P. 146-151.

297. Pujol, C. The ability to replicate in macrophages is conserved between Yersinia pestis and Yersinia pseudotuberculosis / C. Pujol, J.B. Bliska // Infect. Immun.

- 2003. - N 71. - P. 5892-5899.

298. Pujol, C. Turning Yersinia pathogenesis outside in: subversion of macrophage function by intracellular yersiniae / C. Pujol, J.B. Bliska // Clin. Immunol.

- 2005. - N 114 (3). - P. 216-226.

299. Pujol, C. Replication of Yersinia pestis in interferon-y-activated macrophages requires rip A, a gene encoded in the pigmentation locus / C. Pujol. J.P. Grabenstein, R.D. Perry, J.B. Bliska // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2005. - N 102

(36). -P. 12909-12914.

300. Qiu, Y. Comparison of Immunological Responses of Plague Vaccines Fl+rV270 and EV76 in Chinese-Origin Rhesus Macaque, Macaca mulatta / Y. Qiu.

Y. Liu, Z. Qi, W. Wang, Z. Kou, Q. Zhang, G. Liu, T. Liu, Y. Yang, X. Yang, Y. Xin. C. Li, B. Cui, S. Huang, H. Liu, L. Zeng, Z. Wang, R. Yang, H. Wang, X. Wang // Scandinavian Journal of Immunology. -2010. -N 72. - P. 425-433.

301. Quenee, L.E. Plague vaccines and the molecular basis of immunity against Yersinia pestis / L.E. Quenee, O. Schneewind // Hum. Vaccin. - 2009. - N 5. - P. 817823.

302. Rajaram, M.V. Akt and SHIP modulate Francisella escape from the phagosome and induction of the Fas-mediated death pathway / M.V. Rajaram, J.P. Butchar, K.V. Parsa, T.J. Cremer, A. Amer, L.S. Schlesinger, S. Tridandapani // PLoS One. - 2009. - N 4. - P. e7919.

303. Rajerison, M. Development and Evaluation of Two Simple, Rapid Immunochromatographic Tests for the Detection of Yersinia pestis Antibodies in Humans and Reservoirs / M. Rajerison, S. Dartevelle, L.A. Ralafiarisoa, I. Bitam, Dinh Thi Ngoc Tuyet, Voahangy Andrianaivoarimanana, Faridabano Nato, Lila Rahalison // PLoS Negl Trop Dis. - 2009. - N 3 (4). - P. e 421.

304. Rasoamanana, B. Field evaluation of an immunoglobulin Ganti-Fl enzyme-linked immunosorbent assay for serodiagnosis of human plague in Madagascar / B. Rasoamanana, F. Leroy, P. Boisier, M. Rasolomaharo, P, Buchy, E. Carniel. S. Chanteau //Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1997.-N 4. - P. 587-591.

305. Reddy, M. Comparative analysis of lymphocyte activation marker expression and cytokine secretion profile in stimulated human peripheral blood mononuclear cellcultures: an in vitro model to monitor cellular immune function / M. Reddy, E. Eirikis, C. Davis, H.M. Davis, U. Prabhakar //J. Immunol. Methods. -2004. -N 293 (1-2).-P. 127-142.

306. Reilly, T.J. Characterization of recombinant Francisella tu/cirensis acid phosphatase A / T.J. Reilly, R.L. Felts, M.T. Henzl, M.J. Calcutt, J.J. Tanner // Protein Expr Purif. - 2006. - N 45. - P. 132-141.

307. Reithmeier-Rost, D. The weak interaction of LcrV and TLR2 does not contribute to the virulence of Yersinia pestis / D. Reithmeier-Rost, J. Hill, S.J. Elvin,

D. Williamson, S. Dittmann, A. Schmid, G. Wilharm, A. Sing // Microbes Infect. -2007.-N9(8).-P. 997-1002.

308. Riha, P. CD28 co-signaling in the adaptive immune response / P. Riha, C.E. Rudd // Self Nonself. - 2010. - N 1 (3). - P. 231-240.

