Экспериментальная и клиническая оценка препаратов пектинов и альгинатов при почечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Пятчина, Оксана Вадимовна

• Пятчина, Оксана Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пятчина, Оксана Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Краткие сведения о частоте хронической почечной недостаточности.

1.2. Факторы и механизмы развития хронической почечной недостаточности.

1.3. Современные энтеросорбенты: классификация и свойства.

1.4. Механизмы действия энтеросорбентов и области их применения.

1.5. Энтеросорбенты в терапии хронической почечной недостаточности.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика экспериментальных животных.

2.2. Общая характеристика исследуемых препаратов.

2.3. Физико-химические и биохимические методы исследования.

2.4. Моделирование экспериментальной почечной недостаточности.

2.5. Клинические наблюдения.

2.6. Статистическая обработка материала.

Глава 3. Сравнительная оценка сорбционной емкости энтеросорбентов в отношении уремических токсинов.

Глава 4. Сравнительная оценка эффективности энтеросорбентов на уровень уремических токсинов у лабораторных животных на фоне экспериментальной почечной недостаточности.

4.1. Метод экспериментальной почечной недостаточности у крыс с применением нитрата ртути.

4.2. Сравнительная оценка терапевтической эффективности энтеросорбентов при экспериментальной почечной недостаточности.

4.3. Сравнительная оценка профилактической эффективности энтеросор бентов при экспериментальной почечной недостаточности.

Глава 5. Клиническая оценка эффективности биологически активных добавок на основе альгината кальция и низкоэтерифицированного пектина у больных с хронической почечной недостаточностью.

5.1. Характеристика препаратов на основе альгината кальция и низкоэтерифицированного пектина.

5.2. Клинические наблюдения.

5.3. Динамика клинических симптомов у больных с хронической почечной недостаточностью, принимавших энтеросорбенты.

5.4. Динамика биохимических показателей у больных с хронической почечной недостаточностью, принимавших энтеросорбены.

5.5. Особый случай.

Глава 6. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная и клиническая оценка препаратов пектинов и альгинатов при почечной недостаточности»

Актуальность проблемы. Хроническая почечная недостаточность, сопровождающаяся уремическим синдромом, является одной из наиболее актуальных проблем современной нефрологии и клинической фармакологии (Lackland et al., 2000; Лозинский, 2002; Kaskel, 2003). Важность этой проблемы с медицинской и социальной точек зрения обусловлена высокой летальностью и инвалидизацией больных с заболеваниями почек (Klahr et al., 1994; Maschio et al, 1996; Kasiske et al., 1998; Марченко и др., 2002).

В клинической картине хронической почечной недостаточности (ХПН) ведущее место занимают симптомы уремической интоксикации, обусловленные накоплением в организме мочевины, креатинина и других продуктов белкового обмена (Lim, Kopole, 2000; Tsitsumi et al., 2002; Lesaffer et al., 2003). В связи с этим, в лечении больных с ХПН широкое распространение получили методы экстракорпоральной детоксикации организма, позволяющие снизить уровень уремических токсинов и оказать лечебное действие (Тимохов и др., 1993; Kitsogiannis, 2000). Однако при всех достоинствах этих методов при их проведении могут возникнуть осложнения, а у некоторых больных с ХПН имеются относительные или абсолютные противопоказания к осуществлению самой процедуры гемодиализа и гемосорбции (Петрунь и др., 1986; Шахов, Ар-лимов, 1987; Bianchi, 2000; Johnson et al., 2002). Это обусловило поиск альтернативных способов детоксикации, и один из таких подходов заключался в использовании пероральных сорбентов (энтеросорбентов), которые способны выводить из организма ядовитые, балластные и потенциально опасные вещества экзогенной или эндогенной природы без оперативного вмешательства за счет поглощения или нейтрализации их в пищеварительном канале (Терновой, 1987; Беляков, Соломенников, 1998; Хотимченко, Кропотов, 1998).

Экспериментальные данные, полученные на животных, свидетельствуют об уменьшении под влиянием энтеросорбентов креатининемии при острой почечной недостаточности (Рябов и др., 1990). Клинические наблюдения показывают, что на фоне приема энтеросорбентов уменьшаются или исчезают симптомы интоксикации, ослабляются явления уремической гастроэнтеропатии, кожный зуд, стабилизируется уровень креатинина и мочевины, усиливается клубочковая фильтрация (Шостка и др., 1984; Дельмачинский и др., 1988; Ней-марк, 1990; Лукичев и др., 1992). Это приводит к улучшению общего самочувствия больных и уменьшает страдания инкурабельных больных. Сочетание энтеросорбентов с малобелковой диетой позволяет в ряде случаев отсрочить ге-модиализную терапию (Андрейчин и др., 1990; Паршин, 1998).

Вместе с тем, набор веществ, приемлемых для энтеросорбции, все еще небольшой. Это в основном активированный уголь, ионообменные смолы, фосфатсвязывающие материалы и оксицеллюлоза, и литература, посвященная применению энтеросорбентов при ХПН, содержит сведения в основном о производных активированного угля, лигнина и поливинилпирролидона (Дельмачинский и др., 1988; Рябов и др., 1990; Лукичев и др., 1992; Niwa et al, 1991, 1997; Ebihara et al., 1999; Aoyama et al., 2002; Ishikawa et al., 2002; Kobayashi et al, 2002).

Наше внимание привлекли природные соединения, относящиеся к группе некрахмальных полисахаридов, которые обладают широким спектром фармакологической активности, и в этом спектре заметную часть занимает способность полисахаридов связывать экзогенные (например, тяжелые металлы) и эндогенные (например, желчные кислоты) соединения (Dongowski, 1995; Амини-на, Подкорытова, 1995; Trautwein et al., 1998; Хотимченко и др., 2001а, б). Изучение способности некрахмальных полисахаридов удерживать уремические токсины до сих пор не проводилось, что и определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оценка фармакологической эффективности препаратов на основе некрахмальных полисахаридов при экспериментальной уремии и у больных с хронической почечной недостаточностью.

Задачи работы: 1. В условиях in vitro изучить кинетику сорбции креатинина и мочевины низкоэтерифицированным пектином, альгинатом кальция, активированным углем и полифепаном. Определить сорбционную емкость сорбентов по креатини-ну и мочевине.

2. Разработать метод экспериментальной почечной недостаточности у крыс с помощью нитрата ртути.

3. На модели экспериментальной почечной недостаточности провести сравнительную оценку фармакологической активности низкоэтерифицирован-ного пектина, альгината кальция, активированного угля и полифепана.

4. Изучить профилактические эффекты низкоэтерифицированного пектина, альгината кальция, активированного угля и полифепана при экспериментальной почечной недостаточности.

5. Определить сорбционную емкость сорбентов в отношении ионов ртути.

6. Провести клинические наблюдения по оценке препаратов на основе пектинов и альгината кальция у больных с хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна:

1. Изучена кинетика сорбции креатинина и мочевины низкоэтерифицированным пектином и альгинатом кальция в условиях in vitro. На основании количественных параметров изотерм сорбции определены предельные значения сорбционной емкости исследованных соединений по двум уремическим токсинам. Показано, что сорбционная емкость низкоэтерифицированного пектина и альгината кальция по креатинину и мочевине превышает таковую активированного угля и полифепана.

2. На модели токсической почечной недостаточности, вызванной энте-ральным введением нитрата ртути, показана способность низкоэтерифицированного пектина и альгината кальция ослаблять явления олигурии и снижать уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови экспериментальных животных. Показана возможность профилактического действия пектинов и альгина-тов при токсическом поражении почек. Лечебные и профилактические эффекты препаратов пектина и альгината кальция превышали таковые активированного угля. Аналогичные эффекты полифепана на модели ртутного поражения почек выявить не удалось. Доказана способность пектинов и альгинатов связывать ионы ртути.

3. Клинические наблюдения, проведенные на больных с ХНП, показали, что биологически активные добавки на основе низкоэтерифицированного пектина и альгината кальция умеренно снижали уровень креатинина и мочевины в крови, способствовали увеличению клубочковой фильтрации и оказывали ги-похолестеринемическое действие. Обнаружено, что выраженность уменьшения концентрации креатинина и мочевины в период приема препаратов полисахаридов не зависела от начальной степени олигурии.

Практическая значимость:

На основе полученных данных по сравнительной оценке способности соединений на основе полиуронидов связывать в условиях in vitro и при экспериментальном поражении почек уремические токсины, такие как креатинин и мочевина, рекомендуется применение веществ альгинатной и пектиновой природы в качестве дополнительных средств, предназначенных для коррекции симптомов хронической почечной недостаточности.

В работе обосновываются рекомендации по применению препаратов на основе пектинов и альгинатов больными, находящимися на программном гемодиализе.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на заседании Приморского отделения Всероссийского общества фармаколо-гов(2000, 2004), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекартс-во» (2000), 2-й Тихоок. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых медиков с международным участием «Актуальные проблемы экспериентальной, профилактической и клинической медицины» (2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками. Библиография содержит 114 отечественных и 140 иностранных источников. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры фармакологии и кафедры фармации, а так же на заседании проблемной комиссии по пульмонологии и фармакологии Владивостокского государственного медицинского университета. На основании обсуждения диссертация рекомендована к защите.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пятчина, Оксана Вадимовна

ВЫВОДЫ

1. В условиях in vitro и нейтральной реакции изучена кинетика сорбции мочевины и креатинина на альгинате кальция, низкоэтерифицированном пектине, активированном угле и полифепане. Величины предельной адсорбции мочевины составляют: для альгината кальция - 150 ммоль/г, низкоэтерифици-рованного пектина - 220 ммоль/г, активированного угля - 60 ммоль/г, полифепана - 53 ммоль/г. Величины предельной адсорбции креатинина составляют: для альгината кальция - 11.5 ммоль/г, низкоэтерифицированного пектина— 12.3 ммоль/г, активированного угля - 0.2 ммоль/г, полифепана - 0.5 ммоль/г.

2. Апробирована ртутная модель поражения почек. Показано, что оральное введение нитрата ртути в дозах 5-15 мг/кг массы тела приводит к развитию почечной недостаточности, сопровождающейся олигурией и повышением уровня мочевины и креатинина в крови экспериментальных животных.

3. У крыс с экспериментальной почечной недостаточностью, вызванной нитратом ртути, альгинат кальция и низкоэтерифицированный пектин оказывают лечебное действие, проявляющееся увеличением суточного диуреза и понижением уровня креатинина и мочевины в крови. Активированный уголь на данной модели оказывал слабое действие. Полифепан был не эффективен.

4. Профилактическое введение альгината кальция и низкоэтерифицированного пектина задерживает развитие почечной недостаточности у крыс.

5. Исследована кинетика сорбции ионов ртути сорбентами in vitro методом ион-селективных электродов. Сорбционная емкость альгината кальция по ртути составляет 0,795±0,069 ммоль/г, низкоэтерифицированного пектина -0,725±0,060 ммоль/г, высокоэтерифицированного пектина - 0,200±0,018 ммоль/г. Сорбционная активность препаратов активированного угля и полифепана данным методом не определялась.

6. У больных с хронической почечной недостаточностью биологически активные добавки на основе альгината кальция и низкоэтерифицированного пектина способствуют регрессу клинических симптомов и элиминации уремических токсинов.

110

Заключение

На сегодняшний день во всем мире основные достижения в лечении хронической почечной недостаточности связаны с применением активных методов экстракорпорального очищения: гемодиализ, перитонеальный диализ, гемо-фильтрация, гемосорбция (Shaldon, 1981; Шостка и др. 1984; Рысс и др. 1996; Тареев и др. 2000). Сохраняет свою значимость и применение малобелковой диеты (Ратнер, 1992; Klahr et al., 1994). Но ни поддерживающий гемодиализ, ни трансплантация почки не являются идеальными средствами лечения необратимой хронической почечной недостаточности из-за неполноценной коррекции при первом методе и вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов при втором. Надежды, возлагаемые на связывающие азот пероральные сорбенты, такие как уголь или окисленный крахмал, не оправдались вследствие недостаточного извлечения с их помощью креатинина и воды, а также из-за их неселективного действия и отсутствия зависимости между связывающей способностью сорбентов in vitro и in vivo (Kopple et al., 1997). Хотя применение консервативных и хирургических методов лечения уремии позволило достичь выживаемости, превышающей 90%, ряд экономических и научных соображений делает целесообразным продолжение поиска более эффективных и менее дорогих методов лечения уремических больных. Одним из таких методовявля-ется метод энтеросорбции, который, на наш взгляд, в зависимости от ситуации может рассматриваться как основной или вспомогательный.

По данным литературы, длительный прием больших доз энтеросорбентов в определенной степени моделирует механизм действия энтеросорбции по типу кишечного диализа и в то же время технически осуществляется значительно легче, чем, например, гемодиализ (Рысс и др. 1993; Лукичев, 1994; Шулутко, 2002). Энтеросорбция проста в выполнении, доступна, эффективна, безопасна, хорошо переносится больными. Применение ее возможно не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях (Андрейчин и др. 1990; Карчинский и др., 1990). Однако набор лекарственных препаратов для энтеросорбции у больных с почечной недостаточностью крайне ограничен. Изучению эффективности применения препаратов на основе полисахаридов при экспериментальной почечной недостаточности и возможности их применения в клинической практике посвящена настоящая работа.

41

Глава 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментальных животных

Работа выполнена на белых беспородных взрослых крысах-самцах (370) массой 220 - 350 г. Животные были разведены в условиях вивария Владивостокского государственного медицинского университету. Во время экспериментальных исследований животные содержались в условиях кафедрального вивария, прошедшего государственную аттестацию, в специальных пластмассовых клетках со стружечной подстилкой по 5 - 6 животных в каждой. Все животные помимо сбалансированного искусственного рациона получали овес, хлеб, свежие овощи и фрукты, мел, а в зимнее время дополнительно комплексные поливитаминные препараты. Основные требования к содержанию, выбору и подготовке животных для экспериментов осуществляли в соответствии с современными рекомендациями. Придерживались так же правил, принятых в системе доклинических испытаний GLP (1992).

При разделении животных на группы проводили их ранжирование по массе тела с целью обеспечения идентичности групп по исследуемому показателю. При манипулировании животных брали только руками, забой осуществляли под легким эфирным или хлороформным наркозом гильятированием в соответствии с рекомендациями Рабочей группы Федерации Европейского Сообщества по науке о лабораторных животных (Копаладзе, 2000).

2.2. Общая характеристика исследуемых препаратов

В работе были изучены следующие препараты:

Низкоэтерифицированный пектин - порошок. Пектины относятся к классу полимерных углеводов (полисахаридов). Первичными блоками полимерной цепи пектинов являются остатки D-галактуроновой кислоты, соединенные друг с другом а(1—>4)-связью. Образованные таким образом цепи насчитывают несколько сотен галактуроновых блоков. Коммерческие пектины имеют молекулярную массу около 80000 дальтон, что соответствует приблизительно 400 остаткам галактуроновой кислоты. Между блоками галактуроновой кислоты на разных расстояниях друг от друга располагаются остатки L-рамнозы, соединенные с галактуроновой кислотой а(1-»2)-связыо. От основной линейной цепи рамногалактуронана берут начало боковые цепочки, состоящие из нейтральных Сахаров, чаще всего арабинозы и галактозы. Для получения низкоэтерифицированного пектина использовали высокоэтерифицированный цитрусовый пектин, полученный из Copenhagen Pectin A/S (Lille Skensved, Дания) со степенью этерификации 66%. Пектин не содержал ацетильных или амидных групп. Для получения низкоэтерифицированного пектина 100 г высокоэтери-фиицрованного пектина деэтерифицировали в 1600 мл 50° этанола, содержащего 20 rNaOH (при 20°С в течение 30 мин). После нейтрализации соляной кислотой пектин отделяли из спирта центрифугированием.

Содержание галактуронана в пектине определяли колориметрически т-гидроксидифениловым методом (Blumenkrantz, Asboe-Haunsen, 1973). Степень этерификации анализировали титриметрическим методом (Афанасьев и др., 1984). Характеристическую вязкость Петина определяли в 0.05 М NaCl/0.005 М Na-оксалате при 25,0°С и рН 6.0, используя вязкозиметр Уббелоде. Характеристическая вязкость связана эмпирически с молекулярной массой согласно зависимости Марка-Куна-Хауинка (Kravtchenko, Pilnik, 1990). Физико-химические характеристики исследованного образца пектина были следующими: содержание галактуроновой кислоты - 67.1%, степень этерификации - 5.7%, характеристическая вязкость - 340 мл/г галактуронана. Молекулярная масса, вычисленная с помощью уравнения Марка - Куна - Хауинка, составила в среднем 20500 дальтон.

Альгинат кальция - порошок белого цвета с сероватым оттенком. По химической структуре альгиновая кислота и ее соли (альгинаты) составляют семейство неразветвленных бинарных сополимеров, состоящих из остатков Р~ D-маннуроновой и a-L-гулуроновой кислот, соединенных (1-»4)-связями. Полимерная цепь альгинатов состоит из гомополимерных полиманнуроновых и полигулуроновых областей, или блоков, между которыми могут находиться чередующиеся остатки обеих кислот. Для получения образцов альгината кальция использовали коммерческий альгинат натрия (тип HV РС-35-0-51-0, Kelco Div, США). В тестируемом образце содержание альгината кальция в пересчете на альгиновую кислоту составило 70%; рН 1% водной вытяжки - 7.5; массовая доля влаги - не более 10%; массовая доля золы - не более 20%. Содержание уроновых кислот - 77.3%, содержание кальция — 72.5%. Карбоксильные группы представлены в виде кальциевой соли и составляют 82.5%.

Для клинических наблюдений использовали биологически активные добавки «Полисорбовит-50» и «Детоксал-75» (ООО НПФ «Востокфарм», Владивосток). «Полисорбовит-50» содержит 70% высокоэтерифицированного пектина и 30% низкоэтерифицированного пектина; суммарное относительное содержание свободных (неэтерифицированных) карбоксильных групп в пектиновых молекулах - 50 ± 1%. Препарат зарегистрирован в Министерстве здравоохранения Российской Федерации (регистрационное удостоверение № 0013 Ю.Р.643.11.99 и № 77.99.04.916.Б.000361.08.03) и разрешен для применения в качестве источника пищевых волокон и энтеросорбента. «Детоксал-75» — таблетки, содержащие 300 мг альгината кальция и 300 мг сахарозы. Препарат зарегистрирован в Министерстве здравоохранения Российской Федерации (регистрационное удостоверение № 001055.Р.643.09.99, санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.20.928.Б.000058.09.03) и разрешен для применения в качестве источника пищевых волокон.

Активированный уголь - порошок, таблетки (ОАО «Ай Си Эн Лексред-ства», Курск). Препарат относится к углеродным сорбентам; по структуре представляет собой конгломерат связанных друг с другом мелких кристаллитов, каждый из которых образован несколькими параллельными слоями углерода гра-фитоподобного строения. Кристаллиты имеют размеры от 1 до 6 нм и в пространстве располагаются неупорядоченно. Благодаря пористой структуре обеспечивается физическое взаимодействие между сорбентом и сорбирующим веществом. Активированный уголь обладает малополярными карбоксильными и фенольными группами, является гидрофобным.

Полифепан - гранулят (ТОО «Сти-Медика» и Институт молекулярной генетики РАН, Москва). Препарат относится к группе сорбентов на основе лигнина, который является полимером фенилпропана. Лигнин остается после пер-коляционного гидролиза древесины при получении целлюлозы и гемицеллю-лоз. Как лекарственное средство полифепан содержит около 80% лигнина и 20% негидролизированной целлюлозы.

2.3. Физико-химические и биохимические методы исследования

Для количественной оценки степени связывания уремических токсинов исследуемыми препаратами готовили водный раствор мочевины с концентрацией 3.2 ммоль/л (6 пробирок) и водный раствор креатинина (6 пробирок) с концентрацией 0.08 ммоль/л, рН 7.0, температура 22°С. В каждую пробирку добавляли точную навеску одного из сорбентов массой 250 мг. Через 5, 10, 20,45 и 60 мин уголь, полифепан и полисахариды осаждали центрифугированием (для отделения пектина его предварительно переводили в гель) и в оставшемся растворе определяли концентрацию мочевины и креатинина. Сорбционную активность исследуемых препаратов оценивали по изменению исходной концентрации мочевины и креатинина во времени.