309. Rodriguez, A.R. Mast cell/IL-4 control of Francisella talarensis replication and host cell death is associated with increased ATP production and phagosomal acidification / A.R. Rodriguez, J J. Yu, A.K. Murthy, M.N. Guentzel, K.E. Klose. T.G. Forsthuber, J.P. Chambers, M.T. Berton, B.P. Arulanandam // Mucosal Immunol. - 201 1. - № 4 (2). - P. 217-226.

310. Rosenzweig, J.A. The future of plague vaccines: hopes raised by a surrogate, live-attenuated recombinant vaccine candidate / J.A. Rosenzweig, A.K. Chopra // Expert Rev. Vaccines. - 2012. - N 11 (6).-P. 659-661.

311. Rosqvist, R. Target cell contact triggers expression and polarization transfer of Yersinia YopE cytotoxin into mammalian cells / R. Rosqvist, K.E. Magnusson, H. Wolf-Woatz // EMDO J. - 1994. -N 13. - P.964-972.

312. Rosqvist, R. Intracellular targeting of the Yersinia YopE cytotoxin in mammalian cells induces actin microfilament disruption / R. Rosqvist, A. Forsberg, H. Wolf-Woatz // Infect. Immunol. - 1991. - N 59. - P. 4562-4569.

313. Roy, M. Studies on the interdependence of gp39 and B7 expression and function during antigen-specific immune responses / M. Roy, A. Aruffo, J. Ledbetter. P. Linsley, M. Kehry, R. Noelle // Eur. J. Immunol. - 1995. - N 25. - P. 596-603.

314. Rozkova, D. Toll-like receptors on B-CLL cells: expression and functional consequences of their stimulation / D. Rozkova, L. Novotna, R. Pytlik, I. Hochova, T. Kozak, J. Bartunkova, R. Spisek // Int. J. Cancer. - 2010. - N 126 (5). -P. 1 132-1 143.

315. Russell, P. A comparison of plague vaccine, USP and EV76 vaccine induced protection against Yersiniapestis in a murinemodel / P. Russell, S.M. Eley, S.E. Hibbs, R.J. Manchee, A.J. Stagg, R.W. Titball // Vaccine. - 1995.-N 13.-P. 1551-1556.

316. Rykova, V.A. The autoagglutination factor of plague pathogen-cross-reacting antigen / V.A. Rykova, L.K. Lysova, O.N. Podladchikova // Klin Lab Diagn. -2009. -N 7. - P. 22-24.

317. Sabhnani, L. Yersinia pestis F1 antigen: a correlation between antibody titres and subclass distribution with differential avidity in different inbred mouse strains / L. Sabhnani, M. Manocha, D. Tomar, D. Shashikiran, D.N. Rao // Int. Immunopharmacol. -2003. -N 3. - P. 1413-1418.

318. Sadik, C.D. Neutrophils cascading their way to inflammation / C.D. Sadik, N.D. Kim, A.D. Luster // Trends Immunol. - 2011. - N 32. - P. 452-460.

319. Salek-Ardakani, S. B cell-specific expression of B7-2 is required for follicular Th cell function in response to vaccinia virus / S. Salek-Ardakani, Y.S. Choi. M. Rafii-El-Jdrissi Benhnia, R. Flynn, R. Arens, S. Shoenberger, S. Crotty, M. Croft // J. Immunol. - 201 l.-N 186.-P. 5294-5303.

320. Salerno-Goncalves, R. Generation of heterogeneous memory T cells by live attenuated tularemia vaccine in humans / R. Salerno-Goncalves, M.J. Hepburn, S. Bavari, M.B. Sztein//Vaccine. - 2009.-N 28.-P. 195-206.

321. Sanchez-Lockhart, M. A role for inside-out signaling in T cell receptor regulation of CD28 ligand binding / M. Sanchez-Lockhart, M. Kim, J. Miller //J. Immunol.-201 l.-N 187 (11).-P. 5515-5519.

322. Santic, M. Intra-Vacuolar Proliferation of F. Novicida within H. Vermiformis / M. Santic, M. Ozanic, V. Semic, G. Pavokovic, V. Mrvcic, Y.A. Kwaik //Front. Microbiol.-201 l.-N 2.-P. 78.

323. Santic, M. Acquisition of the vacuolar ATPase proton pump and phagosome acidification are essential for escape of Francisella tularensis into the macrophage cytosol / M. Santic, R. Asare, I. Skrobonja, S. Jones, Y. Abu Kwaik // Infect. Immun. -2008. -N 76. - P. 2671-2677.

324. Santic, M. A Francisella tularensis pathogenicity island protein essential for bacterial proliferation within the host cell cytosol / M. Santic, M. Molmeret, J.R.Barker, K.E. Klose, A. Dekanic, M. Doric, Y. Abu Kwaik // Cell Microbiol. - 2007. - N 9. -P. 2391-2403.

325. Saslaw, S. Tularemia vaccine study. II. Respiratory challenge / S. Saslavv. H.T. Eigelsbach, J.A. Prior, H.E. Wilson, S. Carhart // Arch Intern Med. - 1961. -N 107.-P. 702-714.

326. Saslaw, S. Tularemia vaccine study. I. Intracutaneous challenge / S. Saslaw, H.T. Eigelsbach, H.E. Wilson, J. Prior, S. Carhart // Arch. Int. Med. - 1961. - N 107. -P. 121-133.

327. Schmitt, P. A novel screening ELISA and a confirmatory Western blot useful for diagnosis and epidemiological studies of tularemia / P. Schmitt, W. Splettstôsser, M. Porsch-Ozcurumez, E.J. Finke, R. Grunow // Epidemiol Infect. -2005. -N 133 (4).-P. 759-766.

328. Schnare, M. Toll-like receptors control activation of adaptive immune responses / M. Schnare, G.M. Barton, A.C. Holt, K. Takeda, S. Akira, R. Medzhitov // Nat. Immunol. - 2001. - N 2 (10). - P. 947-950.

329. Schriever, F. Isolated human follicular dendritic cells display a unique antigenic phenotype / F. Schriever, A.S. Freedman, G. Freeman // J. Exp. Med. - 1989. -N169.-P. 2043-2058.

330. Schulert, G.S. Differential infection of mononuclear phagocytes by Francisella tu/arensis: role of the macrophage mannose receptor / G.S. Schulert, L.A. Allen//J. Leukoc. Biol. - 2006. - N 80.-P. 563-571.

33 1. Sebbane, F. Adaptive response of Yersinia pestis to extracellular effectors of innate immunity during bubonic plague / F. Sebbane, N. Lemaitre, D.E. Sturdevant. R. Rebeil, K. Virtaneva, S.F. Porcella, B.J. Hinnebusch //Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - N 103 (31).-P. 11766-11771.

332. Sebbane, F. Kinetics of disease progression and host response in a rat model of bubonic plague / F. Sebbane, D. Gardner, D. Long, B.B. Govven, B.J. Hinnebusch // Am. J. Pathol. - 2005. - N 166. - P. 1427-1439.

333. Seder, R.A. T-cell quality in memory and protection: implications for vaccine design / R.A. Seder, P.A. Darrah, M. Roederer // Nat Rev Immunol. - 2008. -N 8. - P. 247-258.

334. Seder, R.A. Similarities and differences in CD4+ and CD8+ effector and memory T cell generation / R.A. Seder, R. Ahmed // Nat Immunol. - 2003. - N 4. -P. 835-842.

335. Semple, K. Yu X. Strong CD28 costimulation suppresses induction of regulatory T cells from naive precursors through Lck signaling / K. Semple, A. Nguyen, Yu Yu, H. Wang, C. Anasetti // Blood. - 2011. - N 117 (11). - P. 30963103.

336. Shannon, J.G. Yersinia pestis subverts the dermal neutrophil response in a mouse model of bubonic plague / J.G. Shannon, A.M. Hasenkrug, D.W. Dorward. V.Nair, A.B. Carmody, B.J. Hinnebusch // MBio. - 2013. - N 27;4(5). -P. e 00170-13.

337. Sheikh, N.A. Delivery systems for molecular vaccination / N.A. Sheikh, M. al-Shamisi, W.J.W. Morrow // Curr. Opin. Mol. Ther. - 2000 - N 2. - P. 37-54.

338. Shim, H.K. Mechanisms of major histocompatibility complex class II-restricted processing and presentation of the V antigen of Yersinia pestis / H.K. Shim, J. A. Musson, H.M. Harper // Immunology. - 2006. - N 119 (3). - P. 385-392.