Согласно теории сорбционных процессов, при физической адсорбции количество вещества поглощенное сорбентом является функцией двух переменных: концентрации (или давления) и температуры. Графическое или аналитическое выражение зависимости величины адсорбции (Г - гамма) от концентрации или давления адсорбтива при постоянной температуре называется изотермой адсорбции. Адсорбция на твердых адсорбентах может быть описана уравнением Гиббса, однако, из-за сложности определения поверхностного натяжения твердых тел процесс можно описать уравнением Фрейндлиха. Но изотерма адсорбции Фрейндлиха описывает приближенно процесс адсорбции при малых и больших концентрациях адсорбтива. Более точно процесс адсорбции в этих случаях описывается изотермой Ленгмюра, имеющей для адсорбции из жидкой фазы следующий вид: Г = Г<»К-Ср.

Г находили по формуле: Г= (Со - СР)- V/ т, где л

Со - СР - изменения концентрации раствора после сорбции, ммоль/дм ,

V - объем раствора, из которого происходит адсорбция, дм3, m - масса адсорбента, г.

Результаты опытов позволяют определить, какое количество мочевины или креатинина в водном растворе связывается с единицей массы сорбента. Сорбционную емкость определяли в эксперименте, когда к образцам сорбентов (ш = 0.25 г) добавляли раствор мочевины (С = 3.2 ммоль/л) объемом 0.10 мл или креатинина (С = 0.08 ммоль/л). Через 5, 10, 20, 30, 45, 60 мин определяли конечную концентрацию сорбата. Также по этим данным определяли адсорбционное равновесие. Для нахождения предельной величины адсорбции и константы адсорбционного равновесия были проведены несколько экспериментов.

По данным уравнения изотермы адсорбции находили предельную адсорбцию Гоои константу адсорбционного равновесия К. Для каждого сорбента отдельно выполняли серию опытов и строили изотермы адсорбции. В шесть чистых и сухих пробирок вносили по 0.25 г измельченного сорбента, наливали по 10 см3 раствора мочевины (С: 3.2, 5.4, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0 ммоль/л) или креатинина (С: 0.08,0.12, 0.16, 0.20, 0.24, 0.28 ммоль/л). После установления адсорбционного равновесия измеряли концентрацию сорбата в растворе. По разности концентраций и массе адсорбента строили изотермы адсорбции и вычисляли удельную адсорбцию. Сорбционную емкость каждого сорбента выражали и в миллиграммах и в миллимолях мочевины или креатинина, связанного 1 граммом сорбента. Первая величина отражает массу мочевины и креатинина, а вторая - количество молекул мочевины и креатинина, связавшееся с единицей массы сорбента.

Концентрацию креатинина в растворах определяли с помощью набора реактивов «Диахим-креатинин» по реакции Яффе. Креатинин сыворотки крови определяли путем приготовления рабочего раствора трихлоруксусной кислоты.

Одну часть раствора трихлоруксусной кислоты смешивали с тремя частями дистиллированной воды и проводили депротеинирование. В центрифужные пробирки вносили по 0.5 мл сыворотки крови и 1.5 мл рабочего раствора трнхлоруксусной кислоты, перемешивали и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин до полного осаждения денатурированного белка. К 1.0 мл надо-садочной жидкости приливали 0.5 мл пикриновой кислоты и 0.5 мл натрия гид-роксида, перемешивали и выдерживали при температуре 18-25 ° С в течение 25 мин. Затем добавляли 1.0 мл дистиллированной воды, перемешивали и измеряли оптическую плотность опытных проб против холостой пробы (0.75 мл трнхлоруксусной кислоты, 1.25 мл дистиллированной воды, 0.5 мл пикриновой кислоты и 0.5 мл натрия гидроксида) на спектрофотометре при длине волны 490 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Концентрацию мочевины определяли уреазным методом с помощью набора реактивов «Биолахема-тест».

Общий белок сыворотки крови определяли биуретовым методом с помощью набора реактивов ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия).

Натрий сыворотки крови определяли колориметрическим методом с помощью набора реактивов ООО «Ольвекс Диагностикум»( Россия).

Калий сыворотки крови определяли нефелометрическим методом без де-протеинизации с помощью набора реактивов ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия).

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) сыворотки крови определяли с помощью гепаринового реактива (Lachema, Чехия).

Уровень клубочковой фильтрации определяли с помощью пробы Реберга.

Количественный анализ ртути в растворе проводили с использованием иономера NICO (Elit), модель 3320 рН Meter и ртуть-селективного электрода «Вольта». В ходе эксперимента в пробу, содержащую сорбент, титрованием добавляли раствор металла. С помощью ион-селективного электрода осуществляли постоянный контроль концентрации свободных ионов металла в растворе. Количество металла, связавшегося с сорбентом, вычисляли как разность между количеством металла, которое пошло на титрование, и количеством металла, находящегося в растворе в виде свободных ионов.

2.4. Моделирование экспериментальной почечной недостаточности

Экспериментальную почечную недостаточность у крыс вызывали энте-ральным введением нитрата ртути. В предварительных экспериментах определяли дозу токсиканта, вызывающую развитие почечной недостаточности у крыс. Для этого нитрат ртути в дозах 1,5, 10, 15 и 20 мг/кг массы тела вводили внутрижелудочно с помощью металлического зонда однократно. Суточный диурез и уровень мочевины и креатинина в сыворотки крови определяли через 5, 14 и 19 суток. Контрольная группа животных получала обычную виварную диету. В период определения суточного диуреза животных содержали в индивидуальных клетках, снабженных устройством для сбора мочи (Кисельгоф, 1991).

В опытах с экспериментальной почечной недостаточностью оценивали лечебные и профилактические свойства исследуемых сорбентов. В первой серии опытов животным с помощью металлического зонда в желудок вводили раствор нитрата ртути в дозе 10 мг/кг однократно. Через 14 суток животных разделяли на группы. Контрольным животным раз в сутки вводили дистиллированную воду. Остальным животным раз в сутки, утром, за 30 минут до кормления в желудок с помощью зонда вводили один из сорбентов (активированный уголь, полифепан, низкоэтерифицированный пектин, альгинат кальция) в виде суспензии или раствора в дозе 0.1 г/кг. На 14-й день у животных определяли суточный диурез, а на 15-й день собирали кровь для биохимических анализов.

Во второй серии опытов с экспериментальной почечной недостаточностью у крыс исследовали профилактические свойства сорбентов. Для этого подопытным животным в течение 14 дней, утром, за 30 минут до кормления в желудок с помощью зонда вводили один из сорбентов (активированный уголь, полифепан, низкоэтерифицированный пектин, альгинат кальция) в виде суспензии или раствора в дозе 0.1 г/кг. На 15-й день подопытным животным однократно вводили 10 мг/кг водного раствора нитрата ртути. Контрольным животным вводили равное количество дистиллированной воды. Через 14 дней у всех животных определяли суточный диурез и уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови.

2.5. Клииические наблюдения

Клиническая апробация энтеросорбентов была выполнена в период с 1996 по 2001 гт. на базе Городской клинической больницы № 2 г. Владивостока. Все обследуемые имели различные нозологические формы, приводившие к развитию хронической почечной недостаточности (хронический гломеруло-нефрит, пиелонефрит, мочекаменная болезнь, поликистоз почек). Длительность основного заболевания (от момента его установления до момента проведения обследования) составила от 3 лет до 21 года (в среднем 7.6 ± 2.3 года), продолжительность хронической почечной недостаточности — от 1 года до 8 лет.

В первую серию клинических исследований вошли 148 больных с хронической почечной недостаточностью II - III стадии (по классификации С.И. Рябова и Б.Б. Бондаренко) в возрасте от 28 до 56 лет. Из них 79 мужчин и 69 женщин. Все больные с хронической почечной недостаточностью были разделены на две группы: контрольную и основную. Сопоставимые группы были практически идентичны по соотношению нозологических форм заболеваний и другим характеристикам.

В группу сравнения (п = 24 человек) вошли больные, которым проводилось консервативное лечение: антигипертензивными, антиагрегатными средствами и препаратами, предназначенными для коррекции водно-электролитных нарушений в сочетании с малобелковой диетой. Вторая - основная группа была разделена на четыре подгруппы по 31 человеку. В каждой подгруппе проводили энтеросорбцию определенным сорбентом. Первая подгруппа принимала активированный уголь в дозе 12 г в сутки в три приема за 30 минут до еды и приема лекарств. Четверо пациентов этой группы через несколько дней отказались от приема активированного угля из-за развития нарушения эвакуации кишечного содержимого, усиление тошноты и в двух случаях - из-за приступа рвоты. Данные по этим больным были исключены из статистического анализа. Вторая подгруппа получала полифепан в дозе 30 г в сутки в три приема за 30 мин до еды и приема лекарств. У троих больных этой группы было отмечено усиление тошноты и отрицательное отношение к приему полифепана. В связи с этим эти больные на 3-4 сутки самостоятельно прекратили прием препарата. Данные по этим больным также были исключены из статистического анализа. Больные 3-й подгруппы получали лечение «Полисорбовитом -50» в дозе 200 мл 1% раствора (2 г в пересчете на сухой пектин) один раз в сутки за 30 — 40 мин перед едой или приемом таблетированных препаратов. Больные 4-ой подгруппы получали лечение «Детоксалом-75» в дозе 150 мг два раза в день за 30-40 мин перед едой или приемом таблетированных препаратов. Все больные, получавшие энтеросорбенты, одновременно получали все средства консервативного лечения, как и больные контрольной группы. Эффективность энтеросорбции исследуемыми препаратами оценивали на 10 сутки по динамике клинических симптомов (слабость, диспепсические расстройства, головная боль, нарушение сна, одышка, сухость во рту), биохимических показателей крови (мочевина, креатинин, общий белок, ХС - ЛПНП, калий, натрий) и функциональному состоянию почек (клубочковая фильтрация).

Во вторую серию клинических исследований вошли 14 больных с хронической почечной недостаточностью III ст. в возрасте от 34 лет до 51 года, находящиеся на программном гемодиализе, из них 8 мужчин и 6 женщин. Они были разделены на две группы. Больные 1-й группы (п = 5) получали лечение «Поли-сорбовитом-50» в дозе 200 мл 1% раствора (2 г в пересчете на сухой пектин) один раз в сутки за 40 - 30 минут перед едой или приемом лекарств. На фоне приема «Полисорбовита-50» двое больных на 7 - 10 сутки временно отказались от проведения программного гемодиализа в связи с улучшением самочувствия. Данные клинических и лабораторных исследований этих больных в клиническую разработку не включены, они описаны в главе «Особый случай». Вторая группа (п = 6) получала лечение «Детоксалом-75» в дозе 75 мг/кг один раз в су тки за 40 - 30 минут перед едой или приемом лекарств. Курс энтеросорбции продолжался 21 день. Параллельно больным проводился программный гемодиализ на аппарате «искусственная почка» АК 90S (Швеция) один раз в трое суток продолжительностью 3-4 часа. Контрольные анализы брали до начала энтеросорбции, на 21 день и через 10 дней после окончания энтеросорбции.

2.6. Статистическая обработка материала

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ "STATISTICА 5.0" (Statistica Inc., США). Количественные данные представлены в виде М ± m (среднее арифметическое ± ошибка среднего). Для межгруппового сравнения применяли критерии Даннета и Манна-Уитни. Различия рассматривали как статистически значимые при р < 0.05.

51

Глава 3.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОРБЦИОННОЙ ЕМКОСТИ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ В ОТНОШЕНИИ УРЕМИЧЕСКИХ ТОКСИНОВ

Кинетику сорбции уремических токсинов исследуемых сорбентов изучали in vitro. Сорбционную емкость определяли у активированного угля, полифе-пана, низкоэтерифицированного пектина и альгината кальция в водных растворах мочевины с концентрацией 3,2 ммоль/л и креатинина с концентрацией 0,08 ммоль/л, при рН 7,0 и температуре 22°С.

Полученные данные анализа по определению количества мочевины и креатинина, связавшиеся с сорбентами за различные промежутки времени, приведены в таблицах 1 и 2. Через 5 мин инкубации активированного угля с мочевиной концентрация последней в исходном растворе уменьшилась на 9,4%, через 10 мин - на 25,0%. В течение последующих 50 мин концентрация мочевины в растворе не изменялась. Через 5 мин инкубации полифепана с мочевиной ее концентрация в исходном растворе уменьшилась только на 3,1%, через 10 мин - на 4,7%, через 20 мин - на 6,3% и далее, вплоть до 60 мин, концентрация мочевины в растворе не изменялась. Через 5 мин инкубации низкоэтерифицированного пектина с мочевиной концентрация последней в исходном растворе уменьшилась на 46,9%, через 10 мин - на 96,9%; в течение последующих 50 мин концентрация мочевины в растворе не изменялась. При инкубации альгината кальция с мочевиной динамика изменения ее концентрации была следующей: через 5 мин концентрация мочевины в исходном растворе уменьшилась на 59,4%, через 10 мин - на 90,6%, в течение последующих 50 мин концентрация мочевины в растворе не изменялась.

Сравнение величин связывания мочевины через 5 мин сорбции показывает, что скорость сорбции мочевины низкоэтерифицированным пектином примерно в 5 раз превышают таковую активированного угля и в 15,1 раза-полифепана. Скорость сорбции мочевины альгинатом кальция в первые 5 мин в 6,3 раза превышала таковую активированного угля и в 19,2 раза - полифепана. Если сравнить количественные данные сорбции мочевины через 10 мин, то окажется, что скорость ее сорбции низкоэтерифицированным пектином в 3,9 раза превышает таковую активированного угля и в 20,6 раза - полифепана. Скорость сорбции мочевины альгинатом кальция за 10 мин в 3,6 раза превышает таковую активированного угля и в 19,3 раза - полифепана.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пятчина, Оксана Вадимовна, 2004 год

1. Аминина Н. М., Подкорытова А. В. Альгинаты: состав, свойства, применение //ТИНРО.- 1995. -С. 130-137.

2. Андрейчин М. А., Гебеш В. В., Гнатюк М. С. и др. Энтеросорбция: Достижения, проблемы, перспективы // Врачебн. дело. 1990. -№ 9. - С. 12-19.

3. Андрейчин М. А., Ивахив О. JI. Энтеросорбция в комплексном лечении инфекционных больных // Клинич. медицина 1994. - № 6. - С. 11-14.

4. Андрусев А. И., Титова Н. JI. и др. Интегрированный подход к заместительной почечной терапии // Нефрология и диализ. 2003. - № 2. - С. 134-140.

5. Балашова Т. С., Рудько И. А., Ермоленко В. Н. и др. Перекисное окисление липидов как возможный механизм повреждения эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью в условиях гемодиализа // Терапевт, арх. 1992. - № 6. - С. 66-69.

6. Барабанова В. В., Титова В. А., Мирошниченко Т. Е. Развитие хронической почечной недостаточности у спонтанно гипертензивных крыс // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 1993.- №6.- С. 666-668.

7. Беляков Н. А., Соломенников А. В. Энтеросорбция механизм лечебного действия II Эфферентная терапия. - 1998. - Т. 4, № 2. - С. 10-16.

8. Бобров В. А., Карпов П. Ф. Микроэкологические нарушения в кишечнике у больных с хронической почечной недостаточностью и синдромом артериальной гипертензии // Терапевт, арх. 1993. - № 6. - С. 41-43.

9. Богоявленский В. Ф., Танеев Т. С. Особенности микроциркуляции и проницаемости капилляров при гемодиализе у больных с почечной недостаточностью // Сов. медицина. 1991. - № 5. - С. 32-35.

10. Борисов И. А. Нефрологические аспекты нефрологии // Терапевт, арх. 1990.- №6.-С. 3-6.

11. Бурцев В. И., Гранкин В. И., Брюховецкий А. Г. и др. О некоторых вопросах современного лечения больных с терминальной хронической почечной недостаточностью //Клинич. медицина. 1990. - № 5. - С. 34-36.

12. Ванчакова Н. П. Психические и психосоматические расстройства у больных с разной степенью тяжести заболеваний почек и проблемами адаптации // Нефрология. 2002. - № 4. - С. 25-33.

13. Васильева И. А., Михеева Ю. С. Качество жизни больных, получающих лечение хроническим ацетатным гемодиализом // Нефрология. 2001. - Т. 5, №2.-С. 58-63.

14. Венгеровский А. И., Головина Е. А., Чучалин В. С. и др. Терапевтическая эффективность энтеросорбентов при экспериментальном токсическом гепатите // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 1. - С. 47-50.

15. Верескова С. А., Наумова В. И., Кутафина Е. К. и др. Скорость про-грессирования хронической почечной недостаточности в условиях низкобелковой диеты // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 2. - С. 56-58.

16. Возианова Ж. И., Карчинский Н. Ч., Пашковская Е. Г. и др. Энтеросорбенты в комплексном лечении больных вирусным гепатитом // Врачеб. дело. -1990.- №4.- С. 117-120.

17. Воробьев П. А. Дифференциальная диагностика и терапия при недостаточности функции почек. М.: Медицина, 1993. - 235с.

18. Воробьев П. А. и др. Лабораторная и инструментальная диагностика. Спутник интерниста. М.: Медицина, 1997,- 212с.

19. Гавришева Н. А., Федулов А. В., Анисимова Л. О. и др. Характеристика течения ренальной остеодистрофии в ходе развития экспериментальной методикой моделирования // Нефрология. 2002. - Т. 6, № 4. - С. 79-84.

20. Гаев П. А., Калев О. Ф., Коробкин А. В. Энтеросорбция как метод эфферентной терапии. Учебное пособие. Челябинск: ЧелГМА, 2001. - 56с.

21. Голубев А. Г. Молекула года // Между народ, мед. обзоры. 1993. - №2.-С. 128-132.

22. Давыдов В. И., Ставицкая С. С., Галинсая В. И. и др. О возможности использования углеродных энтеросорбентов для нормализации холестеринового обмена // Биохимия. 1994. - Т. 59, № 2 - С. 304.

23. Данилова Е. И., Дудкин М. С., Шелкунов JI. Ф. и др. Сорбция холе-вых кислот пищевыми волокнами//Вопросы питания. 1996.— № 1.- С. 3033.

24. Дельмачинский Б.В., Ермоленко В.М., Лифшиц Н.Л. и др. Применение энтеродеза в комплексном лечении больных с выраженной хронической почечной недостаточностью // Терапевт, арх. 1988. - № 8. - С. 89-91.

25. Ермоленко В. М., Лялин С. Н., Трошина И. М. Хроническая почечная недостаточность: распространение в одной густонаселенной области // Терапевт. арх. 1991. - № 6. - С. 36-40.

26. Есаян А. М. Мочевина «нетоксический метаболит» или «уремический» токсин?//Эфферентная терапия. - 1995.- №3.- С. 13.

27. Есаян А. М., Каюков И. Г. Роль нарушения канальцевого транспорта воды и осмотической активности веществ в прогрессировании хронической почечной недостаточности // Терапевт, арх. 1991. - № 6. - С. 36-40.

28. Зверев К. В., Кутырина И. М., Герасименко О. И. Клиническое значение почечного функционального резерва // Кпинич. медицина. — 1995. № 3. -С. 99-102.

29. Зотов П. В., Чернецова Л. Ф. Полисорб МП в паллиативной терапии онкологических больных // Тюменский мед. журн. 2000. — № 2. - С. 13-15.

30. Иванов И. П., Данев С. И., Палашев Ч. Д. и др. Метод определение мочевины при помощи иммобшшзированной уреазы // Лаб. дело. 1990. - № 1.-С. 29-31.

31. Игнатова М. С., Осмаков И. М., Аксенова М. Е. и др. Экологически обусловленные заболевания почек у детей и использование для их лечения препаратов из морских водорослей // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. 1996. -№6.-С. 48-53.

32. Картель Н. Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей // Эфферентная терапия. 1994. -№4.-С. 11-18.

33. Карчинский Н. Ч., Пашковская Е. Г., Семенов А. А. и др. Энтнросорб-ция в комплексном лечении больных вирусным гепатитом // Врачеб. дело. — 1990.-№ 4.-С.117-120.

34. Кисельгоф Е. И. О корректности оценки экскреции с мочой циклических нуклеотидов у крыс разного возраста // Вопр. мед. химии. 1991. -№ 1. — С. 92-94.

35. Когановский А. М., Клименко Н. А., Левченко Т. М. и др. Адсорбция органических веществ из воды. JL: Химия, 1990. - 256с.