339. Shipkova, M. Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation / M. Shipkova, E. Wieland // Clin Chim Acta. - 2012. — N 413 (17/18). — P. 1338-1349.

340. Sing, A. A hypervariable N-terminal region of Yersinia LcrV determines Toll-like receptor 2-mediated IL-10 induction and mouse virulence / A. Sing, D. Reithmeier-Rost, K. Granfors, J. Hill, A. Roggenkamp, J. Heesemann // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - N 102 (44).-P. 16049-16054.

341. Sjostedt, A. Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations//Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - N 1105. - P. 1-29.

342. Sjostedt, A. The requirement of tumour necrosis factor-alpha and interferongamma for the expression of protective immunity to secondary murine tularaemia depends on the size of the challenge inoculums / A. Sjostedt, R.J. North, J. W. Conlan//Microbiology.-1996,-N 142.-P. 1369-1374.

343. Sjostedt, A. Various membrane proteins of Francisella tularenisis induce i interferon-y production in both CD4+ and CD8+ T cells of primed humans / A. Sjostedt. M. Eriksson, G. Sandstrom, A. Tarnvik // Immunology. - 1992. - N 76. - P. 584-592.

344. Smiley, S.T. Current challenges in the development of vaccines (or pneumonic Plague // Expert Rev Vaccines. - 2008. - N 7 (2). - P. 209-221.

345. Smiley, S.T., Cell-mediated defense against Yersinia pestis infection // Advancesin Experimental Medicine and Biology. - 2007. - N 603. - P. 376-386.

346. Sodeinde, O.A., A surface protease and the invasive character of plague / O.A. Sodeinde, Y.V. Subrahmanyam, K. Stark, T. Quan, Y. Bao, J.D. Goguen // Science. - 1992. - N 6 (258). - P. 1004-1007.

347. Sokolova, E.P. Effect of Yersinia pestis EV 76 lypopolysaccharides with different levels of toxicity on dynamics of TNF-alpha and INF-gamma synthesis by human monocytes / E.P. Sokolova, G.V. Demidova, V.P. Ziuzina, L.P Alekseeva, I.A. Bespalova, V.I. Tynianova // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2010. - N 4. - P. 59-64.

348. Splettstoesser, W. Evaluation of an Immunochromatographic Test for Rapid and Reliable Serodiagnosis of Human Tularemia and Detection of Francise/ia tularensis-SpQclfic Antibodies in Sera from Different Mammalian Specie / W. Splettstoesser, V. Guglielmo-Viret, E. Seibold, P. Thullier // J. Clin Microbiol. -2010. - N 5. - P. 1629-1634.

349. Stack, R.M. IL-4 treatment of small splenic B cells induces costimulatory molecules B7-1 and B7-2 / R.M. Stack, D.J. Lenschow, G.S. Gray, J.A. Bluestone. F.W. Fitch//.!. Immunol. - 1994,-N 152.-P. 5723-5733.

350. Stapp, P. Exposure of small rodents to plague during epizootics in black-tailed prairie dogs / P. Stapp, D.J. Salkeld, R.J. Eisen, R. Pappeit, J. Young, L.G. Carter. K..L. Gage, D. W. Tripp, M.F. Antolin // J. Wild Dis. - 2008. - N 44 (3). - P.724-730.

351. Steiner, D.J. Host-pathogen interactions and immune evasion strategies in Francisella tularensis pathogenicity / D.J. Steiner, Y. Furuya, D.W. Metzger // Infect Drug Resist.-2014.-N 7.-P. 239-251.

352. Stenmark, S. Specific antibodies contribute to the host protection against strains of Francisella tularensis subspecies holarctica / S. Stenmark, H. Lindgren, A. Tarnvik, A. Sjostedt // Microb. Pathog. - 2003. - N 35. - P. 73-80.

353. Subauste, C.S. Human dendritic cells discriminate between viable and killed Toxoplasma gondii tachyzoites: Dendritic cell activation after infection with viable parasites results in CD28 and CD40 Ligand signaling that controls IL-12-dependent and -independent T cell production of JFN-y / C.S. Subauste, M. Wessendarp // J. Immunol. - 2000. - N 165. - P. 1498-1505.