36. Кожевников А. Д., Сазонец Г. И. Связывание мочевины с белками сыворотки крови в норме // Клинич. медицина. 1993. - № 3. - С. 89-92.

37. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. М.: Мир, - 2002. - С. 314322.

38. Конькова Т. А., Чудновская М. В., Голованова С. А. Оценка эффективности эфферентной терапии больных с острой и хронической почечной недостаточностью по спектру среднемолекулярных фракций крови // Урология и нефрология.- 1994.- №4.-С. 35-37.

39. Копаладзе Р. А. Методы эвтаназии экспериментальных животных -этика, эстетика, безопасность персонала // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 3. - С. 79-90.

40. Коробун П. М. Энтеросорбция в терапии почечной недостаточности у больных диабетической нефропатией // Эндокринология: Республ. межведом, сборник. 1990. - С. 23-25.

41. Крылов А. А., Беляков Н. А., Сапего Н. А. и др. Энтеросорбция при язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта с сопутствующим дисбак-териозом кишечника // Терапевт, арх. 1996. - № 2. - С. 24-27.

42. Кучер А. Г., Григорьева Н. Д., Румянцев А. Ж., и др. Диетические режимы в лечении больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология. 2002. - № 2. - С. 86-96.

43. Левашова В. П. Лечебный лигнин СПб.: ЦСТ, 1992. - 133с.

44. Лоенко Ю. Н., Артюков А. А., Козловская Э. П. и др. Зостерин. Владивосток: Дальнаука. - 1997. -212с.

45. Лозинский Е. Ю. Современная нефрология. — Владивосток: изд-во Дальневост. ун-та. 2002. - 196с.

46. Лотаринская Т. И. Биологически активные добавки к пище, их применение в клинике внутренних болезней // Клинич. медицина. 1997. — № 7. — С. 18-21.

47. Лукичев Б.Г., Шостка Г.Д., Стрелко В.В. и др. 10-летний опыт применения энтеросорбции для лечения хронической почечной недостаточности // Терапевт, арх. 1992. - Т. 64, № 8. - С. 52-56.

48. Луцюк Н. Б. Сорбенты медицинского назначения и механизмы их леченого действия. Донецк: Б.И., 1990.-С. 17-18.

49. Малахова М. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферентная терапия. -2000.-Т. 6,№4.

50. Мамай А. В., Крутько В. Н. Энтеросорбция как средство продления жизни//Физиология человека. 1996. -№3.- С. 131-135.

51. Марченко В. В., Зайченко Н. М., Роговина А. Г. Служба гемодиализа в России // Пробл. соц. гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2002. — № 1. - С. 24-26.

52. Михайлов И. В. Энтеросорбция // Мед. помощь. 1999. - № 5. - С. 4751.

53. Мощински П., Сыдор А., Словиньски С. Влияние гемодиализа на активность ферментов нейтрофилов у больных уремией // Лаб. дело. — 1991. — №2.-С. 21-23.

54. Наточин Ю. В. Механизмы мочеобразования. Нефрология / Под ред. И. Е. Тареевой. М.: Медицина. - 2000. - С. 24-48.

55. Неймарк А. И. Применение энтеросорбции в комплексной терапии больных с мочекаменной болезнью, осложненной хронической почечной недостаточностью // Терапевт, арх. 1990. - № 6. - С. 81-83.

56. Неймарк А. И., Яковец Я. В. Изменение показателей системы гемостаза у больных с хронической почечной недостаточностью под влиянием энтеросорбции и плазмофереза // Терапевт, арх. 1994. - № 8. - С. 57-60.

57. Никитин А. В., Корпухина Е. П. Клиническая эффективность энтеро-сорбента полифепана // Терапевт, арх. 1993. - № 3. - С. 42-45.

58. Николаев А. Ю., Лифшиц Н. А., Ермоленко В. М. Малобелковая диета и кетостерил при хронической почечной недостаточности // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - № 2. - С. 18-20.

59. Николаев А. Ю., Милованов Ю. С. Лечение хронической почечной недостаточности. М.: МИА, 1999. - 362с.

60. Носков С. Н. Негативные последствия энтеросорбции при ревматоидном артрите // Вопр. мед. химии. 1990. - № 36. - С. 50-52.

61. Окунь Б. В., Леонова В. В., Рущенко Н. А. и др. Токсическое поражение почек.: Метод. Пособие ВГМУ.: Б.И. — 1990. — 17с.

62. Пархоменко А. Н., Попов Е. Р. Применение энтеросорбции приишемической болезни сердца и нарушении липидного обмена // Терапевт, арх. -1994.-№8.-С. 88-90.

63. Паршин В. А. Энтеросорбенты их место в клинической медицине // Междунар. мед. журн. 1998. - № 4. - С. 361-365.

64. Петрова Н. Н., Васильева И. А. Факторы, влияющие на реабилитацию больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом // Терапевт, арх. 1995. - № 8. - С.22-23.

65. Петросян Э. А., Голубцов В. В., Любавин А. Н. и др. Современные методы эфферентной терапии желчного перитонита // Эфферентная терапия. — 1998.-Т. 4, № 1.-С. 3-11.

66. Петрунь И.М., Баран Е.Я., Кримкевич Е.И. Состояние прекалликреин-калликреиновой системы крови у больных с терминальной почечной недостаточности под влиянием гемосорбции // Урология и нефорология. 1986. - № 6. -С. 41-43.

67. Пилотович В. С. Советы почечным больным. — М.: Москва. 1991.44с.

68. Пилотович В. С. Хроническая почечная недостаточность. -М.: Москва. 1996.-458с.

69. Погожева А. В. Пищевые волокна в лечебно профилактическом питании // Вопросы питания. - 1998. - № 1. - С. 39-42.

70. Потиевский Э.Г., Шавахабов Ш.Ш., Бондаренко В.М., Ашубаева З.Д. Экспериментальное и клиническое изучение влияния пектина на возбудителей острых кишечных инфекций // Журн. микробиол. — 1994. Прилож. - С. 106109.

71. Потиевский Э.Г., Шендяпина Е.Ф. Применение пектина у детей, больных острыми кишечными инфекциями // Педиатрия. 2000. - № 6. - С. 66-68.

72. Провоторов В. И., Бисюк Ю. В., Старокожева Н. А. О клинической эффективности лечения больных хроническим бронхитом и токсикозом беременных с применением энтеросорбентов // Терапевт, арх. 1996. - № 6. - С. 8183.

73. Ратнер М. Я. Консервативная терапия при хронической почечной недостаточности // Клинич. медицина. 1992. - №.5-6. - С. 75-77.

74. Римарчук Г. В., Урсова Н. И., Щеплягина JI. А. и др. Перспективыприменение энтеросорбентов в педиатрии // Рос. педиатр, журн. 1999. — № 1. -С. 16-21.

75. Румянцев A. ILL, Панина И. Ю., Козлов В. В. и др. Факторы, определяющие выраженность уремической интоксикации в процессе развития хронической почечной недостаточности // Терапевт, арх. 1991. - № 6. - С. 71-75.

76. Рыженков В. Е., Ремезова О. В., Беляков Н. А. Пищевые волокна и синтетические неспецифические энтеросорбенты: гиполипедемическое и антисклеротическое действие // Вопросы питания. 1991. - № 5. - С. 11-12.

77. Рысс Е. С., Лутошкин М. Б. Влияние энтеросорбентов на функциональную активность желудка и некоторые параметры азотистого обмена у больных с нефрогенными гастропатиями // Терапевт, арх. 1991. -№ 7. - С. 112-116.

78. Рысс Е. С., Рябов С. И., Лутошкин М. Б. Опыт клинического применения кишечного диализа при хронической почечной недостаточности // Терапевт, арх.-1993.-№ 12.-С. 61-63.

79. Рысс Е. С., Рябов С. И., Лутошкин М. Б. Сравнительная оценка эффективности клинического использования сорбентов типа СКН 4М, СКТ - 6А и полифепана при лечении больных с хронической почечной недостаточностью // Терапевт, арх. - 1996. - № 8. - С. 39-43.

80. Рябов С. И., Наточин Ю. В. Функциональная нефрология. СПб: Лань, 1997.-307с.

81. Рябов С. И., Петрова Н. Н., Васильева И. А. Качество жизни больных, находящихся на лечении гемодиализом // Клинич. медицина. 1996. - № 8. - С. 29-31.

82. Рябов С. И., Цюра В. И., Лукичев Б. Г. и др. Энтеросорбция при экспериментальной острой почечной недостаточности // Урология и нефрология. -1990.-№6. -С. 44-49.

83. Рябов С. И., Шостка Г. Д., Петрова Н. Н. и др. Влияние терапии ре-кормином на качество жизни больных, находящихся на лечении гемодиализом // Терапевт, арх. 1996. -№ 8. - С. 43-46.

84. Рябов С.И., Бондаренко Б.Б. О классификации хронической почечной недостаточности // Клинич. медицина. 1975. - Т. 53, № 10. - С. 100-103.

85. Савицкий С. Н., Гордеев А. В. Гомеостаз и почки // Терапевт, арх. -1992.-№6.-С. 97-100.

86. Савченко О.В., Хотимченко Ю.С. Энтеросорбция свинца детоксалом у детей // Педиатрия. 2002. - № 1. - С. 76-80.

87. Следзевская И. К., Братусь В. В., Бабов К. Д. и др. Применение энте-росорбента СКН при гиперлипопротеидемиях (клинико-экспериментальные исследования) // Терапевт, арх. 1992. - № 8. - С. 15-17.

88. Смирнов А. В. Дислипопродеидемии и проблемы нефропротекции // Нефрология. 2002. - № 2. - С. 8-14.

89. Соболев М.Б., Хацкель С.Б., Мурадов А.Ю. Энтеросорбция некрахмальными полисахаридами как метод лечения детей с меркуриализмом // Вопросы питания. 1999. - Т. 68, № 1. - С. 28-30.

90. Тареева И. Е. Нефрология: Руководство для врачей. М.: Медицина. -2000. - С. 596-657.

91. Тареева И. Е., Кутырина И. М., Швецов М. Ю. и др. Пути торможения прорессирования хронической почечной недостаточности // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - № 2. - С. 14-17.

92. Терновой К.С., Бутылин Ю.П., Сакун Ю.М. Энтеросорбция в лечении заболеваний внутренних органов // Врачеб. дело. 1987. - № 9. - С. 27-31.

93. Тимохов B.C., Казаков И.В., Ипатьева Е.И. и др. Кинетика мочевины и креатинина при постоянной гемофильтрации у больных с острой почечной недостаточности // Урология и нефрология. 1993. - № 1. - С. 31-34.

94. Тутелыш В. А. Стратегия разработки, применения и оценки эффектовности биологически активных добавок к пище // Вопросы питания. 1996. — № 6.-С. 3-11.

95. Хасина Э.И., Коленченко Е.А., Сгребнева М.Н. и др. Антиоксидантная активность низкоэтерифицированного пектина из морской травы Zostera marina II Биология моря. 2003. - Т. 29, № 4. - С. 291-293.

96. Хотимченко Ю. С., Кропотов А. В. Энтеросорбция в медицине // Медико фармацевт, вестн. Приморья. - 1998. - № 4. - С. 99-107.

97. Хотимченко Ю. С., Кропотов А. В., Хотимченко М. Ю. Фармакологические свойства пектинов // Эфферентная терапия. 2001. - Т.7, № 4. - С. 2235.

98. Хотимченко Ю. С., Одинцова М. В., Ковалев В. В. Полисорбовит. -Томск: Изд-во НТЛ, 2001. 132с.

99. Хотимченко Ю.С., Ковалев В.В., Савченко О.В., Зиганшина О.А. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгина-тов — полисахаридов бурых водорослей // Биология моря. 2001а. - Т. 27, № 3.-С. 151-162.

100. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В. Применение энтеросорбентов в медицине // Тихоокеан. мед. журн. 1999. - № 2. - С.84-89.

101. Хотимченко Ю.С., Кропотов А.В., Хотимченко М.Ю. Фармакологические свойства пектинов // Эфферентная терапия. — 20016. — Т. 7, № 4. — С. 2236.

102. Цейг С., Фридман Э.А. Возможности лечения уремии энтеросорбен-тами. // Сорбенты и их клиническое применение. — Киев: Высшая школа, 1989. -С. 211-226.

103. Чаленко В. В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии // Патолог, физиология и эксперимент, терапия. 1991. - № 4. - С. 36-37.

104. Чиж А. С. Нефрология в терапевтической практике. Минск. - 1998. -557с.

105. Шахов Е.В., Арлимов Ю.А. // Урология и нефрология. 1987. - № 4. -С. 9-12.

106. Шостка Г. Д., Гьяж С. Течение хронической почечной недостаточности при ацетатном и бикарбонатном гемодиализе // Терапевт, арх. 1991. - № 8.-С. 83-93.

107. Шостка Г.Д., Рябов С.И., Лукичев Б.Г. и др. Пероральные сорбенты в терапии хронической почечной недостаточности // Терапевт, арх. 1984. - № 7. -С. 58-63.

108. Шулутко Б. И. Нефрология. 2002. Современное состояние проблемы. СПб.: Ренкор, 2002. - 780с.

109. Шюк О., Эрбен И., Теплан В. и др. Критическая величина остаточной функции почек у больных с хронической почечной недостаточностью с точки зрения концентрации мочевины и калия в плазме крови // Терапевт, арх. — 1991. -Т.63, № 5. С. 109-112.

110. Эндер JI.A., Лагутина Т.С., Черняков В.Л. и др. Электромиография у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, леченных систематическим гемодиализом и гемосорбцией // Урол. и нефрол. — 1984. -№ 5. -С. 57-62.

111. Ященя О.В., Гордеец А.В., Хотимченко Ю.С. Оценка эффективности биологически активной добавки «полисорбовит-50» при лечении острых кишечных инфекций, осложненных дисбактериозом кишечника // Тихоокеан. мед. журн. 2001. -№ 1-С. 52-55.

112. Anderson J. W. Dietary fiber and cardiovascular-disease in the elderly cardiol elder // Cardiology in the Elderly. 1995. - Vol. 3, N 1. - P. 16-20.

113. Anderson J. W., Jones A. E., Riddell-Mason S. Ten different dietary fibers have significantly different effects on serum and liver lipids of cholesterol-fed rats // J. Nutr. 1994. - Vol. 124, N 1. - P. 78-83.

114. Aoyama I., Miyazaki Т., Takayama F. et al. Oral adsorbent ameliorates renal TGF beta 1 expression in hypercholesterolemic rats // Kidney Int. Suppl. -1999. - Vol. 56, N 71. - P. S193-S197.

115. Aoyama I., Shimokata K., Niwa T. An oral adsorbent downregulates renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in diabetic rats // Nephron. 2002a. - Vol. 92, N 3. - P. 635-651.

116. Aoyama I., Shimokata K., Niwa T. Combination therapy with benazepril and oral adsorbent ameliorates progressive renal fibrosis in uremic rats //Nephron. -2002b. Vol. 90, N 3. - P. 297-312.

117. Becker Т., SchlaakM., Strasdeit H. Adsorption of nickel (II), zinc (II), and cadmium (II) by new chitosan derivates // React. Func. Polym. 2000. - Vol. 44. - P. 289-298.

118. Bergesio F., Monzani G., Ciuti R. et al. Total antioxidant capacity (TAC):is it an effective method to evaluate the oxidative stressinuraemia? // J. Biolumin. Chemilumin- 1998. Vol. 13, N 5. - P. 315-319.

119. Bianchi G. Hypertension in chronic renal failure and end stage renal disease patients treated with hemodialysis or peritoneal dialysis //Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15.-P. 105-110.

120. Boffetta P, Sallsten G, Garcia-Gomez M. et al. Mortality from cardiovascular diseases and exposure to inorganic mercury // Occup. Environ. Med. 2001. -Vol. 58,N7.-P. 461-466.

121. Bomhard E. M., Maruhn D., Rinke M. Time course of chronic oral cadmium nephrotoxicity in Wistar rats: excretion of urinary enzymes // Drug Chem. Toxicol. 1999. - Vol. 22, N 4. - P. 679-703.

122. Brenner В. M. Brenner and Rector's The Kidney. Philadelphia: Saunders., 7-th ed. - 2004. - Vol. 2. - 2653p.

123. Brenner В. M., Mackenzie H. S. Nephron mass a risk factor for progression of renal disease // Kidney Int. Suppl. 1997. - Vol. 63. - P. 124-127.

124. Brown L., Rosner В., Willett W.C., Sacks F.M. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 69, N 1. -P. 30-42.

125. Clausen M.R., Mortensen P.B. Kinetic-studies on the metabolism of short-chain fatty-acids and glucose by isolated rat colonocytes // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106, N 2. - P. 423-432.

126. Danam R.O., Lu M. H., Lewis S. M. et al. The effect of dietary fat on ma-londialdehyde concentrations in Fischer 344 rats // Mech. Ageing Dev. 1999. — Vol. 110,N 1-2.-P. 87-99.

127. Darvill A.G., McNeil M., Albershein P. Sructure of plant cell wall. VIII. A new pectic polysaccharide // Plant Physiol. 1978. - Vol. 62. - P. 418-422.

128. Davankov V., Pavlova L., Tsyurupa M. et al. Polymeric adsorbent for removing toxic proteins from blood of patients with kidney failure // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 2000. - Vol. 739, N 1. - P. 73-80.

129. Davis B. J., Price H. C., Oconnor R. W. et al. Mercury vapor and female reproductive toxicity // Toxicol. Sci. 2001. - Vol. 59, N 2. - P. 291-296.

130. Davis T.A. Activated carbon fibers in hemoperfusion devices // Kidney Int. Suppl. 1975. - Vol. 3. - P. 406-408.

131. De Vries J.A., Voragen A.G.J., Rombouts F.M., Pilnik W. Structural studies of apple pectins with pectolytic enzymes // In: Chemistry and function of pectins. Washington: American Chemical Society, 1986. P. 33-48.

132. Denti E., Luboz M.P., Tessore V.A. et al. Adsorbents in hemoperfusion // Kidney Int. Suppl. 1975. - Vol. 3. - P. 401-405.

133. Dongowski G. Influence of pectin structure on the interaction with bile acids under in vitro conditions // Z. Lebensm. Unters Forsch. — 1995. Vol. 201, N 4. - P. 390-398.

134. Ebihara I., Nakamura Т., Ushiyama C. et al. Effect of oral adsorbent AST120 on plasma metalloproteinase-9 and serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 concentrations in chronic renal failure //Nephron. 1999. - Vol. 83, N 2. - P. 169.

135. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis // Kidney int. — 1996. — Vol. 49,N2.-P. 578-597.

136. Ellingsen D. G., Bast-Pettersen R., Efskind J., Thomassen Y. Neuropsychological effects of low mercury vapor exposure in chloralkali workers // Neuro-toxicology. 2001. - Vol. 22, N 2. - P. 249-258.

137. Escudero E., Martin A., Nieto M. et al. Functional relevance of activated beta 1 integrins in mercury-induced nephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11, N6.-P. 1075-1084.

138. Esumi K., Takei N., Yoshimura T. Antioxidant-potentiality of gold-chitosan nanocomposites // Colloid. Surfac. B. 2003. - Vol. 32, N 2. - P. 117-123.

139. Evans R. W. Organ donation: Facts and figures. // Dial. Transpl. 1990. -Vol. 19.-P. 234.

140. Ewald K. A., Calabrese E. J. Lead reduces the nephrotoxicity of mercuric chloride // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2001. - Vol. 48, N 2. - P. 215-218.

141. Faro L. R., do Nascimento J. L., San Jose J. M. et al. Intrastriatal administration of methylmercury increases in vivo dopamine release // Neurochem. Res. -2000. Vol. 25, N 2. - P. 225-229.

142. Faro L. R., do Nascimento J.L., Alfonso M., Duran R. In vivo effects of inorganic mercury (HgCl(2)) on striatal dopaminergic system // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2001. - Vol. 48, N 3. - P. 263-267.

143. Feinfeld D. A., Bourgoinie J. J., Fleischner G. Ligadimtria in nephrotoxic acute tubularnecrosis // Kidney int. 1996. - Vol. 12. - P. 387-397.

144. Fernandez M. L. Distinct mechanisms of plasma LDL lowering by dietary fiber in the guinea pig: specific effects of pectin, guar gum, and psyllium // J. Lipid Res. 1995. - Vol. 36, N 11. - P. 2394-2404.

145. Fonfria E, E Rodriguez-Farre, С Sunol. Mercury interaction with the GABA(A) receptor modulates the benzodiazepine binding site in primary cultures of mouse cerebellar granule cells //Neuropharmacology. 2001. - Vol. 41, N 7. - P. 819-833.

146. Friedman E. A., Laungani G. В., Beyer M. M. Life prolongation innephrectomized rats fed oxidized starch and charcoal // Kidney Int. Suppl. 1975. -N3.-P. 377-379.

147. Gelfand M. C., Knepshield J. H., Cohan S. et al. Treatment of the hepatic coma with hemoperfusion through polyacrylamide hydrogel-coated charcoal // Kidney Int. Suppl. 1976. - N 7. - P. S239-S243.

148. Gibson G.R., Macfarlane S., Cummings J.H. The fermentability of polysaccharides by mixed faecal bacteria in relation to their suitability as bulk-forming laxatives // Lett. Appl. Microbiol. 1990. - Vol. 11. - P. 251-254.

149. Gill Т. M., Feinstein A. R. A critical appraisal of the quality of quality-of-life measurements // JAMA. 1994. - Vol. 272, N 8. - P. 619-626.

150. Giovanetti S., Maggiore Q. Low-protein diet in patients with chronic renal failure // Lancet. 1994. - Vol. 1. - P. 1000-1003.

151. Goering P. L., Fisher B. R., Noren B.T. et al. Mercury induces regional and cell-specific stress protein expression in rat kidney // Toxicol. Sci. 2000. - Vol. 53,N2.-P. 447-457.

152. Goering P.L., Morgan D.L., AH S.F. Effects of mercury vapor inhalation on reactive oxygen species and antioxidant enzymes in rat brain and kidney are minimal // Journal of Applied Toxicology. 2002. - Vol. 22, N 3. - P. 167-172.

153. Gonzalez M., Rivas С., Caride В. et al. Effect of orange and apple pectin on cholesterol concentration in serum, liver and faeces // J. Physiol. Biochem. 1998. -Vol. 54, N2.-P. 99-104.

154. Gotch F.A., Farrell P.C., Sargent J. Theoretical considerations on molecular transport in dialysis and sorbent therapy for uremia // J. Dial. 1977. - Vol. 1, N 2.-P. 105-144.

155. Goulding R. Experience with hemoperfusion in drug abuse // Kidney Int. Suppl. 1976. - Vol. 7. - P. S338-S340.

156. Goyer R. A. Environmentally related diseases of the urinary tract // Med. Clin. N. Am. 1990. - Vol. 74, N 2. - P. 377-389.

157. Grudeva-Popova J., Sirakova I. Effect of pectin on some electrolytes and trace elements in patients with hyperlipoproteinemia // Folia Med. (Plovdiv). 1998. -Vol. 40, N 1.-P. 41-45.

158. Haines С. I. Erythropoietinin clinical applications. // N. Y.: Busel. 1990. -P. 233-254.

159. Hasselwander O., McEneny J., McMaster D. et al. HDL composition and HDL antioxidant capacity in patients on regular haemodialysis // Atherosclerosis. -1999. Vol. 143,N1.-P. 125-133.

160. Heitman D. W., Hardman W. E., Cameron I. L. Dietary supplementation with pectin and guar gum on 1.2-dimethylhydrazineinduced colon carcinogenesis in rats//Carcinogenesis. 1992.-Vol. 13, N5 -P. 815-818.

161. Homma-Takeda S., Takenaka Y., Kumagai Y., Shimojo N. Selective induction of apoptosis of renal proximal tubular cells caused by inorganic mercury in vivo // Environ. Toxicol. Pharmacol. 1999. - Vol. 7, N 3. - P. 179-187.

162. Hull A. R., Parker T. F., Ill: Proceedings from the Morbidity, Mortality and Prescription of Dialysis Symposium, Dallas, TX , September 15 to 17, 1989 // Am. J. Kidney Dis. 1990. - Vol. 15. - P. 3775-3783.

163. Humble C.G., Malarcher A.M., Tyroler H.A. Dietary fiber and coronary heart disease in middle-aged hypercholesterolemic men // Am. J. Prevent. Med. — 1993.-Vol. 9.-P. 197-202.v

164. Ishikawa I., Araya M., Hayama T. et al. Effect of oral adsorbent (AST-120) on renal function, acquired renal cysts and aortic calcification in rats with adriamycin nephropathy //Nephron. 2002. - Vol. 92, N 2. - P. 399-406.

165. Jeon T.I., Hwang S.G., ParkN.G et al. Antioxidative effect of chitosan on chronic carbon tetrachloride induced hepatic injury in rats // Toxicology. 2003. -Vol. 187, N 1.-P. 67-73.

166. Johnson C. A., McLarthy J., Bailie G.R. et al. Analysis of renal bone disease treatment in dialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 2002. — Vol. 39, N 6. - P. 1270-1277.

167. Jones J.D., Burnett P.C. Creation metabolism and toxicity // Kidney Int. -1975 Vol. 7, N 2. - P. 294-298.

168. Kasiske B. L., Laketua J. D. A., Ma J. Z., Louis T. A. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 31, N 6 - P. 954-961.

169. Kaskel F. Chronic renal disease: a growing problem // Kidney Int. 2003. -Vol. 64,N3.-P. 1141-1151.

170. Kimura Y., Watanabe K., Okuda H. Effects of soluble sodium alginate on cholesterol excretion and glucose tolerance in rats // J. Ethnopharmacol. 1996. -Vol. 54,N1-P. 47-54.

171. Kitsogiannis D.J. Continuous venovenous hemodiafiltration for renal failure and sepsis // Can. Med. Assoc. J. 2000. - Vol. 162, N 4. - P. 537-538.

172. Klag M. J., Wheltor P.K., Randall B. L. et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334, N 1. - P. 13-18.

173. Knopp R. H., Superko H. R., Davidson M. et al. Long-term blood choles terol-lowering effects of a dietary fiber supplement // Am. J. Prev. Med. 1999. -Vol. 17, N 1. — P. 18-23.

174. Kobayashi N., Maeda A., Horikoshi S. et al. Effects of oral adsorbent AST-120 (Kremezin) on renal function and glomerular injury in early-stage renal failure of subtotal nephrectomized rats //Nephron. 2002. - Vol. 91, N 3. - P. 480485.

175. Kolff W.J. Longitudinal perspectives of sorbents in uremia // Kidney Int. Suppl. 1976. - Vol. 10, N 7. - P. S211-S214.

176. Komiya Т., Miura K., Tsukamoto J. et al. Possible involvement of nuclear factor-kappa В inhibition in the renal protective effect of oral adsorbent AST-120 in a rat model of chronic renal failure // Int. J. Mol. Med. 2004. - Vol. 13, N 1. - P. 133138.

177. Kopple J. D., Levey A. S., Greene T. et al. Effect of dietary protein restriction on nutritional status in the Modification of Diet in Renal Disease Stuty // Kidney Int. 1997. - Vol. 52, N 3. - P. 778-791.

178. Kratka R., Shuler C., Woltson M. Nutrition in hemodialysis and peritoneal dialysis patients // Clinical Dialysis. 1990. - Vol. 2. - P. 350-365.

179. Kritchevsky D. Fiber, lipid, and atherosclerosis // Am. J. Clin. Nutr. -1978. Vol. 31, N 10. - P. S65-S74.

180. Lackland D. Т., Bendall H. E., Osmond C. et al. Low birth weights contribute to the high rates of early onset chronic renal failure in the Southeastern United States // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160, N 10. - P. 1472-1476.

181. Lesaffer G., Desmet R., Dheuvaert T. et al. Comparative kinetics of the uremic toxin p-cresol versus creatinine in rats with and without renal failure // Kidney Int. 2003. - Vol. 64, N 4. - P. 1365-1373.

182. Lim V.S., Kopple J.D. Protein metabolism in patients with chronic renal failure. Role of uremia and dialysis // Kidney Int. 2000. - Vol. 58, N 1. - P. 1-10.

183. Lopot F. Is urea kinetic modeling an appropriate tool for guidimg ultrashort high-flux dialysis therapy // Nephrol. Dial. Transpl. — 1991. Vol. 6, N 3. — P. 86-87.

184. Lowrie E. G., Lew N. L. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities // Am. J. Kidney Dis. 1990. - Vol. 15, N 5. - P. 458-482.

185. Luhrs H., Schauber J., Boxberger F. et al. Butyrate-mediated inhibition ofnuclear factor kappa В activation // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. G2471.

186. Mailloux L. U., Belleuci A. G., Wilkes В. M. et al. Mortality in dialysis patients: analysis of the causes of death // Am. J. Kidney Dis. 1991. - Vol. 18. — P. 326-335.

187. Maxwell M.H., Lewin A.J., Gordon A. Sorbents in the treatment of chronic renal disease // Kidney Int. Suppl. 1975. - N. 3. - P. 383-386.

188. Meireles C. L., Price S. R., Pereira A. M. et al. Nutrition and chronic renal failure in rats: is an optimal dietary protient? // Am. J. Soc. Nephrol. 1999. - Vol. 10,N 11.-P. 2367-2373.

189. Mitch W.E., Walser M. A proposed mechanism for reduced creatinine excretion in severe chronic renal failure // Nephron. 1978. — Vol. 21, N 5. - P. 248254.

190. Miyazaki Т., Aoyama I., Ise M. et al. An oral sorbent reduces overload of indoxyl sulfate and gene expression of TGF-betal in uraemic rat kidneys // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15,N11.-P. 1773-1781.

191. Miyazaki Т., Ise M., Hirata M. et al. Indoxyl sulfate stimulates renal syn thesis of transforming growth factor-beta 1 and progression of renal failure // Kidney Int. Suppl.- 1997b.-№ 63.-P. S211-S214.

192. Miyazaki Т., Ise M., Seo H., Niwa T. Indoxyl sulfate increases the gene expressions of TGF-beta 1, TIMP-1 and pro- alpha 1(1) collagen in uremic rat kidneys//Kidney Int. Suppl.- 1997a.-N62.-P. S15-S22.

193. Muralikrishna G., Taranathan R. N. Characterization of pectin polysaccha rides from pulse husks // Food Chem. 1994. - Vol. 50, № 1. - P. 87-89.

194. Naganuma A., Furuchi Т., Miura N. et al. Investigation of intracellular factors involved in methylmercury toxicity // Tohoku J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196,N2.-P. 65-70.

195. Nishide E., Anzai H., UchidaN. Effects of alginate on the ingestion and excretion of cholesterol in the rat // J. Appl. Phycol. 1993. - Vol. 5. - P. 207-211.

196. Nishiya M., Hareyama H., Makinoda S. et al. A study on the hemostatic effect of sodium alginate on uterocervical hemorrhage // Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 20, N 2. - P. 203-208.

197. Niwa Т., Ise M. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis // J. Lab. Clin. Med. 1994. - Vol. 124, N 1. -P. 96-104.

198. Niwa Т., Ise M., Miyazaki Т. Progression of glomerular sclerosis in experimental uremic rats by administration of indole, a precursor of indoxyl sulfate // Am. J.Nephrol.- 1994.- Vol. 14,N3.- P. 207-212.

199. Niwa Т., Ise M., Miyazaki Т., Meada K. Suppressive effect of oral sorbent on accumulation of p-cresol in the serum of experimental uremic rats // Nephron. -1993. Vol. 65, N 1. - P. 82-87.

200. Niwa Т., Yazawa Т., Ise M. et al. Inhibitory effect of oral sorbent om accumulation of albumin-bound indoxyl sulfate in serum of experimental uremic rats // Nephron. 1991. - Vol. 57, N 1 - P. 84-88.

201. Niwa Т., Yazawa Т., Maeda K. et al. Effect of oral sorbent, AST-120, on serum concentration of indoxyl sulfate in uremic rats //Nippon Jinzo Gakkai Shi. -1990. Vol. 32, N 6 - P. 695-701.

202. Okada K., Takahashi Y., Okawa E. et al. Relationship between insulin resistance and uremic toxins in the gastrointestinal tract // Nephron. 2001. - Vol. 88, N4.-P. 384-386.

203. Okazaki M., Furuya K., Tsukayama K., Nisizawa K. Isolation and identification of alginic acid from a calcareous red alga Serraticardia maxima II Bot. Mar. -1982.-Vol. 25.- P. 123-131.

204. Patra R.C., Swarup D., Dwivedi S.K. Antioxidant effects of alpha tocopherol, ascorbic acid and L-methionine on lead induced oxidative stress to the liver, kidney and brain in rats // Toxicology. 2001. - Vol. 162, N 2. - P. 81-88.

205. Plaami S.P. Content of dietary fiber in foods and its physiological effects // Food Rev. Int. 1997. - Vol. 13. - P. 29-76.

206. Redwood L., Bernard S., Brown D. Predicted mercury concentrations in hair from infant immunizations: cause for concern //Neurotoxicology. 2001. - Vol. 22, N5.-P. 691-697.

207. Rimm E.B., Ascherio A., Giovannucci E. et al. Vegetable, fruit, and cereal fiber intake and risk of coronary heart disease among men // JAMA 1996. - Vol. 275,N6.-P. 447-451.

208. Rossel K.G., Srivastava L.M. Seasonal variation in the chemical constituents of the brown algae Macrocystis integrifolia and Noveocystic luetkeana И Can. F. Bot. 1984. - Vol. 62. - P. 2229-2236.

209. Rossoni L. V., Amaral S. M., Vassallo P. F. et al. Effects of mercury onthe arterial blood pressure of anesthetized rats // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. -Vol. 32,N8.-P. 989-997.

210. Ruperez P., Ahrazem O., Leal J.A. Potential antioxidant capacity of sulfated polysaccharides from the edible marine brown seaweed Fucus vesiculosus II J. Agric. Food Chem. 2002. - Vol. 50, N 4 - P. 840-845.

211. Salonen JT, К Seppanen, ТА Lakka et al. Mercury accumulation and accelerated progression of carotid atherosclerosis: a population-based prospective 4-year follow-up study in men in eastern Finland // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, N2.-P. 265-273.

212. Saltman M.J., Beyer M.M., Friedman E.A. Mechanism of life prolongation in nephrectomized rats treated with oxidized starch and charcoal // Kidney Int. Suppl. 1976. - Vol. 10, N 7. - P S343-S347.

213. Sanchez S., Perez Aguilar R., Genta S. et al. Renal extracellular matrix alterations in lead-treated rats // J. Appl. Toxicol. 2001. - Vol. 21, N 5. - P. 417-423.

214. Sato Т., Liang К. H., Vaziri N. D. Protein restriction and AST-120 improve lipoprotein lipase and VLDL receptor in focal glomerulosclerosis // Kidney Int. -2003.-Vol. 64,N5.-P. 1780-1786.

215. Shaikh Z.A., Vu T.T., Zaman K. Oxidative stress as a mechanism of chronic cadmium-induced hepatotoxicity and renal toxicity and protection by antioxidants // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. - Vol. 154, N 3. - P. 256-263.

216. Shenker B. J., Guo T. L., Shapiro I. M. Induction of apoptosis in human T-cells by methyl mercury: Temporal relationship between mitochondrial dysfunction and loss of reductive reserve // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. - Vol. 157, N l.-P 23-35.

217. Shenker B. J., Guo T. L., Shapiro I. M. Mercury-induced apoptosis in human lymphoid cells: evidence that the apoptotic pathway is mercurial species dependent // Environ. Res. 2000. - Vol. 84, N 2. - P. 89-99.

218. Singh R., Rana S.V. Influence of antioxidants on metallothionein-mediated protection in cadmium-fed rats // Biol. Trace Elem. Res. 2002. - Vol. 88, N l.-P. 71-77.

219. Sjoquist M., Huang W., Jacobsson E., Lee S. L. Natriuretic role of oxytocin in male-rats infused with hypertonic nacl // Kidney int. 1995. - Vol. 47, N 3. -P. 666.

220. Skjak Braek G. Alginates: biosyntheses and some structure - function relationships relevant to biomedical and biotechnological applications // Biochem. Soc. Trans. - 1992. - Vol. 20. - P. 27-33.

221. Sorensen F.W., Larsen J.O., Eide R., Schionning J.D. Neuron loss in cerebellar cortex of rats exposed to mercury vapor: a stereological study // Acta Neuropa-thol. (Berl.) 2000. - Vol. 100, N 1. - P. 95-100.

222. Soundararajan R., Soundararajan P. A simple and practical method for assessing the adequacy of hemodialysis // ASAIO Trans. 1991. - Vol. 37, N 3. - P. M393-M394.

223. Sparks R.E. Gastrosorbents in the therapy of uremia: inferences from intestinal loop dialysis // Kidney Int. Suppl. 1975. -N 3. - P. 373-376.

224. Stulak J. M., Lerman A., Porcel M. R. et al. Renal vascular function in hypercholesterolemia is preserved by chronic antioxidant supplementation // J. Am. Soc. Nephrol.-2001.-Vol. 12,N9.-P. 1882-1891.

225. Sweet L. I., Zelikoff J. T. Toxicology and immunotoxicology of mercury:a comparative review in fish and humans // J. Toxicol. Environ. Health B. — Crit. Rev. 2001. - Vol. 4, N 2. - P. 161-205.

226. Takahashi H, Nomiyama H, Nomiyama K. Mercury elevates systolicblood pressure in spontaneously hypertensive rats // J. Trace Element. Exp. Med. -2000a. Vol. 13, N 2. - P. 227-237.

227. Takahashi H, Nomiyama H, Nomiyama K. Mercury exposure does not elevate systolic blood pressure in normotensive rats // J. Trace Element. Exp. Med. -2000b. Vol. 13, N 2. - P. 239-247.

228. Truswell A.S. Dietary fibre and plasma-lipids // Eur. J. Clin. Nutr. 1995. -Vol. 49.-P. S105-S109.

229. Tsitsumi Y., Deguchi Т., Takano M. et al. enal disposition of a furan di-carboxylic acid and other uremic toxins in the rat // J. Pharmacol. Exp. Therap. -2002. Vol. 303, N 2. - P. 880-887.

230. Walker J.M., Denti E., Van Wagenen R., Andrade J.D. Evaluation and selection of activated carbon for hemoperfusion // Kidney Int. Suppl. 1976. -N 7. -P. S320-S327.

231. Walser M., Mitch W. E., Maroni B. J., Kopple J. D. Should protein intake be restricted in predialysis patients // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - P. 771-777.

232. Wang C., Yang G. Comparison of effects of two kinds of soluble algaepolysaccharide on blood lipid, liver lipid, platelet aggregation and growth in rats // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 1997. - Vol. 31, N 6. - P. 342-345.

233. Worth R. G, Esper R. M., Warra N. S. et al. Mercury inhibition of neutro phil activity: evidence of aberrant cellular signalling and incoherent cellular metabo lism. // Scand. J. Immunol. 2001. - Vol. 53, N 1. - P. 49-55.

234. Yamakado M., Ise M. Mechanism of oral absorbent AST-120 in lipid abnormalities in experimental uremic rats // Kidney Int. Suppl. 1999. - Vol. 71. - P. S190-S192.

235. Yatzidis H. Preliminary studies with locust bean gum: a new sorbent with great potential //Kidney Int. Suppl. 1978. -N 8. -P. S150-S152.

236. Yatzidis H., Oreopoulos D. Early clinical trials with sorbents // Kidney Int. Suppl. 1976. -N 7. - P. S215-S217.

237. Yorioka N., Ito Т., Masaki T. et al. Dose-dependent effect of an oral adsorbent, AST-120, in patients with early chronic renal failure // J. Int. Med. Res. — 2002. Vol. 30, N 5. - P. 467-475.

238. Yoshie Y., Suzuki Т., Shirai Т., Hirano T. Effect of sodium alginate on fat contents and digestive organs of rats fed with fat-free diet // Fish. Sci. 1995. - Vol. 61,N4.-P. 668-671.

239. Zalups R.K. Molecular interactions with mercury in the kidney // Pharmacological Reviews. 2000. - Vol. 52, N 1. - P.l 13-143.

240. Zalups R.K., Barfuss D.W. Renal organic anion transport system: A mechanism for the basolateral uptake of mercury-thiol conjugates along the pars recta of the proximal tubule. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - Vol. 182, N 3. - P. 234243.

241. Zhu H., Snawder J.E., Clark J.C. et al. Inhibition of rabbit renal ornithinedecarboxylase activity by lead // Toxicol. Methods. 1999. - Vol. 9, N 3. - P. 125136.